SEGURIDAD DE REGORAFENIB EN EL CÁNCER COLORRECTAL (CCR) AVANZADO: RESULTADOS DEL ESTUDIO CONSIGN
PP-STI-EC-0011-1
INTRODUCCIÓN El cáncer colorrectal (CCR) es una de las enfermedades malignas más frecuentes: a nivel global, ocupa el tercer lugar en incidencia después del cáncer pulmonar y mamario, y es la cuarta causa de muerte después del cáncer pulmonar, hepático y gástrico en ambos sexos. Aunque la enfermedad es potencialmente curable con cirugía, más del 40% de pacientes con CCR experimentará metástasis y necesitará de tratamientos sistémicos. Generalmente, el CCR se trata solo con cirugía en las etapas tempranas y, con frecuencia, en combinación con quimioterapia adyuvante (que puede ser acompañada, además, por radioterapia). Durante las dos últimas décadas, esta variedad de opciones de tratamiento han mejorado el promedio de supervivencia global (SG) de los pacientes con CCR metastásico (CCRm).1 Regorafenib es un inhibidor de multiquinasas (IMK) de administración oral que tiene como blanco las proteínas quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral. En dos estudios aleatorizados y controlados de fase III (estudios CORRECT y CONCUR), el tratamiento con regorafenib demostró beneficios estadísticamente significativos en lo referente a SG, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de control de la enfermedad al compararlo con placebo en pacientes con CCRm. Estos resultados condujeron a la aprobación de regorafenib por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) y la Agencia Europea de medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de pacientes con CCRm que hayan sido tratados previamente, o que no se consideren candidatos para los tratamientos disponibles.1
El estudio CONSIGN El CONSIGN fue un estudio prospectivo, abierto, de brazo único y fase IIIb diseñado para calificar la seguridad de regorafenib. Se llevó a cabo en 186 centros de 25 países de Europa, Norteamérica, Israel y Australia, e incluyó un total de 2872 pacientes que tenían adenocarcinoma de colon o recto documentado, estado funcional ≤1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS), que habían recibido tratamientos aprobados —incluyendo fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab/panitumumab— para pacientes con tumores con gen KRAS de “tipo no mutado” y que habían tenido progresión de la enfermedad dentro de 3 meses del tratamiento. Por último, una enmienda del protocolo permitió la inclusión de pacientes de México y Rusia que no habían recibido bevacizumab o cetuximab/panitumumab.2 La Supervivencia libre de progresión (SLP), según la valoración del investigador, fue la única evaluación de la eficacia. De los 2872 pacientes elegidos, 2864 recibieron tratamiento. La edad promedio fue de 62 años, el ECOG PS 0/1 fue de 47%/53%, y el 74% había recibido al menos tres regímenes previos para enfermedad metastásica. La duración media del tratamiento fue de 3 ciclos, cada uno comprendido por 3 semanas recibiendo el fármaco y 1 semana de descanso.2 Los pacientes recibieron, vía oral, regorafenib 160 mg una vez al día por 3 semanas, con 1 semana sin tratamiento en ciclos de 4 semanas. El tratamiento se continuó hasta que los pacientes cumplieran uno de los criterios predefinidos para la suspensión del medicamento, lo que incluía la progresión de la enfermedad, un nivel de toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento o la decisión del investigador de detener la medicación. 2 La dosis de regorafenib podía ser reducida, interrumpida o descontinuada permanentemente para manejar toxicidades relacionadas con el tratamiento; además, también podía ser reescalada hasta 160 mg máximo una vez hubieran desaparecido los efectos tóxicos (Tabla 1). Las tasas de reducciones e interrupciones de la dosis destacan la importancia de una selección óptima de los pacientes, modificaciones de las dosis y manejo de los eventos adversos durante el tratamiento con regorafenib.2 El desenlace primario fue la seguridad. Los parámetros de laboratorio se evaluaron cada 2 semanas durante los dos primeros ciclos, y cada 2 o 4 semanas (a criterio del investigador) en lo sucesivo. Se registraron las muertes ocurridas hasta 30 días después del tratamiento y, después de este punto, no se recolectó información al respecto. La mediana (rango) y media (desviación estándar) de la duración del tratamiento fue de 2,5 meses (0,03– 30,4) y 3,5 meses (3,8), respectivamente (Tabla 1). La media de la dosis diaria (evaluada solo los días en que se administró una dosis) fue de 146 mg. La media porcentual de las dosis planeadas (incluyendo las interrupciones de la dosis) fue de 75% (±20% desviación estándar). El 84% de los pacientes tuvo al menos una interrupción/retraso del tratamiento, y el 49% tuvo al menos una reducción de la dosis. Se reportaron escalamientos de la dosis en el 53% de los pacientes (Tabla 1).2
1. García-Alfonso Pilar et al. Regorafenib in Advanced Colorectal Cancer. Cancer & Chemotherapy Rev. 2017;12:3-10. 2. Van Cutsem E, Martinelli E, Cascinu S, Sobrero A, Banzi M, Seitz JF, Barone C, Ychou M, Peeters M, Brenner B, Hofheinz RD, Maiello E, André T, Spallanzani A, Garcia-Carbonero R, Arriaga YE, Verma U, Grothey A, Kappeler C, Miriyala A, Kalmus J, Falcone A, Zaniboni A. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist. 2018 Sep.
