Revista Gen-T nº 1 by Javier Masoliver

Vacuna contra el Alzheimer La gran deseada

GenĂŠtica

Del mito a la realidad

Intolerancias alimentarias

El Proyecto Genoma Humano (PGH) representa uno de los acontecimientos cientĂficos mĂĄs relevantes de la historia reciente, comparable al progreso sociocultural del Renacimiento

EDITORIAL

3 Gen-T

Specula orbis

l nacimiento de todo nuevo vehículo de difusión del conocimiento científico, médico y cultural es un motivo de alegría y orgullo para sus progenitores y para la comunidad. Gen-T nace con la voluntad de cubrir ese vacío -a veces abismalque existe entre la ciencia y la calle, entre la medicina y el paciente, o entre el creador y el observador. Gen-T es un ente plural, abierto a nuevos horizontes ideológicos y científicos, respetuoso con las ideas de todos, pero con voz e ideología propias. Gen-T es un observatorio de la constelación del pensamiento científico que se inclina por el progreso, por una ciencia al servicio del bienestar del hombre y por una medicina basada en el conocimiento del genoma humano para profundizar en la biodiversidad y proteger la individualidad. La historia está para aprender de ella y proyectar el futuro libre de los errores del pasado; pero

esta tarea requiere conocer la historia, respetarla en su forma natural y subirse a ella para crear nuevos horizontes de esperanza. Nuestra cultura está para encontrar en ella fundamentos de identidad a nuestras raíces. El conocimiento está para montarnos en él y galopar a trote sobre el carro del progreso con confianza, adentrándonos en el laberinto de lo desconocido con la certeza de no perdernos. Gen-T también es una linterna, un candil o una vela para ayudarnos a husmear en las páginas del ciberespacio cuando la oscuridad sobreinformativa nos inunda de penumbra intelectual. Una de las grandes dificultades del ser humano de nuestro tiempo es saber discernir y diferenciar lo que es útil en auténticos estercoleros de información interesada, tergiversada o dirigida, no para informar sino para inducir al consumo de lo absurdo, de lo inconsistente, de lo efímero. Como soñar es gratis, Gen-T se concibió en un coito cósmico que fusionó la enseñanza del pasado con la necesidad del presente y lo posible del futuro dando como resultado un embrión avaro de conocimiento y ansioso por des-

arrollarse en la jungla de las ciencias de la vida. Cuando nace un niño, los padres se ven abrumados por polimorfos deseos de éxito para el retoño. Luego, la realidad de la vida y los hechos acotan los lindes de la imaginación y los reducen al marco siempre raquítico de la realidad. Así son los proyectos y los hijos. Nunca salen como uno quisiera, entre otras cosas porque dependen de muchos factores ajenos a uno mismo. Gen-T es el órgano oficial, la voz pública y plural, del Grupo EuroEspes, una entidad forjada en el espíritu de progreso, en la investigación científica, en la atención médica integral, en la biotecnología aplicada, en la genética molecular, en la medicina genómica y en la nutracéutica médica. La ciencia y el conocimiento no necesitan proselitismo ni apologética fundamentalista. Con difundir les basta; con salir de los arcones y de los archivos, y desparramarse por las mentes receptivas y los corazones nobles les es suficiente. La ciencia, en esencia, no es dogmática ni estática ni

rígida ni beligerante; es, simplemente, una predisposición espiritual a entender el futuro y el conocimiento cuantificable como un gran magma incierto que requiere visualizarse en formas que sirvan para algo, que digan algo, que signifiquen algo, que se aproximen a una verdad transitoria que será superada mañana. La ciencia es humilde porque sabe que su hoy siempre es menos real que un después inmediato, porque siempre hay alguien insatisfecho con la pobreza presente que aspira a dejar una herencia mejor. Gen-T es una ilusión, una forma de fe en la inteligencia humana, un mensajero de bien que navega por el gran océano del conocimiento y se aproxima a su casa.

Ramón Cacabelos ramoncacabelos@gen-t.es

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Sumario

Seña de identidad

i el nacimiento de un nuevo medio de expresión es siempre un motivo de satisfacción para la profesión periodística, en esta ocasión, la salida a la luz de estas páginas encierra un doble valor. En primer lugar, porque Gen-T habla de cuestiones tan fundamentales para el ser humano como la ciencia y la medicina; y en segundo, porque lo hace con el afán de tamizar las cuestiones complejas para convertirlas en asequibles y próximas al lector. Rigor científico, vanguardia, pero al mismo tiempo familiaridad son los pilares básicos sobre los que cimentamos la filosofía de nuestros artículos. En este primer número nos acercamos al mundo del genoma y de la genética, conceptos que han revolucionado el ámbito científico, pero que la comunidad de sabios aún no ha conseguido trasladar a lo más profundo de las raíces de nuestra sociedad. Probablemente pasarán aún algunos años hasta que ambos vocablos formen parte de nuestras vidas. Que ese camino sea el más corto posible es uno de los principios que inspirará y orientará cada número de Gen-T. Larga vida a Gen-T y larga vida a quienes trabajan día a día por lo más importante: mejorar la salud de todos. redaccion@gen-t.es

EN ESTE NÚMERO: 5 Pluma invitada

28 Ius Dicere

6 Laboratorio

30 En Portada

Artículo de Fernando Sánchez Dragó Colesterol, el gran enemigo 9 Genética

Una ciencia que importa a todos 16 Genética Humana

Identificación personal y justicia 20 News

Noticias médicas

El error de Newton

Nutracéuticos y medicina biológica: el alimento como medicamento

Medicina genómica y enfermedad de 59 Noticias EuroEspes Alzheimer Actualidad del Grupo EuroEspes 40 Neurociencias

61 Cogitatio

44 Neurogeriatría

62 Cultura y Sociedad

Vacuna contra el Alzheimer, la gran El milagro racional de la sanidad en deseada Suecia Cuidados básicos de nuestros mayores

El planeta desigualdad

47 Economía de la salud

Estrés y sistema inmunitario

La tributación de las prestaciones de la seguridad social en el IRPF

26 Los mejores artículos

48 Nutrición

22 Biotecnología

54 Nutracéuticos

Selección de publicaciones científicas Efectos colaterales de la alimentación: del último semestre intolerancias alimentarias Edita: Grupo EuroEspes - Santa Marta de Babío s/n 15166 Bergondo (A Coruña) 981 780 505 Patrocinio: Fundación Ebiotec Presidente: Dr. Ramón Cacabelos. Dirección administrativa: Gladys Bahamonde y Francisco Rocha · mail: administracion@gen-t.es Publicidad: José Antonio Quesada · mail: publicidad@gent-t.es Dirección periodística: José Antonio Fraga. Redactor Jefe: José Manuel Rodríguez Diseño gráfico y maquetación: Santiago Prüther Aguado. Impresión: Masplanchas. Dep legal: C 713-2007 · © Copyright 2007

PLUMA INVITADA Calcuta 1968

ue allí, y entonces, cuando me topé por primera vez con eso dicina que ahora llaman me ba, bla ha die alternativa. Na se y Ho . a la sazón, de eso no , ha convertido en moda ia- de exenta -por desgrac . ría ne ata codicia y charl entriAgarré uno de esos ya!pados -una diarrea, ¡va n con que a menudo se ceba rdipe tal el viajero occiden ípa do por las rutas de los había ses exóticos, y no de ela rm itá forma de qu e qu , ec encima. El fortas de ba en to nc es se lla ma eguía otro modo, no cons la de rso cu de te ne r el enfermedad.

da. guez profana y sagra de e ntr Había de todo: el vie rsal. la gran ballena unive , de Fui de corro en corro en aro píc loco en loco, de en án pícaro, de charlat caí en charlatán, y al cabo con las redes de uno, pre e qu , aspecto de santón la de gonaba las virtudes medicina ayurvédica.

coloLo recuerdo -olores, como res, sonidos y gentesEra o. nd si lo estuviera vie utel ho domingo. Salí de mi , ga a cho de hippy, una pocil vó el media mañana. Me lle no, sti de el azar, o quizá oren hasta el césped de la so al me explanada de acce Reina Memorial Hall de la Victoria y...

rme, Adivinó, sólo con ve diagque algo me sucedía, e- la nosticó -sin tocarm ícil. dolencia (no era dif ia, Ind la en Occidental, yo, de za an ya se sabe: veng arlag Moctezuma). Sacó un ió un nd ce en ro, to de un tar una él re sob hornillo, puso de o orr sartén, añadió un ch rep aceite negruzco, frió el me til, lo volcó en un plato, spe sin y, or tendió un tened ulrep la tañear, me zampé he siva vianda. Siempre No sido hombre arrojado. n. bie o oc sabía mal. Tamp y s, Le di unas moneda las gracias, y me perdí en el zafarrancho de universal barullo que me

delirio Era una fiesta, un abigade mescolanza, de s usos ño tra rramiento, de ex briaem y costumbres, de

nta de hacerlo en las cuare y ocho horas sucesivas. enido ¿Placebo? ¡Pues bienv cioen nv sea! Medicina, co y ra, nal o no, es lo que cu ella punto. No existe en otra ley. e hay, Aprendí aquel día qu da del Horacio, bajo la bóve en el cielo, sobre la tierra y logía co ma ámbito de la far las muchas más cosas de dicos que los colegios de mé nos cuentan.

rodeaba.

e volAquel día no tuve qu e, y ret ver a visitar el ret ad sid tampoco sentí nece

z Dragó Fernando Sánche

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LABORATORIO El colesterol, el gran enemigo

l colesterol es una sustancia cerosa y suave que se encuentra en todas las partes del cuerpo, entre ellas el sistema nervioso, la piel, los músculos, el hígado, los intestinos y el corazón. La mayor parte del colesterol se produce en el hígado, que fabrica aproximadamente 1.000 ml al día. También se obtiene de los alimentos de origen animal como la yema de huevo, las vísceras (hígado, riñones y cerebro), las comidas grasas, la mantequilla... Bioquímicamente es un esteroide apolar cuando está esterificado con un ácido graso, y polar cuando no lo está. Por su baja solubilidad en medio acuoso, el tránsito del colesterol por el torrente circulatorio se realiza mediante unas partículas llamadas lipoproteínas. Estas partículas se componen de una parte proteica o

apolipoproteína y una parte lipídica que incluye, entre otros lípidos, al colesterol. Según la composición y las propiedades fisicoquímicas, las lipoproteínas se han clasificado en quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). La lipoproteína que contiene más colesterol es la LDL. Coloquialmente, el término LDL, por lo general, se refiere a colesterol LDL, y HDL significa colesterol HDL. El término colesterol, por lo general, significa colesterol total (VLDL + LDL + HDL). ¿Para qué sirve? Tiene una función estructural en las membranas celulares, que ejerce un efecto protector en la piel, y es precursor de muchas otras moléculas

rtos En general, los expe veles recomiendan tener ni y nivealtos de colesterol HDL les bajos de LDL

como hormonas (sexuales y tiroideas), ácidos biliares, vitamina D (en las células de la piel con ayuda de la radiación solar). Es el lípido aterogénico por excelencia. ¿Qué valores recomiendan los expertos? The National Cholesterol Education Program (NCEP), programa educacional sobre el colesterol, y The American Heart Association (AHA), asociación americana del corazón, recomiendan que todos los adultos se realicen análisis de colesterol a partir de los 20 años y que todos los exámenes de lípidos se realicen en ayunas y midiendo los cuatro componentes (total, HDL y LDL colesterol y triglicéridos) cada cinco años. Los valores deseables para la población general y aquellos recomendados para población con otros factores de riesgo se muestran en las tablas 1 y 3. Tener niveles bajos de colesterol HDL puede ser tan importante como tener niveles altos de LDL, especialmente en las mujeres. En cuanto a los triglicéridos, aunque los expertos afirman que la cifra deseable es de 200 mg/dl o inferior, se ha demostrado que esta cifra es demasiado elevada, ya que cualquier nivel superior a 100 mg/dl supone un mayor riesgo de padecer cardiopatías.

Laboratorio

Aunque estos valores son muy útiles, la realidad no es tan fácil, ya que muchas veces hay pacientes con colesterol total alto pero HDL también alto (bajo riesgo). Para valorar el riesgo total de arteriopatía coronaria se tienen en cuenta unos ratios de riesgo calculando los cocientes LDL / HDL o colesterol total / HDL (riesgo alto > 3.5 y > 4.5, respectivamente). ¿Qué puede suceder si se tienen los niveles de colesterol altos o bajos, en el caso del colesterol HDL? La principal consecuencia del exceso de colesterol en sangre es el desarrollo de enfermedades coronarias. La hipercolesterolemia está íntimamente ligada a la arterosclerosis, una alteración degenerativa que afecta a las arterias en las que se forman placas de ateroma. Según la localización de estas placas aumentaría el

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Alzheimer (relacionada con el alelo 4 del gen de la apolipoproteína E) con valores altos de colesterol.

El colesterol se produce en el hígado y también se obtiene a partir de alimentos de origen animal y de los productos lácteos.

riesgo de sufrir un infarto de miocardio, hemorragias o trombosis cerebrales, aneurismas, gangrenas, etc. La resistencia a la insulina también se relaciona con niveles bajos de HDL y altos de triglicéridos. Actualmente se han asociado enfermedades con riesgo vascular como la demencia vascular o la enfermedad de

¿Por qué se tienen los valores de colesterol altos? Ciertos hábitos de vida (dieta, ejercicio...); el sexo (los hombres desarrollan arteriopatías coronarias 10 o 15 años antes que las mujeres), la edad (es importante un control de colesterol en pacientes mayores de 65 años), factores genéticos (mutaciones en enzimas relacionados con el metabolismo del colesterol podrían tener un papel fundamental en casos con historia familiar y ocasionar hipercolesterolemias graves) y otros factores como enfermedades renales, hipotiroidismo, diabetes u ovarios poliquísticos pueden aumentan los niveles de colesterol. ¿Cómo se puede prevenir? La dieta, entre ellas la mediterránea, el ejercicio físico, no fumar (el tabaco disminuye los niveles de colesterol HDL) y el alcohol en dosis pequeñas (muchos estudios demuestran aumento de HDL, aunque pacientes con problemas cardíacos anteriores o bajo tratamiento tendrían que ser valorados por su médico) podrían ayudar a disminuir los riesgos provocados por los niveles de colesterol. En el caso de que una vida saludable no mejore los niveles habría que recurrir a una terapia farmacológica siempre asesorada por un médico.

Lola Corzo lolacorzo@gen-t.es

Report of The - Executive Summary of The Third am (NCEP) National Cholesterol Education Progr ation , And Expe rt Pane l on Detec tion, Evalu sterol In Adults Treatment of High Blood Chole rt Pane l on (Adu lt Treat ment Pane l III). Expe ment of High Detec tion, Evalu ation , and Treat , 2001; 285 Blood Cholesterol in Adults. JAMA (19): 2486-97. J, Erkinjuntti T, - Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Nissinen A. Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto tein E Serum total cholesterol, apolipopro se. epsilon 4 allele, and Alzheimer's disea 0. Neuroepidemiology, 1998;17(1):14-2

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GENÉTICA Una ciencia que importa a todos

l término genética fue acuñado por el científico británico William Bateson en el año 1905 y proviene del griego yevvá, genno, que significa dar a luz. Aunque existen numerosas definiciones para el término genética, se puede describir sencillamente como la ciencia que estudia los genes. Un organismo vivo, como el hombre, está formado por multitud de células, que son la unidad funcional de cualquier ser vivo. Dentro de estas células se encuentra el núcleo celular, donde está guardada a buen recaudo la información genética -en los cromosomas y en estructuras más pequeñas- y los genes. Ambas estructuras están formadas por moléculas de ADN, que son la base de la herencia de cada persona. Cada célula del cuerpo humano posee 23 pares de cromosomas, provinientes de las células germinales -espermatozoide y óvulo-, que poseen 23 cromosomas cada una y son, por tanto, células haploides. Cada progenitor da un 50% de sus cromosomas para crear un individuo con 23 pares de cromosomas, formado por células diploides, con 46 cromosomas (Tabla 1). El ADN se encarga de transmitir de generación en generación toda una serie de características morfológicas y fisiológicas que definen al ser humano. Es importante para la socie-

RESEÑA HISTÓRICA DE LOS PRINCIPALES AVANCES DE LA GENÉTICA DESDE FINALES DEL SIGLO XIX HASTA LA ACTUALIDAD 1865 El monje austríaco Mendel descubre las leyes fundamentales de la herencia. 1884-88 O. Hertwig, E. Strasburger, A. von Kölliker y A. Weismann identificaron por separado el núcleo celular como el origen de la herencia. 1909 El biólogo danés W. Johannsen usa por primera vez el término Gen para designar la unidad de transmisión hereditaria. 1910 T. H. Morgan descubrió en la mosca Drosophila que los cromosomas eran los portadores de los genes. 1944 O. T. Avery, C. M. MacLeod y

M. McCarty demuestran que el ADN es el depositario de la herencia. 1951-1953 Rosalind Franklin logra una fotografía de difracción por rayos X del ADN. Watson y Crick describen la estructura del ADN, una cadena de doble hélice. 1961-1965 Nirenberg, Matthaei y Severo Ochoa descifran el código genético (3 bases de ADN dan lugar a un aminoácido). 1983 K. Mullis desarrolla la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). 1988-1990 EEUU y Japón deciden secuenciar el genoma humano.

dad actual tener un conocimiento básico sobre genética, porque ya no forma parte del futuro de cada individuo sino que es presente, y como ciudadanos responsables se debe saber qué información da la genética y a qué hay que enfrentarse (Figura 1). Anteriormente a que Bateson acuñara el término genética para la ciencia de la herencia, un monje austriaco, Gregor J. Mendel, describió las leyes que rigen la herencia genética. El trabajo realizado por Mendel fue publicado como Experimentos sobre híbridos de plantas (Versuche über Planzenhybriden) en el año 1866. Para la enunciación de sus leyes, Mendel llevó a cabo una serie de cruces con guisantes durante generaciones sucesivas y se dedicó a la observación de determinadas características aparentes, como la rugosidad de la piel o el color amarillo o verde. De estos trabajos surgieron los principios básicos de las leyes que rigen la herencia y que son aplicables a todos los seres vivos dotados de reproducción sexual y en los que se forman células reproductoras especiales (Ej. óvulo y espermatozoide).Las Figura 1

Comienza la organización pública del Genoma Humano (HUGO). 1996-1998 Por primera vez se completa la secuencia del genoma de un organismo complejo, la levadura de cerveza. Más tarde se secuencia el genoma de un organismo pluricelular, el gusano Caenorhabditis elegans. 1997 Clonación del primer mamífero, la oveja Dolly. 2000 Venter y Collins anuncian la secuenciación completa del genoma humano. Tabla 1

leyes de Mendel explican los rasgos de la descendencia a partir del conocimiento de los rasgos de sus progenitores (Tabla 2). Aunque su trabajo no se reconoció hasta 30 años después, se considera a Mendel como el padre de la genética clásica. En reconocimiento a su contribución, se aplica el término mendeliano a los diferentes modelos de herencia de los caracteres genéticos, así como a las alteraciones genéticas debidas a defectos en un solo gen (Figura 2). Fue años más tarde, en 1877, cuando el científico alemán W. Flemming descubrió los cromosomas, pero no fue hasta principios del siglo XX, cuando T.H. Morgan, científico estadounidense, demostró con sus experimentos con la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) que los cromosomas eran los portadores de los genes. Los cromosomas son estructuras filamentosas situadas en el núcleo celular, constituidas por agregados de genes y de proteínas llamadas histonas. El núcleo de las células humanas contiene 46 cromosomas: 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales que determinan el sexo de un individuo (XX en la hembra y XY en el varón). Los pares de cromosomas provienen uno del padre y otro de la madre. El número total de cromosomas no es igual en los seres vivos, aunque es una cifra constante para cada especie.

