Revista Gen-t nº 5 by Javier Masoliver

MEDICINA GENÓMICA, FARMACOGENÓMICA Y BIOTECNOLOGÍA DE LA SALUD

DICIEMBRE 2010 • Nº 6 • P.V.P 5,00€

Conferencia Anual EuroEspes EuroEspes Annual Conference II Reunión de la Asociación Mundial de Medicina Genómica II Meeting of the World Association of Genomic Medicine (WAGEM)

Biotecnología y Genómica Biotechnology and Genomics

V CONFERENCIA ANUAL EUROESPES: Biotecnología y Genómica

www.gen-t.es

EuroEspes Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica

más de 12.000 pacientes ya conocen su genómica

Plan de Prevención de la Demencia Protocolo para el diagnóstico integral y el tratamiento multifactorial en pacientes con demencia (Alzheimer, vascular, carencial, metabólica).

Tarjeta Farmacogenética La personalización de los tratamientos, dando el fármaco adecuado en la dosis óptima a cada persona, para mejorar su eficacia y evitar efectos adversos. Plan de Prevención del Riesgo Cerebral para Directivos Programa pionero en la prevención del riesgo cerebral en altos ejecutivos basado en los avances de la medicina genómica. Plan de Prevención Genética del Síndrome Metabólico y los Accidentes Cerebrovasculares Primer protocolo de prevención genética y medicina personalizada para combatir el Síndrome Metabólico que afecta a más de un 20% de la población.

Plan PROFE Plan para la identificación precoz, la prevención y tratamiento del fracaso escolar en niños, adolescentes y jóvenes.

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o Gracias por c

Centro Médico EuroEspes Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica

1991-2011

XX Aniversario

Santa Marta de Babío 15165 Bergondo, La Coruña, España Teléfono: 981 780 505 • Móvil: 608 322 207 Fax: 981 780 511 info@euroespes.com • www.euroespes.com

EDITORIAL

por Ramón

Reforma Sanitaria

o sé si “Reforma” es la palabra adecuada. Puede que ni Lutero hoy le hubiera puesto ese nombre a su revuelta religiosa. Para unos, reforma suena a “cisma”; para otros, equivale a “parche”. Lo cierto es que el cambio es irremediable, por mucho que algunos se empeñen en escabullir el bulto o en minimizar lo que constata la realidad cotidiana en términos de desencanto en servidores y servidos, o en términos de regresión de los niveles de eficacia del sistema sanitario (deudas y quiebra técnica, aparte). Después del resplandor de los relámpagos y el estrépito de los truenos que acompañan a las llamadas reformas laborales, fiscales, de pensiones y recortes salariales, es imprescindible reinventar el modelo sanitario del siglo XXI. El derecho a la salud y al bienestar son logros irrenunciables de cualquier sociedad desarrollada; pero si cambia el modelo social, si se invierte la estructura piramidal de la población, si emergen nuevos fenómenos migratorios, y se desintegra el modelo económico vigente, es lógico pensar que urge anticiparse a la debacle venidera si no se afronta con valentía un reordenamiento moderno y futurista del modelo sanitario actual. La tarea no es fácil porque en este partido hay muchos jugadores, muchos intereses, mucho miedo y mucho dinero en juego; pero, por encima de todo eso debería ponerse el interés de la sociedad que paga y mantiene al sistema. El problema va mucho más allá de la reducción del tiempo de las listas de espera o el abaratamiento del coste de los medicamentos. El sistema necesita un revolcón integral. El frondoso árbol de la sanidad –pública y privada-, en estado crítico por la sequía de ideas y recursos, requiere atención desde la raíz hasta las hojas. En la raíz está la educación de todo el personal sanitario, la actualización del curriculum académico y científico en la universidad (Reforma Educativa y Universitaria pendientes, que no se resuelve con el Plan Bolonia), un serio replanteamiento de la política de especialización y formación de profesionales (el sistema actual no permite a los médicos ser lo que quieren ser sino lo que su baremo MIR les permite elegir), coordinación (y no lucha de competencias) entre facultades de medicina y hospitales, desmantelamiento de la endogamia y la meritocracia pueblerina reinante, homogeneización de criterios profesionales para baremar calidad y competencia sin desigualdades territoriales (no puede valer más un curso de gallego, euskera

Cacabelos

rcacabelos@gen-t.es

o catalán que una tesis doctoral), y la corrección de una amplia serie de aberraciones políticas y académicas que degradan y envilecen al sistema. Si la educación es fundamental, la accesibilidad a una carrera profesional basada en la calidad, en el mérito personal y en el premio a los mejores, es una necesidad de justicia para motivar e incentivar a los profesionales de la salud. Si las personas son lo más importante dentro del sistema para servir eficazmente a la población, no se puede perimitir el inmovilismo en la cúpula de servicios y departamentos, ni la falta de productividad científica, ni el ejercicio mafioso de lobbies de poder hegemónico (y pedigree), que obstaculizan el progreso, la innovación y el recambio de personal y estrategias cuando las necesidades lo requieren. Si nuestro sistema fuese creativo y diese libertad y apoyo a las iniciativas de muchos de los excelentes profesionales que trabajan en él, nos sacudiríamos el yugo de la dependencia tecnológica que hoy nos atenaza, reduciríamos costes productivos y mejoraríamos nuestra competitividad y nuestro nivel de eficacia. Tiene que cambiar el modelo de relación médicoenfermo. El paciente no puede ser un número, atendido por un médico distinto en cada visita. Tenemos que personalizar nuestra medicina empezando por asumir que cada médico debe ser responsable de sus enfermos, y los pacientes deben tener la libertad real de elegir a sus médicos sin trabas ni obstáculos burocráticos. Ello beneficiaría la asistencia y el nivel de satisfacción del usuario de los servicios de salud. Si la salud es un bien de consumo que pagamos todos, la compra de un artículo determinado es decisión del comprador, no imposición del vendedor-dependiente, como ocurre ahora con todo descaro. El médico tiene que modificar su relación con la industria farmacéutica. Industria y médicos se necesitan mutuamente; la industria necesita del médico prescriptor para subsistir; y el médico necesita a la industria para disponer de armas terapéuticas con las que combatir la enfermedad y proteger a sus enfermos. Pero esta relación está viciada, podrida de conflictos de interés que degradan y corrompen al médico y a la industria. El precio actual de muchos medicamentos es obscenamente abusivo. La fórmula para reducir el coste de los medicamentos pasa por: acortar los tiempos de burocracia de desarrollo (FDA, EMEA, Agencias Nacionales), optimizar los procesos de I+D (cuanto más cortos, más baratos y menos gravámenes), personalizar los tratamientos (im-

plementación de protocolos de farmacogenética), controlar las políticas prescriptivas (relación coste-beneficio), y evitar abusos y fraude en el consumo. La implementación de esta estrategia podría suponer una reducción del 30% en el coste farmacéutico global (desde el desarrollo de un producto hasta su consumo final). De lo contrario, la carestía de productos y servicios sanitarios irremediablemente nos aboca al copago y a la restricción selectiva de prestaciones. La obligatoriedad de un seguro médico para todo ciudadano es una cuestión ineludible; pero el derecho a la gratuidad de servicios no tiene por qué ser universal, ni puede ser igual para quien ha cotizado toda su vida a la seguridad social (y ha mantenido al sistema), que para el transeúnte, para quien recién se incorpora voluntariamente o para quien no tiene recursos (sin confundir misericordia, beneficencia y justicia).

El frondoso árbol de la sanidad -pública y privada-, en estado crítico por la sequía de ideas y recursos, requiere atención desde la raíz hasta las hojas El cambio también debe afectar a las compañías de seguros privados, acostumbradas a recaudar sin compromiso por la salud de sus asegurados. Habría que plantearse la realización de un análisis riguroso de la compatibilidad o incompatibilidad entre lo público y lo privado, para evitar fraudes y conflictos de interés. Ni el sistema público ni las compañías privadas pueden obligar al usuario a un protocolo cutre de servicios, que limita la libertad profesional del médico y merma la atención al cliente. La libertad de elección de facultativo debe ser una condición innegociable entre los derechos del usuario (sin trampas ni obstáculos). La tarea de mejorar nuestro modelo asistencial y optimizar nuestros estándares de salud requiere un profundo cambio de mentalidad y sacrificio de todos. Políticos, proveedores de servicios, industria farmacéutica, compañías de seguros, médicos, farmacéuticos, personal sanitario y usuarios debemos tomar conciencia de que el cambio es una clave de futuro. Tras el inmovilismo está el abismo y la polilla del sistema. Lo responsable es actuar y prevenir la debacle, sin esperar a que se nos caiga el andamio encima.

Diciembre 2010

Gen-T Nº-6 Diciembre 2010

MEDICINA GENÓMICA, FARMACOGENÓMICA Y BIOTECNOLOGÍA DE LA SALUD

DICIEMBRE 2010 • Nº 6 • P.V.P 5,00€

V V CONFERENCIA ANUAL EUROESPES: Biotecnología y Genómica

EN PORTADA

www.gen-t.es

Editor-Jefe Ramón CaCabelos

Dirección JavieR sánChez

Administración áuRea ea PeReiRo

Secretaria de Redacción RoCío maRtínez

Diseño y Producción PatRiCia RodRíguez

Edición Internacional adam mCKay

Relaciones Públicas gladys bahamonde info@gen-t.es

Personal Auxiliar

Los Genes de la Locura Genómica de la Esquizofrenia y los trastornos psicóticos Medicina Personalizada

amanda bello CaRmen FRaile

Los Genes de la Locura

Edición y Producción

¿Qué es la locura? Es muy probable que cada uno de nosotros tenga una respuesta diferente a esta pregunta, según nuestra perspectiva de la vida y de las personas que nos rodean. En este número de Gen-T nos interesamos por una forma de locura que representa para los que la padecen, y para sus familiares y amigos, una enfermedad terrible: la Esquizofrenia.

euRoesPes Publishing ediF. euRoesPes, P1 santa maRta de babío s/n beRgondo, 15165-CoRuña info@euroespespublishing.com www.euroespespublishing.com

En las páginas dedicadas al artículo central podrá leer sobre esta patología, desde su reconocimiento como tal hace muchos años hasta el momento presente, en el que ya sabemos algunas de las causas genéticas de la misma. Se aborda la información sobre sus síntomas, sus factores de riesgo, y cómo puede funcionar un cerebro afectado. El papel que juega la Farmacogenética en estas patologías es fundamental, ya que entre un 40 y un 50% de la población posee una deficiente capacidad metabolizadora de la mayoría de los psicofármacos que se utilizan para su tratamiento.