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Tabla 1. Dosis, duración y modificaciones del tratamiento. Regorafenib (N=2864) Duración del tratamiento a , meses Mediana (rango)
2,5 (0,03–30,4)
Media (DE)
3,5 (3,8)
Número promedio de ciclos a (rango) Pacientes que recibieron regorafenib, n (%)
3 (1-33) b
1 o 2 ciclos
1217 (42)
≥3 ciclos
1645 (58)
≥6 ciclos
606 (21)
≥9 ciclos
286 (10)
≥12 ciclos
165 (6)
≥ 24 ciclos
12 (<1)
Dosis diaria (incluye solo días en los que se administró una dosis), mg Media de la dosis diaria promedio por pacientes (DE)
146 (19)
Mediana de la dosis diaria promedio por pacientes (rango)
160 (74–166)c
Media porcentual de la dosis planeada (incluyendo días en los que no se administró la dosis planeada [DE]) Cualquier modificación del tratamiento, n (%) Interrupciones/retrasos del tratamiento de ≥ 1 día (por cualquier razón), n (%)
75 (20) 2497 (87) 2401 (84)
Duración de la interrupción/retraso, días e Mediana (IQR)
5,0 (2–7)
Media (DE)
5,8 (4,8)
Interrupción/retraso > 5 días, n (%) Reducciones de la dosis (por cualquier razón), n (%) Re-escalamientos de la dosis (por cualquier razón), n (%)
1724 (60) 1394 (49) 1506 (53)
a Incluye tiempo sin tratamiento/interrupciones. b Basado en pacientes que iniciaron cada ciclo. c Tres pacientes recibieron dosis >160 mg. d Las modificaciones incluyen reducciones, interrupciones/retrasos, y re-escalamientos; un reescalamiento de la dosis se definió como una dosis mayor que la dosis previa reportada o como una dosis después de interrupción de la dosificación (a menos que la reducción de la dosis hubiera sido prescrita después de una interrupción) o como un aumento de la dosis después de una reducción hasta que se alcanzara la dosis del protocolo de 160 mg. e Basada en el número total de eventos. Abreviaturas: IQR, rango intercuartil; DE, desviación estándar.
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Supervivencia libre de progresión (SLP) La única variable de eficacia evaluada fue la SLP, definida como el tiempo transcurrido desde la asignación del tratamiento hasta la primera progresión de la enfermedad observada o la muerte por cualquier causa. Se realizaron mediciones del tumor a intervalos y con métodos que cumplieron con los estándares óptimos de cuidado de cada institución. Solo se recolectaron los datos sobre la progresión de la enfermedad. Si no era posible obtener imágenes radiográficas, se permitía el uso de la progresión clínica.2 En el estudio CONSIGN, la mediana de la SLP estuvo en el rango de la reportada para los pacientes tratados con regorafenib en los estudios fase III CORRECT y CONCUR, y fue parecida en todos los pacientes con tumores con KRAS de tipo mutado y no mutado, de manera similar a reportes previos. La SLP media global (95% IC) fue de 2,7 meses (2,6, 2,7) (Figura 1A); 2,8 meses (2,7, 2,9) para pacientes con tumores con KRAS de tipo no mutado y 2,5 meses (2,4, 2,6) para pacientes con tumores con KRAS mutado (Figura 1B). Entre los pacientes con ECOG PS basal de 0 y 1, la SLP media fue de 3,0 (2,8; 3,1) y 2,3 meses (2,2, 2,5), respectivamente. Entre los pacientes con edad ≥65 años y ≥75 años, la SLP media fue de 2,6 (2,5, 2,7) y 2,5 meses (2,1, 2,7), respectivamente. El 23% de los pacientes (674/2872) tuvo SLP >4 meses. Las tasas estimadas de SLP (95% IC) a los 6, 9, y 12 meses fueron de 15% (14%, 16%), 8% (6%, 9%), y 4% (3%, 5%), respectivamente. Entre los pacientes con edad ≥65, ≥70, y ≥75 años, proporciones similares tuvieron SLP >4 meses o ≤4 meses. Los pacientes con SLP >4 meses recibieron una dosis media más baja de regorafenib (138 mg) que aquellos con SLP más corta (160 mg) y tuvieron tasas más altas de modificaciones del tratamiento y reducciones de las dosis.