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Genética

6,2 por mil de los recién nacidos vivos. Las técnicas citogenéticas son claves en el diagnóstico prenatal, en el diagnóstico de retrasos mentales, en los casos de múltiples defectos de nacimiento, en las alteraciones del desarrollo sexual, en casos de infertilidad, en los abortos de repetición y en el estudio y tratamiento del cáncer y de enfermedades hematológicas maligSólo uno de los progenitores lleva el carácter dominante, por ejemLos dos progenitores son portadores de un carácter recesivo que será nas como las leucemias plo una enfermedad, que será transmitida al 50% de su progenie. transmitido al 75% de su progenie, del cual un 25% estará afectado (Tabla 3). En los años y un 50% será portador de esa enfermedad. Figura 2 Figura 2 ochenta, la citogenética (Figura 4) y consiste en el análisis de Por ejemplo, ciertos helechos pueden clásica dejó paso al desarrollo de la los cromosomas en metafase mediancontener hasta 500 cromosomas; un citogenética molecular y se desarrote técnicas de bandeo con tinciones mosquito, 6 y un chimpancé, 48. No llaron nuevas tecnologías para detecespecíficas. En el cariotipo se reprefue hasta 1956, cuando Tjio y Levan tar anomalías cromosómicas que sentan los 46 cromosomas de una perdeterminaron el número correcto de pasaban desapercibidas con las técnisona y mediante su estudio se pueden cromosomas de una célula humana. cas clásicas. Así apareció la técnica detectar anomalías cromosómicas FISH (hibridación fluorescente in situ) estructurales y numéricas. Las alteraLa citogenética es el estudio de los que es una nueva tecnología que uticiones cromosómicas son frecuentes, cromosomas humanos y de sus anomaliza sondas de ADN marcadas con fluoconstituyen un tercio de las causas de lías. Normalmente, los cromosomas rescencia para detectar o confirmar retraso mental, provocan el 50% de no se pueden ver con un microscopio anomalías génicas o cromosómicas abortos espontáneos y afectan a un óptico, pero durante la división celuque generalmente están más allá del lar se condensan lo suficiente como poder de resolución de la citogenétipara poder ser fácilmente analizados ca de rutina. La señal de la sonda se a 1.000 aumentos. Bajo el microscoobserva mediante un microscopio de pio, los cromosomas se ven como fluorescencia y la muestra de ADN se estructuras delgadas y alargadas. clasifica según la presencia o ausenTienen un brazo corto y otro largo cia de la señal. separados por un estrechamiento o constricción primaria llamada centróPero uno de los descubrimientos mero. El brazo corto se designa como más importantes para el desarrollo de p y el largo como q. Los cromosomas la genética fue el de la estructura humanos presentan tres formas básimolecular del ADN o ácido desoxirricas y se pueden clasificar de acuerdo bonucleico. En 1944, O. Avery, C. con la longitud del brazo corto y Macleod y M. McCarty enuncian que el largo, así como por la posición del ADN es el constituyente del material centrómero. Los cromosomas metagenético y la sustancia que almacéntricos tienen el brazo corto y el largo de aproximadamente la misma LAS LEYES DE MENDEL longitud, con el centrómero en el 1ª Ley o principio de la uniformidad o disyunción: Mendel tomó plantas pro- combina, se diluye o se punto medio. Los cromosomas submedominancia: cuando se cruzan dos cedentes de las semillas de la primera pierde al pasar de una tacéntricos tienen el brazo corto y el variedades de individuos de raza pura generación del experimento anterior y generación a otra geneambos (homocigotos) para un determi- las polinizó entre sí. Del cruce obtuvo ración, sólo se segrega o largo de longitudes desiguales, con el nado carácter, todos los híbridos de la semillas amarillas y verdes en la pro- se separa. primera generación son iguales. porción 3:1. Un carácter hereditario se centrómero más próximo a uno de los Mendel llegó a esta conclusión traba- transmite como una unidad que no se 3ª Ley de distribución independiente: extremos. Los cromosomas acrocénjando con una variedad pura de plantas Mendel cruzó plantas de guisantes de de guisantes que producían las semillas semilla amarilla y lisa con plantas de CONCEPTOS OBTENIDOS DE tricos poseen el centrómero muy amarillas y con una variedad que prosemilla verde y rugosa (Homocigóticas LOS ESTUDIOS DE MENDEL ducía las semillas verdes. Al hacer un ambas para los dos caracteres). Los cerca de un extremo, con un brazo La información genética proviene la cruzamiento entre estas plantas, obteresultados de los experimentos de la corto muy pequeño (Figura 3). mitad del padre y la otra mitad de la nía siempre plantas con semillas amatercera ley refuerzan el concepto de El estudio citogenético del número y la estructura de los cromosomas de un individuo se denomina cariotipo

rillas (carácter dominante). Esta Ley menciona que para cada característica hereditaria existen genes dominantes y recesivos. 2ª Ley o principio de la separación o

madre. Los caracteres se expresan en las nuevas generaciones según el Principio de Segregación. Acuñó los conceptos de alelo, dominancia y recesividad.

que los genes son independientes entre sí, que no se mezclan ni desaparecen generación tras generación. Los caracteres se heredan de manera independiente unos de otros.

Tabla 2

Genética Figura 3. Ideogramas o mapas cromosómicos. Un ideograma es una representación gráfica de un cromosoma. Se muestran los ideogramas con bandas G para los cromosomas 1 (Metacéntrico), 9 (Submetacéntrico) y 14 (Acrocéntrico) respectivamente

cena las características genéticas. Los científicos Francis Crick y James Watson descubren la estructura molecular del ADN ("la sustancia que almacena las características genéticas"), y por ese motivo son galardonados en 1962 con el Premio Nobel de Medicina y Fisiología cuando tenían 36 y 23 años, respectivamente, "por sus descubrimientos acerca de la estructura molecular de los ácidos nucleicos y su importancia para la transferencia de la información en la materia viva" (Figura 5). El descubrimiento de una fórmula tan compleja como la estructura del ADN no surgió al azar sino que para crear su modelo, la pareja de científicos analizaron y reflexionaron sobre una serie de trabajos que les proporcionaron la información base de la molécula de ADN, sin la cual hubiera sido imposible resolver la estructura de doble hélice. Estos trabajos son los de Alexander Todd, que establece la composición química de la molécula de ADN, dos cadenas de desoxirribosa unidas por grupos fosfato y por bases de cuatro tipos (adenina-A, guaninaG, citosina-C, timina-T); Erwin Chargaff, que demuestra que dichas bases guardan una relación de proporcionalidad, es decir, que hay tanta adenina como timina y tanta guanina como citosina; Linus Pauling, que en 1950 identifica como una hélice la molécula de una proteína, la hemo-

globina, sugiriendo, además que la forma del ADN puede ser parecida y Maurice Wilkins y Rosalind Franklin, que obtienen imágenes de la difracción por rayos X del ADN en las que se vislumbra su forma helicoidal (estas fotografías confirmaron totalmente las hipótesis de Watson y Crick).

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código genético (Figura 7) y constituye las reglas por las cuales la secuencia de nucleótidos se traduce en la secuencia de aminoácidos de una proteína. En el año 1956, tres investigadores, Nirenberg, Matthaei y Severo Ochoa, descifraron en qué consistía el código genético. Por este hecho, Severo Ochoa y más tarde Nirenberg recibieron el Premio Nobel de Medicina. Las células realizan un proceso en dos pasos llamados trascripción y traducción para leer la información genética y producir la cadena de aminoácidos que forma una proteína. Este flujo de información constituye el dogma central de la biología.

Maurice Wilkins recibió el Premio Una proteína es un compuesto forNobel junto con mado por moléculas pequeñas llamaWatson y Crick, pero das aminoácidos, que determinan su no ocurrió lo mismo estructura y función. La secuencia de con Rosalind Franklin, que murió sin haber sido reconocida por sus estudios sobre la estructura física del ADN. La molécula de ADN (Figura 6) está formada por dos hebras que se encuentran enrolladas una alrededor de la otra formando una doble hélice. Las denominadas hebras están compuestas por unas moléculas complejas denominadas nucleóFigura 4 tidos, a su vez formadas por un grupo fosfaaminoácidos está, a su vez, determito, un azúcar, la desoxirribosa y cuanada por la secuencia de bases del tro bases nitrogenadas (A, C, G, T). ADN. Cada secuencia de tres bases de Las bases de las dos hebras se dispoADN, llamada triplete, constituye una nen de manera tal que cuando en una palabra del código genético o codón, de ellas hay una adenina en la enfrenque especifica un aminoácido detertada hay timina, y cuando hay guaniminado. Así, el triplete GAC es el na, en la otra hay citosina, mantecodón correspondiente al aminoácido niéndose unidas por puentes de hidróleucina, mientras que el CAG geno. A partir de las múltiples combinaciones posibles entre estas TIPOS DE ANOMALÍAS CROMOSOMÁTICAS cuatro bases nitrogenadas se estructura la información genética de cada individuo. Una vez conocida la estructura molecular del ADN, era necesario conocer cómo su secuencia de bases da lugar a la formación de la materia viva. Es lo que se denomina

Tabla 3

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Genética

Figura 5. Reconstrucción del modelo de Watson y Crick sobre la estructura de la molécula de ADN en el Museo de las Ciencias de Londres.

corresponde al aminoácido valina. Por tanto, una proteína formada por 100 aminoácidos queda codificada por un segmento de 300 nucleótidos de ADN. Estos grandes descubrimientos, que abarcan los siglos XIX y XX, transcendentales para el progreso y el avance de la genética, han posibilitado el nacimiento del proyecto de investigación biomédica más ambicioso e importante de la ciencia contemporánea, el Proyecto Genoma Humano, e, implícitamente, el desarrollo de la genómica. El proyecto fue fundado en 1990 por el Departamento de Energía y los Institutos de la Salud de Estados Unidos, con un plazo de realización de 15 años. Debido a la amplia colaboración internacional, los avances en el campo de la genómica (especialmente en el análisis de secuenciación), así como los avances en la tecnología informática, en el año 2000, dos años antes de lo planeado, se terminó un borrador inicial del genoma. El anuncio fue realizado conjuntamente el 26 de junio por el presidente de Estados Unidos, Bill Clinton, y el primer ministro británico de Gran Bretaña, Tony Blair. Fue un proyecto internacional formado por 20 centros de seis naciones (China, Francia, Alemania, Japón, Reino Unido y Estados Unidos), a los que posteriormente se unieron otros países. El objetivo era determinar la secuencia de bases del ADN humano, que consta de alrededor de 3.000 millones de bases; identificar los 20.00030.000 genes del ADN humano; guardar toda esta información en bases de datos de libre acceso; desarrollar

Figura 6

nuevas tecnologías para poder llevar a cabo la secuenciación; crear herramientas informáticas para poder tratar toda la información obtenida y elaborar un programa que analizara sus implicaciones éticas, legales y sociales: el ELSI (Etical, Legal and Social Implications). El genoma es la secuencia completa de ADN de un organismo. El hecho de que sea posible la secuenciación del genoma humano ha favorecido la investigación en la secuenciación del genoma de muchos otros organismos. Conocer la secuencia de un genoma es una herramienta clave para el desarrollo de nuevas tecnologías basadas en la genómica que mejorarán la forma de vida de las personas y de su entorno.

genes. Segunda: sólo el 2% del genoma humano contiene genes, los cuales tienen las instrucciones para fabricar proteínas. El resto está formado por secuencias repetitivas de las que todavía se desconoce su función exacta. El cromosoma 1 es el que tiene un mayor número de genes (2.698), mientras que el cromosoma Y es el que menos tiene (231). Tercera: el genoma humano presenta bastantes similitudes con el del ratón (99%) y con el del chimpancé (98%). Además, muchas de las familias de proteínas de los humanos son compartidas con otros organismos como la mosca o el gusano (Figura 8). Cuarta: se han encontrado aproximadamente 3,7 millones de variaciones en la secuencia de bases de ADN humano. Estas variaciones se denominan SNP (siglas en inglés de single nucleotide polymorphism; en español polimorfismos de un solo nucleótido). Estas variaciones son comunes y ocurren en el ADN humano con una frecuencia aproximada de una en cada 1.000 bases. Se considera a una varia-

Las principales conclusiones obtenidas tras la finalización del Proyecto Genoma Humano son cinco. La primera: el genoma humano contiene 3.164,7 millones de bases de ADN. La media de bases de ADN por gen es de 3.000, aunque su tamaño varia ampliamente OBJETIVOS DE LA MEDICINA GENÓMICA de un gen a otro. El 1. Integrar la genética con la medicina tradicional. número total de genes 2. Identificar genes candidatos para enfermedades complejas con alta prevalencia en la población. se estima entre 25.000 3. Relacionar las interacciones de estos genes entre sí y con factores y 30.000. El 99,9% del ambientales. 4. Desarrollar pruebas diagnósticas para identificar a los individuos en genoma entre indiviriesgo. 5. Desarrollar una medicina preventiva personalizada a través de exáduos es prácticamente menes médicos que orienten la modificación de comportamientos o idéntico. Se desconoce hábitos a la medida de la persona. 6. Utilizar terapia farmacológica adecuada al genotipo de cada individuo la función de aproxima(farmacogenética). damente el 50% de los

Genética

Figura 7. El Código Genético.Tres bases nitrogenadas del ADN dan lugar a un aminoácido.

ción de la secuencia de ADN un SNP cuando se encuentra en más del 1% de la población. Y la quinta: más de 3.000 genes han sido identificados y asociados con diversas enfermedades como el cáncer de mama, enfermedades musculares, sordera o ceguera. La culminación del Proyecto Genoma Humano, con la secuenciación de los millones de pares de bases que constituyen el ADN y sus aproximadamente 30.000 genes, abre una nueva época, no sólo en la genética sino también en la historia de la humanidad. Es la era postgenómica, con el ADN como protagonista indiscutible de la investigación biológica. Los principales retos científicos de los años venideros están representados en cuatro niveles de actuación. El primero es identificar y entender las diferencias en la secuencia de ADN entre las distintas poblaciones humanas. Esto

nos introduce en el campo de la medicina genómica, que se define como la identificación de las variaciones en el genoma humano que confieren riesgo a padecer enfermedades comunes. Esta nueva disciplina ofrece grandes beneficios para el cuidado de la salud, dado que permitirá identificar a los individuos con riesgo de desarrollar enfermedades comunes antes de que aparezcan los síntomas y así evitar o retrasar sus manifestaciones, complicaciones y secuelas. Además, dará lugar a nuevas estrategias de tratamiento, como la farmacogenómica, que elaborará medicamentos más efectivos y menos tóxicos con base en la estructura genómica de cada población. Los retos inmediatos a los que se enfrenta la medicina genómica incluyen el conocimiento y análisis de las secuencias que incrementan el riesgo o la susceptibilidad para desarrollar enfermedades multifactoriales, así como el estudio de su frecuencia dentro de las poblaciones. El segundo reto es descubrir las funciones de los genes humanos mediante la experimentación y encontrar genes con funciones similares en otros organismos secuenciados. El tercero, conocer la función de aquellas zonas del genoma que no son genes. Y el cuarto, estudiar cómo, a partir de los genomas, esa maquinaria se pone en movimiento para construir vidas. La humanidad se encuentra ante una era de progreso científico indiscutible y este hecho tendrá aplicaciones potenciales en diversos campos como la medicina, con el desarrollo de mejores y más rápidos diagnósticos; el medio ambiente, con la utilización de agentes microbianos para la limpieza de materiales tóxicos, entre otras cosas; el entendimiento de las

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Figura 8

migraciones humanas a lo largo de la historia; la agricultura y la alimentación, y la identificación humana y de otras especies.

Lucía Fernández-Novoa luciafernandeznovoa@gen-t.es

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GENÉTICA HUMANA Identificación personal y justicia

esde una hebra de cabello o un cepillo de dientes, hasta los restos de sudor en el cuello de una camisa, pueden constituir muestras que ayuden a descifrar o conocer las características únicas del ADN de una persona. El 22 de enero de 1988, Colin Pitchfork, un joven inglés de 27 años, casado y con dos hijos, se convirtió en la primera persona en el mundo que fue condenada por el perfil de su ADN. El perfil genético delató al asesino del sendero, responsable de la violación y muerte de dos jóvenes, al comparar el ADN extraído del semen encontrado

en las víctimas con una muestra de sangre de todos los hombres del pequeño pueblo de Narborough. Muy cerca de allí, en la Universidad de Leicester, a tan sólo 10 kilómetros de la escena del crimen, el doctor Alec Jeffreys, relevante genetista, había descubierto accidentalmente una técnica que sería conocida popularmente como huella genética. Jeffreys investigaba por aquel entonces los marcadores genéticos que ayudaran a identificar los genes implicados en la producción de mioglobina. Fue al analizar las denominadas regiones hipervariables cuando observó que existían diferencias entre individuos en la longitud de dichas regiones. Estas regiones, denominadas mini-

satélites, tenían un potencial para la identificación mayor que cualquier otro marcador genético convencional, como los grupos sanguíneos AB0 o HLA. La utilización del ADN en procesos criminales es lo que se denomina criminalística biológica. Consiste en el estudio de la variabilidad genética humana aplicada a la resolución de procesos criminales mediante el análisis de vestigios biológicos encontrados en el lugar de los hechos y su comparación con los perfiles genéticos de los posibles implicados. El ADN es utilizado, sobre todo, en casos de violación, agresiones sexuales y en los procesos de paternidad. En estos últimos, la fiabilidad es del 99,9%. Se puede partir de cualquier tipo de muestra biológica (sangre, saliva, semen, líquido amniótico, biopsias, restos óseos, pelo, uñas...) u otros restos biológicos presentes en todo tipo de prendas u objetos (cepillos, colillas, chicles...). Todas las células de una persona poseen el mismo ADN, por lo que todas las muestras biológicas tienen el mismo valor. El ADN es una molécula orgánica, presente en la mayoría de los seres vivos, que se encuentra fundamentalmente en los núcleos de las células formando los cromosomas. Sus principales características, que lo hacen idóneo para la identificación humana, son: (a) posee un elevado grado de variabilidad o polimor-

Genética humana

fismo, existiendo distintas formas de ADN en la población, lo que incrementa su capacidad de discriminación entre individuos; (b) es una molécula muy estable, lo que permite su análisis en muestras muy antiguas y/o degradadas (por ejemplo, restos cadavéricos); (c) puede ser amplificado mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con lo que la sensibilidad del análisis es tan alta que permite el estudio de ADN a partir de una única célula nucleada; (d) el ADN de un individuo es único e idéntico en todas sus células, por lo que cualquier evidencia biológica de un mismo individuo (sangre, piel, pelo, hueso, etc) contiene la misma secuencia de ADN o dotación genética; (e) no se altera a lo largo de la vida de una persona, lo que lo hace imposible de falsificar; (f) cada individuo hereda la mitad de su dotación genética de su padre y la otra mitad de su madre, lo que permite establecer relaciones de parentesco. En la investigación biológica de la paternidad, el análisis de polimorfismos de ADN ha simplificado y abaratado la prueba, facilitando el abordaje de casos de difícil solución, como aquellos en los que el presunto padre ha fallecido y es necesario realizar la investigación de paternidad a

través de restos cadavéricos, de familiares directos o a través de restos celulares del fallecido que pudieran ser recuperados del entorno familiar (restos de saliva en sobres, restos celulares en peines, maquinillas de afeitar...) o bien en diagnósticos prenatales de paternidad (en casos de violaciones, por ejemplo). Todos estos casos eran difícilmente abordables con la metodología anterior al descubrimiento de los polimorfismos de ADN. La PCR (Polymerase Chain Reaction) es una técnica que permite la amplificación in vitro de una secuencia específica de ADN hasta generar millones de copias de una manera rápida y sencilla. Esta técnica, puesta a punto por Mullis and Faloona, en 1987, es extremadamente sensible, ya que permite analizar muestras con cantidades mínimas de ADN (del orden de picogramos) e incluso muestras en las que el ADN se encuentra parcialmente degradado. La técnica se basa en una de las propiedades de todas las ADN polimerasas, que es su capacidad de sintetizar una cadena complementaria de ADN en dirección 5´- 3´, usando como molde o template un ADN de cadena sencilla, pero utilizando siempre el extremo 3´ libre de una región de doble cadena. La PCR utiliza el mismo principio para amplificar, mediante replicaciones sucesivas, la secuencia de ADN deseada, pero utilizando dos oligonucleótidos sintéticos o primers. Cada uno FASES es complementario a las secuencias que flanquean el fragmento de ADN que se desea amplificar y actúan como cebadores de la síntesis de ADN, catalizada normalmente por una enzima termoestable denominada Taq (Thermus aquaticus) polimerasa. Además, la PCR también utiliza la capacidad del ADN de disociar in vitro sus dos cadenas (desnaturalización) al alcanzar temperaturas cercanas a los 100ºC y su capacidad de reasociarse (renaturalización) al disminuir la tempe-

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ratura. Este proceso de hibridación es altamente específico y en condiciones adecuadas tiene lugar solamente entre hebras de ADN cuyos nucleótidos son complementarios.

El análisis de ADN ha simplificado la p rueba de pate rnidad, facilita ndo el aborda je de casos de dif ícil solución La reacción de amplificación (Figura 1) se lleva a cabo en una serie de ciclos, cada uno de los cuales incluye, normalmente, tres fases: desnaturalización, hibridación (annealing) y extensión. Actualmente, todo el proceso de amplificación se realiza de forma automática utilizando termocicladores que controlan tanto la temperatura como la duración de cada una de las fases. Dependiendo del planteamiento del análisis y del tipo de muestra disponible se pueden distinguir tres tipos de polimorfismos: polimorfismos de ADN autosómico, donde se estudian marcadores genéticos localizados en todos los cromosomas excepto los cromosomas sexuales X e Y; polimorfismos del cromosoma Y, exclusivos de individuos de sexo masculino, y polimorfismos del ADN mitocondrial. DE LA REACCIÓN DE AMPLIFICACIÓN

Figura 1

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Genética humana

El análisis de ADN autosómico (Figura 2) consiste en el estudio de una batería de marcadores polimórficos denominados microsatélites o STRs (Short Tandem Repeats), situados en cromosomas autosómicos (heredados en doble dotación, uno de cada progenitor) y en el establecimiento de lo que se ha dado en llamar huella genética del individuo. Los polimorfismos genéticos autosómicos, en general, y los STRs, en particular, presentan, en cada célula nucleada del individuo, dos variantes alélicas heredadas cada una de un progenitor. Ésta es la característica por la que se utilizan en el estudio de las relaciones biológicas de parentesco. En una prueba de paternidad, si se obtiene la huella genética del presunto padre y del hijo, ambas

d e b e n tener en común, al menos, un alelo por cada marcador polimórfico analizado (el que hereda del padre). Si esto ocurre así, se puede determinar que son compatibles con la hipótesis de parentesco estudiada, por lo que se podrá valorar estadísticamente la significación de esta compatibilidad en los perfiles genéticos.

res específicos del cromosoma Y permite establecer la pertenencia o no de un individuo a un linaje patrilineal, pero no, discernir entre relaciones de parentesco dentro de ese linaje. Es decir, el mismo haplotipo de cromosoma Y es común entre diferentes individuos dentro de un mismo linaje: padre-hijo, abuelonieto, tío paterno-sobrino, primoshermanos...