CONSEJO EDITORIAL: Antón Álvarez Farmacología Clínica y Experimental Pablo Bourkaib Nutrición, Nutracéutica y Nutrigenómica Ramón Cacabelos Medicina Genómica Pablo Carnota Oftalmología Iván Carrera Neurociencias Básicas Juan Carlos Carril Genómica Humana y Genética Forense Dolores Corzo Bioquímica Médica y Tecnología Analítica Lucía FernándezNovoa Genómica Médica José Augusto García-Agúndez Farmacogenómica Salvador Harguindey Cáncer José Iglesias Pediatría Francisco Javier Jiménez-Gil Neurología Valter Lombardi Biotecnología de la Salud Antonio Moreno Neuroimagen Rodolfo Rodríguez Neurocirugía Ramón Segura Cirugía Vascular José Miguel Sempere Inmunología Masatoshi Takeda Psiquiatría y Psicogeriatría Iván Tellado Diagnóstico Digital Juan Carlos Yáñez Cardiología. COLABORADORES: Xavier Alcalá, Pablo Álvarez de Linera, Jack de la Torre, Jesús Figueroa, Günter Freeman, José Manuel Garaeta, Luís García Mañá, Ruth Llovo, Irene Lourido, Manuela Márquez, José María Martín, Ricardo Martínez, Kiko Novoa, Luís A. Outeiriño, Ricardo Palleiro, Víctor Pichel, Andreas Pfützner, José Antonio Quesada, Antón Reixa, Fernando Sánchez Dragó, Sergio L. Sánchez Suárez, Ana Isabel Vallejo, Carmen Vigo. Gen-T no se responsabiliza de las opiniones y criterios emitidos por los autores, reservándose la propiedad de los trabajos publicados. Queda expresamente prohibida la reproducción parcial, literaria o iconográfica de cualquier contenido sin previa autorización del editor.

ISSN: 1888-7937 Depósito Legal: C 713-2007 Impreso en España

SUMARIO Opinión 03

Editorial

Pluma Invitada

Ciencia Genómica del Sindrome Metabólico Cómo personalizar el tratamiento

Genómica del Síndrome Metabólico Cómo personalizar el tratamiento

Genética de la Esclerosis Múltiple

Los Genes de la Locura Genómica de la Esquizofrenia y los trastornos psicóticos

Genética de la Esclerosis Múltiple

Mapas Cartográficos del Cerebro

Lesiones cerebrales en la enfermedad de Alzheimer Las huellas de la demencia

El Genoma Incendiario Bomberos buenos y bomberos malos Genética de la Inflamación

Sociedad 83

Nutracéutica Oncológica Nutrigenética del Cáncer

Mapas cartográficos del cerebro

V Conferencia Anual EuroEspes

Ius Dicere

Noticias

Lesiones cerebrales en la enfermedad de Alzheimer Las huellas de la demencia

Ciencias Médicas

Noticias EuroEspes

Res Sacra Consilium 97

Consejos a un colega (médico) Diciembre 2010

Conferencia Anual EuroEspes II Reunión de la Asociación Mundial de Medicina Genómica

Biotecnología y Genómica 17 Diciembre, 2010 Centro de Investigación Biomédica EuroEspes

9:00.

Recepción y Bienvenida

14:00. Comida

9:30.

Biotecnología de la Salud Ramón Cacabelos

16:00. Desafíos de la Medicina Genómica del futuro Masatoshi Takeda

10:00. Diagnóstico molecular y genética médica de patologías prevalentes: enfermedades cardiovasculares, cáncer y trastornos neuropsiquiátricos Lucía Fernández-Novoa

16:30. Genética en medicina deportiva de alto rendimiento Juan Carlos Carril

10:30. Farmacogenética aplicada a la personalización del tratamiento: perfiles genéticos de fármacos de alto consumo Juan Carlos Carril

17:00. Uso de la genómica al servicio de la sociedad, la seguridad y el bienestar social Miguel Ángel Santano Comisario General de Policía Científica. Dirección General de la Policía y la Guardia Civil (Ministerio del Interior)

11:00. Descanso

17:30. Descanso

11:30. Neuro-Oftalmogenómica Pablo Carnota

18:00. La Asociación Mundial de Medicina Genómica y la Guía Mundial para el Uso de Fármacos y Farmacogenómica Ramón Cacabelos Javier Sánchez

12:00. Biotecnología y propiedades antitumorales de Congerina (AntiGan) Valter Lombardi 12:30. Nutrigenómica y actividad hipolipemiante y antiarteriosclerótica de Sardilipina (LipoEsar) Pablo Bourkaib 13:00. Biopropiedades y efectos clínicos de Juritrofin (DefenVid) Lola Corzo 13:30. Discusión y Coloquio

18:15. Conferencia de Clausura Política legislativa en estudios genéticos Carlos Varela Fiscal Jefe del Tribunal Superior de Justicia de Galicia. Comunidad Autónoma de Galicia 18:45. Clausura Entrega de Diplomas 21:00. Cena Anual EuroEspes

Patrocina

Centro de Investigación Biomédica EuroEspes | Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica 15165 Bergondo, La Coruña, España [T] 981 780 505 [F] 981 780 511 www.euroespesannualconference.org

por Ricardo Martínez Conde ricardo.martinezconde@gmail.com

ESPECIES SUB-ACUÁTICAS A la memoria de mi buen amigo el doctor García, especialista en el interior del hombre y experto submarinista

esde un principio trató de ser convin-

cente, mas con esa convicción, pienso yo, del que se siente superior. Como si ellos no erraran, como si ellos no debieran conocer la duda, que es el principio de la sabiduría. Pretenden estar un escalón más alto, más cerca de la verdad que su paciente (nunca mejor dicho). En fin, tienen tanta necesidad -me digo yo ahora- de acertar, de tener razón, que ponen de manifiesto enseguida su tendencia obsesiva. ¡Pobres! Mientras, de soslayo, ojeaba -o fingía ojear, como si la ciencia infusa ya les viniera dada desde lo alto, sin necesidad de pruebas y papeles- los folios donde se recogía el resultado de los análisis y pruebas a los que me habían sometido durante toda una mañana interminable (en ayunas), me espetó: “Tu mente es paradojal, primaria, multiperceptiva…” Eso para empezar. O sea que yo, que me considero normal entre los normales, que me voy defendiendo con las mujeres inteligentes y que, al parecer, resulto incluso simpático en ocasiones, de pronto, después de una mañana de suplicio atendiendo a enfermeras de sonrisa mecánica, me entero que soy un individuo confuso, que tengo rasgos de orangután y que soy un indiscreto. Porque ya me dirán, a tenor de la interpretación de esas palabrejas con las que acaba de despachar el contenido de mi interior consciente... ¿Y eso es un amigo? ¿Así se dirige un amigo a otro después de tantos años de conocernos? La especie humana es efectivamente cruel, de verdad. Y al poco, montando una sonrisa complaciente en su careto a la que añadía un gesto de supra-funcionario -como si estuviera hablando científicamente en serio y a la vez quisiera quedarse conmigo- añadió: “¿Qué quiero decir con ello?: que tu mente, a diferencia de lo que es normal, capta con inusitada rapidez y claridad el entorno inmediato. Luego procesa los datos y genera el criterio preciso”. O sea, un PC. Pues no sé si elegir quedarme con el parecido al orangután, la verdad. Ahí, como no podía ser menos, comenzaron mis fundadas sospechas acerca de su equilibrio mental. Porque una cosa es que seamos amigos, algo que yo estaré siempre dispuesto a respetar, y otra es ocultar

la verdad. Por eso pensé, para mis adentros, “me parece que estás como una puta cabra”, y sonreí también, para paliar, con sus mismos argumentos gestuales, el agravio que me estaba infringiendo. Pero la cosa no terminó ahí. Después de un silencio un tanto incómodo, pasó de nuevo al ataque; pasó a lo que él llamó un segundo punto esencial y significativo, según su verborrea: “El lóbulo frontal -léase, la parte redonda por delante, o por arriba- se inhibe con frecuencia en favor de los lóbulos laterales -léase, aquellos que cuelgan o penden del frontal y constituyen su fuerza actuante o motora- aquellos que perciben, de una parte, los sonidos, las ondas; de otra, los que se encargan de procurar el bienestar material, algo así como el alimento que te mantiene vivo, incluyendo en ello la defensa de tu sistema inmunológico” Cojonudo. Ya está, pensé de nuevo para mí. Si la parte redonda se inhibe, esto es, no tiene una función receptiva definida, y es lo otro, lo que está adjunto y pende de ella quien le faculta y proporciona armonía, equilibrio, ritmo en sus movimientos y le aporta el alimento vital (su nivel de supervivencia) ¡entonces es que yo soy una medusa! ¡Será pedante el medicinas este! Hubo un silencio tenso entre nosotros, como es de suponer. Y a todo esto sin desmontar la sonrisa de su gesto. Me miraba con un rictus de ironía, como esperando una reacción por mi parte. Quieto, como manteniendo una postura vertical deliberada, me auscultaba con sus ojos saltones. Dudé todavía un rato; la situación lo merecía, lo exigía. Y entonces ya me solté definitivamente: “A ver, y si soy una medusa qué haces tú aquí, bajo el agua, auscultándome con tus acuosos ojos mirones, eh?, dime, caballito de mar de los co…rales”. Bueno soy yo para las cosas del orgullo. Así mismo se lo dije. Para personalidad la mía. Y ahora, amigo lector, si me disculpas, me voy porque acabo de ver una quisquilla que tiene una pinta tan apetitosa… Glu… glu…

Diciembre 2010

ciencia

Genómica del Síndrome Metabólico Cómo personalizar el tratamiento Juan C. Carril Departamento de Genómica, EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña

Introducción n la última década, el síndrome metabólico ha alcanzado la categoría de verdadera epidemia1, afectando a un 25% de los adultos en países desarrollados como EEUU y, lo que aún es más preocupante, con una prevalencia que ronda el 18-20% en niños y adolescentes europeos. Actualmente se considera al síndrome metabólico como el principal factor de riesgo de diabetes tipo 2 (DM2)2 y de enfermedad cardiovascular3. Los criterios diagnósticos del síndrome metabólico son clínicos y su etiología multifactorial,

desempeñando la genética y el estilo de vida (actividad física, dieta, tabaquismo, entre otros) un papel fundamental. La caracterización genética de las patologías asociadas al síndrome metabólico pueden ayudar al médico a incidir en los factores modificables que más están afectando el desarrollo de la enfermedad, e incluso le ayudarán a priorizar los tratamientos farmacológicos más adecuados, evitando así, en la medida de lo posible, interacciones medicamentosas perjudiciales para la evolución del enfermo.

Diciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

La Farmacogenética estudia los citocromos P-450 y otros genes relacionados con el metabolismo de fármacos hipolipemiantes, antidiabéticos orales y cardiovasculares estableciéndose como una herramienta de gran utilidad en el tratamiento de las patologías asociadas al síndrome metabólico.

Síndrome Metabólico Se denomina síndrome metabólico al conjunto de alteraciones metabólicas y cardiovasculares que están relacionadas con la resistencia a la insulina y la obesidad abdominal. Entre los componentes que caracterizan el síndrome metabólico podemos destacar factores metabólicos (obesidad abdominal, diabetes tipo 2, dislipemia e hiperglucemia) y factores no metabólicos (hipertensión, inflamación y estado protrombótico) (Fig. 1). Este cuadro clínico con obesidad abdominal, triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, presión arterial elevada y niveles elevados de glucosa fue denominado Síndrome Metabólico X4 u Obesidad AbdominalSíndrome Metabólico (AOMS)5.

¿Cómo se enfrenta la medicina al Síndrome Metabólico? Desde el punto de vista de la práctica médica, es comprensible que se aborde el síndrome metabólico cuando éste ya está presente. Al médico lo que realmente le importa es dar la mejor respuesta posible al diagnóstico clínico que las pruebas bioquímicas y de otro tipo han determinado. La genética está aparentemente lejos de mejorar la calidad de vida de su paciente y además, en enfermedades multifactoriales, ni siquiera contribuye a clarificar el diagnóstico, ni tan siquiera el tratamiento. La medicina reparadora pretende curar enfermos, no puede perder el tiempo con una herramienta tan poco práctica como pudiera parecer la genética (Fig. 2). La realidad es otra. La Genética no es ni ciencia-ficción ni “el futuro”. La Farmacogenética es una herramienta de utilidad hoy, y darle la espalda por desconocimiento es una actitud irresponsable. La obligación del médico pasa por obtener una historia clínica del paciente lo más completa

posible, y la genética de dicho paciente “grita” desde el fondo de un microchip de ADN por dar respuestas que ni el médico ni el propio paciente se pueden permitir no tener en consideración. La farmacogenética le puede ayudar al médico a entender por qué su paciente lleva seis semanas sin mostrar mejoría con el tratamiento que se le ha prescrito: quizás el hígado del paciente no es capaz de metabolizar eficientemente el fármaco en cuestión. La Farmacogenética puede evitar que un paciente deba ingresar por una grave reacción adversa al iniciar un tratamiento: quizás la dosis estándar de ese fármaco sea excesiva para ese paciente que no tiene capacidad para eliminarlo de su organismo.

Reacciones adversas a fármacos La variabilidad entre individuos en la respuesta a fármacos es un grave problema en la práctica clínica y en el desarrollo de fármacos. Puede conducir a un fracaso terapéutico o, a efectos adversos en individuos o grupos de pacientes. El acontecimiento de reacciones adversas graves o fatales ha sido analizado extensamente en pacientes hospitalizados. Un meta-análisis de 39 estudios de hospitales estadounidenses sugiere que el 6.7% de los pacientes ingresados sufre reacciones adversas y el 0.32% sufre reacciones fatales, causando 2 millones de hospitalizaciones y 100.000 muertes al año. Esta cifra sitúa a las reacciones adversas entre la cuarta y la sexta causa de muerte en pacientes hospitalizados, por delante de las enfermedades pulmonares, diabetes, SIDA, neumonía y accidentes de tráfico6,7. En España, cinco de cada cien ingresos en los servicios de urgencias de hospitales públicos del país se deben a reacciones adversas a fármacos y entre el 10-20% de los pacientes hospitalizados sufren este percance al recibir la medicación, de los cuales el 1% muere como consecuencia de este hecho. Los factores de riesgo potencial de que un fármaco sea ineficaz o tóxico incluyen interacciones fármaco-fármaco, la edad del paciente, enfermedades renales, hepáticas o de otro tipo, y variables del estilo de vida tales como el consumo de tabaco y alcohol. Pero por otra parte, los factores genéticos que afectan a la cinética y dinámica de numerosos fármacos son incluso más importantes en la determinación del riesgo individual. Así, cambios en la secuencia del

ADN en genes que codifican enzimas metabolizadoras, receptores y transportadores de fármacos se han asociado con la variabilidad individual en la eficacia y toxicidad de los fármacos. La principal diferencia entre los factores genéticos y los ambientales es que la variación en una mutación o rasgo heredado está presente a lo largo de toda la vida y sólo tiene que ser examinada una vez, mientras que los efectos medioambientales están cambiando continuamente. En definitiva, la Farmacogenética puede explicar al médico por qué el tratamiento que tan bien funciona en algunos pacientes, no es adecuado con otros, y no es necesario recurrir al método del “ensayoerror” para corregir las respuestas anómalas al tratamiento.

Enzimas metabolizadoras de fármacos Los organismos vivos, más o menos complejos, se defienden de las sustancias químicas ambientales o xenobiotos mediante una serie de mecanismos metabólicos que transforman estas moléculas, generalmente liposolubles, para que puedan ser eliminadas como metabolitos hidrosolubles. En esta categoría de xenobiotos se encuentran los fármacos, además de los hidrocarburos aromáticos, arilaminas, benzodiazepinas, etc. El metabolismo de fármacos se ha clasificado históricamente en dos categorías: ❚ Metabolismo de Fase I: Son las reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis. Estas reacciones consisten en la introducción de un grupo funcional que le da al metabolito un carácter más polar (hidrosoluble). Normalmente estos metabolitos son inactivos, aunque en algunos casos sólo se modifica su actividad. Si los metabolitos de Fase I son suficientemente polares, pueden ser rápidamente excretados. ❚ Metabolismo de Fase II: Son las reacciones de acetilación, glucuronidación, sulfatación o metilación. Muchos metabolitos de fase I no son eliminados inmediatamente y sufren la siguiente reacción en la cual el metabolito de fase I se conjuga con compuestos altamente polares y por tanto facilita aún más su excreción.

ciencia Citocromo P-450 y Síndrome Metabólico Existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras divididas en enzimas de fase I y enzimas de fase II. Nos centraremos en las de fase I ya que es donde se encuentra la extensa familia de los CYP-450 (que es una familia de enzimas que metabolizan el 90% de los fármacos que se prescriben actualmente). De toda esta extensa familia cabe destacar las enzimas CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9, ya que son unas enzimas altamente polimórficas (muchas variantes alélicas que además se encuentran en una alta frecuencia en la población), que metabolizan multitud de fármacos (>60%, 25%, 10% y 15%, respectivamente) y que presentan una alta correlación genotipo-fenotipo. Existen cuatro fenotipos típicos en farmacogenética: metabolizador ultrarrápido, metabolizador normal o eficiente, metabolizador intermedio y metabolizador lento. Como su nombre indica cada uno de estos fenotipos presenta diferentes velocidades a la hora de metabolizar fármacos. Estas diferencias vienen determinadas por la combinación de alelos activos e inactivos.

❚ Metabolizador Normal (EM): Los medicamentos se procesan correctamente. El genotipo consiste en dos alelos activos, dando lugar a una enzima funcional. A no ser que existan otros factores que lo impidan, se pueden emplear dosis estándar de fármaco. ❚ Metabolizador Intermedio (IM): Se trata de individuos con un metabolismo de fármaco intermedio. El genotipo está formado por un alelo activo y otro inactivo, de manera que se ve mermada su dotación enzimática funcional. Se deben evitar interacciones farmacológicas, es decir, tratamientos con fármacos que disminuyan aún más la capacidad metabolizadora del organismo. ❚ Metabolizador Ultrarrápido (UM): Las enzimas metabolizan el fármaco con gran rapidez, disminuyendo su efecto en el organismo. El genotipo está formado por más de dos alelos activos (duplicación génica), dando lugar a una mayor dotación enzimática. Se suele requerir el aumento de la dosis del fármaco, debido a la alta tasa de metabolización, para alcanzar una respuesta terapéutica óptima.

La farmacogenética es una herramienta de utilidad hoy, y darle la espalda por desconocimiento es una actitud irresponsable ❚ Metabolizador Lento (PM): El genotipo está formado por dos alelos inactivos, dando lugar a la pérdida de enzima funcional. Se suele requerir la disminución de la dosis del fármaco debido a una menor tasa de eliminación que incrementa el riesgo de padecer efectos secundarios (o cambiar de fármaco, usando uno que se metabolice por otra ruta). El manejo por parte del médico de la información fenotípica de metabolización de fármacos convierte a la Farmacogenética en una herramienta extremadamente útil en el tratamiento de la enfermedad

Diciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

Patología

Obesidad

Fármaco

Sibutramina

Sulfonilureas (Glimepirida, Glibenclamida)

Metformina

Gen

CYP2B6

CYP2C9

SLC22A1

Locus

19q13.2

10q24.1

6q25.3

Diabetes SLC22A2

Rosiglitazona y Pioglitazona

6q25.3

CYP2C8

10q23.33

7q22.1

Atorvastatina y Simvastatina

Fenofibrato

Ezetimiba

Polimorfismo

Actividad Enzimática In vivo In vitro Incrementada

CYP2B6*4

18053A>G (K262R)

CYP2B6*6

15631G>T (Q172H); 18053A>G (H262R)

Reducida

CYP2B6*16

18053A>G (K262R); 21011T>C (I328T)

Reducida

CYP2B6*26

15614C>G (P167A); 15631G>T (Q172H); 18053A>G (H262R)

Reducida

CYP2C9*2

3608C>T (R144C)

CYP2C9*3

42614A>C (I359L)

Reducida

SLC22A1*61C

R61C

Reducida

SLC22A1*189L

S189L

Reducida

SLC22A1*220V

G220V

Reducida

SLC22A1*341L

P341L

Reducida

SLC22A1*401S SLC22A1*420del

G401S M420del

Reducida Reducida

SLC22A1*465R

G465R

Reducida

SLC22A2*270S

A270S

CYP2C8*2

CYP2C8*5

11054A>T (I269F) 2130G>A (R139K); 30411A>G (K399R) 2189delA (159Frameshift)

Nula

CYP2C8*7

4517C>T (R186X)

Nula

CYP2C8*8

4517C>G (R186G)

Reducida

CYP3A4*11

21867C>T (T363M)

Reducida

CYP3A4*12

21896C>T (L373F)

Reducida

CYP3A4*13

22026C>T (P416L)

Reducida

CYP3A4*16

15603C>G (T185S)

Reducida

CYP3A4*17

15615T>C (F189S)