Figura 1. Análisis de Kaplan–Meier de la SLP para todos los pacientes (A), y según el estado de mutación inicial de KRAS (B)
2. Van Cutsem E, Martinelli E, Cascinu S, Sobrero A, Banzi M, Seitz JF, Barone C, Ychou M, Peeters M, Brenner B, Hofheinz RD, Maiello E, André T, Spallanzani A, Garcia-Carbonero R, Arriaga YE, Verma U, Grothey A, Kappeler C, Miriyala A, Kalmus J, Falcone A, Zaniboni A. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist. 2018 Sep. Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; SLP, sobrevida libre de progresión. La SLP fue evaluada por el investigador y no se predeterminaron intervalos para evaluaciones radiológicas o clínicas del tumor. Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Van Cutsem E, et al. Oncologist. 2018 Sep 6.
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Los análisis exploratorios mostraron que el subgrupo con SLP > 4 meses mostró una tendencia a tener una proporción más alta de pacientes con mejor estado funcional (ECOG PS 0), sin metástasis hepáticas y mayor tiempo desde el diagnóstico de enfermedad metastásica, comparado con el subgrupo con SLP más corta. No hubo diferencia aparente en el estado de mutación de KRAS entre los grupos con SLP larga y corta.2corta (160 mg) y tuvieron tasas más altas de modificaciones del tratamiento y reducciones de las dosis. Estos hallazgos coinciden con los resultados de un estudio de cohorte que también evaluó a regorafenib y, como conclusión, sugirió que factores tales como el estado funcional, tiempo desde del diagnóstico de metástasis y compromiso hepático estaban asociados a los resultados.2
Perfil de seguridad de regorafenib En el estudio CONSIGN, el perfil de seguridad de regorafenib en pacientes con edad ≥75 años fue generalmente comparable al de los subgrupos más jóvenes. Se observaron tasas más altas de fatiga grado 3 e hipertensión grado ≥3 en pacientes con edad ≥75 años al compararse con pacientes más jóvenes. Dicho síntoma puede también estar asociado a la edad, ya que esta se relaciona con un riesgo aumentado de fatiga e hipertensión. No hubo diferencias significativas en la duración del tratamiento o en la dosis diaria en los subgrupos de edad, lo que sugiere que esta no debe ser determinante al momento de excluir a un paciente del tratamiento.2
Conclusiones Los resultados del estudio CONSIGN, llevado a cabo con más de 2800 pacientes, muestran que los perfiles de seguridad y eficacia de regorafenib en pacientes con CCRm son consistentes con los resultados de otros dos estudios aleatorizados, controlados, doble ciegos, fase III, los cuales condujeron a la aprobación de regorafenib para el tratamiento de pacientes con CCRm refractario a diferentes tipos de tratamiento. Se demostró que el subgrupo de pacientes con SLP más prolongada tendía a reportar una proporción ligeramente mayor de pacientes con mejor estado funcional, sin metástasis hepáticas y un mayor tiempo desde el diagnóstico de enfermedad metastásica, comparado con el subgrupo que tuvo SLP más corta.1,2
Referencias 1. García-Alfonso Pilar et al. Regorafenib in Advanced Colorectal Cancer. Cancer & Chemotherapy Rev. 2017;12:3-10. 2. Van Cutsem E, Martinelli E, Cascinu S, Sobrero A, Banzi M, Seitz JF, Barone C, Ychou M, Peeters M, Brenner B, Hofheinz RD, Maiello E, André T, Spallanzani A, Garcia-Carbonero R, Arriaga YE, Verma U, Grothey A, Kappeler C, Miriyala A, Kalmus J, Falcone A, Zaniboni A. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist. 2018 Sep.