El análisis del cromosoma Y (Figura 3) consiste en el estudio de una batería de STRs situados en el cromosoma Y, cromosoma sexual sólo presente en individuos masculinos, ya que se hereda únicamente del padre. Los STRs del cromosoma Y se heredan en bloque constituyendo lo que se denomina haplotipo y se transmiten por línea paterna, de padres a hijos. De este modo, todos los individuos masculinos pertenecientes a un mismo linaje paterno comparten el mismo haplotipo de cromosoma Y. El análisis de marcado-

La identificación forense mediante ADN mitocondrial (ADNmt) (Figura 4) se basa fundamentalmente en el estudio de la región no codificante y, más concretamente, en la búsqueda de polimorfismos de secuencia y de longitud en las regiones hipervariables HVI y HVII. Estos se encuentran dentro de la región control de la molécula de ADNmt y quedan evidenciados cuando se comparan con una secuencia de consenso denominada Secuencia de Referencia de Cambridge (CRS) o también secuencia de Anderson.

ELECTROFEROGRAMA DE STRs AUTOSÓMICOS

Figura 2

Genética humana

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Figura 3

Figura 4

De manera análoga a lo que sucede con los polimorfismos específicos del cromosoma Y, el ADN mitocondrial se transmite en bloque, como un único haplotipo. En el caso del ADNmt, la transmisión es matrilineal, de madres a hijos, pero a hijos de ambos sexos. Es decir, todos los individuos de ambos sexos heredan el ADNmt de sus madres, por lo que todos los individuos emparentados por línea materna comparten el mismo haplotipo de ADN mitocondrial. Un dato de máxima relevancia a la hora de considerar la utilidad del análisis de ADNmt es el hecho de que en un óvulo maduro existe una única copia de ADN nuclear (susceptible de ser analizado por STRs autosómicos o de cromosoma Y) por,

aproximadamente, 100.000 copias de ADN mitocondrial. Esto da idea de la utilidad de analizar el ADN mitocondrial en muestras críticas, donde la cantidad de ADN susceptible de ser usado en el análisis puede ser insuficiente para otros planteamientos analíticos. Y esto es de gran importancia en planteamientos de identificación donde la muestra disponible, en muchos casos, es mínima. Por último, conviene señalar que el análisis de polimorfismos de ADN permite la creación de bases de datos de perfiles de ADN apropiados para la investigación criminal, de gran utilidad en la investigación de delitos con elevado índice de reincidencia, como el terrorismo o las agresiones sexuales. De este modo, diferentes delitos de la misma naturaleza pueden resolverse simultáneamente mediante el análisis de los restos biológicos encontrados en la escena del crimen y su cotejo con las huellas genéticas almacenadas en las bases de datos. Países como Reino Unido, Holanda, Austria y Alemania ya poseen bases de datos de ADN en funcionamiento, y otros muchos, entre ellos España, están en trámites de legalizar la creación y utilización de este tipo de bases de datos. Resultan comprensibles las dudas que, en principio, genera la creación y manejo de bases de datos con información genética individual. No

obstante, no hay que olvidar que los perfiles genéticos almacenados no afectan a zonas expresivas, es decir, no contienen información acerca del individuo más allá de la puramente identificativa: no hay datos sobre la genética del individuo, ni susceptibilidad de padecer enfermedades, ni ningún tipo de información, aparte del sexo, que se pueda extrapolar de los datos almacenados. Juan C. Carril juancarloscarril@gen-t.es

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NEWS

a ciencia y la medicina trabajan día a día para aportar nuevas soluciones a los problemas de salud y abordar nuevos métodos para atajar aquellas enfermedades que no son cotidianas. En este número se han recogido algunas de las noticias que han sido difundidas y que son un estímulo para la investigación.

l consumo diario de cafeína evita el deterioro de la memoria y reduce la posibilidad de tener Alzheimer

Científicos del BYRD Alzheimer's Center and Research Institute y de la Universidad de Florida Sur, en Tampa-Florida (EEUU), acaban de demostrar que el consumo diario de café en dosis moderadamena apnea del sueño en te altas (el equivalente a seis cafés para una persona) evita los niños puede causar el deterioro de la memoria y reduce los niveles de beta-amiloide (Abeta, proteína que forma acúmulos tóxicos) en el daños cerebrales hipocampo (región cerebral importante para la memoria) de Un estudio de la Universidad Johns ratones transgénicos con una alteración genética propia de la enfermedad de Hopkins, en Estados Unidos, atribuye Alzheimer (la mutación sueca de la proa las apneas de sueño, tan habituales teína precursora del Abeta, APP). en los niños, las interrupciones nocturnas Estos resultados apoyan la posibilidad de de la respiración que pueden provocar lesiones en zonas del cerebro relacionadas que el consumo diario de cafeína pueda con el aprendizaje. reducir enormemente el riesgo de padecer o desarrollar el mal de Alzheimer.

L Las mujeres que dan a luz después de los 50 años, tras someterse a fecundación asistida, no sufren más riesgos físicos o psicológicos que

a edad no aumenta el riesgo para dar a luz tras la fecundación asistida aquellas más jóvenes que recurrieron al mismo método. Así lo muestra un estudio de la Universidad del Sur de California.

n estudio concluye que el reposo prolonga la lumbalgia aguda

Investigadores del Instituto de Salud Infantil del Reino Unido han identificado una proteína que puede movilizar unas células del exterior del corazón hacia su interior para restaurar el músculo cardiaco infartado. Dicha proteína se llama timosina beta 4. La proteína estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos con la ayuda de las células albergadas en la capa más externa del corazón adulto. En ratones, las pruebas han dado un éxito rotundo. En personas, si funciona, no habría casos de rechazo.

Las conclusiones preliminares del Proyecto Luma, que estudia la lumbalgia aguda, señalan que “el reposo prolonga la duración del dolor y la baja laboral” en pacientes que sufren esta dolencia, según el coordinador de la investigación, Emilio Blanco. Tres de cada cuatro personas sufren este tipo de dolores al menos alguna vez en su vida. En el 10 % de los casos, la dolencia “se cronifica”. La lumbalgia aguda es muy frecuente y tiene unos costes muy elevados por las pruebas que requiere y por los costes laborales. El estudio se realizó entre 500 médicos y 2.500 pacientes.

l corazón puede curarse a sí mismo tras un infarto

eber zumo natural varias veces por semana reduce el riesgo de padecer Alzheimer

En un estudio, realizado durante nueve años por el profesor Qi Dai, de la Universidad Vanderbilt, se evaluó la salud mental de 1.836 personas. Una de sus conclusiones fue que el riesgo de desarrollar Alzheimer disminuía un 76% en quienes bebían zumos de frutas o verduras más de tres veces por semana. La clave para el doctor Dai son los polifenoles, sustancias orgánicas antioxidantes naturales presentes en los zumos, el té y también en el vino.

na molécula presente en la saliva humana tiene poder analgésico Un grupo de investigadores del Instituto Pasteur de París ha identificado una nueva molécula en el organismo. Se trata de la opiorfina, que está en la saliva humana y que podría ser un analgésico tan poderoso frente al dolor como la morfina. En un ensayo con ratas, con una dosis de un miligramo por kilogramo, la opiorfina logró los mismos resultados que con 3-6 miligramos de morfina. La nueva sustancia natural eliminó la sensación de dolor y redujo la inflamación en los animales tratados. La opiorfina humana presenta un poder analgésico que potencia el sistema opioide endógeno del organismo.

News

ientíficos británicos pretenden crear un embrión fusionando ADN humano en óvulos de vaca

Investigadores de la Universidad de Newscatle y del Kings College de Londres han decidido usar las células de vaca para obtener embriones. Insertarán ADN humano en los

óvulos de vaca y con ello intentarán crear un embrión 99,9% humano: su único elemento vacuno será el núcleo del óvulo. El objetivo será extraer la célula madre del embrión cuando éste tenga seis días de antigüedad y antes de ser destruido.

elacionan la lactancia con un mayor coeficiente intelectual y menos obesidad

Los niños amamantados con leche materna pueden tener un coeficiente intelectual más alto, menor índice de obesidad y una más fácil adaptación social. Así lo puso de manifiesto María del Carmen Casanova, experta de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta experta también señaló que la lactancia materna facilitará en el futuro tener menos probabilidades de sufrir alergias e incluso cáncer en los países desarrollados.

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uevos estudios relacionan algunos virus con el cáncer

a Universidad de Granada crea un programa de ADN para evitar el tráfico de seres humanos

La Universidad de Granada ha impulsado el programa Pro Kids para evitar el tráfico de humanos con la creación de una base internacional de datos genéticos al que México será el primero en adherirse. Para comenzar, se creará una base con ADN de personas desaparecidas.

na nuevo tipo de córnea puede devolver la vista a niños

Cirujanos estadounidenses han utilizado para ello un nuevo tipo de córnea artificial “K-Pro”. Esta córnea está hecha de plástico y se cose al globo ocular con un pequeño fragmento de tejido de un donante, lo que reduce la posibilidad de rechazo.

El gen ARF, que actúa como un potente supresor de tumores malignos, también posee gran actividad antivírica, según un estudio de la Universidad Complutense de Madrid. Los genes supresores de tumores están alterados en numerosos tipos de cáncer. La alteración impide que las células sean cancerosas aunque susceptibles a las infecciones víricas.

os británicos descienden de los vascos de la Edad de Hielo Así lo señala el profesor de la Universidad de Oxford Stephen Oppenheimer en su libro The Origins of the British. En sus explicaciones señala que en el País Vasco, Cantabria y Aquitania existió uno de los más importantes refugios durante la última gran glaciación. Para escapar del frío, un grupo de hombres de Cromagnon se asentó en este Edén. Cuando el clima volvió a ser benigno, hace 15.000 años, las tribus vasconas se dispersaron por los territorios que sus antepasados habían abandonado por el clima. Stephen Oppenheimer presenta su libro como “una historia genética de detectives”.

a depresión aumenta el riesgo de padecer Alzheimer

Los estudios de seguimiento de pacientes con depresión demuestran que éstos tienen un riesgo dos veces mayor de padecer la enfermedad de Alzheimer que las personas sin depresión. Dado que el intervalo comprendido entre el diagnóstico de la depresión y el del Alzheimer se relaciona con el aumento del riesgo de desarrollar esta última enfermedad, la depresión parece ser, además de un pródromo habitual, un factor de riesgo para el Alzheimer. Además, los niveles de beta-amiloide 1-42, proteína que se acumula anormalmente en los cerebros de enfermos de Alzheimer, están elevados en la sangre de los pacientes geriátricos con depresión.

escubren un gen implicado en la obesidad de los seres humanos

Investigadores de la Facultad de Medicina de Albacete ha descubierto un gen que puede estar implicado en procesos como la obesidad, pues trabaja para modular las señales hormonales que conducen a la conversión de células precursoras en almacenadoras de grasa. Su nombre, Dlk2.

Carlos Macía carlosmacia@gen-t.es

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BIOTECNOLOGÍA Sistema nervioso y sistema inmunitario, ¿quién influencia a quién?

a medicina occidental, en parte a causa del avance de las modernas tecnologías diagnósticas, se ha fragmentado en especialidades cada vez más sectoriales y ha perdido en buena medida la visión conjunta del individuo, característica principal, de las medicinas desarrolladas en las culturas del mundo oriental. Sin embargo, en los últimos dos decenios ha nacido una rama médica dirigida a un concepto de integración en contraste con la filosofía de la fragmentación de la especialización, la neuroinmunología, que estudia conjuntamente los dos aparatos, nervioso e inmunitario, para

valorar las recíprocas interacciones en condiciones tanto normales como patológicas. El sistema nervioso se comunica con el sistema inmunitario a través del sistema endocrino, y el sistema inmunitario habla con el sistema nervioso a través de las moléculas inflamatorias. Estos dos sistemas son de los más complejos del organismo humano. El sistema nervioso, con sus funciones de relación con el ambiente, control de las funciones vitales y lugar de elaboración de las funciones cognitivas, presenta regiones cuyas funciones se mantienen aún desconocidas. El sistema inmunitario, por otro lado, aparece cada vez más

complejo. En él, miles de moléculas, hasta hace poco desconocidas, dialogan en un lenguaje muy complicado y que entendemos, de momento, solo en parte. El sistema nervioso El sistema nervioso (Figura 1) se divide en sistema nervioso central, constituido por el encéfalo y la médula espinal, y sistema nervioso periférico, constituido por todos los nervios, sensitivos y motores, que permiten moverse a la persona y sentir los estímulos mecánicos en su entorno, y por los nervios simpáticos, que pueden ser motores viscerales, que iner-

Biotecnología

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polimorfonucleares. Las células inmunocompetentes se encuentran distribuidas por todo el organismo, como epitelios y mucosas, pero su concentración es máxima en los ganglios linfáticos y en el bazo. En estos tejidos se dan las condiciones óptimas para su estimulación antigénica gracias a que a ellos afluyen con facilidad las sustancias extrañas (antígenos) a través de los vasos linfáticos y es posible la interrelación celular, óptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta inmune.

Figura 1. Estructura anatómica del sistema nervioso.

van los músculos lisos y las glándulas, y sensitivos viscerales, para la sensibilidad introceptiva. Existe también la propioceptividad, una capacidad receptorial que tienen algunas terminaciones nerviosas presentes en las articulaciones y en los músculos, que envían informaciones sobre la postura en el espacio entre las distintas partes del organismo. Se integra con la función del equilibrio cuyo órgano se encuentra en el oído interno, el laberinto. El sistema nervioso, con esta estructura tan compleja, representa la parte más delicada del organismo porque sus células, las neuronas, no tienen la capacidad de replicarse después de los primeros años de vida. Es por esta razón que las lesiones neurológicas así como las patologías neurodegenerativas son irreversibles.

El sistema nervioso central está muy bien protegido en el interior del cráneo y en el canal vertebral de la columna vertebral. Además de las protecciones óseas, el cerebro y la médula espinal están recubiertos por unas membranas y las neuronas están rodeadas por unas células que contribuyen a su protección y aislamiento: la glía. Estudios recientes indican que la función cerebral está basada en una comunicación coordinada entre las células de la glía y las neuronas. Las células de la glía responden a la excitación de los circuitos neuronales y transmiten señales a las neuronas, regulando la actividad neuronal. Uno de los temas más fascinantes de investigación sobre las células de la glía es la elucidación de los mecanismos de esta comunicación coordinada.

Figura 2. La salud se obtiene con una actividad coordinada de los tres sistemas nervioso, inmune y endocrino, este último muy dependiente del nervioso.

El sistema inmunitario El sistema inmunitario está formado por millones y millones de células inmunocompetentes. La acción del sistema inmune es posible gracias a la participación e interrelación de diferentes poblaciones celulares. Estas células son fundamentalmente los linfocitos T y B, las células NK, células dendríticas, macrófagos y

La neuroinmunología Pero, ¿cómo se comunican los dos sistemas e interactúan? A estas preguntas intenta contestar la neuroinmunología. Ya es un dato incontestable que un estado de estrés puede ocasionar cambios en la función del sistema inmune. Estas alteraciones pueden ser de tipo inmunodepresivo con menor defensa frente a enfermedades infecciosas y tumores, u ocasionar una disregulación de los equilibrios inmunes con ruptura del estado de inmunotolerancia y la aparición de enfermedades alérgicas y autoinmunes. La neuroinmunología ha integrado el concepto de salud con una condición de homeostasis o equilibrio biológico del organismo (Figura 2). Cooper et al., en 1989, presentaron los resultados de un experimento en la revista Aggressive Behaviour que demostró cómo el sistema nervioso, en condiciones de estrés, puede dañar al sistema inmune. Para este experimento se utilizaron unos peces agresivos en un modelo experimental social estresógeno generado por la superpoblación en el acuario. Después de un cierto tiempo se genera la predominancia de un pez sobre el otro y se establecen los papeles de pez dominante y de pez subordinado. Los autores demostraron, en el pez dominado, y por lo tanto estresado, un estado de inmunodepresión que se pudo comprobar en distintos parámetros inmunológicos: en la reducida capacidad citotóxica inespecífica y en la disminuida capacidad de proliferación linfocitaria (Figura 3).

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Biotecnología

PEZ SUBORDINADO

blemente el correcto funcionamiento de las neuronas, que acaban por degenerar. Y en la segunda, la agresión es generalizada a todo el cuerpo.

Figura 3

En la vida diaria, las personas se encuentran expuestas a numerosos factores estresógenos. Además de la superpoblación, que se percibe de manera muy evidente, por ejemplo, cuando se está involucrado en un atasco, los humanos se enfrentan constantemente con el estrés causado por el ruido y la excesiva iluminación, que alteran los ritmos fisiológicos del ciclo de sueño-vigilia, regido por un reloj biológico interno que dicta cuándo despertar y cuándo dormir y que debe repetirse como una constante en nuestras vidas. Recientes estudios en el hombre demuestran que los efectos del estrés provocan los mismos daños observados en los peces del experimento anteriormente citado. Pocos estudios han utilizado agentes físicos estresantes en modelos de laboratorio. Experimentos realizados recientemente con ratas sometidas a un estrés agudo de hipotermia revelan cómo el sistema inmunitario puede deprimirse en cuestión de

horas. Estos estudios demuestran, por un lado, que un estrés agudo, como la hipotermia producida durante la exposición a 4ºC durante cuatro horas, puede alterar la función de las células T, y, por el otro, como extractos naturales obtenidos a partir de organismos marinos (Conger conger, especie empleada en el estudio) son capaces de restablecer tanto el número como la función de los linfocitos y de la capacidad fagocítica de monocitos y granulocitos (Tabla 1). Además de efectos de inmunodepresión asociados con el estrés, pueden desarrollarse enfermedades autoinmunes que pueden ocasionar daños al sistema nervioso central, reaccionando contra sus propias estructuras como si se tratara de un organismo patógeno. Las enfermedades más conocidas y más invalidantes son la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico. En la primera, los anticuerpos y algunas células del sistema inmune destruyen la mielina de las células gliales, dañando irreversi-

Tabla 1. Efecto del extracto de “Conger conger” sobre actividad fagocítica de granulocitos y monocitos y sobre el número de linfocitos CD4+ y CD28+.

Un claro ejemplo de comunicación entre sistema inmune y sistema nervioso se observa en el desarrollo de la fiebre. Cuando el organismo de una persona combate las infecciones, el termostato de su cuerpo, localizado en el hipotálamo, sube algunos grados centígrados los valores normales de la temperatura corporal. Este fenómeno es debido a la producción y liberación en la sangre de moléculas inflamatorias generadas por el sistema inmune que actúan directamente sobre el cerebro. Todo el mundo conoce y ha experimentado alguna vez los síntomas de tipo neurológico durante una enfermedad infecciosa: somnolencia, alteraciones de la concentración, vértigos y malestar general también con características depresivas. En conclusión, el estado de bienestar y de salud se consigue cuando existe una cooperación activa entre el sistema nervioso y el sistema inmune y cuando cuerpo y mente están en perfecta sintonía y en un estado general de homeostasis.

Valter Lombardi valterlombardi@gen-t.es

ts of neuroim- Rieckmann P. Socio-economic aspec 253 Suppl 5: 2006; l Neuro J ses. disea al logic muno . 87-90 rra A. Neuron- Bezzi P, Domercq M, Vesce S, Volte tic transmission: synap g durin -talk cross yte astroc al implications. physiological and neuropathologic 65. 255-2 132: 2001; Res Prog Brain onmental stress - Friedman EM, Lawrence DA. Envir ical interactions. mediates changes in neuroimmunolog Toxicol Sci 2002; 67: 4-10. s SM. Stress and - Reiche EM, Morimoto HK, Nune : implications depression-induced immune dysfunction of cancer. Int Rev for the development and progression Psychiatry 2005; 17: 515-527. activity, innate - Calcagni E, Elenkov I. Stress system ity to immuneand T helper cytokines, and susceptibil 1069: 62-76. related diseases. Ann N Y Acad Sci 2006; l M, Ghoneum - Cooper EL, Peters G, Ahmed II, Faisa nocompetents MH. Aggression in Tilapia affects immu 13-22. leukocytes. Aggres Behav 1989; 15: I, Fernández- Lombardi VRM, Pereira J, Etcheverría Novoa L, Seoane S, Cacabelos R. Food and Agricultural Immunology 2006; 17: 115-127.