Reducida

CYP3A4*18

20070T>C (L293P)

Reducida

CYP3A4*20

25889_25890insA (488Frameshift)

Nula

CYP3A5*3

6986A>G (Splicing defect)

Nula

ABCB1*3435T

3435C>T (I1145I)

ABCB1*T/A

2677G>T/A (A893S/T)

CYP2C8*3

CYP3A4

Dislipemias

Alelo

CYP3A5

7q21.1

ABCB1

7q21.1

GNB3

12p13.31

GNB3*825T

825C>T (S275S)

SLCO1B1

12p12.3-p12.1

SLCO1B1*5

521T>C (V174A)

LPL

8p22

LPL*483G

483T>G

APOA1

11q23.3

APOA1*2169C

2169G>C

NPC1L1*1735C

1735C>G

NPC1L1

7p13

NPC1L1*25342A

25342A>C

NPC1L1*27677T

27677T>C

Reducida

Incrementada Reducida

Tabla 1. Farmacogenética de las patologías asociadas al Síndrome Metabólico

ciencia

Patología

Fármaco

Amlodipino, Enalapril y Captopril

Gen

Locus

7q22.1

CYP3A4

Alelo CYP3A4*16090C CYP3A4*11

16090T>C 21867C>T (T363M)

Reducida

CYP3A4*12

21896C>T (L373F)

Reducida

CYP3A4*13 CYP3A4*16

22026C>T (P416L) 15603C>G (T185S)

Reducida Reducida

CYP3A4*17 CYP3A4*18

Reducida Reducida

CYP3A5*3 CYP2C9*2

15615T>C (F189S) 20070T>C (L293P) 25889_25890insA (488Frameshift) 6986A>G (Splicing defect) 3608C>T (R144C)

CYP2C9*3

42614A>C (I359L)

Reducida

UGT1A1*1

A(TA)6TAA

Normal

UGT1A1*28

A(TA)7TAA

Reducida

UGT1A1*36

A(TA)5TAA

Incrementada

UGT1A1*37 PTGS1*-842G PTGS1*22T PTGS1*128A PTGS1*644A PTGS1*714A PTGS2*-765C GP6*13254T P2RY1*893C TBXA2R*924T GP1BA*1018C ITGB3*PIA2 UGT1A6*2 CYP3A4*IVS10+12A

Reducida

CYP2C19*5 ABCB1*3435T VKORC1*-1639A CYP2C9*2

A(TA)8TAA -842A>G 22C>T 128G>A 644C>A 714C>A -765G>C 13254C>T 893C>T 924T>C 1018C>T 1565T>C (L33P) T181A, R184S IVS10+12G>A 19154G>A (Splicing defect) 90033C>T (R433W) 3435C>T (I1145I) G-1639A 3608C>T (R144C)

CYP2C9*3

42614A>C (I359L)

Reducida

CYP3A4*20

Hipertensión

7q21.1

CYP3A5 Torasemida, Valsartán y Candesartán (ARAII)

Furosemida

10q24.1

CYP2C9

2q37.1

UGT1A1

PTGS1

9q32-q33.3

Aspirina (Ácido Acetil Salicílico)

PTGS2 GP6 P2RY1 TBXA2R GP1BA ITGB3 UGT1A6 CYP3A4

1q31.1 19q13.42 3q25.2 19p13.3 17p13.2 17q21.32 2q37 7q22.1

Clopidogrel

CYP2C19

10q24.1-q24.3

ABCB1 VKORC1

7q21.1 16p11.2

CYP2C9

10q24.1

Trombosis

Acenocumarol y Warfarina

Actividad Enzimática In vivo In vitro

Polimorfismo

CYP2C19*2

Nula Nula Reducida

Reducida Reducida

Reducida

Tabla 1. Farmacogenética de las patologías asociadas al Síndrome Metabólico

y, dependiendo de la patología a tratar, el estudio de los CYPs puede ser o no suficiente para abordar el mejor tratamiento farmacológico.

Farmacogenética de la obesidad El tratamiento farmacológico de la obesidad debe ser considerado cuando no se puede lograr una pérdida de peso

del 10% con el tratamiento con dieta y actividad física. Los fármacos eficaces en el tratamiento de la obesidad pueden actuar por diferentes mecanismos como la reducción en la ingesta de alimentos, la inhibición de la absorción de grasas, el aumento de la termogénesis y la estimulación de la apoptosis de los adipocitos. En la actualidad, sólo tenemos dos fármacos comercializados para el tratamiento de la obesidad: sibutramina y orlistat.

❚ Sibutramina: Es un inhibidor de la norepinefrina, la dopamina y de la recaptación de serotonina, que inhibe la ingesta de alimentos y aumenta la termogénesis. La administración de sibutramina durante un año puede inducir una pérdida de peso del 4% al 7%. Sus efectos secundarios principales son la hipertensión, dolor de cabeza, insomnio y estreñimiento. La sibutramina es metabolizada principalmente por CYP2B6, y en menor Diciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

medida por CYP3A4/5 y CYP2C198. Los alelos CYP2B6*6, CYP2B6*16 y CYP2B6*26 muestran una menor capacidad metabolizadora de la enzima, por lo que se debería aumentar la dosis estándar de sibutramina para lograr el efecto esperado; mientras que la variante CYP2B6*4 presenta una tasa metabolizadora incrementada frente al resto de variantes enzimáticas de CYP2B6. Debido a que la sibutramina inhibe la recaptación de norepinefrina en un grado mucho mayor que la serotonina (por lo menos 10 veces), puede contribuir a la hipertensión, por lo que los ajustes de dosis sobre este fármaco deben hacerse controlando la tensión arterial del paciente. En cuanto a las interacciones medicamentosas a tener en cuenta, se conoce la capacidad del clopidogrel, la ticlopidina y la tio-TEPA como potentes inhibidores de la actividad de CYP2B6, por lo que la coadministración de estos fármacos es un punto a considerar ante el tratamiento de la obesidad mórbida con sibutramina.

En la última década, el síndrome metabólico ha alcanzado la categoría de verdadera epidemia, afectando a un 25% de los adultos en países desarrollados ❚ Orlistat: Es un inhibidor de la lipasa pancreática capaz de bloquear la absorción del 30% de las grasas ingeridas. Su administración induce la pérdida de peso y la reducción de la recuperación de peso ulterior. Además, este fármaco ayuda a controlar la hipertensión, la dislipemia y ayuda a prevenir la diabetes en el 52% de los casos cuando se administra durante más de cuatro años. Los principales efectos secundarios son el aumento de la frecuencia de las deposiciones y la interferencia en la absorción de vitaminas. El GLP-1 (glucagon-like peptide 1), que aumenta la sensibilidad a la insulina y la sacie-

dad, la adiponectina y los agonistas de PPARG, que reducen la resistencia a la insulina y modulan la generación de adipocitos, son la base para el futuro de los enfoques terapéuticos de la obesidad. Los inhibidores de la fosfatasa inducen la fosforilación de PPARG y la expresión de UCP-1, lo que conduce a un aumento de la termogénesis y a la reducción en el apetito.

Farmacogenética de la diabetes La primera aproximación a la diabetes mellitus tipo 2 consiste en mejorar la condición metabólica del paciente con cambios en la dieta y otras modificaciones en el estilo de vida, incluyendo el ejercicio, que aumenta la sensibilidad a la acción de la insulina. Cuando estas medidas fallan se añade el tratamiento farmacológico: los antidiabéticos orales y la insulinoterapia. Se pueden indicar monoterapias o terapias combinadas de medicamentos, fundamentalmente la metformina con una sulfonilurea o insulina, etc. El aumento en la utilización de antidiabéticos orales se ha debido, sobre todo, al uso de sulfonilureas inicialmente y de biguanidas en los últimos años. Los fármacos que mayor crecimiento han experimentado han sido metformina y glimepirida, que son, además, los dos antidiabéticos orales más utilizados desde 2006. Es notable el incremento en el uso de metformina a

partir de 1998, año en el que se publicaron los resultados del UK Prospective Diabetes Study9, ensayo clínico que demostraba la eficacia de la metformina para reducir tanto las complicaciones cardiovasculares de la diabetes como la mortalidad en pacientes con sobrepeso. La glibenclamida, pese a ser el antidiabético oral mas utilizado en 1992, ha experimentado un retroceso en su empleo, sobre todo desde el año 2000. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa y miglitol) alcanzan su máxima utilización en el año 2001, con 3.43 DHD (dosis diaria definida/1.000 hab./día), para descender en su utilización desde entonces. De entre los más modernos antidiabéticos orales destaca la repaglinida, que pese a su introducción en el mercado en 1999, alcanzó casi 3.00 DHD en el año 2006. Existen tres grandes familias de antidiabéticos según su forma de actuar sobre la glucemia que son: Secretagogos, cuya acción estimula la secreción de insulina: Sulfonilureas: Estimulan la secreción endógena de insulina por parte de los islotes pancreáticos. Meglitinidas: Actúan sobre las células beta en un sitio distinto a las sulfonilureas. Sintetizantes Biguanidas: Reducen la síntesis hepática de glucosa, inhiben su absorción

ciencia intestinal y aumentan la sensibilidad periférica de la insulina. Tiazolidinedionas: Mejoran la sensibilidad celular a la insulina. Inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal: Reducen la absorción de glucosa en el intestino delgado. Análogos tipo proteínas: Inhibidores de la di-Peptidil-PeptidasaIV: Inhiben la acción de esta enzima favoreciendo la acción de las hormonas llamadas incretinas sobre sus órganos diana. Incretinas, un péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Otra forma de clasificar los antidiabéticos orales sería como antihiperglicemiantes, aquellos que evitan la sobreconcentración de glucosa en el plasma sanguíneo, ejemplo de ello son las biguanidas, glitazonas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa, que mejoran la resistencia periférica a la acción de la insulina. El otro grupo son los verdaderos hipoglucemiantes, pues estimulan a las células beta del páncreas para que produzca más insulina, de modo que reducen de manera indirecta la concentración circulante de glucosa, son los llamados secretagogos, que incluyen a las sulfonilureas y las meglitinidas. Las sulfonilureas son antidiabéticos orales indicados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas. La hipoglucemia severa asociada a sulfonilureas es fatal entre el 1.4-10% de los casos y requiere largas y costosas hospitalizaciones. Además, el riesgo de hipoglucemia puede llevar a los médicos a ajustar la concentración de glucosa en sangre por encima de la señalada como óptima para la prevención de las complicaciones microvasculares y macrovasculares. Por lo tanto, la identificación y el examen de riesgo individual de hipoglucemia puede ser de gran importancia para la optimización del tratamiento. CYP2C9 es, en gran parte, responsable del metabolismo de los hipoglucemiantes orales tales como tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida y nateglinida. Los metabolizadores lentos (PM) para CYP2C9, es decir, los individuos *2/*2, *2/*3 o *3/*3, tie-

