SUPERVIVENCIA, SEGURIDAD Y FACTORES PRONÓSTICOS DEL RESULTADO CON REGORAFENIB EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (CCRM) REFRACTARIO A TERAPIAS ESTÁNDAR: RESULTADOS DEL ESTUDIO REBECCA
PP-STI-EC-0014-1
Introducción Regorafenib es un inhibidor multiquinasa (IMK) oral que inhibe las tirosinas quinasas receptoras angiogénicas y estromales, además de bloquear la actividad de las quinasas de señalización. La selección de pacientes y las condiciones de los ensayos clínicos aleatorizados pueden diferir de aquellas que se presentan en los tratamientos de la vida real. Por tal razón, el estudio REBECCA se enfoca en evaluar la eficacia, la seguridad y los posibles factores predictivos del resultado en pacientes tratados con regorafenib en este último escenario. Esto se logra gracias a las condiciones de prescripción, basadas en la etiqueta ATU (autorización temporal de uso) que contribuyen a una mejor comprensión del medicamento y a una evaluación confiable de su relación beneficio/riesgo en el entorno de la vida real.1 Ensayos de fase III han demostrado un beneficio significativo en la supervivencia global (SG) para regorafenib sobre placebo en pacientes con CCRm que progresaron en terapias estándar. Debido a los resultados alcanzados previamente, regorafenib recibió la autorización de comercialización en muchos países para el tratamiento del CCRm con una dosis de 160 mg/día durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas.1
Diseño del estudio En este estudio, se evaluaron y validaron los resultados de SG y seguridad en 654 pacientes tratados con regorafenib en un entorno de la vida real, denominados como Población FAS (conjunto de análisis completo, en inglés). La duración media del tratamiento con regorafenib fue de 2,2 meses (rango; 0,1-20,5) y 13 pacientes seguían en terapia al corte de la recopilación de datos. Se administró una dosis diaria inicial de 160 mg al 80 % de los pacientes (tabla 1).1
Tabla 1. Características basales seleccionadas de paciente y enfermedad Tiempo de metástasis: n (%)
Población FAS † Edad (años): mediana (rango) Edad (años): n (%)
64 (25-91)
<65
343 (52,4)
≥65
311 (47,6)
IMC (Kg/m2)
24 (14,1-49,1)
Escala ECOG Estado de rendimiento: n (%) 0
200 (30,7)
1
383 (58,7)
2
60 (9,2)
3
9 (1,4)
Sin datos
2
Sitio de tumor primario: n (%) Colon
445 (69,9)
Recto
186 (29,9)
Colon y recto Sin datos
218 (34,4)
Sin datos
20
Retraso desde el diagnóstico inicial de metástasis (meses): Mediana (rango)
3 (0,8-156,5)
Retraso desde el diagnóstico inicial de metástasis (meses): n (%) <18
134 (20,6)
≥18
518 (79,4)
Sin datos
2
Estado mutacional KRAS: n (%) No mutado
291 (46,8)
Mutado
331 (53,2)
Sin datos
32
Dosis inicial de reg, mg/d, 3/4 semanas: n (%) 40
3 (0,5)
5 (0,2)
80
39 (6)
18
120
89 (13,6)
160
522 (79,9)
Sin datos
1
Tiempo de metástasis: n (%) Sincrónico
Metacrónico
416 (65,6)
FAS†: conjunto de análisis completo (Full Analysis Set), definido en el estudio como los datos recolectados de los 654 pacientes que recibieron al menos una dosis de regorafenib; ITT: población de intención de tratar. Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Adenis A, et al. BMC Cancer. 2016;16:412.