26 Gen-T

LOS MEJORES ARTÍCULOS Selección de publicaciones científicas

en-T pone a disposición de sus lectores una selección de artículos científicos sobre diferentes aspectos de la genética humana. Estos trabajos han sido seleccionados entre más de 2.000 publicaciones recogidas en la base de datos PubMed del National Center Pediatr Clin North Am. 2006 Oct;53(5):80716, vii. Functional genomics and its implications for molecular medicine. Broeckel U, Maresso K, Kugathasan S. Department of Medicine, Medical College of Wisconsin, and Department of Pediatrics, Children's Hospital of Wisconsin, 9000 W. Wisconsin Avenue, Milwaukee, WI 53226, USA. broeckel@mcw.edu

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Nat Clin Pract Neurol. 2006 Mar;2(3):136-46. The genetics of Parkinson disease: Implications for neurological care. Klein C, Schlossmacher MG. Department of Neurology, Lubeck University, Lubeck, Germany.christine.klein@neuro.uni-luebeck.de

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Ther.

2006

Breast cancer susceptibility testing: past, present and future. Goldberg JI, Borgen PI. Breast Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center Department of Surgery, 1275 York Avenue, MRI1026, New York, NY 10021, USA. goldbej1@mskcc.org

Prostate. 2006 Oct 1;66(14):1521-34. Quantitative multi-gene expression profiling of primary prostate cancer. Schmidt U, Fuessel S, Koch R, Baretton GB, Lohse A, Tomasetti S, Unversucht S, Froehner M, Wirth MP, Meye A. Department of Urology, Technical University of

for Biotechnology Information (NCBI), de la National Library of Medicine de los National Institutes of Health de Estados Unidos (www.ncbi.nlm. nih.gov/), correspondientes a la segunda mitad de 2006. Esta selección se hará con carácter semestral, para mantener a nuestros lectores al

día sobre lo más relevante que se publica en el mundo. La mayoría de las publicaciones seleccionadas cumplen criterios de excelencia, aportan nuevos conocimientos, mantienen un alto nivel educativo, son de interés general, cubren diferentes campos de la genética, sin excluir a nin-

Dresden, Germany.

Epub 2005 Dec 13.

J Alzheimers Dis. 2006;9(3 Suppl):367-72. Early Alzheimer's disease genetics. Schellenberg GD. Zachdad@u.washington.edu

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Arnett DK, Claas SA, Glasser SP. Department of Epidemiology, University of Alabama, RPHB 220E, 1530 3rd Avenue South, Birmingham, 55294-0022, USA. arnett@uab.edu

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Los mejores artículos

guna especialidad médica, y han tenido cierto impacto en la comunidad científica internacional. Gen-T ha procurado también que la muestra seleccionada abarque aspectos de ciencias básicas, principios etiopatogénicos, criterios diagnósticos, métodos y procedimientos operativos de Lancet. 2006 Jul 1;368(9529):87-9. Transmission of mitochondrial DNA disorders: possibilities for the future. Brown DT, Herbert M, Lamb VK, Chinnery PF, Taylor RW, Lightowlers RN, Craven L, Cree L, Gardner JL, Turnbull DM. Mitochondrial Research Group, School of Neurology, Neurobiology and Psychiatry, The Medical School, University of Newcastle upon Tyne, Newcastle NE2 4HH, UK.

Clin Med Res. 2006 Jun;4(2):123-9. Genetic diagnosis and testing in clinical practice. McPherson E. Medical Genetics Services, Marshfield Clinic, Marshfield, WI 54449, USA. mcpherson.elizabeth@marshfieldclinic.org

Hum Reprod. 2006 Aug;21(8):1971-3. Epub 2006 Jun 21. Republished from: Eur J Hum Genet. 2006 May;14(5):509-11. The need for interaction between assisted reproduction technology and genetics: recommendations of the European Societies of Human Genetics and Human Reproduction and Embryology. European Society of Human Genetics; European Society of Human Reproduction and Embryology.

Trends Mol Med. 2006 Jul;12(7):333-41. Epub 2006 Jun 16.

utilidad clínica, y fundamentos de farmacogenómica aplicada. Estas muestras bibliográficas se presentan en el mismo formato que aparecen en la PubMed, incluyendo la referencia (revista, fecha de publicación), el título del trabajo, los autores, y la filiación de los autores,

con las direcciones y el e-mail del autor principal. De esta manera facilitamos al lector un acceso cómodo a la publicación, así como la posibilidad de ponerse en contacto con los autores de aquellos artículos que puedan ser de máximo interés para el lector.

ME, Myers RH, Gusella JF. Molecular Neurogenetics Unit, Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston 02114, USA.

Department of Psychiatry, Harvard Medical School, Division of Neurochemistry, New England Primate Research Center, 1 Pine Hill Drive, Southborough, MA 01772-9102, USA.

Curr Atheroscler Rep. 2006 May;8(3):198-205.

Expert Rev Mol Diagn. 2006 May;6(3):433-50.

Human genetics of variation in high-density lipoprotein cholesterol. Qasim A, Rader DJ. Institute for Translational Medicine and Therapeutics, University ofPennsylvania School of Medicine, 421 Curie Boulevard, Philadelphia, PA 19104, USA.

Next revolution in the molecular theranostics of infectious diseases: microfabricated systems for personalized medicine. Bissonnette L, Bergeron MG. Departement de Biologie Medicale (Microbiologie), Faculte de Medecine, Universite Laval, Quebec City, Canada. luc.bissonnette@crchul.ulaval.ca

J Genet Couns. 2006 Apr;15(2):77-83. A new definition of Genetic Counseling: National Society of Genetic Counselors' Task Force report. National Society of Genetic Counselors' Definition Task Force; Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, Blum S, Hahn SE, Strecker MN, Williams JL. Swedish Medical Center, Seattle, Washington, USA.

Pharmacogenomics. 2006 Jun;7(4):587-96. The clinical implications of antiretroviral pharmacogenomics. Fox J, Boffito M, Winston A. St. Mary's Hospital, Clinical Trials Centre, Winston Churchill Wing, Division of Medicine, Imperial College London, Praed Street, London W2 1NY, UK.

Hum Mol Genet. 2006 Jul 1;15(13):2170-82. Epub 2006 Jun 1.

Functional screen for genes responsible for tamoxifen resistance in human breast cancer cells.

Dynamin-binding protein gene on chromosome 10q is associated with late-onset Alzheimer's disease. Kuwano R, Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kakita A, Takahashi H, Tsukie T, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, Ihara Y; Japanese Genetic Study Consortium for Alzeheimer's Disease. Genome Science Branch, Center for Bioresource-Based Researches, Brain Research Institute, Niigata University, Niigata, Japan. ryosun@gene.med.niigatau.ac.jp

Meijer D, van Agthoven T, Bosma PT, Nooter K, Dorssers LC.

Mol Psychiatry. 2006 Feb;11(2):134-42.

Breakthroughs in the search for dyslexia candidate genes. McGrath LM, Smith SD, Pennington BF. University of Denver, Department of Psychology, Frontier Hall, 2155 S. Race St., Denver, CO 80208, USA. lmcgrath@du.edu

Mol Cancer Res. 2006 Jun;4(6):379-86.

Department of Pathology, Josephine Nefkens Institute, Erasmus MC-University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands.

Neurogenetics. 2006 Jul;7(3):167-74. Epub 2006 Jun 13. Investigation of autism and GABA receptor subunit genes in multiple ethnic groups. Collins AL, Ma D, Whitehead PL, Martin ER, Wright HH, Abramson RK, Hussman JP, Haines JL, Cuccaro ML, Gilbert JR, Pericak-Vance MA. Center for Human Genetics, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA.

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Fine mapping of a susceptibility locus for bipolar and genetically related unipolar affective disorders, to a region containing the C21ORF29 and TRPM2 genes on chromosome 21q22.3. McQuillin A, Bass NJ, Kalsi G, Lawrence J, Puri V, Choudhury K, Detera-Wadleigh SD, Curtis D, Gurling HM. Molecular Psychiatry Laboratory, Department of Mental Health Sciences, Royal Free and University College London Medical School, Windeyer Institute of Medical Sciences, and Royal London Hospital, London, UK.

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IUS DICERE El error de Newton

unto con Albert Einstein (1879-1955), posiblemente Sir Isaac Newton (1642-1727) haya sido una de las mentes más preclaras y relevantes en la historia reciente de la humanidad. Yo no sé si fue por el mal carácter del genio inglés, o por su supuesta misoginia, por lo que mi gran amigo el Dr. Ramón Cacabelos decidió ponerle el nombre de Newton a uno de sus perros. En cierta ocasión, en uno de nuestros múltiples encuentros en Japón, cultivados durante años, me contó una anécdota de la que se pueden extraer algunas conclusiones pedagógicas. Un colaborador suyo le regaló un par de cachorros, fruto de un cruce accidental entre un Collie y una Rottweiler. De aquella mezcla genética sui generis salieron unos engendros curiosos, con cabeza de Collie y envergadura de Rottweiler. Como todos los cachorros son bonitos de pequeños, independientemente de lo que pueda estar cociéndose bajo su piel, por razones que mi amigo nunca me explicó, a uno le llamó Truman y al otro Newton. A m b o s recibieron una edu-

cación parecida. Con el tiempo, Truman se fue a vivir al pueblo, donde se convirtió en un gran perro fiel, cariñoso y juguetón, al que todos admiraban por su lealtad, su sentido de la territorialidad y la defensa de sus dominios, adornado por un carácter dulce y apacible, como un niño grande con un alma enorme y la compostura adulta de quien conoce su posición y sus obligaciones. Newton, en cambio, permaneció en el entorno urbano, rodeado del fasto que otorga el poder de sentirse dueño y señor de un hábitat privilegiado, con amplios márgenes de libertad y satisfacción ad libitum. Mientras que su hermano vivía feliz entre las cadenas que acotan la libertad temporal a determinadas horas del día y el verde amplio de la huerta rural, Newton crecía en orgullo, fiereza y aislamiento en el universo de sus ideas megalómanas. Un día, cuando una de sus nodrizas le estaba dando de comer, la atacó e hirió; y esta acción se repitió varias veces con personas de su entorno benefactor. Entonces hubo que tomar medidas drásticas; vino el

veterinario, y Newton acabó en la perrera municipal, despojado de todo y humillado en la soledad de una jaula pública. La historia del hombre es un gran libro de lealtades y deslealtades. Gracias a sólidos principios de lealtad se edificaron grandes imperios, se desarrollaron las religiones y se consolidó el progreso de nuestra especie. Por la deslealtad se hundieron muchas naciones, hubo crímenes y asesinatos notorios que marcaron el curso de la historia, y no pocas regiones fueron condenadas al ostracismo por la vileza de sus moradores irresponsables. La lealtad se fundamenta en la solidez moral y en la nobleza espiritual. Decía Lucio Anneo Séneca (4 a.C.65 d.C.) que “la lealtad es una de las virtudes que glorifican al hombre”; y esa virtud es omnímoda porque quien la posee es leal a sí mismo y a los demás. Sin embargo, por desgracia, el binomio lealtad-moralidad no es un bien abundante, por algo decía Aldous Huxley (1894-

1964) que “la calidad de la conducta moral es inversamente proporcional al número de personas que la practican”. Si pensamos en la paradoja de Newton, cualquier mente sensible puede llegar a la conclusión de que hay muchos Newton en la vida; desde el hijo que no es leal a la educación que le infunden sus padres, al discípulo que traiciona el legado de su maestro, pasando por el trabajador que de forma deliberada atenta contra su empresa, el ciudadano que no respeta la naturaleza o el entorno en el que vive, el mal amigo que usa los sentimientos para fabricar fórmulas de chantaje emocional, o el poderoso que abusa de su estatus de poder en detrimento de quienes le otorgaron la responsabilidad de gobierno. Puede que la lealtad sea un don innato que hay que cultivar con la educación y con la praxis. El error de Newton fue morder la mano de quien le daba de comer. Por eso acabó en la perrera municipal, desvestido de todos sus privilegios de perro urbano, sufriendo la humillación de los barrotes que ponen cerco físico a quien no sabe hacer buen uso de la libertad. Günter Freeman

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En PORTADA Medicina Genómica y Enfermedad de Alzheimer

l Proyecto Genoma Humano (PGH) representa uno de los acontecimientos científicos más relevantes de la historia reciente, comparable al progreso sociocultural del Renacimiento y la época de la Ilustración, que viene a culminar los primeros pasos sobre el entendimiento de la genética, tras el establecimiento de las leyes de Mendel en la segunda mitad del siglo XIX. Con la introducción del PGH se han podido acelerar los ritmos del conocimiento

científico en biociencias, en biotecnología y en medicina. La genética y la genómica persiguen explicar dónde están ubicados los genes en cada uno de los cromosomas que integran el cariotipo masculino (46XY) y femenino (46XX); cómo se organizan dentro de la estructura del genoma (genómica estructural); cómo dialogan entre sí; cómo dan lugar a la síntesis de proteínas (genómica funcional); cómo coordinan el desarrollo tisular; cómo dirigen el metabolismo celular; cómo

planifican la diferenciación celular; cómo originan biodiversidad y cuáles son las condiciones de normalidad genética o las condiciones de disfuncionalidad que causan enfermedades y muerte. El PGH, a lo largo de sus 15 años de vida, ha aportado datos sustanciales y sorprendentes, especialmente en lo que se refiere al conocimiento de la genómica estructural. El primer borrador de la estructura del

En Portada

genoma humano apareció en febrero de 2001, presentado por el International Human Genome Sequencing Consortium (IHGSC) y Celera Genomics. En el año 2004, el IHGSC -formado por 20 instituciones de diferentes países- presentó el resultado final de la secuenciación. La secuencia incompleta (90%) de 2001 indicaba que el tamaño global del genoma era de 3.2 Gb (gigabases), de las cuales 2.95 Gb eran eucromáticas y sólo un 1,1-1,4% de la

secuencia global del genoma codificaba proteínas (26.000-31.000 genes). Es decir, sólo un 5% del 28% de la secuencia de ADN se transcribía en RNA. Más de la mitad del ADN genómico consistía en secuencias repetidas de características variables: un 45% estaba representado por cuatro clases de elementos de ADN parasitario; un 3% eran repeticiones de unas pocas bases sin sentido aparente y un 5% eran duplicaciones recientes de largos segmentos de ADN.

31 Gen-T

La secuencia preliminar del genoma humano reflejaba una complejidad proteómica superior a la de los invertebrados: (a) cientos de genes humanos parecían resultar de la transferencia horizontal de bacterias en determinados puntos evolutivos del linaje humano; (b) aproximadamente, la mitad de los genes humanos eran el resultado de la inserción de elementos transponibles, con miles de transposones y retrotransposones inactivos; (c) las regiones peri-

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En portada

centroméricas y subteloméricas de los cromosomas aparecían plagadas de duplicaciones segmentarias de otros fragmentos distribuidos en diferentes puntos del genoma, en cantidades muy superiores a las observadas en otras especies; (d) la presencia de elementos Alu en regiones ricas en GC se manifestaban como posibles factores evolutivos favorables; (e) la tasa de mutaciones era dos veces más frecuente en la meiosis masculina que en la femenina; (f) las regiones pobres en CG se correspondían con las bandas G oscuras de los cromosomas cariotipados; y (g) la tasa de recombinación genética era más alta en regiones distales y en los brazos p (cortos) de los cromosomas, siguiendo un patrón de, al menos, un crossover por brazo cromosómico en cada meiosis y el genoma humano aparecía poblado por más de 1,4 millones de variantes polimórficas (SNPs, single nucleotide polymorphisms), posiblemente responsables de la biodiversidad humana y de muchas enfermedades poblacionales.

tal de genes El número to del genoma c o d if ic a n te s s en torno a lo tá es o n a m hu 0 20.000 - 25.00

La secuencia definitiva de 2004 del IHGSC (http://www.genome.gov /10000923) confirmaba gran parte de estos hallazgos con una gran precisión y una tasa de error inferior a un evento por cada 100.000 bases. Desde entonces ha quedado establecido que el genoma eucromático humano de 2.88 Gb (tamaño total = 3.08 Gb) está integrado por 2.851.330.913 nucleótidos que dan lugar a un catálogo genético de 22.287 loci genéticos, con un total de 34.214 transcripts, correspondientes a 1,54 transcripts por locus. Estos loci portan un total de 231.667 exones (10,4 exones por locus; 9,1 exones por transcript). La longitud total ocupada por estos exones es de 34 Mb, el equivalente a un 1,2% del genoma eucromático. Las regiones no transcribibles de los

ADNmt, aportado exclusivamente por transcripts ocupan unas 21 Mb, equilas madres en el óvulo fecundado, ha valente a un 0,7% del genoma eucropermitido seguir el rastro de la Eva mático. En definitiva, la estimación Primitiva y trazar la ruta evolutiva más actual sugiere que el número del Homo sapiens, desde su aparición total de genes codificantes del genoen África, hace 130.000-170.000 ma humano está en torno a los años, hasta Asia (60.000-70.000), 20.000-25.000. Las múltiples duplicaEuropa (40.000-50.000) y América ciones que inundan el genoma llaman (20.000-30.000). Asimismo, mutaciopoderosamente la atención porque su nes en el ADNmt causan múltiples estructura inusual las hace vulneraenfermedades y son posiblemente bles a deleciones y reorganizaciones responsables de la heterogeneidad genómicas con importantes consegenética por heteroplasmia materna. cuencias fenotípicas. Ejemplos prominentes de este fenómeno son el síndrome MODELOS DE ATENCIÓN SANITARIA de Williams en el cromosoma 7q, el síndrome de Charcot-MarieTooth en el 17p, el síndrome de DiGeorge en el 22q y la región AZFC en el cromosoma Y. Estas duplicaciones segmentarias ocupan un 5,3% del genoma eucromático. La cartografía de estos genes y su ubicación física en el genoma será la base para Figura 1. Modelos de atención sanitaria en los que se aprecian los procedimientos de intervención en estadios presintomáticos, estadios tempranos y estadios avanuna búsqueda intensa zados de la enfermedad según el modelo de medicina actual y el modelo de la medicina genómica del futuro. de funciones (genómica funcional), lo cual Medicina genómica permitirá saber quiénes somos (genóUno de los principales problemas de mica comparada), de dónde venimos la medicina actual es la carencia de (genómica evolutiva), a dónde vamos marcadores presintomáticos capaces (genómica predictiva), cómo enferde detectar el riesgo de padecer una mamos (patogenómica) y cómo enfermedad muchos años antes de podremos protegernos para combatir que ésta se manifieste (Figura 1). Lo nuestras debilidades genómicas. Este que precisa la medicina del futuro es es el argumento que utilizará la medidisponer de marcadores predictivos cina genómica para abordar una proque permitan identificar riesgos con funda transformación de la labor antelación para poder implementar médica, para pasar del empirismo y programas preventivos eficaces. En del ensayo y el error, a un planteafases tempranas de la enfermedad, la miento mucho más científico y eficaz medicina convencional caracteriza el en el ámbito de las ciencias médicas. proceso patológico subyacente mediante criterios fenotípicos (clíniEn las células eucariotas, además ca médica), marcadores bioquímicos del genoma nuclear, del que se ocupa (analítica) y, ocasionalmente, marcala genómica clásica, existe el genoma dores genéticos (genética poblaciomitocondrial (ADNmt), resultado de nal, genética mendeliana o SNPs de la simbiosis ancestral de una bactesusceptibilidad). En esta fase sintoria, que aporta el aparato energético, mática, la medicina genómica tiene con una célula primitiva, que aporta que aportar marcadores moleculares el entorno metabólico adecuado a la de certeza, con alta fiabilidad bacteria simbionte. El estudio del

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diagnóstica, mediante el análisis genómico y proteómico. Esto permitirá crear programas de intervención precoz para el abordaje terapéutico temprano de las enfermedades. Finalmente, en las fases tardías de la enfermedad, la medicina clásica suele valerse de tratamientos sintomáticos y paliativos, dejando que la naturaleza haga el resto. En cambio, la medicina genómica tiene que ser capaz de diseñar estrategias eficaces para neutralizar el avance de la enfermedad mediante protocolos de farmacogenética y farmacogenómica (Figura 1). Por lo tanto, la medicina genómica tiene que ayudar a entender las causas de las enfermedades desde una perspectiva etiopatogénica molecular (genómica, transcriptómica, proteómica o metabolómica); diferenciar las causas ambientales de las causas genéticas; anticiparse a la expresión fenotípica de la enfermedad y tratar con eficacia (farmacogenética, farmacogenómica, nutrigenética, nutrigenómica o terapia génica). El recorrido natural de la medicina genómica, para progresar desde el entendimiento de la etiopatogenia al tratamiento, pasa por conocer los genes individuales que se asocian a la enfermedad, la interacción de esos genes patógenos con otras redes genómicas responsables de la organización de rutas enzimáticas (metabolómica) y la identificación de los genes cuyas diferentes variantes polimórficas influyen en el metabolismo de los fármacos, tanto desde el punto de vista de la seguridad como de la eficacia.

La estructura del genoma es el resultado de la presión evolutiva; de factores positivos y negativos de selección natural; de la distribución aleatoria de variantes polimórficas de predisposición o fortaleza; de mutaciones genéticas beneficiosas o perjudiciales, de factores epigenéticos y de fenómenos epistáticos. El genoma es una estructura dinámica que está en relación permanente con el perimundo de la persona. Del resultado del equilibrio o desequilibrio entre el genoma y el entorno surge el estado de salud o enfermedad, respectivamente. Los factores ambientales más influyentes en ese equilibrio dinámico genoma-entorno son la nutrición, el aire que se respira, los líquidos que se ingieren y los fármacos que se toman. Estos factores ambientales tienen que servir de elementos preventivos para evitar enfermedades y la intervención farmacogenética y farmacogenómica tiene que ser el arma de futuro para controlar, prevenir y tratar la enfermedad con criterios de optimización terapéutica (Figura 2).