Este material es una editorialización del artículo: Van Cutsem E, Martinelli E, Cascinu S, Sobrero A, Banzi M, Seitz JF, Barone C, Ychou M, Peeters M, Brenner B, Hofheinz RD, Maiello E, André T, Spallanzani A, Garcia-Carbonero R, Arriaga YE, Verma U, Grothey A, Kappeler C, Miriyala A, Kalmus J, Falcone A, Zaniboni A. Regorafenib for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Who Progressed After Standard Therapy: Results of the Large, Single-Arm, Open-Label Phase IIIb CONSIGN Study. Oncologist. 2018 Sep. Este documento fue realizado por EML Publicidad & Mercadeo Healthcare. Bogotá - Colombia. La responsabilidad del contenido es de los autores referenciados y de la casa editorial, en ningún caso de Bayer S.A
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NOMBRE DEL PRODUCTO:STIVARGA® Comprimidos Recubiertos. COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto contiene 40 mg de regorafenib, excipientes c.s. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos Recubiertos. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: a) Para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CRC) que previamente recibieron, o que no sean candidatos a recibir: quimioterapia basada en fluoropirimidina o terapias moleculares contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, si presentan el gen RAS no mutado, con agentes contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). b) Para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que fueron tratados previamente con 2 inhibidores de la tirosina quinasa. c) Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) que han recibido tratamiento previo con una terapia sistémica. DOSIS: La dosis recomendada es de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de Stivarga® cada uno con 40 mg de regorafenib), administrado por vía oral una vez por día durante 3 semanas de terapia seguidas de 1 semana sin terapia para completar un ciclo de 4 semanas. Stivarga® debe tomarse a la misma hora todos los días. Los comprimidos recubiertos deben tragarse enteros con agua después de una comida ligera. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. Puede haber modificaciones de las pruebas hepáticas por lo que se recomienda examinar previo al uso, así como realizar monitoreos de la función hepática durante el uso; en personas con insuficiencia hepática se debe corregir la dosis a utilizar. Se ha relacionado con una incidencia aumentada de infecciones, hemorragias, isquemia e infarto agudo de miocardio, hipertensión arterial, entre otros. Consérvese a temperatura no mayor a 30°C. CONTRAINDICACIONES: No existen contraindicaciones descritas. No existen estudios en población embarazada, durante lactancia o efectos sobre la fertilidad. EVENTOS ADVERSOS: Muy frecuentes: Infección, Trombocitopenia, Anemia, Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, Hemorragia, Hipertensión, Disfonía, Diarrea, Estomatitis, Vómitos, Náuseas, Hiperbilirrubin-emia, Incremento de transaminasas, Reacción cutánea mano-pie, Erupción, Astenia/fatiga, Dolor, Fiebre, Inflamación de la mucosa, pérdida de peso. Frecuentes: Leucopenia, Hipotiroidismo, Hipocalemia, Hipofosfatemia, Hipocalcemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hiperuricemia, Cefalea, Temblores, Trastornos del gusto, Boca seca, Reflujo gastroesofágico, Gastroenteritis, Alopecia, Piel seca, Erupción exfoliativa, Espasmos musculares, Proteinuria, Aumento de la amilasa, Aumento de la lipasa, INR anormal. Poco frecuentes: Reacciones de Hipersensibilidad, Infarto de miocardio, Isquemia de miocardio, Crisis hipertensiva, Perforación gastrointestinal, Fístula gastrointestinal, Pancreatitis, Lesión hepática grave, Trastorno de las uñas, Eritema multiforme. Raros: Queratoacantoma/carcinoma cutáneo de células escamosas, Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS), Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica. Las reacciones adversas al fármaco se agrupan de acuerdo con su frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1,000 a 1/100; raros: 1/10,000 a < 1/1,000.Ecuador Reg. San. No: H4890513 Presentaciones Comerciales: Caja con 1 frasco con 28 comprimidos recubiertos + inserto. CCDS v. 10.
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