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Seguridad y eficacia de regorafenib en pacientes con CCRm Un total de 223 pacientes (34%) recibieron al menos un tratamiento posregorafenib, incluidos 89 que recibieron más de una línea de tratamiento posregorafenib. 108 de estos pacientes fueron tratados con solo quimioterapia, 100 con quimioterapia más terapias dirigidas y 15 solo con terapias dirigidas. En general, se observó una recaída en 52 pacientes, presumiblemente con tumores con gen KRAS de tipo no mutado. La mediana de SG en 152 pacientes que recibieron tratamiento posprogresión fue de 7,9 meses (rango 6,1-9,0); y de 3,4 meses (rango 3,1-3,8), por su parte, en 431 pacientes que no recibieron ningún tratamiento posterior a la progresión.1 En el estudio, 524 pacientes (80%) experimentaron al menos un evento adverso relacionado con regorafenib. Los eventos adversos (EA) reportados fueron fatiga, reacción cutánea manos-pies (RCMP), diarrea, anorexia, hipertensión arterial y mucositis. La mayoría de los EA relacionados con regorafenib de grado 3 y 4 fueron fatiga y RCMP. Sin embargo, la aparición de RCMP durante el primer mes de tratamiento se asoció con una SG significativamente mejor a nivel estadístico (HR, 0,61 [IC 95 %, 0,50–0,74]; p<0,0001). 197 pacientes que presentaron RCMP durante el primer mes de tratamiento tuvieron aparentemente una mejor SG media (7,7 meses frente a 4,1 meses) y una tasa de SG de 6 meses (61 % frente a 39 %), que los 392 pacientes que no lo hicieron. Esto no se observó para otros EA.1 Los EA reportados con mayor frecuencia en el estudio REBECCA fueron consistentes con estudios previos de regorafenib en CCRm: fatiga, RCMP, hipertensión y diarrea. Sin embargo, la tasa de EA relacionados de cualquier grado relacionados con el tratamiento fue más baja en el REBECCA (80 %), que en los estudios CORRECT y CONCUR (97 y 93 %, respectivamente). Por otra parte, el hallazgo de una mejor SG en pacientes con aparición de RCMP debe confirmarse, ya que se basó en un análisis exploratorio no planificado utilizando un método de referencia restringido a pacientes que no habían presentado progresión de la enfermedad al cabo de 1 mes. Si la aparición de un EA cutáneo dentro del primer mes de tratamiento con regorafenib es o no predictivo, el resultado debe confirmarse prospectivamente mediante un análisis multivariado de marcadores predictivos potenciales.1
Factores predictivos en estudios de la vida real Al limitar este análisis a los pacientes con REBECCA que tienen características basales similares a los pacientes en CORRECT (FAS-CORRECT), se mostraron resultados más cercanos al ensayo clínico (mediana de SG 6,3 meses; tasa de SG a 12 meses 22,8 %). La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) en REBECCA (2,9 meses) se mostró más prolongada que en CORRECT (1,9 meses), pero esto debe interpretarse con cautela porque la mediana de tiempo hasta la primera evaluación del tumor fue mayor en la vida real (13 semanas) que en el ensayo prospectivo (8 semanas).1 En este estudio de la vida real, se identificaron varias variables asociadas de forma independiente con la SG: mal nivel de desempeño funcional (alto ECOG PS), un tiempo más corto desde el diagnóstico inicial de metástasis, una dosis inicial de REG <160 mg, >3 sitios metastásicos, metástasis hepáticas y mutaciones KRAS, los cuales se asociaron de forma independiente con una peor SG, lo que sugiere que con estas variables basales fácilmente recolectadas, los pacientes podrían ser clasificados en grupos pronósticos similares. Más importante aún, se pudo identificar a los pacientes con una pequeña probabilidad de beneficiarse de regorafenib. Este patrón predictivo se reprodujo en la población FAS-CORRECT que era clínicamente similar a CORRECT, en la que se identificaron pacientes (aproximadamente el 10 % de la población FAS) con un resultado particularmente deficiente (SG mediana=3,4 meses).1 No se han identificado factores predictivos para la SG en los pacientes con CCRm tratados con regorafenib, aunque un análisis de subgrupos sugiere que la exposición previa a terapias dirigidas (bevacizumab y/o anti-EGFR) puede influir en la SG.1
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Eficacia de regorafenib, factores pronóstico y variables de eficacia De 1178 pacientes en el programa de uso compasivo, 654 estaban en el conjunto de análisis completo. La mediana de seguimiento fue de 16,5 meses. La mediana de SG fue de 5,6 meses. La tasa de SG a 12 meses fue del 22 %. La SG se vio afectada de forma independiente y desfavorable por las siguientes variables:1 Se identificaron grupos pronósticos de pacientes con riesgo de muerte bajo, intermedio y alto, con una SG media de 9,2, 5,2 y 2,5 meses, respectivamente.1 • Estado de desempeño funcional deficiente • Poco tiempo desde el diagnóstico inicial de metástasis hasta el inicio de regorafenib • Dosis inicial baja de regorafenib • >3 sitios metastásicos • Presencia de metástasis hepáticas • Mutaciones en KRAS Se identificaron grupos pronósticos de pacientes con riesgo de muerte bajo, intermedio y alto, con una SG media de 9,2, 5,2 y 2,5 meses, respectivamente.1
Figura 2. SG según las puntuaciones pronósticas (población FAS)
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Adenis A, et al. BMC Cancer. 2016;16:412.