Enfermedades degenerativas y complejas En las sociedades en vías de desarrollo predominan las enfermedades vinculadas al ambiente (infecciones, intoxicaciones, desnutrición, etc). En las sociedades avanzadas predominan las degenerativas vinculadas a defectos genómicos heredables. Desde un punto de vista genético, las enfermedades pueden clasificarse en cromosomopatías numéricas o estructurales; mendelianas (recesivas, dominantes, ligadas al sexo); poligénicas/multifactoriales (complejas) y mitocondriales. Las cromosomopatías -altamente deformantes y/o letales- contabilizan menos de un 1% de las enfermedades genéticas. Los trastornos mendelianos suelen causar entre un 5 y un 10% de las dolencias genéticas, preferentemente perinatales e infantiles. Figura 2. Elementos que influyen en la determinación estructural de nuestro genoLas enfermedades polima y factores de intervención en el binomio salud-enfermedad.

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génicas/multifactoriales son las más prevalentes en la edad adulta (>80%) y la inmensa mayoría son el resultado de la acumulación de factores genómicos deletéreos y de la interacción con factores medioambientales adversos. Como norma general, cuantos más genes están afectados más precoz es el inicio de la

ón farmacogeLa intervenci a de ue ser el arm nética tiene q nir ntrolar, preve co ra a p ro tu fu rmedad y tratar la enfe enfermedad, más rápido su curso y menos eficaz es el tratamiento. En cambio, cuantos menos genes están afectados, más tardía es la aparición, más lento es su curso y mejor respuesta presentan al tratamiento. Esto es aplicable a un gran número de enfermedades del adulto y de la vejez (cardiopatías, diabetes, hipertensión, cáncer, demencias, enfermedades mentales, etc). Muchas de estas dolencias tienen carácter degenerativo porque representan una forma degenerada de funcionamiento metabólico que a lo largo de la vida se manifestó como normal y a partir de cierto momento de la vida adulta inician un proceso de descarrilamiento funcional. En esta categoría se enmarcan procesos tan diversos como la osteoporosis, la arteriosclerosis, la diabetes o la degeneración neuronal que conduce a una demencia. En la actualidad se conocen más de 5.000 genes, de los 20.000-25.000 que integran el genoma, relacionados con las principales causas de muerte en países desarrollados, representadas por las cardiopatías (30%) y enfermedades asociadas; el cáncer (2025%) y los accidentes cerebrovasculares y la demencia senil (enfermedad de Alzheimer, demencia vascular) (1015%). Se han identificado más de 1.000 genes relacionados con los problemas del corazón, 216 con la arteriosclerosis, 286 con la hipertensión, 688 con la diabetes, 200 con la demencia y más de 3.000 con

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diferentes tipos de cáncer. Todas estas enfermedades tienen como denominador común el carácter de complejas, cuya manifestación se asocia a disfunciones genéticas múltiples posiblemente activadas por factores ambientales. Envejecimiento cerebral y enfermedad de Alzheimer El fenómeno del envejecimiento poblacional se ha convertido en un problema sociosanitario de primera magnitud, especialmente en las sociedades desarrolladas. Junto a la emergencia de necesidades económicas, arquitectónicas y sociofamiliares

inherentes a este colectivo, en el último siglo la esperanza de vida se duplicó (en la actualidad el hombre, 78-80 años y la mujer, 82-84 años) y con ello hicieron su aparición una modalidad de enfermedades anteriormente raras o poco frecuentes. El paradigma más representativo es la demencia senil, en estos momentos la principal causa de muerte y discapacidad en mayores de 65 años. La demencia senil es el prototipo de neurodegeneración cerebral caracterizada por la muerte prematura de las neuronas. Existen más de 80 formas diferentes de demencia. La más importante es la enfermedad de Alzheimer (EA) (50-60%), seguida de la demencia vascular (40-50%), la demencia mixta (10-15%) -la más prevalente a partir de los 80 años, contabilizando más del 70% de los casosy otras muchas formas de demencia (demencia fronto-temporal, enfermedad de Pick, demencia por cuerpos de Lewy, enfermedades priónicas…). Algunas son potencialmente trata-

bles, como las secundarias a hipotiroidismo, diabetes, problemas carenciales (anemia, déficit de ácido fólico o déficit de vitamina B12). El denominador común de todas las demencias es la acumulación de proteínas anómalas en el cerebro, como consecuencia de mutaciones puntuales en genes específicos, alteraciones en procesos post-translacionales o defectos en procesos degradativos o conformacionales (e.g., chaperonas, sistema ubiquitina-proteasoma). Ejemplos de esta acumulación de proteínas anómalas en procesos neurodegenerativos son el beta-amiloide en

las placas neuríticas de la enfermedad de Alzheimer; la alfa-sinucleína en los cuerpos de Lewy de la demencia tipo Lewy y en la enfermedad de Parkinson; la huntingtina en la enfermedad de Huntington; la proteína priónica en las enfermedades priónicas (enfermedad de CreutzfeldtJacob, síndrome de GertsmannSträussler o insomnio familiar fatal); la frataxina en la ataxia de Friedreich; las ataxinas en las degeneraciones espinocerebelosas; la sacsina en la ataxia de CharlevoixSaguenay y otros muchos ejemplos que podrían extraerse de múltiples enfermedades neurodegenerativas. Entre el 60 y el 80% de los genes del genoma humano se expresan en el cerebro. Todas las células del organismo están programadas para vivir minutos, horas, días, semanas, meses o años, excepto las neuronas, que son el sensor de la longevidad de especie. Por ello sobreviven tanto como cada uno de nosostros. En el caso de la demencia degenerativa primaria tipo

Alzheimer, las neuronas empiezan a morir en periodos relativamente tempranos de la vida, cuando las neuronas dejan de madurar a los 25 o 30 años de edad. A partir de entonces se activa una cascada de eventos genéticos y metabólicos que provocan una desaparición progresiva de las neuronas, cuya muerte continuada a lo largo de más de 30 años ocasiona un despoblamiento cerebral que da lugar a la demencia. Una vez que han muerto miles de millones de neuronas, tras más de 30 o 40 años de deceso celular continuo, se manifiestan los síntomas clínicos de la demencia (pérdida de memoria, desorienta-

ción témporo-espacial, afasia, apraxia, agnosia, trastorno de conducta o discapacidad funcional). La prevalencia de demencia aumenta del 1% a los 50 o 60 años, a más del 30% a partir de los 80. La incidencia de demencia (nuevos casos/persona/año) sigue un patrón similar, con aproximadamente un 1x1.000 a los 50-60 años hasta más del 100x1.000 por encima de los 80 y una clara acu-

uEn el Al zh ei m er la s ne en or ir ro na s em pi ez an a m te te m en am tiv pe rio do s re la pr an os de la vi da mulación de nuevos casos en la población femenina (13,1x1000) comparada con la masculina (6,9x1000). La manifestación macroscópica de demencia, especialmente en el caso de la enfermedad de Alzheimer, se caracteriza por una importante atrofia cerebral, con ensanchamiento

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ventricular y marcada reducción del flujo sanguíneo cerebral (Figura 3). Bajo el microscopio aparecen los hallazgos clásicos identificados por Alois Alzheimer en 1906: placas neuríticas y seniles con depósitos de proteína beta-amiloide en su interior; ovillos neurofibrilares (NFT, neurofibrillary tangles), como expresión de la hiperfosforilación de proteínas tau que reflejan el deterioro de la citoarquitectura neuronal; pérdida de contactos sinápticos y desarborización dendrítica y pérdida progresiva del número de neuronas en regiones especiales como hipocampo y corteza fronto-parieto-temporal (Figura 4). Hasta el momento actual se han identificado más de 200 genes relacionados con el proceso neurodegenerativo presente en la enfermedad de Alzheimer. Dentro de este conjunto poligénico se diferencian genes primarios (APP, PS1, PS2, TAU) y genes secundarios (APOE, NOS, ACE, AGT, A2M, etc). Mutaciones en los genes del precursor de la proteína beta-amiloide (APP, amyloid precursor protein)(21q21.2q21), presenilina-1 (PS1) (14q24.3) y presenilina-2 (PS2)(1q31q42) se asocian a la degeneración cerebral primaria del Alzheimer caracterizada por los depósitos de proteína beta-amiloide en el tejido cerebral (placas seniles) y en los vasos sanguíneos (angiopatía amiloidea). Sin embargo, las mutaciones encontradas en estos tres genes sólo

están presentes en menos de un 5% de los enfermos de Alzheimer, lo cual indica que otros muchos factores están influyendo en la neurodegeneración cerebral. Los principales factores etiopatogénicos del Alzheimer pueden clasificarse en varias categorías: factores primarios (factores genéticos y apoptosis neuronal); factores secundarios (formación de depósitos de beta-amiloide en tejido extraneuronal -placas seniles, angiopatía amiloide-) y formación de ovillos neurofibrilares intracelulares por hiperfosorilación tau (especialmente importantes en las tauopatías asociadas a mutaciones en el gen MAPT, 17q21.1); factores terciarios (procesos neuroinflamatorios, alteraciones neurotróficas, déficit de neurotransmisión, excitotoxicidad asociada a glutamato y excitotoxinas y alteraciones en el metabolismo del calcio iónico) y factores cuaternarios (alteraciones cerebrovasculares, procesos hipóxicos, formación de radicales libres y lesiones secundarias a déficit metabólico y/o carencial). El gen de la apolipoproteína E (APOE)(19q13.2) es un gen pleiotrópico que participa en múltiples procesos metabólicos, como el transporte de lípidos, el metabolismo del colesterol, la madurez cerebral, el procesamiento de grasas en el hígado, etc, y cuyo alelo E4 se asocia a una mayor prevalencia de enfermedad de Alzheimer. Los tres alelos APOE pre-

Figura 3. Estructura macroscópica del cerebro humano normal y formas atróficas en la enfermedad de Alzheimer, demencia fronto-temporal y enfermedad de Pick.

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sentes en la población general son el épsilon (E) 2, 3 y 4, que dan lugar a seis genotipos APOE: APOE-2/2 (<1%), APOE-2/3 (3-4%), APOE-2/4 (1-2%), APOE-3/3 (50-60%), APOE-3/4 (2040%) y APOE-4/4 (1-10%).

se han identi Hasta ahora 00 genes rela 2 e d s á m o d fica roel proceso neu n co s o d a n o ci del Alzheimer degenerativo El APOE-4 se acumula en pacientes con Alzheimer y representa el principal factor de riesgo actual para demencia en más del 30 o 40% de los casos, mientras que el APOE-2 parece ser un factor protector contra demencia. En la población europea mayor de 80 años predomina el alelo E2. En cambio, es difícil encontrar personas homozigotas para APOE-4. En estudios poblacionales de edades comprendidas entre 1 y 100 años se ha podido comprobar que las personas portadoras de APOE-4/4 empiezan a desarrollar importantes trastornos funcionales del cerebro, así como desregulación metabólica de lípidos y alteraciones cerebrovasculares a partir de los 30 años (Figura 5). Los APOE-4 desarrollan demencia entre 10 y 15 años antes que los pacientes con otros genotipos, presentan mayor cantidad de placas seniles, se deterioran más deprisa, tienen

Figura 4. Lesiones microscópicas en el cerebro humano con enfermedad de Alzheimer, caracterizadas por la presencia de placas seniles con depósitos de proteína beta-amiloide y ovillos neurofibrilares que reflejan la desestructuración del citoesqueleto neuronal.

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alteraciones del metabolismo lipídico con altos niveles de colesterol, el tamaño de las placas de ateroma en la pared de las arterias es casi el doble que en pacientes no APOE-4, su función cerebrovascular es mucho más deficiente y su esperanza media de vida se reduce de una a dos décadas. Por lo tanto, la heredabilidad del APOE-4 representa una desventaja biológica con alto riesgo de demencia. El análisis de otros muchos genes ha demostrado que la población Alzheimer presenta características genéticas bastante diferentes de la población general (Figura 5). La inmensa mayoría de estos genes (>200) muestra variantes polimórficas de riesgo que se acumulan en casos con Alzheimer. Cuantos más polimorfismos de riesgo se manifiesten en una persona, mayor es su riesgo de padecer una degeneración cerebral y un proceso demenciante compatible con una enfermedad de Alzheimer. No obstante, es importante tener en cuenta que a partir de los 70 o 75 años casi todos los casos de demencia son mixtos, en los cuales convergen factores genéticos y cerebrovasculares. En cualquier caso, la patogenia del Alzheimer es enormemente compleja y el desenmarañamiento de factores genéticos con factores ambientales precipitantes (trauma craneal, alteraciones metabólicas o problemas carenciales), con el concurso de la edad como factor aleatorio y estocástico está sirviendo de base para la instauración de tratamientos eficaces

en el futuro y, sobre todo, la implantación de planes de prevención que desde edades tempranas protejan al cerebro y le defiendan frente al proceso de muerte neuronal prematura, genéticamente programada. Estrategias terapéuticas: farmacogenética y farmacogenómica Figura 5. Mapa cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer (GDS3-GDS7) mostrando el deterioro progresivo de la función cerebral en paralelo con la evoluEn los últimos 20 ción de la enfermedad (panel superior) y actividad cerebral en personas con diferentes tipos de APOE en las cuales se observa un notable deterioro funcional en los años, el tratamiento portadores de APOE-4 (panel inferior). de la demencia degenerativa se abordó selectivos de beta-amiloide, así como con cinco medicamentos, cuatro vacunas anti-amiloide; (c) interveninhibidores de acetilcolinesterasa ción anti-tauopática con activadores (tacrina, donepezilo, rivastigmina y de fosfatasas, inhibidores de GSK-3, galantamina) y un antagonista parinhibidores de Cdk5, inhibidores de cial de receptores NMDA (memantip38 e inhibidores JNK, encaminados a na), de escasa eficacia y pobre reladisminuir o abolir la hiperfosforilación coste-beneficio. ción de las proteínas tau que conforman los ovillos neurofibrilares y desEn la actualidad se están desarroestructuran el citoesqueleto neurollando múltiples líneas de intervennal; (d) inhibidores selectivos de casción terapéutica de acuerdo a los pasas para evitar la apoptosis neurosiguientes criterios: (a) intervención nal; (e) terapia con células madre, sobre factores genéticos mediante activadores de la neuritogénesis y de terapia génica y silenciamiento genéla sinaptogénesis, inhibidores NOGO e tico por RNAi; (b) terapia anti-amiloiinhibidores MOP para prevenir o evidea con inhibidores de beta o tar la muerte neuronal; (f) regulación gamma-secretasas, activadores de de procesos neuroinflamatorios con alfa-secretasa, inhibidores de la inhibidores de la COX-1 y la COX-2, agregación y fibrilogénesis amiloide, agonistas PPARA y PPARG, antinflamaagentes quelantes de cobre, solubilitorios no esteroideos noveles e inhibizadores de beta-amiloide, inhibidores dores citoquínicos; (g) agentes de la formación de APP y reguladores

Figura 6. Diferentes variantes polimórficas del gen CYP2D6 asociadas al perfil de metabolizadores ultra-rápidos, metabolizadores normales, metabolizadores intermedios, metabolizadores pobres y metabolizadores nulos.

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antioxidantes naturales y sintéticos; (h) inhibidores de reacciones excitotóxicas, como antagonistas NMDA, ampakinas y moduladores de transportadores glutamatérgicos; (i) agentes bloqueantes de los canales de calcio; (j) reguladores de disfunción lipídica, como estatinas, agonistas PPARG y lipoproteínas; (k) agentes vasoactivos para regular la función cerebrovascular, como inhibidores de óxido nítrico, inhibidores HIF, agonistas de receptores X hepáticos y lipoproteínas; (l) intervención nutrigenómica con agentes nutracéuticos específicos y (m) otras estrategias terapéuticas de diversa naturaleza, como agentes estrogénicos, neurotrofinas, IMAOs, estimulantes somatostinérgicos, inmunoestimulantes, agonistas muscarínicos y nicotínicos, potenciadores de la captación de colina, inhibidores de prolilendopeptidasa, nucleótidos endógenos, antibióticos beta-lactámicos con acción neuroprotectora, agonistas parciales inversos de benzodiacepinas y otras muchas posibilidades no exentas de riesgos por la vulnerabilidad del cerebro senil.

el genoma Existen en es s 1.500 gen humano uno te especificamen relacionados s co smo de fárma li o b a et m el n co

La gran contribución de la medicina genómica a la terapéutica del Alzheimer es la implantación de protocolos básicos y clínicos para el desarrollo de estrategias farmacogenéticas y farmacogenómicas. Entre el 65 y el 90% de la eficacia y seguridad de un fármaco depende de factores genéticos. Asumiendo que existen en el genoma humano unos 1.500 genes relacionados específicamente con el metabolismo de fármacos y entre unos 3.000 y 5.000 asociados a enfermedades concretas, podría decirse que la red genética que resultaría de la integración funcional de todos estos genes estaría en condiciones de discriminar entre cuatro y diez millones de agentes xenobióticos que

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diariamente interaccionan con el organismo humano. Desde un punto de vista práctico, cualquier persona es consciente de que un medicamento funciona mejor en unos pacientes que en otros. La razón fundamental de esta variabilidad es de causa genéFigura 7. Frecuencia de metabolizadores normales, intermedios, pobres y ultra-rápidos asociados a genotipos CYP2D6 en la población española. tica en más del 50% de los casos. probada. Con los tratamientos conEn la enfermedad de Alzheimer, no vencionales podría ocurrir que se más de un 10 o un 20% de los pacienestuviese induciendo una fatiga pretes responden con moderada eficacia matura de las neuronas superviviena los fármacos disponibles. Las cautes, tras la cual se produciría una sas de este fracaso terapéutico son muerte acelerada de las neuronas múltiples: efectos secundarios, intopreviamente sobreestimuladas. Pero lerancia, no compliance, factores nadie ha querido calibrar científicametabólicos y farmacocinéticos, promente este riesgo. blemas nutricionales y factores genéticos. Por ejemplo, todos los pacienAdemás del diseño de nuevos fármates portadores del genotipo APOEcos adaptados a las necesidades del 4/4, por principio, responden mal a genoma enfermo para regular la cualquier tipo de tratamiento antiexpresión de genes anómalos Alzheimer de los actualmente en uso. mediante estrategias farmacogenóMediante estudios de genética matrimicas, el otro gran reto de la medicicial se puede predecir la respuesta na genómica es estandarizar los proterapéutica en el Alzheimer integrantocolos farmacogenéticos para dar el do clusters genéticos que contengan fármaco adecuado al paciente los genotipos PS1, PS2, APOE y otros. correcto, en la dosis óptima. Este es el patrimonio de la farmacogenética. Además, hay que tener en cuenta En este campo destacan los genes de que los tratamientos actuales no han la familia CYP (citocromo P450), sido diseñados para proteger a las integrada por más de 200 genes neuronas sino para hacerlas trabajar extendidos en vertebrados e invertemás. Y así ocurre que, incluso en los brados. Los genes de la familia CYP pacientes que responden modestacodifican las enzimas de la cadena mente, la mejoría cognitiva se manidel citocromo P450, responsables de fiesta durante el primer año de tralos procesos oxidativos en el metabotamiento y luego se desvanece. Esto lismo de los fármacos a su paso por el es debido a que los tratamientos neuhígado. roprotectores actuales, en realidad, lo que están haciendo es forzar la Las enzimas más importantes de la capacidad funcional de la neuronas familia del citocromo P450, en orden remanentes para que contribuyan a decreciente, son aquellas codificadas mejorar los mecanismos de la memopor los genes CYP3A4, CYP2D6, ria, pero no ayudan a las neuronas a CYP2C9, CYP2C19 y CYP2A6. Estas sobrevivir. Y en el Alzheimer, el verenzimas metabolizan más del 90% de dadero problema es la muerte neurotodos los fármacos de uso corriente. nal, para la cual ningún tratamiento Especialmente importante por su hasta la fecha ha mostrado eficacia

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mente a la medicación tras un año de tratamiento, con la consecuente mejora cognitiva. Mientras, variantes polimórficas deficientes en actividad enzimática (PMs) o hipermetabolizadoras (UMs) exhiben una pobre respuesta terapéutica, con un claro deterioro progresivo de sus funciones cognitivas (Figura 8).