nen un mayor riesgo de hipoglucemia severa asociada con sulfonilureas. Por lo tanto, la caracterización genotípica del CYP2C9 resulta imprescindible en la predicción de los efectos adversos causados por agentes hipoglucemiantes orales, ahorrando así costes de hospitalización y complicaciones graves. Las biguanidas consiguen su efecto antihiperglucemiante a través de acciones extrapancreáticas, sobre todo por disminución de la liberación hepática de glucosa, junto a otras aún no bien conocidas (anorexígena, disminución de absorción intestinal de glucosa, aumento en el número de receptores de insulina, potenciación de la acción de la insulina, etc.). La magnitud del descenso de la glucemia es similar al de las sulfonilureas, tanto en presencia como en ausencia de obesidad. Además, tienen efectos favorables sobre los lípidos (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total) y no producen aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), ni hiperinsulinemia ni hipoglucemia. Dada su capacidad para reducir la glucemia sin producir incremento de peso, y su acción beneficiosa sobre los lípidos plasmáticos, la metformina es el fármaco de elección para pacientes obesos o dislipémicos con DM2, mientras no existan contraindicaciones. La metformina, perteneciente a la familia de las biguanidas, es uno de los fármacos más ampliamente prescritos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El gen SLC22A1 (OCT1) desempeña un papel importante en la captación hepática de la metformina. Los portadores de variantes de pérdida de función de SLC22A1: *R61C, *S189L, *G220V, *P341L, *G401S, *M420del (frecuencia del 20% en caucasoides), *G465R, ven reducida la actividad de la metformina, con efectos significativamente inferiores en las pruebas de tolerancia a la glucosa. El polimorfismo SLC22A2*A270S está asociado con una mayor eliminación renal y secreción tubular neta de metformina. La rosiglitazona y la pioglitazona son fármacos agonistas de PPARG (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Actúan a través de la activación del receptor PPAR-gamma reduciendo con ello la resistencia a la insulina, fundamentalmente a nivel de tejidos periféricos (tejido graso y muscular), aunque también

tienen un cierto efecto a nivel del tejido hepático (inhibición de la gluconeogénesis hepática). Este aumento de la sensibilidad a la insulina se realiza sin aumentar su secreción, de ahí que no produzcan hipoglucemias. Pueden interaccionar con los anticonceptivos orales, disminuyendo su actividad contraceptiva. Son fármacos que se metabolizan a través del citocromo P450, fundamentalmente CYP2C8, y en menor medida en CYP2C9, por lo que habría que tener precaución con fármacos que inhiben (ketoconazol, itraconazol) o inducen esta vía (eritromicina, astemizol, antagonistas del calcio, cisaprida, corticoides, triazolam, etc.), además de ajustar la dosis en función al fenotipo metabolizador: CYP2C8*3, CYP2C8*5, CYP2C8*7 y CYP2C8*8 son variantes con actividad enzimática baja o nula, mientras que CYP2C8*2 evidencia una actividad incrementada. La revisión de los datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos controlados indica un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres tratadas con estos antidiabéticos en comparación con aquellas que recibieron otros tratamientos o placebo. El 23 de septiembre de 2010, la FDA y la EMEA aconsejan la retirada de rosiglitazona por las sospechas fundadas de su efecto potenciador del riesgo cardiovascular.

Las enfermedades isquémicas del corazón y las enfermedades cerebrovasculares ocupan la primera y segunda posición entre las causas de fallecimiento, siendo la explicación directa del 20% de las muertes Diciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

La farmacogenética puede evitar que un paciente deba ingresar por una grave reacción adversa al iniciar un tratamiento Farmacogenética de las dislipemias Desde el punto de vista farmacológico, pese a que los fármacos hipolipemiantes clásicos (fibratos, resinas de intercambio iónico o derivados del ácido nicotínico) llevaban comercializados desde hacía ya décadas, uno de los mayores avances en cuanto al tratamiento de las dislipemias ha tenido lugar con la aparición de los inhibidores de la hidroximetil-glutaril-coenzima A (HMGCoA)reductasa a comienzos de los años noventa. Inicialmente estos medicamentos fueron cuestionados por su elevado coste y por la ausencia de ensayos clínicos que demostraran su efectividad en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Posteriormente, la mayoría de esas dudas han quedado despejadas y estos fármacos constituyen a día de hoy, junto con la dieta y el ejercicio físico, el pilar del tratamiento de las hiperlipemias.

Durante los últimos veinte años la utilización de hipolipemiantes ha pasado de 9.68 DHD en 1992 a 87.4 DHD en 2006, es decir, se multiplicó aproximadamente por 9. Este incremento del consumo se debe básicamente a las estatinas. En el año 2006, más del 93% del consumo de hipolipemiantes lo ha sido en principios activos pertenecientes a este subgrupo farmacológico. Dentro del subgrupo de las estatinas, la utilización se concentra, sobre todo, en los principios activos atorvastatina y simvastatina. Ambas constituyen el 78% de la utilización de todo el subgrupo de estatinas y el 72% de todos los hipolipemiantes en el año 2006. La biodisponibilidad de las estatinas se ve afectada por CYP3A4, CYP3A5 CYP3A5, el metabolismo de las glucuronidasas, así como por transportadores que afectan a la disposición de fármacos. Los inductores e inhibidores de CYP3A4 y CYP3A5 desempeñan un papel impor impor-tante en la reducción de la eficacia de las estatinas y aumentan el riesgo de efectos adversos, respectivamente. Las estatinas han demostrado aumentar la expresión de CYP3A in vitro, probablemente debido a que son ligandos de receptores nucleares (PXR y receptor de androsterona) que forman heterodímeros con receptores retinoides X y se unen a elementos de respuesta en las regiones promotoras de CYP3A4 y CYP3A510.

Obesidad Abdominal Estatus Proinflamatorio

Estatus Protrombótico

Hipertensión

Síndrome Metabólico Dislipemia

Insulinorresistencia

Hiperglucemia

Fig. 1. Patologías del Síndrome Metabólico

Sabemos que los transportadores ABCB1 y ABCC1 están involucrados en el patrón metabólico de atorvastatina y simvastatina, y que los inhibidores de estos transportadores (antiarrítmicos, antidepresivos y bloqueantes de canales de calcio) contrarrestan los efectos de la atorvastatina. Las variantes alélicas ABCB1*2677T y ABCB1*3435T están asociadas a un mayor riesgo de enfermedad coronaria11. También es conocido que los portadores de la variante polimórfica GNB3*825T se benefician más que los no portadores de los efectos protectores de las estatinas frente al infarto de miocardio12. Del mismo modo, se ha observado una correlación positiva entre la concentración plasmática de simvastatina y la presencia del alelo SLCO1B1*5 (rs4149056, Val174A Val174A-la)13. Los otros subgrupos, entre los que se encontrarían los fibratos y los otros principios activos (incluye las resinas de intercambio iónico) han venido perdiendo protagonismo a lo largo de los años. Como excepciones se pueden mencionar al fenofibrato y gemfibrozilo y a la ezetimiba. Los pacientes con hipertrigliceridemia portadores de las variantes alélicas LPL*483G (rs320) y APOA1*2169C (rs2727786) presentan una bajada en los niveles de triglicéridos en respuesta al tratamiento con fibrato 6 veces mayor que los que no portan dichas variantes alélicas14. Dentro del subgrupo de los “otros hipolipemiantes”, se destaca el descenso en las resinas de intercambio iónico, que tenían una utilización relevante en el pasado y que ha descendido notablemente. Por otro lado, destaca el incremento en la utilización de ezetimiba, fármaco introducido en el año 2004 y cuyo consumo alcanzó 1.72 DDD/1.000 hab. y día en 2006, lo que viene a representar el 83% del consumo de este subgrupo en 2006. Se postula que la ausencia del haplotipo común en el transportador NPC1L1 (NPC1L1*1735C-NPC1L1*25342ANPC1L1*27677T) está relacionada con una significativa reducción del LDL-colesterol plasmático en individuos dislipémicos tratados con ezetimiba15.

ciencia La presencia del alelo CYP3A4*16090C (rs2246709) está relacionada con una mayor eficacia de la terapia con amlodipino en pacientes hipertensos16. Los diuréticos representaban en el año 2006 un 17% del uso total de antihipertensivos, pero su contribución porcentual ha venido descendiendo a lo largo de los años. Destacan en este grupo la furosemida y torasemida, por una parte, y la hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida, por otra.

Farmacogenética de la hipertensión La hipertensión arterial es considerada actualmente como uno de los grandes problemas de salud pública en los países desarrollados, dado el papel que tiene como factor de riesgo cardiovascular. Se estima que actualmente sufren hipertensión arterial una cuarta parte de la población adulta mundial y que alrededor de 7 millones de fallecimientos pueden atribuirse a esta enfermedad. Su importancia es cada vez mayor por la superior esperanza media de vida y la alta prevalencia de factores contribuyentes, tales como la obesidad, el sedentarismo, el tipo de dieta, y el estrés, previéndose que afectará a 1.560 millones de habitantes en el año 2025. Según la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte, atribuyéndose el 52% de las muertes en Europa en el año 2005. Un control inadecuado de la presión arterial diastólica (>115 mmHg) es responsable del 62% de los casos de enfermedad cerebrovascular y del 49% de los casos de

cardiopatía isquémica. La prevalencia de la hipertensión arterial en España es similar a la de otros países de nuestro entorno, estimándose en un 35% de la población adulta. El uso de antihipertensivos en España prácticamente se ha triplicado en los últimos veinte años, pasando de 80.8 DHD en 1992 a 232.9 DHD en 2006, lo que supone un incremento medio anual de más de 10 DHD/año. Hay que destacar, sin embargo, que el crecimiento no ha sido el mismo para todos los grupos terapéuticos; así, el grupo que mayor crecimiento experimentó fue el de los agentes con actividad sobre el sistema renina-angiotensina, con un 350%, mientras que el de menor crecimiento fue el de los diuréticos, con un 69%. Los bloqueantes de canales de calcio (BCC) representaban el 15.5% del consumo de todos los antihipertensivos en el año 2006. Dentro de estos destaca el amlodipino, que vino a representar el 45% del uso de BCC en el año 2006.

