ESTUDIO CONCUR: SUPERIORIDAD DE REGORAFENIB SOBRE TRATAMIENTO PLACEBO EN PACIENTES ASIÁTICOS CON CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (CCRm)
PP-STI-CR-0022-1
Estudio CONCUR: superioridad de regorafenib sobre tratamiento placebo en pacientes asiáticos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) La incidencia del cáncer colorrectal (CCR) ha estado aumentando alrededor del mundo, y el continente asiático no es la excepción. Aunque las metástasis aisladas pueden ser resecables con resultados potencialmente curativos, alrededor del 25 % de los pacientes con CCR tienen esta enfermedad en su forma metastásica (CCRm), lo cual tiene un impacto en el pronóstico clínico negativamente significativo. Anteriormente, el estudio CORRECT ya había demostrado la capacidad de regorafenib en pacientes con CCRm refractario al tratamiento, pero disponiendo de un número de pacientes asiáticos considerablemente bajo. Por tal razón, el ensayo clínico CONCUR se diseñó específicamente para evaluar regorafenib en dicha población.1
Diseño del estudio El ensayo clínico CONCUR se realizó bajo una metodología aleatorizada, multicéntrica, doble ciega, controlada con placebo, de grupos paralelos, de fase III. Se realizó en 25 hospitales de China continental, Hong Kong, Corea del Sur, Taiwán y Vietnam. Se reclutaron pacientes mayores de 18 años con CCRm progresivo que habían recibido al menos dos líneas de tratamiento previas o que no podían tolerar los tratamientos estándar. Los pacientes debían tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG, una expectativa de vida de al menos 3 meses y una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, al igual que carecer de otros trastornos médicos no controlados.1 Se asignó aleatoriamente a los pacientes (2:1; asignación unicéntrica; estratificada por sitio metastásico [único órgano versus múltiples] y tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad metastásica [<18 meses frente a ≥ 18 meses]) para recibir regorafenib oral de 160 mg o placebo, una vez al día, en los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes de ambos grupos también debían recibir el mejor tratamiento de apoyo disponible.1 Las características basales de los grupos de tratamiento fueron equilibradas (Tabla 1). En general, 82/204 (40 %) participantes en el ensayo no habían recibido ningún tratamiento biológico dirigido antes de la aleatorización, y 128/204 (63 %) habían recibido tres o más líneas de tratamiento para el CCRm.1 Criterio de valoración primario de eficacia: • Supervivencia global (SG) Criterios de valoración secundarios de eficacia: • Supervivencia libre de progresión (SLP) • Proporción de pacientes que lograron una respuesta global objetiva (definida como respuesta completa o parcial) • Proporción de pacientes que lograron el control de la enfermedad (definida como una respuesta completa o parcial, o enfermedad estable registrada ≥6 semanas después de la aleatorización) Criterios de valoración terciarios de eficacia: • Duración de la respuesta • Duración de la enfermedad sin progresión • Calidad de vida relacionada con la salud
1. Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29.
Material técnico-científico exclusivo del cuerpo médico
Tabla 1. Características demográficas y valores de referencia Regorafenib (n=136)
Placebo (n=68)
Placebo (n=68)
Tiempo desde el diagnóstico de enfermedad metastásica (meses)
Edad Mediana
Regorafenib (n=136)
57,5 (50,0–66,0)
55,5 (48,5–62,0)
Mediana
20,3 (13,8–28,8)
19,9 (13,3–27,7)
<65
70 %
85 %
<18
39 %
47 %
≥65
30 %
15 %
≥18
61 %
53 %
Número de sitios metastásicos
Género Masculino
63 %
49 %
Uno
21 %
22 %
Femenino
38 %
51 %
Múltiple
79 %
78 %
Tratamiento biológico dirigido, previo
Índice de masa corporal (kg/m2) 23,1 (20,8–25,5)
22,8 (20,0–25,0)
Estado funcional según escala ECOG 0
26 %
22 %
1
74 %
78 %
Sitio principal de metástasis Colon
58 %
71 %
Recto
39 %
28 %
Ambos
3%
1%
No
37 %
43 %
Sí
34 %
26 %
Desconocido
29 %
31 %
No
21 %
21 %
Sí
0
1
Desconocido
79 %
78 %
Adenocarcinoma
96 %
97 %
Carcinoma mucinoso
4%
3%
Mutación KRAS
Mutación BRAF
Ninguno
41 %
38 %
Cualquiera (anti-VEGF o anti-EGFR, o ambos)
59 %
62 %
Anti-VEGF pero no anti-EGFR
24 %
19 %
Anti-EGFR pero no anti-VEGF
18 %
25 %
Anti-VEGF y anti-EGFR
18 %
18 %
Líneas de tratamiento sistémico previas Por cualquier intención 2
23 %
21 %
3
24 %
28 %
≥4
54 %
51 %
Durante o después del diagnóstico de enfermedad metastásica 1-2
35 %
35 %
3
24 %
25 %
≥4
38 %
40 %
Histología
anti-EGFR: antireceptor del factor de crecimiento epidérmico; anti-VEGF: antifactor de crecimiento endotelial vascular. Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Li J, et al.Lancet Oncol. 2015;16(6):619-29.