Figura 8. Tratamiento combinado con CDP-colina, Nicergolina y Donepezilo durante un año.

papel en el metabolismo de fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, incluidos algunos medicamentos para el Alzheimer, es el CYP2D6, responsable del metabolismo del 30% de los medicamentos de mayor uso a nivel mundial para enfermedades psiquiátricas y neurológicas. El CYP2D6 presenta características étnicas claramente diferenciadas, con más de 100 variantes polimórficas que confieren a sus portadores el carácter de hipermetabolizadores (UM, ultra-rapid metabolizers), normometabolizadores (EM, extensive metabolizers), metabolizadores intermedios (IM, intermediate metabolizers) o metabolizadores pobres (PM, poor metabolizers) (hipometabolizadores) (Figuras 6 y 7). Los metabolizadores pobres portan variantes alélicas que codifican enzimas con actividad deficiente, lo cual hace que la administración de un fármaco en dosis convencionales no sea seguida de un proceso de oxidación y metabolización correcta, incrementando peligrosamente su toxicidad a dosis bajas. Los normometabolizadores son los portadores de un gen normal y de un enzima con actividad adecuada para metabolizar el fármaco a dosis convencionales. Los hipermetabolizadores portan genes duplicados que multiplican la actividad enzimática, pro-

vocando una destrucción masiva y ultra-rápida del fármaco, el cual, a dosis terapéuticas, no ejerce efecto alguno y para que resulte eficaz requiere una elevación de la dosis a niveles tóxicos. La mayor frecuencia de metabolizadores pobres (6-10%) aparece en poblaciones europeas y de la Polinesia, mientras que en asiáticos, árabes y orientales la tasa de PMs es notablemente menor. En la población española, un 51,61% son EMs; un 32,26%, IMs; un 9,03%, PMs y un 7,10%, UMs, lo que indica que cerca de un 20% de la población española es deficiente en actividad enzimática CYP2D6 (Figura 7). Cifras similares de PMs se encuentran en la población con Alzheimer de la península, lo cual justificaría entre un 30 y un 40% del fracaso terapéutico con los inhibidores de la acetilcolinesterasa que se metabolizan vía CYP2D6, como tacrina, donepezilo y galantamina. Estudios recientes con terapia multifactorial, combinando un nucleótido endógeno (CDP-colina, 500 mg/día, p.o.), un agente vasoactivo (nicergolina, 5 mg/día) y un agente inhibidor de acetilcolinesterasa (donepezilo, 5 mg/día) demuestran que los pacientes Alzheimer portadores de variantes polimórficas normales (EMs, IMs) responden adecuada-

Estos ejemplos ilustran claramente la importancia de la farmacogenética y la farmacogenómica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Lo mismo es aplicable a otras muchas enfermedades psiquiátricas y neurológicas, así como a la inmensa mayoría de las enfermedades complejas del adulto, desde la hipertensión y las cardiopatías hasta el cáncer. Irremediablemente, la optimización terapéutica del futuro pasa por la implementación de estas nuevas estrategias de intervención farmacogenética y farmacogenómica, especialmente teniendo en cuenta que es altamente improbable que la terapia génica y el silenciamiento génico sea de alguna utilidad en las enfermedades complejas del adulto, resultado de la disfunción de múltiples genes y redes proteómicas, y que, en realidad, representan el principal problema médico, sociosanitario, socioeconómico y sociolaboral de las economías desarrolladas. Ramón Cacabelos ramoncacabelos@gen-t.es

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NEUROCIENCIAS Vacuna contra el Alzheimer, la gran deseada

an transcurrido apenas siete años desde que el doctor Dale Schenk, de Elan Pharmaceuticals (San Francisco, California), planteó por primera vez la posibilidad de utilizar una vacuna contra la proteína beta-amiloide para evitar su acumulación anómala en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. En este corto periodo de tiempo se ha asistido al fracaso de la primera vacuna anti-amiloide porque producía meningoencefalitis en algunos de los pacientes tratados y, lo que es más importante, al logro de un consenso científico inusual sobre la conveniencia de desarrollar nuevas vacunas para el Alzheimer. Actualmente existe un convencimiento casi unánime entre la comunidad científica de que la vacuna contra el amiloide, aunque no exenta de riesgos, va a suponer el gran avance de los próximos años en el tratamiento del Alzheimer (Tabla 1). Amiloide, APP y neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer Para comprender en qué consiste la vacuna contra el Alzheimer es necesario revisar brevemente los aspectos

fundamentales de la biología del amiloide y su importancia en la patogenia de dicha enfermedad. Cuando Alois Alzheimer describió, hace ahora un siglo, la patología cerebral de la enfermedad que hoy lleva su nombre ya mencionó como rasgo característico de la misma, además de los ovillos neurofibrilares y la pérdida neuronal, la presencia de abundantes depósitos de una sustancia peculiar en la corteza cerebral. Es decir, el amiloide. A finales de la década de los 80, y basándose en la asociación de la enfermedad de Alzheimer con el Síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21), se pudo localizar el gen de la proteína a partir de la que se produce el amiloide (proteína precursora del amiloide, APP) en el brazo largo del cromosoma 21. Ya en 1991 se descubrió la primera mutación (cambio patológico) en el gen APP, encontrándose con posterioridad más mutaciones del mismo gen que se asocian con el padecimiento de Alzheimer familiar. El APP es procesado por la intervención de tres enzimas, o sustancias químicas que lo cortan, denominadas secretasas. Dependiendo de la enzima que corte el APP se distinguen dos vías secretoras: la primera (alfa) está mediada por la secretasa alfa y da lugar a productos del APP que son protectores para las neuronas y favorecen los

Neurociencias

PROCESAMIENTO APP Y NEURODEGENERACIÓN EN LA EA Figura 1

contactos sinápticos entre ellas. Mientras que, a través de la segunda vía (beta) se produce amiloide y otros fragmentos APP neurotóxicos por la acción de las secretasas beta y gamma (Figura 1). Amiloide: neuroprotección y toxicidad El beta-amiloide es una proteína que puede presentar distintos tamaños, siendo la variante de 42 aminoácidos (Abeta42) la que tiene mayor relevancia patológica para producir los depósitos amiloideos cerebrales en forma de placas seniles o la angiopatía amiloidea de los vasos sanguíneos. Sin embargo, el amiloide no es dañino cuando no se agrega formando acúmulos. De hecho, las moléculas aisladas de amiloide (monómeros) favorecen la plasticidad de los conTabla 1

Dale Schenk y colaboradores (Nature 1999; 400(6740): 173-7) demostraron por primera vez en 1999 que la inmunización de ratones transgénicos para APP (PDAPP) con Abeta42 era capaz de prevenir la formación de las placas de amiloide, la alteración distrófica de las neuritas y la astrogliosis cuando se efectuaba en animales jóvenes. Aplicada a animales más viejos reducía de forma marcada tanto la deposición de amiloide como el desarrollo de las alteraciones neuropatológicas que la acompañan.

tactos sinápticos entre neuronas, mecanismo que es crucial para su supervivencia y para mantener funciones tan importantes como la memoria. El problema empieza cuando por la acción de distintos agentes inductores, como pueden ser mutaciones y ciertos iones, metales o toxinas, las moléculas de amiloide se unen para formar pequeñas agrupaciones (oligómeros), a partir de las cuales se originan estructuras más complejas (polímeros: proto-fibrillas y fibrillas) que dan lugar a las inclusiones neuronales y placas seniles típicas de la enfermedad de Alzheimer. Tanto los oligómeros como las fibrillas de amiloide causan daño a las conexiones sinápticas y acaban produciendo la muerte de las neuronas (Figura 2). Patogenia del Alzheimer: hipótesis de la cascada del amiloide Los datos sobre la participación del amiloide en la patogenia del Alzheimer han llevado a postular lo que entre los investigadores se conoce como hipótesis de la cascada del amiloide y que incluye los siguientes eslabones: la producción de amiloide y su tendencia a agregar aparecen aumentadas en el Alzheimer y son afectadas por factores genéticos (mutaciones, APOE-4, presenilinas) y

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otros agentes inductores (metales, estrés oxidativo); como consecuencia, se producen acúmulos de amiloide dentro de las neuronas y depósitos difusos de esta sustancia fuera de las mismas, así como alrededor de los vasos sanguíneos; la deposición amiloidea activa las células de la microglía, encargadas de funciones de limpieza y defensa en el cerebro, dando lugar a procesos de tipo inflamatorio tanto en el tejido nervioso como peri-vasculares y a un aumento reactivo de las células gliales

Depósito de amiloide (rojo) y proliferación de astrocitos (verde). Rockenstein y cols, 2001 (University of California, San Diego).

Figura 3

Depósito de amiloide (asterisco) rodeado por células de la microglía (flechas). Álvarez y cols, 2001 (Laboratorio de Neurociencias, CIBE, A Coruña).

Figura 4

Imagen de una placa senil (flecha) e imagen de un ovillo neurofibrilar (cabeza de flecha). Figura 5

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Neurociencias

AGREGACIÓN ANÓMALA Y TOXICIDAD DEL AMILOIDE Figura 2

(Figura 3). Los eventos anteriores aceleran la formación de las placas seniles, depósitos compactos de amiloide generalmente rodeados por microglía (Figura 4), y favorecen la fosforilación de la proteína tau, componente esencial del cito-esqueleto de las neuronas, lo cual conduce a su acumulación intra-neuronal para formar los ovillos neurofibrilares (Figura 5). Estos cambios originan una pérdida de los contactos sinápticos a la que sigue la muerte de la neurona. Finalmente, y como resultado del proceso de neurodegeneración, aparece la demencia. ¿Vacuna o tratamiento inmunogénico? A partir de los conocimientos sobre el papel central que desempeña el beta-amiloide en la patogénesis y la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer surge la idea de desarrollar una vacuna o terapia inmune, cuyo objetivo no es otro que reducir la deposición amiloidea cerebral para mejorar las manifestaciones del Alzheimer y retrasar su progresión. Hace ya tiempo que se sabe que la acumulación anómala de amiloide comienza mucho antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad y recientemente se han desarrollado métodos que permiten detectar la presencia de estos acú-

mulos con cierta precisión. Existe, por tanto, la posibilidad de que cuando se disponga de una vacuna efectiva contra el Alzheimer ésta se pueda utilizar no sólo para tratarlo (terapia inmunogénica) sino también para prevenirlo (vacunación anti-Alzheimer). Vacunas anti-amiloide: ¿Qué tipos existen? Hasta la fecha se han utilizado diversos métodos de vacunación anti-amiloide que en mayor o menor medida consiguen reducir la amiloidosis cerebral y mejorar funciones cognoscitivas en animales transgénicos de la enfermedad de Alzheimer. Se distinguen dos procedimientos principales de vacunación: la inmunización activa y la pasiva. En el primero se administra amiloide, el Abeta42 o fragmentos más pequeños, acompañado de una sustancia que actúa como adyuvante para lograr que el sistema inmunológico del organismo lo reconozca como extraño y produzca unas sustancias denominadas anticuerpos, que atacan y neutralizan el amiloide. La inmunización pasiva consiste en administrar directamente los anticuerpos específicos contra el amiloide para que lo detecten y eliminen, no siendo necesaria en este caso la respuesta humoral endógena para producir anticuerpos.

¿Cómo eliminan el amiloide las vacunas? Se han propuesto diferentes mecanismos a través de los cuales pueden actuar los anticuerpos para eliminar el amiloide en la vacunación o terapia inmune anti-amiloidea. El primero de ellos, propuesto por Beka Solomon, consiste en la disolución de las fibrillas mediante una conversión catalítica para producir formas menos tóxicas de Abeta (Figura 2). Un segundo mecanismo, postulado por Schenk y su grupo, implica la opsonización del Abeta por el anticuerpo para que pueda ser fagocitado por la microglía. DeMattos y Holtzman han propuesto un tercer mecanismo, denominado hipótesis de la evacuación periférica, según el cual los anticuerpos, al secuestrar el Abeta periférico, promueven el paso del Abeta cerebral a la circulación. La neutralización de los oligómeros Abeta en la sinapsis neuronal representa un cuarto mecanismo potencial. Existen evidencias experimentales de que estos mecanismos no son excluyentes, y Morgan sugiere que pueden actuar de forma sinérgica para lograr un mayor efecto de la terapia anti-amiloide. ¿Qué riesgos puede haber con las vacunas anti-amiloide? En el año 2001 se inició el primer estudio clínico con una vacuna antiamiloide en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Esta vacuna, llamada AN1792, había sido desarrollada por Elan Pharmaceuticals y utilizaba Abeta42 fibrilar como inmunógeno y el compuesto QS21 como adyuvante de tipo Th1 (del inglés T helper 1, por el tipo de linfocitos T que median la respuesta inmune). Aunque los datos de seguridad del estudio de Fase I con 80 pacientes no evidenciaron riesgos, un estudio más amplio, en el que se incluyeron 372, se interrumpió en 2002 porque el 6% de los vacunados con AN1792 (18 de 298 casos) desarrollaron meningoencefalitis. Esta reacción adversa parece deberse a una respuesta inflamatoria de tipo autoinmune mediada por la activación

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de linfocitos T. Esta experiencia negativa ha servido, sin embargo, para que se desarrollaran nuevas vacunas con epitopos que no induzcan reacciones inmunes mediadas por las células T autoreactivas. También se ha sugerido que la inmunización pasiva podría ser una alternativa más segura que la activa para evitar las reacciones autoinmunes, pero algunos estudios experimentales recientes encuentran un riesgo aumentado de hemorragias cerebrales asociado a cambios en la angiopatía amiloidea. Como todavía no se sabe muy bien cómo evitar este riesgo, la mayoría de las alternativas de vacunación en desarrollo se concentran en la inmunización activa. Perspectivas de futuro: ¿cuándo se dispondrá de una vacuna antiamiloide? A día de hoy existen varias vacunas en desarrollo experimental y con alguna de ellas se prevé iniciar pronto los estudios de Fase I en pacientes. Es de esperar, por tanto, que en los próximos dos o cuatro años se pueda disponer de al menos una vacuna con ciertas garantías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

1 se inició el En el año 200 n io c lí n ic o c o p ri m e r e st u d en anti-amiloide una vacuna Alzheimer pacientes con

Con vistas a un futuro inmediato, representa una noticia muy positiva que la Comunidad Europea haya aprobado el pasado mes de octubre el primer proyecto europeo (Mimovax) que investigará una nueva vacuna anti-amiloide para el Alzheimer, y en el que participa el Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, junto a dos universidades alemanas y tres compañías biotecnológicas de Austria. El proyecto Mimovax pretende desarrollar en el

plazo de tres años una vacuna segura y eficaz contra la enfermedad de Alzheimer usando péptidos sintéticos denominados Mimotopos porque son capaces de imitar fragmentos proteicos naturales (neo-epitopos endógenos) que se encuentran presentes en los derivados altamente patológicos y abundantes de la proteína beta-amiloide pero no en la Proteína Precursora del Amiloide (APP). Con esta estrategia innovadora, se pretende que la vacuna Mimovax ataque las formas tóxicas del amiloide sin afectar al APP y, al mismo tiempo, evitar la aparición de reacciones inmunológicas mediadas por las células T autoreactivas.

Antón Álvarez antonalvarez@gen-t.es

on G, Grajeda - Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gord on-Wood K, Khan H, Guido T, Hu K, Huang J, Johns rburg I, Motter K, Kholodenko D, Lee M, Liao Z, Liebe G, Vasquez N, R, Mutter L, Soriano F, Shopp Yednock T, Games Vandevert C, Walker S, Wogulis M, amyloid-beta atteD, Seubert P. Immunization with logy in the nuates Alzheimer-disease-like patho 740):173-7. PDAPP mouse. Nature 1999; 400(6 JF, Laurent B, - Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues is B, Eisner L, Puel M, Kirby LC, Jouanny P, Dubo A, Hock C. Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank subset of patients Subacute meningoencephalitis in a on. Neurology with AD after Abeta42 immunizati 2003; 61(1):46-54. Y, Seabrook TJ. - Lemere CA, Maier M, Jiang L, Peng prevention and the for rapy nothe immu eta oid-b Amyl s from mice, lesson se: disea imer Alzhe of ent treatm Res 2006; n enatio Rejuv ns. huma and monkeys, 9(1):77-84. plaque clearance - Morgan D. Mechanisms of A beta Neurodegener on. nizati immu beta A e following passiv Dis 2005; 2(5):261-6. immunotherapy. - Solomon B. Alzheimer's disease and . Curr Alzheimer Res 2004; 1(3):149-63 CA. Developing - Maier M, Seabrook TJ, Lemere safe Alzheimer's novel immunogens for an effective, 2(5):267-72. disease vaccine. Neurodegener Dis 2005; Kokjohn TA, Van - Patton RL, Kalback WM, Esh CL, z J, Brune D, Vickle GD, Luehrs DC, Kuo YM, Lope TG, Castano EM, Ferrer I, Masliah E, Newel AJ, Beach remnants in ANRoher AE. Amyloid-beta peptide disease 1792-immunized Alzheimer's Am J patients: a biochemical analysis. Pathol 2006; :1048-63.

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NEUROGERIATRÍA Cuidados de nuestros mayores

l incremento de la expectativa de vida de la población en los países desarrollados hace necesario un cambio de mentalidad en la política sanitaria de estos países y un nuevo plan de cuidados médicos para un nuevo y amplio grupo de pacientes: nuestros mayores. En el momento actual, las estrategias sanitarias se basan casi completamente en los principios de inmediatez ante una situación aguda, sin importar las diferencias que existen, ya no solo en la edad y todo lo que conlleva, sino también en la fisiopatología de las enfermedades presentes en la tercera edad y en el carácter crónico de las mismas. En este artículo se desglosan las medidas más comunes que se deben establecer para el cuidado de nuestros mayores. Estas normas y consejos van encaminadas a conseguir la mejor calidad de vida posible, promover el bienestar físico y también el emocional, maximizar su autonomía y minimizar las complicaciones

médicas que pueden surgir con el paso de los años. Recomendaciones generales Para el aseo es recomendable la utilización de material antideslizante y de ayudas técnicas como agarraderas y taburetes de ducha. Asimismo, la temperatura del agua debe estar entre los 30 o 40ºC en una habitación con una temperatura ambiente de aproximadamente 20ºC. Para el cuidado de la piel, se recomienda la utilización de jabón neutro (pH de 5-6) con especial atención al secado concienzudo a base de toques de los distintos pliegues y la aplicación sistemática de cremas emolientes. En relación con el cuidado de la piel, un punto de importancia cardinal en el cuidado de nuestros mayores es la prevención de úlceras por presión en los pacientes encamados, para lo cual se recomienda como medidas generales las siguientes: higiene escrupulosa, con especial atención a la incontinencia; cambios posturales frecuen-

tes, con un intervalo de dos horas aproximadamente y alternando sistemáticamente los posicionamientos; utilización de dispositivos para la reducción de la presión; mantener un adecuada hidratación; utilización de cremas emolientes rutinariamente y valoración exhaustiva de posibles déficits nutricionales. En el vestido se recomienda la utilización de tejidos naturales, eliminando la ropa complicada a la hora de vestirse y optando siempre por prendas amplias que no dificulten los movimientos. A la hora de la comida, y si el paciente así lo precisa, se le deberá ayudar permitiéndole que lo haga solo y proporcio-

son, en geneLos mayores ción propensa ral, una pobla e la as, por lo qu para las caíd fundamental prevención es

Neurogeriatría

nándole utensilios adaptados si es necesario. La dieta siempre debe ser adecuada a las posibles dificultades en la deglución y la patología de base que presente el paciente. Los cuidadores deben estar entrenados en las maniobras necesarias en caso de atragantamiento accidental. Es fundamental asegurar una hidratación mínima diaria de 1,5 litros de

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tes, utilizar calzado adecuado e iluminar adecuadamente las zonas de tránsito. Recomendaciones médicas Todo paciente de más de 60 años debería seguir controles médicos y analíticos frecuentes, en función de su estado general y su patología particular. Sería deseable, al menos, un

ACTUACIONES QUE MEJORAN EL ESTADO FÍSICO Y MENTAL

agua, salvo circunstancias médicas especiales. Si presenta dificultad para tragar líquidos, se le proporcionará dieta semilíquida. Los pacientes mayores necesitan recomendaciones específicas a nivel alimentario, ya que, bien por alteraciones de carácter o por dificultades deglutorias o masticatorias, no siempre está asegurada la asimilación de algunos de los nutrientes básicos. Cabe destacar como ejemplo la relación del ácido fólico y la vitamina B12 con los deterioros cognitivos o la falta de proteínas o de oligoelementos como el zinc en las úlceras por presión. Los pacientes mayores son, en general, una población propensa a las caídas, por lo que la prevención de las mismas es fundamental para su bienestar presente y futuro: en la medida de lo posible se deben eliminar obstáculos, colocar barandillas en los pasillos si es preciso, disponer de suelos y materiales antideslizan-

control analítico, de EKG y tensional con una frecuencia mínima de un año. Sería recomendable la realización seriada del MiniMental State Examination. En edades avanzadas de la vida, estos controles deberían ser semestrales o incluso trimestrales si la situación médica así lo requiere. Los tratamientos médicos se deben ajustar a las necesidades de los pacientes y a su fisiopatología en particular, por lo que la utilización sistemática de fármacos y dosificaciones, que en otras décadas de la vida podrían ser útiles y beneficiosas, pueden ocasionar problemas. Es fundamental ajustar la dosificación a las funciones renal y hepática y la utilización de fármacos, si bien menos específicos, con un mejor perfil de tolerabilidad y, sobre todo, disminuyendo al máximo posibles interacciones en pacientes generalmente polimedicados. Como ejemplo, baste recordar la reducción de fármacos con efecto vasoconstric-

tor, y en pacientes con alteración en la hemodinámica cerebral, la disminución en la medida de lo posible de antiinflamatorios u otros tratamientos que erosionen la mucosa gástrica o las restricciones en el uso de tranquilizantes e hipnóticos. Victor Pichel victorpichel@gen-t.es

ramiento en - Grupo Nacional para el Estudio y Aseso cas (GNEAUPP). Úlceras por Presión y Heridas Cróni de las úlceDirectrices Generales sobre tratamiento ión 27/04/2003. raspor presión. Logroño; 2003. Revis marco político. - Envejecimiento activo: un Rev Esp Geriatr OrganizaciónMundial de la Salud. Gerontol 2002; 37 (S2): 66-72. psychological - Hanks RA, Lichtenberg PA. Physical, rehabilitation and social outcomes in geriatric 77: 783-92. patients. Arch Phys Med Rehabil 1996; Roso B, Perea RuizG, reiras a-Mo Varel A, jal Carba las personas de I,Moreiras O. Nutrición y salud de NECA. ut-SE Euron a: Europ en ada avanz edad Geriatr Estudio en España. Rev Esp Gerontol 1993; 28 (4): 197- 242.