La torasemida es metabolizada por CYP2C9, por lo que se debe tener en cuenta la presencia de variantes con actividad enzimática anómala como son CYP2C9*2 y CYP2C9*3, mientras que la furosemida sufre una transformación hepática de glucuronidación por parte de UGT1A1. Existen más de 100 variantes alélicas para UGT1A1, con más de 40 alelos responsables de actividad enzimática nula o reducida y tan sólo una, UGT1A1*36, con una actividad enzimática incrementada frente a UGT1A1*1 (wild-type). No obstante, si nos fijamos únicamente en el polimorfismo TATA box A(TA)nTAA de la región promotora, podemos diferenciar los principales alelos responsables de diferencias en la actividad enzimática de UGT1A1: UGT1A1*1 (A(TA)6TAA), con actividad normal; UGT1A1*28 (A(TA)7TAA), con actividad reducida; UGT1A1*36 (A(TA)5TAA), con actividad incrementada; y, UGT1A1*37 (A(TA)8TAA), con actividad reducida. De forma similar a los diuréticos, los betabloqueantes tampoco alcanzan niveles de utilización o de incremento de uso importantes, suponiendo un 8,4% del total de antihipertensivos en 2006. En este grupo destaca atenolol con 7.63 DHD en 2006, lo que viene a represen-

Las reacciones adversas a fármacos causan 2 millones de hospitalizaciones y 100.000 muertes al año en EE.UU Diciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

tar el 39% del uso de todo el subgrupo. Gran parte de los β-bloqueantes se metabolizan vía CYP2D6. Los fármacos con actividad sobre el sistema renina-angiotensina son los más utilizados. Entre ellos destaca el enalapril como el principio activo más consumido del grupo. Igualmente, cabe mencionar el progresivo descenso de captopril. Por último, pese a que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) siguen constituyendo la mayoría del consumo del grupo, se puede apreciar la progresiva mayor presencia de los nuevos antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II), y entre ellos especialmente los principios activos valsartán y candesartán. Tanto los fármacos con actividad sobre el sistema renina-angiotensina como los IECAs son metabolizados en mayor o menor medida por CYP3A4/5. En el

caso de los ARAII, el candesartán se metaboliza por la ruta de CYP2C9, por lo que es en la farmacogenética relativa a este citocromo P450 a la que nos tendremos que referir, en pacientes tratados con este ARAII.

Farmacogenética de la aterotrombosis Las enfermedades cardiovasculares de origen aterotrombótico tienen un impacto considerable tanto en la morbilidad como la mortalidad de las sociedades modernas. Según el INE, en el año 2006 las “enfermedades isquémicas del corazón” y las “enfermedades cerebrovasculares” ocuparon la primera y segunda posición entre las causas de fallecimiento, siendo la explicación directa del 20% de las muertes. El abordaje terapéutico depende, por un lado, de la composición del trombo (a su vez determinado por la lesión vascular subyacente y por el tipo de flujo) y, por otro, de la probabilidad de sufrir un episodio tromboembólico (riesgo elevado: >6% pacientes-año; riesgo intermedio: 2-6% pacientes-año; y riesgo bajo <2% pacientesaño). En los enfermos de riesgo elevado el tratamiento antitrombótico debe ser intenso, en cambio en los de riesgo bajo, tal vez podrían ser seguidos sin tratar. Del tipo de lesión vascular y del tipo de flujo dependerá que predomine el sistema de agregación plaquetar (vgr. trombosis arteriales, revascularización coronaria percutánea) o bien el sistema de coagulación (vgr. trombosis venosas, trombosis intracavitarias) y ello determinará el antitrombótico de elección. El uso total de antiagregantes plaquetarios se ha multiplicado prácticamente por cinco. Este importante incremento se ha producido fundamentalmente a expensas del ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas (75 a 325 mg). En 1999, el AAS a dosis bajas constituía el 45% del uso de antiagregantes, mientras que en 2006, su cuota se habría incrementado al 78%. El segundo antiagregante plaquetar más utilizado en 2006 ha sido el clopidogrel alcanzando 6.54 DHD y un 15% de cuota, seguido de triflusal con 2.44 DHD y un 6% de cuota. Es muy probable que el uso creciente de clopidogrel se deba en parte a la sustitución progresiva de la ticlopidina en sus indicaciones tradicionales y en par-

te a la utilización en combinación con AAS a dosis bajas en la prevención secundaria tras un infarto de miocardio o una angina inestable, incluyendo la revascularización coronaria mediante la colocación de un stent coronario. La heterogeneidad en el modo en que los pacientes responden a los tratamientos con aspirina y clopidogrel se puede explicar en parte con variaciones genéticas detectadas en PTGS1 (COX-1), PTGS2 (COX-2), ITGA2 (GPIa/IIa), GP1BA (GPIbalfa), ITGA2B/ITGB3 (GPIIb/IIIa), UGT1A6*2, P2RY1, P2RY12, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP3A517: Un haplotipo definido por 5 SNPs en PTGS-1 (PTGS1*A-842G, PTGS1*C22T, PTGS1*G128A, PTGS1*C644A y PTGS1*C714A) ha sido relacionado con el fenotipo de mal respondedor a la aspirina como antiagregante plaquetario18. La utilización de la aspirina parece modificar la relación entre el polimorfismo PTGS2*G-765C y el riesgo de enfermedad coronaria. La falta de respuesta a la aspirina parece estar asociada con el polimorfismo GPVI*C13254T y con la variante polimórfica PTGS1*-842G19. En un estudio en voluntarios sanos20 se encuentra que la presencia del genotipo P2RY1*893CC confiere un efecto antiplaquetario atenuado ante el tratamiento con aspirina. En un estudio en japoneses21 encuentran que los alelos TBXA2R*924T y GP1BA*1018C están involucrados en la resistencia a la aspirina como antiagregante plaquetario. La variante polimórfica ITGB3*PlA2 parece ser un factor de riesgo hereditario de eventos coronarios agudos. La variante UGT1A6*2 puede conferir glucuronidación más rápida de ácido salicílico que la normal UGT1A6*1. El clopidogrel es un profármaco inactivo que requiere la oxidación por el citocromo P450 3A4 hepático (CYP3A4) para generar un metabolito activo. El

ciencia metabolito activo del clopidogrel inhibe la activación de las plaquetas a través de un bloqueo irreversible del receptor plaquetario P2Y12 de ADP. El receptor P2RY12 inhibe la adenilato ciclasa y disminuye a su vez los niveles de AMPc de las plaquetas y la fosforilación mediada por AMPc de la VASP (vasodilator stimulated phospoprotein). Se ha encontrado que la administración de clopidogrel da lugar a una variabilidad interindividual en la inhibición plaquetaria y que ésta está correlacionada con la actividad metabólica de CYP3A4; de este modo, se ha detectado que el polimorfismo CYP3A4*IVS10+12G>A del gen CYP3A4 modula la activación plaquetaria en pacientes tratados con clopidogrel y puede contribuir a la variabilidad en la respuesta a este fármaco. Además de CYP2C19*2, la variante CYP2C9*3 se asocia con una mayor reactividad plaquetaria en pacientes sometidos a terapia antiplaquetaria con clopidogrel. Individuos con el genotipo no expresivo CYP3A5*1/*1 son más vulnerables a interacciones entre clopidogrel e inhibidores de CYP3A. En cuanto al transportador ABCB1, se ha determinado que el polimorfismo ABCB1*C3435T (rs1045642) condiciona la absorción de clopidogrel en pacientes con enfermedad cardiovascular. Las concentraciones plasmáticas de clopidogrel y de su metabolito activo se encuentran disminuidas en individuos homocigotos para el alelo ABCB1*3435T. En cuanto a los anticoagulantes orales, la utilización ha venido centrada, sobre todo, en el acenocumarol. La warfarina incrementa su consumo a lo largo de los años, si bien se encuentra muy por debajo de la utilización de acenocumarol, a diferencia de otros países de nuestro entorno, donde es el anticoagulante mayoritario o único. El peso de la tradición juega seguramente aquí un papel muy destacado. El uso de las heparinas de bajo peso molecular se ha incrementado de forma prácticamente lineal a razón de 0.2-0.3 DHD por año, imputable de forma fundamental a la enoxaparina. En 2006, la enoxaparina constituía el 63% del uso de heparinas de bajo peso molecular. La bemiparina ocupaba en ese año el segundo lugar, con un 16% de cuota.

El acenocumarol (Sintrom) y la warfarina (Aldocumar) pertenecen al grupo de los derivados cumarínicos que actúan inhibiendo el reciclaje hepático de vitamina K. La vitamina K reducida es un cofactor esencial para la activación de los factores de coagulación II (protombina), VII, IX y X, y la proteína C. Son fármacos con un estrecho índice terapéutico; la dosis óptima de fármaco para cada paciente se calcula empíricamente en base al sexo, edad, altura, peso e INR inicial. Aún teniendo en cuenta todos estos datos existe una gran variabilidad interindividual entre pacientes, acarreando dificultades a la hora de alcanzar la dosis terapéutica óptima (hemorragia o excesiva coagulación).

evitando así, en la medida de lo posible, interacciones medicamentosas perjudiciales para la evolución del enfermo.

La Farmacogenética de los anticoagulantes cumarínicos estudia dos genes: VKORC1 y CYP2C9, que influyen en la eficacia (diana terapéutica) y seguridad (metabolismo) del fármaco, respectivamente.

La sensibilidad a la insulina disminuye de un 30-40% cuando el sujeto presenta un incremento del 35-40% sobre el peso ideal. En presencia de resistencia a insulina, la célula beta pancreática incrementará la secreción de insulina y, para intentar compensar esta situación, se producirá hiperinsulinismo.

El análisis del polimor fismo VKORC1*G-1639A predice un 28% de la variabilidad en la dosis de fármaco. Este SNP está localizado en la región reguladora del gen, siendo el alelo VKORC1*-1639A el que provoca una actividad promotora disminuida. Este alelo se encuentra en una frecuencia poblacional del 38% y está asociado con una mayor sensibilidad al tratamiento, por tanto individuos AA y GA requieren una menor dosis de fármaco. En cuanto a CYP2C9, se estima que su caracterización fenotípica puede predecir entre un 6-10% de la variabilidad en la dosis de estos fármacos, siendo las variantes de estudio, las relacionadas con una actividad enzimática reducida: CYP2C9*2 y CYP2C9*3 (Tabla 1).