El grupo de bajo riesgo (alto beneficio en SG), con una puntuación de pronóstico máximo de 3, representó el 34 % de los pacientes que tienen una mediana de SG de 9,2 meses.1 La mediana de SG fue de 5,6 meses (rango intercuartil [IQR], 2,4–11,4). La tasa de SG de doce meses fue del 22 %. La SG fue más baja en pacientes con índice de masa corporal (IMC) bajo, puntaje >0 en escala ECOG PS y aquellos tratados en centros universitarios o de atención integral contra el cáncer u hospitales generales.1 Igualmente, un menor tiempo desde el diagnóstico de la metástasis, la presencia de metástasis sincrónicas o hepáticas, un alto número de sitios metastásicos, una baja dosis inicial de regorafenib, un corto tiempo desde la administración de bevacizumab, y las mutaciones con gen KRAS también se asociaron con una SG más corta.1 La intensidad de la dosis 1 o 2 meses después de comenzar a usar regorafenib no afectó la SG. El análisis multivariado mostró que la SG se vio afectada independientemente por el ECOG PS, las mismas variables mencionadas anteriormente (Tabla 2).1
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Tabla 2. Análisis multivariante de la población FAS en los estudios REBECCA y CORRECT SG
Cociente de riesgo (IC 95 %)
P
Peso relativo
Población FAS Escala ECOG (Estado de desempeño)
<0,001
0
1
0
1
1,54 (1,26-1,88)
+2
≥2
3,43 (2,50-4,70)
+4
Tiempo desde diagnóstico inicial
<0,001
≥18 meses
1
0
<18 meses
1,72 (1,40-2,13)
+2
Dosis inicial diaria de regorafenib
0,042
160 mg
1
0
<160 mg
1,26 (1,01-1,57)
+1
Número de sitios metastásicos
0,020
<3
1
0
>3
1,29 (1,04-1,60)
+1
Metástasis hepáticas
<0,001
No
1
0
Sí
1,61 (1,29-2,01)
+2
KRAS
0,016
No mutado
1
0
Mutado
1,25 (1,04-1,49)
+1
Población FAS-CORRECT Escala ECOG (Estado funcional)
0,001
0
1
0
1
1,45(1,16-1,81)
+1
≥2 Tiempo desde el diagnóstico inicial
0,001
≥18 meses
1
0
<18 meses
1,55 (1,21-1,99)
+1
Número de sitios metastásicos
0,013
<3
1
0
>3
1,38(1,07-1,77)
+1
Metástasis hepáticas
<0,001
No Sí
1,65(1,28-2,13)
+1
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Adenis A et al. BMC Cancer. 2016;16:412.
Un análisis exploratorio post hoc de la población FAS-CORRECT mostró una SG mediana de 6,3 meses y una tasa de SG de 12 meses del 23 %. De las variables halladas significativamente relacionadas con la SG después de los análisis univariados y multivariados (datos no mostrados), la puntuación pronóstica de la SG de la población FAS-CORRECT fue similar a la de la FAS (tabla 3).1
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Tabla 3. Puntaje pronóstico de la SG en las poblaciones FAS y FAS CORRECT Población FAS, n = 654 Puntaje igual a 0,1,2 o 3 (beneficio alto con REG, n = 213)
Tasa
Mediana de SG
Rango de SG a los 6 meses
1
9,2
67 %
Puntaje igual a 4 o 5 (beneficio moderado con REG, n = 256)
1,78 (1,45 - 2,18)
5,2
45 %
Puntaje igual a 6+ (beneficio bajo con REG, n = 147)
2,70 (2,13 - 3,42)
2,5
26 %
Población FAS-CORRECT, n =440 Puntaje igual a 0 o1 (beneficio alto con REG, n = 185)
1
8,7
64 %
Puntaje igual a 2 (beneficio moderado con REG, n = 206)
1,67 (1,34 - 2,09)
5,5
46 %
Puntaje igual a 3 (beneficio bajo con REG, n = 48)
2,54 (1,79 - 3,60)
3,4
35 %
Adaptado por el departamento de redacción científica de EML, de: Adenis A et al. BMC Cancer. 2016;16:412.