ECONOMÍA DE LA SALUD

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La tributación de las prestaciones de la seguridad social en el IRPF

omo regla general, las pensiones y haberes pasivos procedentes de los regímenes públicos de la seguridad social y clases pasivas y las prestaciones públicas devengadas por incapacidad, jubilación, accidente, enfermedad o viudedad tienen la naturaleza en la legislación fiscal de rendimientos del trabajo, y como tal debe incluirlas el perceptor en su declaración de la renta.

quedan sujetas al impuesto las ayudas percibidas con cargo al fondo de promoción de empleo equivalentes a la jubilación anticipada del sistema de la seguridad social. Debe equipararse con la pensión ordinaria la

Como excepra rs e c o n la ción a la norma D e b e e q u ip a ida aria la percib general indicapensión ordin ón da, la ley declara do la prestaci el SOVI cuan d rentas exentas udedad e vejez o de vi d a se del impuesto algunas prestaciones: las recogrado igual o superior al nocidas como consecuen65% y las pensiones y habecia de incapares pasivos de orfandad, y cidad las prestaciones por nacimiento y parto múltiple. Las pensiones no exentas se encuentran sujetas a la reglamentaria retención, aunque en muchos supuestos dicha retención no se lleve a efecto, por razón de su cuantía. Tienen derecho a una reducción del 40% de su importe las indemnizaciones recibidas por lesiones no invalidantes, fallecimiento y gastos de sepelio o entierro, viudedad, orfandad o a favor de familiares, siempre que se reciban de una sola vez.

Las prestaciones recibidas se consideran rendimientos de trabajo personal cualquiera que sea la persona que haya generado el derecho a su percepción y la entidad que las satisfaga, siendo pues irrelevante que la pensión sea de jubilación, de viudedad o en favor de familiares. Las mutuas de accidentes de trabajo y enfermedades profesionales tienen la consideración de entidades colaboradoras de la seguridad social, por lo que sus prestaciones tienen la misma naturaleza de rendimientos del trabajo cuando se incluya en la declaración de la renta. Participan de la naturaleza de haberes pasivos y

percibida del SOVI (Seguro Obligatorio de Vejez e Invalidez) cuando la prestación sea de vejez o de viudedad. En caso de incapacidad sigue el régimen de ésta, por lo que está sujeta y no exenta, al no alcanzar la incapacidad absoluta para cualquier trabajo.

permanente absoluta de gran invalidez, cualquiera que sea la causa de éstas (enfermedad común o laboral, accidente laboral o no laboral, etc); las prestaciones por hijo a cargo; las prestaciones no contributivas otorgadas por minusvalía o enfermedad crónica, en

Por último, no constituyen retribución en especie para sus beneficiarios a efectos fiscales las prestaciones sanitarias a cargo de la seguridad social, al no tener la consideración de contraprestaciones del trabajo sino puras prestaciones para el restablecimiento de la salud. Ricardo Palleiro

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NUTRICIÓN Efectos colaterales de la alimentación: intolerancias alimentarias

ace relativamente pocos años que se ha empezado a prestar atención a las intolerancias alimentarias, que se podrían considerar como los efectos colaterales no deseados originados tras la digestión y absorción de los nutrientes. Estas intolerancias son fuente de conflicto para la salud y aún persiste la controversia acerca de su origen y trascendencia. En general, las intolerancias alimentarias se pueden considerar como reacciones adversas a los alimentos y se manifiestan cuando se dan una o varias de estas tres condiciones: una digestión incompleta de los alimentos; la alteración de la flora intestinal y/o una permeabilidad intestinal alterada. Objetivo de la alimentación y función del sistema gastrointestinal Es bien conocido que la cantidad y el tipo de alimentos que debe tomar una persona están condicionados no sólo por aspectos externos a ella, como la cantidad de energía que gaste en sus actividades, la edad que tenga, el sexo, la situación en que se encuentre de

salud, enfermedad, embarazo, lactancia, etc, sino por las particularidades propias de cada ser humano que condicionan el propio proceso de la digestión, el paso de las sustancias a la sangre o la respuesta de sus células a estas sustancias. Es decir, que la

nutrición va a depender de factores ambientales, sociales, fisiológicos, metabólicos y genéticos. Estos tres últimos específicos de cada individuo y en cada situación. La alimentación se relaciona inmediatamente con la necesidad de proporcionar al cuerpo toda la energía y sustancias que necesita para funcionar correctam e n t e . Ahora bien,

para que la alimentación realmente cumpla esta función, los alimentos que se ingieren tienen que ser digeridos, descomponiéndose en macromoléculas, moléculas y minerales. Pero, para cumplir con el objetivo de nutrir, no es suficiente con el proceso de la digestión, ya que ese conjunto de macromoléculas, moléculas y minerales aún está fuera del organismo, en el intestino. Para llegar a

la sangre, a las células, tienen que atravesar la pared intestinal. Por lo tanto, para que la alimentación cumpla con su objetivo es imprescindible que el sistema gastrointestinal funcione correctamente. Tanto en la metabolización de los alimentos con la saliva, jugo gástrico, enzimas y hormonas digestivos, sales biliares y flora intestinal, como en su paso por la propia pared intestinal que realiza la primera criba de los alimentos digeridos: la pared intestinal es la barrera que selecciona lo que vale y lo que no vale dejando pasar o no, tras ese proceso selectivo, los productos de la digestión a la sangre. Es evidente que el estado de salud intestinal condiciona la salud global de la persona. En no pocas ocasiones, la salud intestinal está comprometida y no se le presta la atención que requiere. Si la digestión no se realiza completamente y la criba intestinal no puede realizarse correctamente, es posible que sustancias no deseables o parcialmente digeridas se introduzcan en el sistema produciendo respuestas adversas que añaden un trabajo extra, principalmente al sistema inmunitario, al hígado y a los riñones.

Nutrición

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REACCIONES ALIMENTARIAS ADVERSAS

Figura 1

Importancia de la flora intestinal La población de la flora intestinal supone entre 1,2 y 2 kilos de peso y en ella se encuentran alrededor de 500 especies de bacterias, lo que da idea de su importancia. Un buen balance del crecimiento de las distintas especies influye en la calidad de la flora intestinal. Las bacterias intestinales beneficiosas (lactobacilos, bífidobacterias, propionobacteria, peptostreptococos, enterococos y algunas variedades fisiológicas de Escherichia coli específicas de la flora intestinal) ayudan a completar la descomposición de los alimentos en la parte media del intestino delgado y controlan la población de otros tipos de bacterias como algunos tipos de E. coli, estafilococos, etc, así como hongos y levaduras principalmente las cándidas, cuyo posible aumento originaría trastornos importantes. Concepto de permeabilidad intestinal La mucosa intestinal, que realiza la función de barrera, tiene un espesor de tan sólo 25 milésimas de milímetro y está compuesta por una sola capa de células, que se renueva cada dos días. Dada la extrema delgadez de la mucosa, es muy importante que se encuentre en buen estado. De ello va a depender que se dé una adecuada

selección de lo que debe o no debe ingresar en el torrente sanguíneo o linfático, lo que se conoce como permeabilidad intestinal. La alteración de la permeabilidad intestinal tiene repercusiones generales, que van mucho más allá de si se tiene o no estreñimiento o flatulencia. En la primera parte del intestino delgado, en el duodeno, tiene lugar la mayor parte de la digestión de los hidratos de carbono (iniciada en la boca), de las proteínas (iniciada en el estómago) y de las grasas. En el intestino delgado es también donde se produce la absorción de los nutrientes, que atraviesan la pared intestinal para ingresar en la circulación sanguínea y linfática. Un trastorno bastante frecuente, que a menudo pasa inadvertido, es la excesiva permeabilidad de la pared intestinal -hiperpermeabilidad de la mucosa-, que permite el paso de moléculas demasiado grandes o tóxicas al torrente sanguíneo. Esta invasión origina reacciones adversas cuyas consecuencias pueden ser locales, inflamación, gases o diarrea, pero también generales, especialmente cuando ya existen procesos crónicos alérgicos y/o inflamatorios, sobre los que inducen un empeora-

miento. Algunos autores han señalado, por ejemplo, la conexión entre las alergias de origen alimentario y dolencias asociadas, como asma o eczema, o incluso enfermedades autoinmunes. ¿Qué factores influyen en el estado de la mucosa intestinal? El aumento de la permeabilidad intestinal o Leaky Gut Syndrome (síndrome del intestino excesivamente poroso) es una patología cuyo interés va en aumento y se correlaciona, entre otras, con las intolerancias alimentarias. Este proceso ocurre cuando las paredes intestinales se ven alteradas por la inflamación, una flora intestinal alterada, infecciones intestinales, daño ocasionado por sustancias tóxicas fruto de una excesiva putrefacción intestinal o por la presencia de las mismas en los alimentos, una dieta insuficiente en sustancias protectoras, deficiencia de inmunoglobulina A y alcoholismo. Los factores que aumentan la permeabilidad intestinal son los siguientes: (a) desequilibrio en la ingesta de nutrientes por exceso de grasas animales (carne, huevos y lácteos) y grasas saturadas; de exceso de proteína animal que dificulta la digestión completa dando lugar a procesos de

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Nutrición

putrefacción; de exceso de vegetales que lleguen a originar fermentaciones no deseadas o la ingesta abusiva de hidratos de carbono simples como los azúcares o los que están presentes en cereales y harinas refinados que favorecen un aumento de algunas poblaciones de la flora que se convertirán en patógenos, principalmente hongos y levaduras (cándidas), causando daños en la mucosa intestinal y alterando la absorción de nutrientes; (b) déficit de la ingesta de algunos nutrientes: fosfolípidos como la fosfatidilcolina, ácidos grasos insaturados (oleico, omega-3 y omega-6, entre otros), que confieren elasticidad y adaptabilidad a las membranas de las células intestinales; insuficiente aporte de carotenos y/o vitamina A, vitamina E y C. La insuficiencia de elementos estructurales y protectores debilitan la membrana de las células de la mucosa, volviéndola frágil y poco eficaz en su labor de filtro; (c) diversos tratamientos: los antibióticos, que al igual que atacan a las bacterias que producen una infección determinada también lo hacen a las de la flora intestinal beneficiosa; las aspirinas, que

lesionan la mucosa digestiva; antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) y los fármacos esteroideos como la cortisona o los anticonceptivos orales, entre otros. También hay que tener en cuenta los tratamientos con quimioterapia y radioterapia; (e) los aditivos alimentarios pueden tener muy variados efectos sobre la mucosa; (f) defectos metabólicos por los que no se pueden digerir correctamente algunos nutrientes como lactosa, gluten o caseína, originando productos tóxicos y (h) patologías que favorecen la hipermeabilidad intestinal: situaciones de estrés, como el denominado estrés del ejecutivo, o procesos con origen de inflamación crónica. La hiperpermeabilidad intestinal se asocia con el síndrome celíaco, la enfermedad de Crohn, el síndrome de colon irritable, dispepsia, colitis, giardiasis crónica, candidiasis intestinal, rinitis y congestión nasal, asma, patologías dermatológicas crónicas como eczema atópico, rash, rosácea, psoriasis, alteraciones neurológicas y/o psiquiátricas como esquizofrenia, hiperactividad, trastornos asociados

con el déficit de atención o autismo. Actualmente se asocia también con enfermedades autoinmunes. Por otro lado, una permeabilidad aumentada también constituye un factor importante en la patogenia de la espondilitis anquilosante y la artritis reumatoide, que además se agrava por los fármacos antiinflamatorios. Tipos de reacciones alimentarias adversas La Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica estableció en 1995 los tipos de reacciones alimentarias adversas (RAA), dividiéndolas en reacciones tóxicas y no tóxicas. Las reacciones ligadas a las alteraciones de la permeabilidad intestinal y a un déficit de digestión de alimentos se encuentran dentro de las consideradas reacciones no tóxicas y éstas, a su vez, pueden implicar al sistema inmunológico o no (Figura 1). Las reacciones alimentarias adversas mediadas por aumentos de la inmunoglobulina E se denominan alergias alimentarias y se caracterizan por ser reacciones agudas, con hipersensibilidad inmediata, que origi-

PORCENTAJE DE PACIENTES QUE PRESENTÓ INTOLERANCIAS

Figura 3

Nutrición

nan principalmente dificultades respiratorias inmediatas, con la posibilidad de la aparición de un shock anafiláctico. La persona queda sensibilizada y por muy pequeña que sea la cantidad de alimento ingerido se desencadenará la respuesta alérgica. Sin embargo, las intolerancias alimentarias no inmunológicas o las mediadas por inmunoglobulina G no desencadenan una reacción de forma inmediata con la ingestión del alimento o alimentos, sino que dependen de la cantidad ingerida y del tiempo que se estén ingiriendo, siendo estas reacciones reproducibles, dosis-dependientes y no siempre están mediadas por mecanismos inmunológicos. También dentro de las reacciones mediadas por inmunoglobulina E se pueden dar situaciones con elevaciones de esta inmunoglobulina que no sean lo suficientemente altas como para originar una reacción aguda y que se comportan con una hipersensibilidad retardada, por lo que se deben tener en cuenta ya que requieren técnicas específicas para diagnosticar correctamente estas intolerancias alimentarias. Intolerancias alimentarias mediadas por inmunoglobulina G (Ig G's) Como consecuencia de la presencia de péptidos y toxinas en la sangre debido a la hiperpermeabilidad de la

mucosa intestinal, éstos se convierten en antígenos para el sistema inmune. Entonces se desarrollan anticuerpos Ig G, con fijación lenta a la superficie celular, por ejemplo a las células de las vellosidades intestinales. Se puede detectar la presencia de inmunocomplejos antígeno-anticuerpo (IgG) en la circulación sanguínea, que pueden depositarse en la mucosa intestinal y otros tejidos como las articulaciones. Tiene lugar una hipersensibilidad retardada con la presencia de linfocitos T e inflamación crónica.

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tanto un aumento de peso. Por ello, en algunos casos de obesidad en los que se den este tipo de intolerancias, al retirar de la dieta los alimentos intolerados se producirá un descenso de peso, pero esto no es aplicable a todo tipo de obesidad. En todos los casos en los que se detecten patologías citadas anteriormente, el test de intolerancia alimentaria que determina los niveles de IgG's específicas es una herramienta muy útil para establecer un óptimo tratamiento de las mismas.

Estas reacciones se pueden manifestar de forma localizada: piel (urticaria, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, rosácea); mucosa respiratoria (asma, tos, rinitis); mucosa digestiva (acidez, gastritis, colitis, estreñimiento, diarrea, náuseas) o mucosa oro-faríngea. También pueden ocasionar trastornos sistémicos entre los que se pueden encontrar: dolor y rigidez en los músculos y en las articulaciones, jaquecas, fatiga, depresión u obesidad.

Este tipo de intolerancias no responde a los test de determinación de alergias, como el cutáneo. Generalmente hay numerosos alimentos involucrados, lo que exige una adecuada configuración de la dieta. La exclusión de dichos alimentos mejora el problema y en algunos casos con el tiempo pueden volver a tolerarse todos o algunos, siempre que, además de evitar los alimentos intolerados, se elimine el problema que origina un aumento de la permeabilidad intestinal.

Con respecto a la obesidad conviene puntualizar que los inmunocomplejos antígeno-anticuerpo que se forman por la unión de los alergenos alimentarios a las Ig G's específicas circulan en el torrente sanguíneo provocando una retención de agua y por

El test de intolerancia alimentaria (Test-FIS) utilizado en la Unidad de Nutrición y Nutrigenómica de EuroEspes Los pacientes que acuden a la Unidad de Nutrición y Nutrigenómica de EuroEspes presentan, en un 90%,

PORCENTAJE DE PACIENTES CON INTOLERANCIAS ALIMENTARIAS EN FUNCIÓN DEL GRUPO DE ALIMENTOS Y DEL GRADO DE INTOLERANCIA

Figura 2

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Nutrición

problemas gastrointestinales como aerofagia, estreñimiento, digestiones lentas, déficit de ingesta de agua, fruta y pescado. Además, aproximadamente, el 80% presentan sobrepeso u obesidad, dislipemia, bajos niveles de ácido fólico y vitamina B12, ferritina y hierro. También es frecuente encontrar niveles altos de transaminasas y, en menor número, diabetes tipo II. El 45% de los pacientes atendidos presentaron tres o más síntomas clínicos y dietéticos que indicaban la posible existencia de intolerancias alimentarias, basándose en los factores que se han señalado anteriormente como responsables de la alteración de la permeabilidad intestinal o patologías asociadas a la misma. Analizando los resultados obtenidos en 300 tests de Ig G's se ha comprobado que el porcentaje de pacientes que ha presentado algún tipo de intolerancia ha variado en función de los distintos grupos de alimentos (Figura 2). También es importante señalar aquellos alimentos a los que

un mayor porcentaje de pacientes ha presentado intolerancia, ya que se puede observar que alimentos de uso común (mandarina, tomate, carne de vacuno o huevo) pueden ser responsables de las patologías que se presentan (Figura 3). Cuando hay un buen seguimiento de las pautas, eliminando la ingesta de los alimentos intolerados durante dos meses, se refuerza la flora y se regula el hábito intestinal. Con el cumplimiento, a su vez, de las demás pautas específicas que necesite cada paciente siempre se ha observado una mejoría de los distintos síntomas presentados. Los que mejor comportamiento han tenido son los relacionados con el tracto gastrointestinal y los dermatológicos, específicamente la dermatitis atópica y la rosácea. También se han dado algunos casos de obesidad en los que no ha habido pérdida de peso a pesar de seguir las pautas dietéticas señaladas hasta que se eliminaron los alimentos intolerados.

ingesta de los Eliminando la te lerados duran alimentos into ra o forzando la fl dos meses y re l ábito intestina se regula el h ha sido la determinación de los niveles de Ig G's sino la degranulación de basófilos mediante la liberación de histamina y aumentos de inmunogloblina E en los que se pueden denominar alergias alimentarias subclínicas. Los resultados obtenidos confirman que la determinación de las intolerancias alimentarias es muy importante para lograr no sólo un diagnóstico correcto sino normalizar algunas de las patologías presentadas.