Caracterización Genética del riesgo de Síndrome Metabólico Pero aquí no se acaba la utilidad de la genética en la lucha contra el síndrome metabólico. La caracterización genética de las patologías asociadas al síndrome metabólico puede ayudar al médico a incidir en los factores modificables que más están afectando en el desarrollo de la enfermedad, e incluso le ayudarán a priorizar en los tratamientos farmacológicos más adecuados,

Qué duda cabe que si el médico “reparador” llega a este punto y reconoce en la genética una herramienta de utilidad en la práctica diaria comenzará a practicar medicina predictiva y preventiva en individuos sanos, ya que el estudio genético realizado en el paciente enfermo implicará el consejo genético para él y para sus familiares no afectados, que poseerán en cierta medida la misma carga genética de riesgo que su familiar enfermo. Así, el médico dispondrá de datos concretos sobre el riesgo genético de padecer la enfermedad en familiares del paciente donde ésta aún no ha aparecido.

La Farmacogenética puede explicar al médico por qué el tratamiento que tan bien funciona en algunos pacientes, no es adecuado con otros Si lo consigue se alcanzará la normoglucemia, pero con los años este mecanismo compensador irá fallando y se producirá la intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes tipo 2. La hiperglucemia traerá como consecuencia la glucotoxicidad con incremento del potencial aterogénico. Progresivamente, se irán sumando otros cuadros, como la hipertrigliceridemia y la hipertensión arterial, entre otros, hasta el desarrollo completo de síndrome metabólico.

Riesgo Genético de obesidad La obesidad es una enfermedad compleja en cuyo origen intervienen la predisposición hereditaria, el desequilibrio en la Diciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

Patología

Obesidad

Dislipemia

Hipertensión

Inflamación

Trombosis

PPARG UCP2 ADRB3 LEP LEPR NPY APOE APOB CETP LPL NOS3

Símbolo

Gen peroxisome proliferator-activated receptor gamma uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton carrier) adrenergic, beta-3-, receptor leptin leptin receptor neuropeptide Y apolipoprotein E apolipoprotein B (including Ag(x) antigen) cholesteryl ester transfer protein, plasma lipoprotein lipase nitric oxide synthase 3 (endothelial cell)

Locus 3p25.2 11q13.4 8p12-p11.2 7q32.1 1p31.3 7p15.1 19q13.2 2p24 16q21 8p22 7q36

ACE

angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1

17q23

AGT

angiotensinogen (serpin peptidase inhibitor, clade A, member 8)

1q42-q43

IL1B

interleukin 1, beta

2q14

IL6

interleukin 6 (interferon, beta 2)

7p21

IL6R TNF F2 F5

interleukin 6 receptor tumor necrosis factor coagulation factor II (thrombin) coagulation factor V (proaccelerin, labile factor)

1q21 6p21.3 11p11 1q23

MTHFR

methylenetetrahydrofolate reductase (NAD(P)H)

1p36.3

Polimorfismo P12A -866G>A W64R 19A>G Q223R L7P 4070C>T (R158C) 7673C>T (T2488T) +279G>A (TaqB1/B2) 1595C>G (S447X) 894G>T 547C>T Intron 16 Alu 287bp I/D M235T T174M 5887T>C -174G>C -573G>C 1510A>C -308G>A 20210G>A 1691G>A 1298A>C 677C>T (A222V)

Tabla 2. Genética de riesgo de las patologías asociadas al Síndrome Metabólico

alimentación, el metabolismo y la falta de ejercicio físico. La obesidad es uno de los principales factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y el síndrome metabólico. Se trata de un problema sanitario de primer orden y es el trastorno nutricional más frecuente en los países desarrollados durante la infancia y la adolescencia.

La hipoglucemia severa asociada a sulfonilureas es fatal entre el 1.4 y el 10% de los casos y requiere largas y costosas hospitalizaciones 20

En los países occidentales, se ha señalado un rápido aumento de la prevalencia de la obesidad en los últimos años, afectando por igual a ambos sexos, a todos los grupos de edad, a distintos grupos raciales y a familias con alto y bajo nivel económico, tanto en el medio rural como en las ciudades. A ello ha contribuido por un lado, los cambios en los estilos de vida y, por otro, una mayor disponibilidad de nutrientes.

El metabolismo basal es la mínima cantidad de energía requerida para mantener los procesos vitales del cuerpo durante el reposo y, hoy en día, conocemos que puede variar entre diferentes individuos. En el panel genético de eficiencia energética estudiamos los polimorfismos genéticos que explican dicha variabilidad.

El panel genético de obesidad nos per permite determinar la susceptibilidad o predisposición de un individuo a padecer obesidad, para ello analizamos genes que intervienen en tres mecanismos fisiológicos reguladores del peso corporal: eficiencia energética, control del apetito y metabolismo lipídico.

El gen PPARG codifica el receptor activado del proliferador de peroxisomas gamma. Este receptor es un regulador de la diferenciación de los adipocitos y un modulador de la sensibilidad a la insulina, además de participar en la homeostasis energética. La presencia del alelo PPARG PPARG*Ala12 disminuye en un 25% el riesgo de diabetes tipo II y promueve un mayor índice de masa corporal (IMC) cuando la dieta contiene más ácidos grasos saturados.

Nuestro organismo obtiene la energía mediante la degradación de los nutrientes en la célula (glúcidos, proteínas y grasas) con la presencia de oxígeno. Dicho proceso se conoce como respiración celular o metabolismo.

UCP2 codifica para la proteína desacoplante 2. Este gen se expresa fundamentalmente en tejido adiposo y músculo. Las proteínas desacoplantes promueven la liberación de energía en forma de calor, impidiendo la formación de ATP. La activación de las

ciencia

La caracterización fenotípica de CYP2C9 resulta imprescindible en la predicción de los efectos adversos causados por agentes hipoglucemiantes orales, ahorrando costes de hospitalización y complicaciones graves asociado con obesidad y predice un pequeño porcentaje del peso corporal. El gen NPY codifica para el neuropéptido Y, un neurotransmisor localizado en el hipotálamo. Estimula la ingesta, la secreción de insulina y la actividad lipoproteína lipasa del tejido adiposo, facilitándose de esta forma el anabolismo de depósitos energéticos. El alelo NPY NPY*7Pro está relacionado con obesidad asociada a niveles altos de triglicéridos, de colesterol total y LDL. UCPs regula el peso y la temperatura cor corporal en estados de sobrealimentación o de exposición al frío. El alelo UCP2*-866A está asociado con un aumento en la actividad transcripcional, contribuyendo a un mayor gasto energético y disminuyendo el riesgo de obesidad. La presencia del alelo UCP2*-866G y del genotipo UCP2*-866GG se interpreta como un potenciador de la obesidad, aunque el efecto del alelo UCP2*-866G es más modesto que el efecto del alelo UCP2*-866A. El producto del gen ADRB3 es el receptor β-adrenérgico 3, localizado mayoritariamente en tejido adiposo. Está relacionado con la lipólisis y la termogénesis. La presencia del alelo ADRB3* ADRB3*Arg64 contribuye al incremento de la adiposidad abdominal, la disminución del gasto energético basal, mayor resistencia a la pérdida de peso y el desarrollo temprano de diabetes tipo 2. El control de la ingesta puede ser explicado en base a dos sistemas de regulación diferentes: (i) control a corto plazo: gracias a señales

de saciedad, como la distensión gástrica o péptidos y; (ii) control a largo plazo: gracias a señales de adiposidad que modulan la saciedad. El panel genético de control del apetito estudia genes implicados en la modulación de las señales de saciedad a largo plazo.

Riesgo Genético de dislipemia

El gen LEP codifica para la proteína leptina. Se expresa fundamentalmente en tejido adiposo, siendo sus niveles proporcionales a los niveles de reserva energética del individuo. Actúa como factor de saciedad previniendo el desarrollo de la obesidad. Los sujetos homocigotos para el alelo LEP*19G presentan niveles más bajos de LEP leptina, pero no existen evidencias significativas que lo asocien con el IMC.

La dislipemia se caracteriza por un aumento de los niveles de triglicéridos, disminución del HDL-colesterol y aumento del LDL-colesterol. La hipertrigliceridemia es la alteración más precoz en el síndrome metabólico. Se debe al aumento de la síntesis hepática de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-colesterol) y a la alteración de su catabolismo por disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa. Como consecuencia de estas alteraciones, se produce un aumento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y, por ello, de los triglicéridos plasmáticos.

LEPR codifica para el receptor de la leptina. La leptina actúa mediante la unión y activación al receptor de leptina del hipotálamo, provocando una reducción de la ingesta y un aumento del gasto energético. El polimorfismo LEPR LEPR*Gln223Arg está asociado a una alteración en la función del receptor. El alelo LEPR LEPR*223Arg está

Los lípidos son las principales sustancias de reserva del organismo además de ser parte integrante de las membranas de las células. Los lípidos son transportados por la sangre a diferentes órganos y tejidos para ser utilizados como fuente de energía. Cuando no son necesarios de manera inmediata se almacenan. En el panel geDiciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

nético de metabolismo lipídico se analizan genes implicados en el transporte y oxidación de ácidos grasos y colesterol. APOE codifica para la apolipoproteína E que interviene en el catabolismo de proteínas ricas en triglicéridos y en la homeostasis del colesterol. La presencia del genotipo APOE*2/2 está asociada a hiperlipoproteinemia tipo III. La presencia del alelo APOE*4 del gen APOE está ligada a niveles altos de colesterol y de betalipoproteínas, así como a la propensión a sufrir enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y demencia.

Los pacientes con hipertrigliceridemia portadores de las variantes alélicas LPL*483G y APOA1*2169C presentan una bajada en los niveles de triglicéridos en respuesta al tratamiento con fibrato 6 veces mayor que los que no portan dichas variantes alélicas El gen APOB codifica para la apolipoproteína B presente en todas las lipoproteínas excepto las HDL. Los niveles aumentados de ApoB se asocian directamente con las lipoproteínas aterógenas, VLDL, IDL y LDL. Se sintetiza principalmente en hígado e intestino. El alelo APOB*2488C está asociado a menores niveles de triglicéridos, colesterol y colesterol LDL. Sin embargo, individuos portadores del alelo APOB*2488T responden mejor a una dieta baja en grasa y colesterol, con una disminución significativamente mayor de sus niveles de LDL y ApoB. APOC3 codifica la proteína apolipoproteína C3 en hígado e intestino. Forma parte de los quilomicrones, y partículas VLDL y HDL. Inhibe la actividad de la lipoproteína

lipasa y de la lipasa hepática. Un aumento en su expresión provoca hipertrigliceridemia. El alelo APOC3*3175G (S2) se asocia con niveles elevados de ApoCIII, triglicéridos, colesterol total y riesgo cardiovascular. Sin embargo, individuos portadores del genotipo APOC3*S1S1 presentan un mayor incremento en los niveles de LDL tras una dieta rica en grasas monoinsaturadas respecto a individuos portadores del alelo APOC3*S2. CETP codifica a la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) que facilita el intercambio de triglicéridos y ésteres de colesterol estimulando la recuperación de colesterol. En estudios del polimorfismo CETP CETP*G+279A del gen CETP (también denominado TaqIB), la presencia del alelo CETP CETP*+279A o B1 está asociada con niveles bajos de colesterol HDL y niveles altos de actividad CETP en plasma, que contribuyen a un incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares. El gen LPL codifica para la lipoproteína lipasa, que se localiza fundamentalmente en tejido adiposo y músculo. Su acción consiste en hidrolizar los triglicéridos permitiendo que los ácidos grasos penetren en el tejido adiposo como almacenamiento energético o en el tejido muscular para producción de dicha energía. El alelo LPL*447X (G) provoca una ganancia de función para LPL (una mayor actividad catalítica) con significativos beneficios que incluyen disminución de triglicéridos plasmáticos, incremento de HDL y reducción del riesgo arterial coronario, siendo LPL*447Ser el alelo de susceptibilidad.