Mejor supervivencia global Al culminar el estudio, la SG fue significativamente mejor con regorafenib que con placebo, con un riesgo relativo (RR) de 0,55 (IC 95% 0,40–0,77; p unilateral= 0,00016; Figura 1). La mediana de SG fue de 8,8 meses (IC 95% 7,3–9,8) en el grupo regorafenib y 6,3 meses (4,8–7,6) en el grupo de placebo.1
Figura 1. Curvas de Kaplan Meier para evaluación de supervivencia global
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-29. 1. Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29.
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Figura 2. Análisis por subgrupos de la supervivencia global
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-29.
Mejor supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta y control de la enfermedad La SLP también fue significativamente mejor con regorafenib que con placebo, con un RR de 0,31 (IC 95% 0,22–0,44; p unilateral <0,0001) (Figura 3). La SLP media fue de 3,2 meses (IC 95% 2,0–3,7) en el grupo de regorafenib y de 1,7 meses (1,6–1,8) en el grupo de placebo. Como puede apreciarse en las Figuras 2 y 4, los análisis de subgrupos preespecificados de SG y SLP demostraron un efecto consistente de regorafenib en casi todos los subgrupos examinados.1
Figura 3. Curvas de Kaplan Meier para evaluación de supervivencia libre de progresión
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-29. 1. Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29.
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Figura 4. Análisis por subgrupos de la supervivencia libre de progresión
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-29.
Los pacientes en el grupo de regorafenib recibieron el fármaco del estudio durante más tiempo que los del grupo de placebo, con una mediana de duración del tratamiento de 2,4 meses en el grupo de regorafenib frente a 1,6 meses en el grupo placebo; y una duración promedio del tratamiento de 4,0 meses en el grupo de regorafenib frente a 1,6 meses en el grupo placebo.1 En el grupo de regorafenib, 4% de los pacientes lograron una respuesta objetiva global (todas respuestas parciales; ninguna respuesta completa). Ningún paciente en el grupo placebo tuvo una respuesta completa o parcial (diferencia entre los grupos unilateral p=0,045). La mediana de duración de la respuesta en los pacientes con una respuesta parcial a regorafenib fue de 4,8 meses (rango intercuartílico [RIC] 3,8–14,4).1 La proporción de pacientes que lograron control de la enfermedad fue mayor en el grupo de regorafenib que en el grupo de placebo (51 % frente a 7 %; p unilateral <0,0001), mientras que la mediana de duración de la enfermedad estable fue de 3,0 meses (RIC 1,8–5,6) en el grupo regorafenib y de 1,7 meses (1,4–1,9) en el grupo placebo.1
IMPACTO EQUIPARABLE EN LA CALIDAD DE VIDA De acuerdo con los cambios en las puntuaciones medias en el estado de salud general y el subdominio de calidad de vida según el Cuestionario básico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer en la Calidad de Vida 30 (EORTC QLQ-C30, por sus siglas en inglés), y en el índice EuroQol-5 dimensión (EQ-5D) y escala analógica visual (EAV), la calidad de vida y estado de salud de los pacientes fue disminuyendo en proporción similar en ambos grupos.1
1. Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29.
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SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD Los eventos adversos (EA) relacionados con el fármaco ocurrieron en 132 de 136 pacientes con regorafenib y en 31 de los 68 administrados con placebo.1 Los EA más frecuentes relacionados con regorafenib de grado ≥3 fueron:1 • Reacción cutánea mano-pie (22/136 pacientes en el grupo de regorafenib frente a ninguno en el grupo de placebo) • Hipertensión (15 frente a 68) • Hiperbilirrubinemia (9 frente a 1) • Hipofosfatemia (9 frente a ninguno) • Aumentos de la concentración de alanina aminotransferasa (9 frente a ninguno) • Aumenta la concentración de aspartato minotransferasa (8 frente a ninguno) • Aumenta la concentración de lipasa (6 frente a 1) • Erupción maculopapular (6 frente a ninguno)
Conclusiones El ensayo clínico CONCUR demostró el beneficio clínico y estadísticamente significativo que tiene la terapia con regorafenib para CCRm cuando se le compara con una terapia de placebo. En este caso particular, regorafenib se administró a pacientes asiáticos y, en términos de SG, SLP, respuesta tumoral y control de la enfermedad, hubo una respuesta positiva, además, no se presentaron efectos tóxicos inesperados. Esto confirma el papel del regorafenib como una opción de tratamiento importante para los pacientes cuya enfermedad ha progresado a pesar de los tratamientos estándar.1 Los EA reportados son consistentes con el perfil de seguridad conocido de regorafenib en otros ensayos clínicos. A pesar de una mayor proporción de EA con regorafenib que con placebo, el número de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a efectos tóxicos fue pequeño, y los pacientes que recibieron regorafenib incluso pudieron permanecer en el tratamiento durante más tiempo que aquellos que recibieron placebo.1
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Este material es una editorialización del artículo: 1. Li J, Qin S, Xu R, Yau TC, Ma B, Pan H et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29. Este documento fue realizado por EML Publicidad & Mercadeo Healthcare Bogotá - Colombia. La responsabilidad del contenido es de los autores referenciados y de la casa editorial, en ningún caso de Bayer S.A.
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