Ana I.Vallejo anavallejo@gen-t.es

En algunos casos el test para la determinación de intolerancias alimentarias no

ty, an overview. - Bjarnason I. Intestinal permeabili 566-1581. 108:1 1995; y, rolog oente Gastr (Review). La barreM. eno -Mor Pérez y J, nez Martí S, - Pascual medades enfer en s onale funci rnos trasto ra intestinal: oenterol Hepatol digestivas y extradigestivas. Gastr (2001) 24: 256-267. d food into- Shanahan F, Whorwell PJ. IgG-mediate a real phenomelerance in irritable bowel syndrome: J Gastroenterol. non or an epiphenomenom?. Am 2005; 100(7):1558-1559. rds a better - Houghton LA, Whorwell PJ. Towa and distension understanding of abdominal bloating disorders. gastrointestinal functional in :500-511. Neurogastroenterol Motil. 2005; 17(4) PG. Perceived - Monsbakken KW, Vandvik PO, Farup irritable bowel food intolerance in subjects with consequensyndrome - etiology, prevalence and online ces. Eur J Clin Nutr 2005, Dec 14; publication

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NUTRACÉUTICOS Y MEDICINA BIOLÓGICA El alimento como medicamento

na de las aportaciones relevantes de la biotecnología en el campo de la salud es el desarrollo de los productos nutracéuticos. Se trata de aplicar una medicina biológica que parte de sustancias naturales de origen animal o vegetal para obtener una acción beneficiosa para el organismo, tanto a nivel preventivo como terapéutico, así como una mejora de las funciones fisiológicas generales. De tal manera, los productos nutracéuticos son sustancias naturales que aportan propiedades medicinales claras, objetivas y científicamente demostrables del mismo modo que se demuestra la actividad de cualquier otro medicamento. Estamos asistiendo a la incorporación definitiva de los productos biológicos al arsenal terapéutico de la clase médica, lo que constituye una nueva forma de concebir el tratamiento para numerosas enfermedades y desórdenes de gran importancia. Mediante procedimientos biotecnológicos no desnaturalizantes se extraen y purifican las proteínas o los principios activos de interés terapéutico sin sufrir modificación alguna, de manera que conservan las propiedades biológicas de los alimentos originales de los que son extraídos. Los nutracéuticos son sometidos a rigurosos estudios básicos, en fase de experimentación animal, para caracterizar sus propiedades biológicas y los mecanismos de acción a través de los cuales despliegan su acción preventiva y/o terapéutica. Superadas las fases preliminares, entran en fases de experimentación clínica para ser luego incorpora-

Nutracéuticos

dos al arsenal terapéutico como elementos integrantes, no sustitutivos de la dieta, en forma de preparados específicos -cápsulas, comprimidos, soluciones, polvos- o bien en forma de componentes estructurales propios de determinados alimentos de consumo habitual, ya que pueden presentarse también en forma de alimento funcional o complemento alimenticio y cumplir una función saludable y preventiva bajo formatos alimentarios. Son una nueva forma de concebir el tratamiento. Sustancias naturales con actividad terapéutica equivalente a los medicamentos químicos pero carentes de toxicidad y sin los efectos secundarios característicos de los fármacos habituales. Esto provoca que los nutracéuticos ocupen un lugar propio entre los medicamentos y los alimentos: el mundo del alimento como medicamento. Estos productos demuestran una actividad biológica propia asociada a sus características químicas y, por lo tanto, también demandan un espacio jurídico propio como agentes biológicos naturales con acción preventiva o terapéutica. Este concepto biomédico ya se encuentra muy desarrollado en países a la vanguardia tecnológica como Estados Unidos o Japón. Al efectuar un análisis químico de numerosos nutracéuticos animales o vegetales es posible identificar metabolitos primarios tales como aminoácidos, agentes clorofílicos, carbohidratos complejos, fosfolípidos de membrana o lipoproteínas y metabolitos secundarios como terpenos, isoprenoides, compuestos fenólicos o alcaloides nitrogenados. Los principales grupos químicos que presentan los productos nutracéuticos son carotenoides, conjugados del ácido linoleico, flavonoides, derivados aminoácidos ricos en nitrógeno y sulfuros, inhibidores de proteasas y alfa-amilasa, ácidos grasos poli-insaturados tipo omega-3 y terpenoides. La clasificación de los nutracéuticos se basa en su fuente alimentaria, el mecanismo de acción y su naturaleza

química. Según la fuente alimentaria, los nutracéuticos pueden derivar de especies animales terrestres o marinas, plantas y organismos microbianos. Como ejemplo de nutracéuticos derivados de plantas se pueden citar el beta-glicano, ácido ascórbico, gamma-tocoferol, quercetina, luteolina, celulosa, luteína, ácido gálico, pectina, daidzeína, glutation, alicina, d-limoneno, genesteína, licopeno, hemicelulosa, lignina, capsaicina, geraniol, beta-ioneno, alfatocoferol, beta-caroteno, nordihidrocapsaicina, y zeaxantina. Claros ejemplos de nutracéuticos animales son los conjugados de ácido linoleico, ácido eicosapentanoico, ácido decosahexanoico, esfingolípidos, lecitina, ubiquinona, lipoproteínas y fosfolípidos diversos. Por último, los nutracéuticos microbianos más comunes son saccharomyces boulardii, bifidobacterium longum, bifidobacterium infantis, lactobacillus acidophilus y streptococcus salvarius, entre otros. Son numerosos los alimentos comunes ricos en ingredientes nutracéuticos de diversa naturaleza química. Y aquí se puede aludir a los compuestos alil sulfúricos, isoflavonas, quercetina, capsaicinoides, lycopeno, isotiocianatos, resvestarol, carotenoides, carnosol, catequinas, adenosina, indoles, curcumina, ácido ellágico y antocianatos.

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ne n Lo s nu tra cé ut ico s tie éu tic a un a ac tiv id ad ter ep acos quíequivalente a los fárm micos pero sin toxicidad

Algunos de estos productos han sido incorporados a la literatura científica internacional y a los vademécum como agentes con importante actividad beneficiosa para la salud, e incluso capacidad preventiva y terapéutica. Cabe mencionar la actividad anticancerígena identificada en elementos como la capsaicina, genesteína, daidzeína, alfa y gamma-tocotrienol, esfingolípidos, limoneno, dialilsulfuro, ajoeno, enterolactona, glicirrizina, equol, curcumina, ácido ellágico, luteína o carnosol. También hay claros agentes nutracéuticos reguladores del metabolismo lipídico como beta-glicano, gamma-tocotrienol, deltatocotrienol, MUFA, quercetina, PUFAs, resveratrol, taninos, betasitosterol, saponinas y E-SAR-94010. Abundan los agentes nutracéuticos antioxidantes como el ácido ascórbico, beta-caroteno, polifenoles, tocoferoles, tocotrienoles, indol-3carbonol, licopeno, ácido ellágico, luteína, glutation, hidroxitirosol, luteonina, oleuropeína, catequinas, gingerol, ácido clorogénico o

NIVELES DE HDL - & LDL - COLESTEROL CON EL E-SAR-94010

Figura 1. Efectos fisiológicos del suplemento E-SAR-94010 en humanos: dieta en voluntarios sanos.

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Nutracéuticos

taninos. Existen también numerosos agentes nutracéuticos anti-inflamatorios e inmuno-reguladores como el ácido linoleico, EPA, DHA, capsaicina, quercetina, curcumina o E-JUR94013 y agentes osteogénicos del tipo CLA, proteína de soja, genesteína, daidzeína o calcio. Por su naturaleza química los nutracéuticos pueden clasificarse en derivados isoprenoides, sustancias

fenólicas, ácidos grasos y estructuras lipídicas, lipoproteínas, carbohidratos y derivados hidrocarbonatos, sustancias aminoacídicas, microbios y derivados microbianos, probióticos y minerales. La metodología biotecnológica hoy ya disponible brinda algunos ejemplos esclarecedores de nutracéuticos de origen biomarino. Se han extraído complejos lipoproteicos de la masa

NIVELES DE TRIGLICÉRIDOS CON EL E-SAR-94010

Figura 2. Efectos fisiológicos del suplemento E-SAR-94010 en humanos: dieta en voluntarios sanos.

muscular de diferentes especies de pescado azul o proteínas de moluscos, junto a las vitaminas y minerales correspondientes, que han demostrado poseer numerosas propiedades, según la especie, para producir relevantes efectos biológicos y que ya se comercializan en las farmacias españolas. Podemos hacer referencia a algunos ejemplos muy significativos. Un producto que aporta una poderosa actividad antiarteriosclerótica y con capacidad reductora de las placas de ateroma que estrechan las arterias es el E-SAR-94010 derivado de la especie S. pilchardus, familia de las sardinas. Estas propiedades son, cuando menos, tan potentes como los medicamentos de síntesis, aunque no generan efectos secundarios. El principal componente químico del E-SAR-94010 es un complejo lipoproteico cuya estructura micelar probablemente compite con determinadas lipoproteínas implicadas en el metabolismo lipídico de las especies animales. Se han estudiado los efectos de este producto en cinco especies animales (ratas, gallinas, cerdos, vacas y humanos) con

Nutracéuticos

similares resultados en cuanto a su actividad biológica. El E-SAR-94010 ha demostrado ser efectivo en numerosos aspectos: reducción de los niveles de colesterol total y de los niveles de LDL-colesterol, incremento del HDLcolesterol, reducción de triglicéridos, ácido úrico y glucosa, disminución de la actividad GOT y GPT hepática, mostrando capacidad hepatoprotectora y mejora de las funciones cognitivas y tareas de aprendizaje en animales de experimentación. En estudios con humanos el E-SAR94010 reduce los niveles de colesterol total (15-20%), LDL-colesterol (20-30%), incrementa el HDL-colesterol (10-20%) (Figura 1), reduce los niveles de glucosa (5-10%), ácido úrico (10-15%), triglicéridos (30-40%) (Figura 2), actividad GOT (10-25%) y GPT (10-20%). De acuerdo con estos resultados, el E-SAR-94010 es un claro ejemplo de producto lipoproteico natural con actividad biológica hipolipemiante en sangre y tejidos que actúa como un potencial agente cardioprotector y neuroprotector asociado a disfunciones cerebrovasculares y arteriosclerosis sistémica.

Otros nutracéuticos modulan nuestro sistema inmunitario, como el E-JUR94013 derivado de la especie T. trachurus, familia del conocido jurel, que es capaz de reforzar las defensas del organismo logrando el equilibrio en el número de leucocitos, neutrófilos, linfocitos, etc, en sangre y asimismo regulan la activación de los linfocitos (primera línea de defensa frente a las agresiones), la secreción de citoquinas o aumentar si fuera necesario los niveles de inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM. Sus aplicaciones preventivas y terapéuticas son incuestionables en numerosas patologías relacionadas con alteraciones inmunológicas. Por ejemplo, el E-MHK-94011 extraído del molusco M. galloprovincialis (mejillón) posee una potente acción remineralizante, fortalece el colágeno y la elastina y potencia el sistema inmunológico y el buen estado de la piel. Sus aplicaciones son relevantes en reumatología, osteoporosis, menopausia y dermatología. Estas son algunas de las cualidades claramente médicas y ejemplos de cómo la biotecnología es capaz de

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tomar productos naturales, de origen marino o vegetal, para ofrecer soluciones de inmediata aplicación a la salud humana y animal, con propiedades biológicas muy concretas en la prevención o tratamiento de enfermedades. Éste es el mundo de la nutracéutica que ya está a nuestro alcance. Jose Antonio Quesada jaquesada@gen-t.es

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NOTICIAS EUROESPES L

a intensa actividad que genera el día a día en el Grupo EuroEspes ha sido destacada en los medios de comunicación con gran repercusión. Seleccionamos en esta página algunas de las noticias más importantes que han sido resaltadas a lo largo de los últimos seis meses.

ublicada la lista más completa de los genes que intervienen en el Alzheimer

La prestigiosa revista científica internacional Drugs of the Future, publicación líder en el mundo en el sector farmacológico, recoge un ingente trabajo de investigación de los doctores Ramón Cacabelos, director del Centro Médico EuroEspes, y Masatoshi Takeda, de la Universidad de Osaka, en Japón, en el que se reúne por primera vez una lista de más de 200 genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer y más de 400 de los aproximadamente

lega a España la topografía óptica digital más avanzada del mundo para estudiar el cerebro

EuroEspes es el primer centro español y el segundo europeo en disponer de una nueva técnica diagnóstica, basada en la topografía óptica

1.500 vinculados con el metabolismo de los fármacos. El artículo, denominado Farmacogenómica, nutrigenómica y futuro terapéutico en la enfermedad de Alzheimer, denuncia la “baja o nula” eficacia de los fármacos existentes contra esta enfermedad y analiza la necesidad de nuevas alternativas farmacológicas basadas en factores genómicos para su abordaje. Hasta la fecha nunca se había publicado una lista tan extensa y detallada.

digital, que ha demostrado ser la más fiable y precisa en el estudio de la hemodinámica cerebral. Este dispositivo, denominado ETG-4000, mide las variaciones de los niveles de hemoglobina en el cerebro ante determinados estímulos y detecta cualquier alteración patológica en su funcionamiento.

biotec pone en marcha la primera Unidad de Genética privada de Galicia

La empresa de biotecnología Ebiotec ha obtenido la certificación de la Xunta de Galicia para realizar análisis genéticos. Desarrollar pruebas de paternidad, predecir la posibilidad de padecer una enfermedad que han sufrido otros miembros de la familia, conocer el ADN de una persona o cualquier otro tipo de pruebas genéticas ya es posible en Galicia gracias a esta iniciativa privada que pone la genética al alcance de todos. Ebiotec se convierte de esta forma en el primer y único centro privado de la Comunidad Autónoma Gallega que pone en marcha una Unidad de Genética al servicio de todas aquellas personas que requieran este tipo de análisis clínicos.

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a Fundación Ebiotec patrocina la exposición ‘Por la Galicia Natural’

Se trata de una colección de fotografías del doctor Ramón Cacabelos que muestran la imagen más bella y natural de Galicia. Las fotografías están a la venta. Los ingresos obtenidos se destinará a una campaña de ayuda a las personas discapacitadas. Se pueden adquirir a través de www.fundacionebiotec.org

endida parte de la primera edición del libro solidario ‘El legado de Garkok’

Más de mil ejemplares se han vendido ya del libro promovido por la Fundación Ebiotec en su campaña para ayudar a las personas con discapacidad iniciada en el mes de mayo del 2006. Una obra que constituye una reflexión crítica de lo acontecido desde los orígenes de la humanidad hasta nuestros tiempos.

l CIBE confirma la eficacia de un tratamiento anti-alzheimer

Un equipo de investigadores españoles ha descubierto la eficacia de un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer utilizando menores dosis de las que hasta ahora se habían empleado. Se trata de un compuesto peptídico denominado Cere que utiliza proteínas cerebrales porcinas desarrolladas por métodos biotecnológicos. Con este tratamiento, además de detener el constante deterioro de la capacidad cognitiva de los pacientes, se ha conseguido mejorarla en porcentajes clínicamente significativos tras un periodo de seis meses. El estudio se ha llevado a cabo en EuroEspes y se ha publicado recientemente en la revista científica European Journal of Neurology.

remiado el Programa de Prevención de Riesgos Cerebrales

La iniciativa del Centro Médico EuroEspes de apostar específicamente por el cuidado del cerebro de los altos ejecutivos ha tenido el aplauso de la revista Actualidad Económica. El Plan PREPRIC ha merecido el galardón a las mejores ideas del año 2005 en reconocimiento a la originalidad de la idea y por su alto valor médico. El Plan PREPRIC tiene por objetivo la realización de exhaustivos chequeos médicos a los altos ejecutivos de empresa. Todas las pruebas se realizan en un sólo día en EuroEspes, prestando una atención muy personalizada al paciente. Al finalizar el día éste recibe los resultados de todas las pruebas.

l Grupo EuroEspes celebró su I Conferencia Anual

Esta primera cita, a la que se pretende dar continuidad en lo sucesivo con una periodicidad anual, tuvo lugar en la sede central de la empresa, en la localidad de Bergondo. Los médicos e investigadores del Grupo llevaron a cabo una serie de ponencias sobre distintas materias sobre las que están desarrollando su labor. Esta jornada de trabajo pretende poner en común las distintas actividades que se realizan, potenciar la colaboración y cooperación interdisciplinar y posibilitar el intercambio de información científica entre profesionales de la salud e investigadores básicos.

COGITATIO

61 Gen-T

El milagro racional de la sanidad en Suecia

a sanidad en Suecia no es un ente abstracto programado para reparar cualquier molestia pasajera del individuo. Ni tampoco se forja en un pozo sin fondo en donde el dinero llega alegremente del limbo sin que nadie repare en gastos. Es improbable que un sueco se haya parapetado en una sala de urgencias, luego de seis horas de espera por una picadura de mosquito, para espetar aquello tan manido de "exijo una radiografía porque pago mis impuestos" o aquello otro de "¡grítales, que te atienden antes!". Y eso no pasa en el país que ejemplifica el estado del bienestar porque los suecos han aprendido a valorar el sistema sanitario como parte de la administración, convencidos de que la optimización de los recursos viene acompañada de una utilización racional de los mismos. Todo el país es consciente de que la sanidad funcionará bien si los usuarios la utilizan bien.

económica por recibir los servicios de un médico. Los suecos proclaman una distribución racional de la riqueza y la sanidad es un buen ejemplo. Será por ello que los centros de atención primaria no presentan colas ni tampoco pacientes con raíces en la sala de espera. Y nadie parece quejarse, a pesar de que los suecos destinan cerca del 50% de su nómina a los impuestos.

Una visita al médico implica rascarse el bolsillo pero, como solución inmediata, siempre podrá telefonear al enfermero, que le prescribirá gratuitamente una receta para solventar su malestar. Si no queda más remedio que acudir al centro de salud y ser atendido por el médico de cabecera o de urgencias, el paciente pagará 15 o 30 euros, respectivamente, excepto los niños, que disfrutan de sanidad gratuita hasta que alcanzan la mayoría de edad. No valen las excusas a no ser que estén justificadas: aquellos te es conscien despistados que Todo el país ncionará fu d a id n sa hayan olvidado la de que n arios la utiliza la cita recibirán bien si los usu la factura en su a d a u de forma adec domicilio de igual manera. Por supuesto, las tarifas varían incluso dependiendo Suecia gestiona el sistema del grado de necesidad de sanitario a través del copala prescripción. Es decir, si go, con algunos matices. es el paciente el que soliciLos usuarios están obligata un análisis de sangre, dos a abonar una cantidad

por ejemplo, que el médico valora que no es estrictamente necesario, la tarifa será más alta. El médico no discute, pero si la prueba no está prescrita, el usuario pagará unos 60 euros. Por otra parte, es necesario comprender el sistema farmacéutico sueco para valorar con rigor la organización sanitaria. El hospital envía la receta con las dosis exactas a la farmacia, de propiedad estatal, que está obligada a fomentar la venta de genéricos y aconsejar al usuario sobre el mejor producto y más económico en el caso de los fármacos que no requieren receta médica. Los farmacéuticos son funcionarios y el sueldo no está directamente relacionado con el número de ventas. Su obligación es entregar los medicamentos prescritos desde el hospital o asesorar al consumidor para aquellos productos que no necesitan la presentación de receta. El sistema sanitario no es más que uno de los muchos factores que han bautizado el estado de bienestar y que ha recibido los elogios de las sociedades modernas. Suecia sólo presenta una población de nueve

millones de habitantes, distribuidos en 450.000 km2 (es el tercer país más grande de Europa Occidental), por lo que la riqueza está más repartida, pero para ello es necesario, además, optimizar los recursos, como quedó claro al inicio del artículo. Por ejemplo, el país presenta índices únicos entre los ancianos europeos: más de 300.000 mujeres y cerca de 100.000 hombres que superan los 75 años viven en la más absoluta soledad. La sociedad debe estar concienciada para hacer frente a los desequilibrios que implican un ingente gasto en políticas sociales. Quizás sea precisamente éste el éxito del milagro sueco: la identificación con el grupo, el compromiso absoluto del individuo con la sociedad y la racionalización de los recursos.

Kiko Novoa kikonovoa@gen-t.es

62 Gen-T

CULTURA Y SOCIEDAD El planeta desigualdad es cada vez más desigual “El hecho de nacer en una calle equivocada de la aldea global conlleva un alto riesgo en términos de posibilidades de supervivencia” (Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo, PNUD)

o dice la ONU: la brecha entre los países más pobres y los más ricos es cada vez mayor. El PNUD da una cifra alarmante: el ingreso total de los 500 individuos más ricos del mundo es superior al ingreso de los 416 millones de individuos más pobres. El desequilibrio es total. Noruega es el país más privilegiado: ocupa el primer lugar en la lista de 2006 elaborada a partir del Índice sobre Desarrollo Humano. Este índice, que tiene en cuenta valores vinculados a los ingresos, la esperanza de vida y la educación, es el baremo más completo para conocer el desarrollo humano de cada país. A Noruega

le siguen Islandia, Australia e Irlanda. Estados Unidos ocupa el octavo puesto. España es el décimo noveno país de una lista de 177. Los últimos puestos llevan a América Latina: Nicaragua (112), Bolivia (115), Guatemala (118) o Haití (154). Por debajo, una

vez más, queda África. La clasificación la cierra Níger: es el país con las peores condiciones para vivir. Una de las conclusiones del PNUD es que los habitantes de Noruega son 40 veces más ricos que los de Níger y viven casi el doble. El sida y la falta de acceso al agua potable son el principal estigma de los países subdesarrollados. De hecho, desde el PNUD se realiza un llamamiento para resolver la creciente crisis del agua y del saneamiento. ¿Se descompone el mundo? Quizás: 5.000 niños mueren cada día por causas relacionadas con esas carencias, la cifra de personas sin acceso al agua potable es de 1.100 millones... Los datos están ahí y la reflexión es inevitable. No hay que obviar que la mayoría de la humanidad es pobre y que vive en el límite de las condiciones

RECOMENDACIÓN LITERARIA: Sobre la pobreza y sobre un continente maltratado reflexiona Eduardo Galeano en Las venas abiertas de América Latina. En este reportaje-ensayo Galeano recupera del olvido los orígenes de la injusticia, la pobreza y la opresión. La obra ya entra en el círculo de los clásicos por lo que hay entenderla como tal a la hora de reprocharle su falta de actualización (relata la situación de América Latina hasta 1970). No falta la sensibilidad y la poética que acompaña a todas las obras del uruguayo, como El libro de los abrazos o Días y noches de amor y guerra. Galeano, con esta acusación a los explotadores, nos sume, una vez más, en la reflexión.

humanas. Como enfoque para afrontar la realidad, sirva este análisis que hace el historiador García de Cortázar: "Esa porción menor de la humanidad que se malreparte con avaricia lo que a todos corresponde es también la que suministra y controla la imaginería de la distorsión informativa. Así, las sensaciones dominantes terminan siendo las sensaciones de la radiante minoría. Por eso, aunque la generalidad de los hombres pertenecen de hecho a una cultura de la pobreza, son el discurso y el arte de la satisfacción los que prevalecen en la totalidad de los mensajes educativos y los que pretenden dar el tono a este mundo nuestro". Este grito tiene la esperanza de que se creen políticas adecuadas y programas de cooperación para que ese distanciamiento no siga aumentando. Porque también lo dice la ONU: corremos verdadero peligro de que los próximos diez años, tal como los quince anteriores, contribuyan mucho menos al desarrollo humano de lo que contienen las promesas y, por lo tanto, se fracase en el objetivo de reducir la pobreza.

Irene Lourido irenelourido@gen-t.es