El perfil de seguridad y eficacia de regorafenib en REBECCA es similar al de los ensayos aleatorios prospectivos. El modelo de pronóstico utilizado en esta investigación identificó subgrupos de pacientes con CCRm que obtuvieron un beneficio mínimo y máximo de regorafenib. Se encontró que algunas variables pueden asociarse con un SG más favorable o menos favorable, y que el modelo de este estudio pronóstico pudo clasificar a los pacientes con CCRm en grupos según la predicción de eficacia del tratamiento con regorafenib. Entre las variables de eficacia se destacan el poco tiempo desde el diagnóstico de la metástasis, la presencia de metástasis sincrónicas o hepáticas, un alto número de sitios metastásicos, una baja dosis inicial de regorafenib, un corto tiempo desde la administración de bevacizumab, y la presencia de mutaciones KRAS.1 STIVARGA® NOMBRE DEL PRODUCTO: STIVARGA® Comprimidos Recubiertos. COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto contiene 40 mg de regorafenib, excipientes c.s. FORMA FARMACÉUTICA:Comprimidos Recubiertos. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: a) Para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CRC) que previamente recibieron, o que no sean candidatos a recibir: quimioterapia basada en fluoropirimidina o terapias moleculares contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, si presentan el gen RAS no mutado, con agentes contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). b) Para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que fueron tratados previamente con 2 inhibidores de la tirosina quinasa. c) Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) que han recibido tratamiento previo con una terapia sistémica. DOSIS: La dosis recomendada es de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de Stivarga® cada uno con 40 mg de regorafenib), administrado por vía oral una vez por día durante 3 semanas de terapia seguidas de 1 semana sin terapia para completar un ciclo de 4 semanas. Stivarga® debe tomarse a la misma hora todos los días. Los comprimidos recubiertos deben tragarse enteros con agua después de una comida ligera. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños. Puede haber modificaciones de las pruebas hepáticas por lo que se recomienda examinar previo al uso, así como realizar monitoreos de la función hepática durante el uso; en personas con insuficiencia hepática se debe corregir la dosis a utilizar. Se ha relacionado con una incidencia aumentada de infecciones, hemorragias, isquemia e infarto agudo de miocardio, hipertensión arterial, entre otros. Consérvese a temperatura no mayor a 30°C. CONTRAINDICACIONES: No existen contraindicaciones descritas. No existen estudios en población embarazada, durante lactancia o efectos sobre la fertilidad. EVENTOS ADVERSOS: Muy frecuentes: Infección, Trombocitopenia, Anemia, Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, Hemorragia, Hipertensión, Disfonía, Diarrea, Estomatitis, Vómitos, Náuseas, Hiperbilirrubin-emia, Incremento de transaminasas, Reacción cutánea mano-pie, Erupción, Astenia/fatiga, Dolor, Fiebre, Inflamación de la mucosa, pérdida de peso. Frecuentes: Leucopenia, Hipotiroidismo, Hipocalemia, Hipofosfatemia, Hipocalcemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hiperuricemia, Cefalea, Temblores, Trastornos del gusto, Boca seca, Reflujo gastroesofágico, Gastroenteritis, Alopecia, Piel seca, Erupción exfoliativa, Espasmos musculares, Proteinuria, Aumento de la amilasa, Aumento de la lipasa, INR anormal. Poco frecuentes: Reacciones de Hipersensibilidad, Infarto de miocardio, Isquemia de miocardio, Crisis hipertensiva, Perforación gastrointestinal, Fístula gastrointestinal, Pancreatitis, Lesión hepática grave, Trastorno de las uñas, Eritema multiforme. Raros: Queratoacantoma/carcinoma cutáneo de células escamosas, Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS), Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica. Las reacciones adversas al fármaco se agrupan de acuerdo con su frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1,000 a 1/100; raros: 1/10,000 a < 1/1,000.Ecuador Reg. San. No: H4890513 Presentaciones Comerciales: Caja con 1 frasco con 28 comprimidos recubiertos + inserto. CCDS v. 10. Si desea informar o reportar un efecto adverso o un reclamo técnico de producto asociado a un producto Bayer, por favor, póngase en contacto con su médico o profesional de la salud y/o dirija sus comentarios a farmacovigilancia.ecuador@bayer.com.
Este material es una editorialización del artículo Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, Bouché O, Mineur L, Barone C, Adenis A, Tabernero J, Yoshino T, Lenz HJ, Goldberg RM, Sargent DJ, Cihon F, Cupit L, Wagner A, Laurent D; CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12
Este material es una editorialización del artículo “Adenis A, de la Fouchardiere C, Paule B, et al. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program. BMC Cancer. 2016;16:412”. Este documento fue realizado por EML Publicidad & Mercadeo Healthcare Bogotá - Colombia. La responsabilidad del contenido es de los autores referenciados y de la casa editorial, en ningún caso de Bayer S.A.
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