Riesgo Genético de hipertensión El gen NOS3 codifica para la enzima óxido nítrico sintetasa 3, que sintetiza óxido nítrico a partir del aminoácido arginina y es constitutiva de las células del endotelio vascular, interviniendo en la vasodilatación y, consecuentemente en la regulación de la tensión arterial. El polimorfismo NOS3*G894T (rs1799983): E298D, y concretamente la presencia del alelo NOS3*894T, está asociada a una menor actividad del enzima NOS3, lo que implica un mayor riesgo vascular y una mayor susceptibilidad de padecer patologías car cardiovasculares.

ACE es una dipeptidil carboxipeptidasa que desempeña un papel importante en la regulación de la presión arterial y en el balance de electrolitos y la presión sanguínea hidrolizando la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasopresor, y un péptido estimulante de aldosterona. La enzima también es capaz de inactivar la bradicinina, un potente vasodilatador. Los polimorfismos de estudio son ACE*C547T (rs4332) y la presencia (inACE serción, I) o ausencia (delección, D) de una secuencia Alu repetitiva de 287 pb en el intrón 16 del gen, que está asociada a niveles circulantes de la enzima y a patologías cardiovasculares. El alelo D (delección) está asociado a una alta predisposición a desarrollar hipertensión arterial esencial, lo que favorece el padecimiento de otras patologías cardiovasculares. El gen AGT codifica el angiotensinógeno, que mediante la renina se transforma en angiotensina I. Los alelos AGT*235T AGT y AGT AGT*174M están asociados con un mayor riesgo de sufrir hipertensión arterial esencial.

Riesgo Genético del estatus proinflamatorio Actualmente sabemos que el tejido adiposo no es un reservorio pasivo de energía, sino que se trata de un auténtico órgano con gran actividad endocrina y metabólica. A día de hoy, disponemos de suficientes evidencias para afirmar que la participación de la inflamación en el desarrollo de la aterosclerosis es crucial. El fenómeno inicial es la disfunción endotelial, que provoca una respuesta inflamatoria de linfocitos y monocitos que termina con la aterotrombosis. Así, diferentes estudios poblacionales indican que los marcadores biológicos de la inflamación son predictores de la enfermedad cardiovascular, siendo la elevación de la proteína C reactiva, la interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral alfa y la leptina, los que presentan una mayor correlación con las alteraciones que constituyen el síndrome metabólico, así como la disminución de los niveles de adiponectina e interleuquina 10. La elevación de IL-6 podría tener un mayor peso específico que el resto de marcadores inflamatorios en la fisiopatología del síndrome metabólico; ya que, por sí sola, puede inducir resistencia a insulina, hipertensión arterial, dislipemia, disfunción endotelial y un estado de procoagulabilidad.

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Genómica del Síndrome Metabólico

Se estima que actualmente sufre hipertensión arterial una cuarta parte de la población adulta mundial y que alrededor de 7 millones de fallecimientos pueden atribuirse a esta enfermedad Es reseñable que la IL-1, la IL-6, el TNFA, la leptina, la adiponectina y el PAI-1 se sintetizan en el tejido adiposo, principalmente en el visceral. El 25-30% de la IL-6 circulante proviene del tejido adiposo en condiciones normales, fundamentalmen-

te del compartimento visceral. Los niveles de TNFA guardan correlación positiva con el IMC, estando sobreexpresados en individuos obesos. Asimismo, el elemento que más correlación tiene con otros marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, es la obesidad. Estos hallazgos hacen pensar que la obesidad tiene un papel esencial en la patogenia del síndrome metabólico y, a su vez, está clara su estrecha relación con la inflamación. Actualmente se conoce el papel relevante de la inflamación en el inicio y progresión de la aterosclerosis y se sospecha de su papel en el desarrollo trombótico activando el proceso de coagulación. El gen IL1B codifica para un miembro de la familia de citoquinas interleuquina 1, sintetizadas como proproteínas por macrófagos activados y posteriormente procesadas catalíticamente a formas activas por la caspasa 1 (CASP1/ICE). Se han descrito niveles incrementados de marcadores de inflamación con enfermedad vascular isquémica. Se postula la influencia de polimorfismos en IL1 en la modulación

del patrón inflamatorio involucrado en la formación de trombos que pudiera desencadenar procesos arteriales isquémicos. El polimorfismo a estudiar es IL1B*T3954C (rs1143634): F105F. IL6 es una citoquina pleiotrópica implicada en la regulación de la reacción de fase aguda, la respuesta inmune, y la hematopoyesis, pudiendo jugar un papel en la megacariocitopoyesis y producción plaquetaria. El polimorfismo IL6*G-174C (rs1800795) en la región 5’ parece estar asociado con diferencias en los niveles plasmáticos de IL-6 en voluntarios sanos. Se ha descrito que los portadores del alelo IL6*-174G, que se asocia con mayor secreción de IL-6, tienen niveles incrementados de triglicéridos plasmáticos, VLDL y ácidos grasos libres, así como niveles más bajos de HDL-colesterol. El polimorfismo IL6*G-572C (rs1800796) en la región 5’ parece formar parte de un haplotipo junto con el polimorfismo IL6*G-174C, pudiendo estar relacionado con diferencias en los niveles plasmáticos de IL-6.

ciencia El gen IL6R codifica para una subunidad del complejo receptor de IL6. El polimorfismo IL6R IL6R*A1510C (rs8192284): D358A, está significativamente asociado con niveles circulantes de IL6SR. La variante 1510C tiene una incidencia del 35% en europeos y de tan sólo el 4% en africanos, siendo responsable de diferencias en la concentración de IL6SR circulante. TNF codifica para el factor de necrosis tumoral alfa, una citoquina proinflamatoria secretada predominantemente por monocitos y macrófagos y que afecta al metabolismo lipídico, coagulación, resistencia a insulina y función endotelial. Se han encontrado evidencias in vivo de la implicación de TNF-alfa en la hidrólisis de esfingomielina, producción de ceramida y apoptosis mediada por ceramida. El polimorfismo TNF TNF*G-308A (rs1800629) se ha relacionado con niveles incrementados de cortisol en saliva y obesidad en individuos homocigotos AA. También se ha descrito una asociación entre la variante TNF*308G en homocigosis y un riesgo incrementado de padecer migraña, debido probablemente al efecto de este polimorfismo sobre el flujo sanguíneo cerebral.

Riesgo Genético de trombosis Aunque las lesiones ateroscleróticas avanzadas pueden dar lugar a síntomas isquémicos como resultado del progresivo angostamiento del lumen del vaso, los eventos vasculares agudos que resultan en infarto de miocardio e ictus se achacan generalmente a la ruptura de la placa y trombosis.

Medicina Preventiva

Individuo Sano

El gen F2 codifica para el factor II de coa coa-gulación o protrombina, implicado en la coagulación sanguínea. Esta proteína plasmática es la precursora de la trombina, implicada en la formación del coágulo. El polimorfismo F2*G20210A (rs1799963) se encuentra en el 3% de la población del sur de Europa. Esta alteración está relacionada con un aumento de los niveles plasmáticos de protrombina. Las personas que llevan una copia de esta mutación (alelo 20210A) tienen 6 veces más probabilidades de sufrir una trombosis. Las mujeres embarazadas o tratadas con anticonceptivos tienen un riesgo 16.3 veces mayor de sufrir trombosis si son portadoras de la mutación. F5 codifica para el factor V de Leiden, uno de los factores implicados en la coagulación sanguínea. La función del Factor V es inactivada por la Proteína C, que constituye uno de los mecanismos anticoagulantes más importantes. La trombina, cuando se une a la trombomodulina en la superficie endotelial, activa a la proteína C y ésta a su vez, inactiva a los factores V y VIII. La mutación F5*G1691A (rs6025): Arg506Gln en el gen F5, presenta una alta prevalencia en caucasoides, entre un 5 y un 10%. La presencia de la mutación 1691A impide la inactivación del factor V por parte de la proteína C, provocando un estado de hipercoagulabilidad y un aumento del riesgo trombótico. Los estudios sugieren un aumento de 50 a 100 veces en el riesgo de trombosis venosa para los portadores en homocigosis del alelo 506Q y de 5 a 10 veces para los portadores heterocigotos R506Q. MTHFR codifica para la metilentetrahidrofolato reductasa, que cataliza la con-

Medicina Predictiva

Medicina Reparadora

Individuo Sano

Individuo Enfermo

Genética de Riesgo Modificación Estilo de Vida

Farmacogenética Modificación Estilo de Vida

Fig. 2. Gestión combinada Síndrome Metabólico

Tratamiento Farmacológico

versión de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato, un cosubstrato para la remetilación de homocisteína a metionina. El polimor fismo MTHFR*C677T (rs1801133): A222V da lugar a una proteína con actividad enzimática reducida y termolabilidad incrementada cuando aparece la variante 222V en homocigosis o heterocigosis. Los individuos 677TT presentan niveles en plasma de homocisteína elevados y tienen niveles de riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular prematura hasta tres veces superiores al resto. Otra mutación también relacionada con una reducción en la actividad enzimática es la MTHFR MTHFR*A1298C (rs1801131): E429A, aunque este descenso en la actividad no parece estar relacionado con niveles plasmáticos de homocisteína incrementados ni concentraciones menores de folato en plasma como ocurre con los 677T homocigotos (Tabla 2).

La caracterización fenotípica de CYP2C9 puede predecir entre un 6 y un 10% de la variabilidad en la dosis de anticoagulantes orales Diciembre 2010

Genómica del Síndrome Metabólico

Conclusiones Es evidente que la carga genética de cada individuo lo condiciona a la hora de enfrentarse a enfermedades complejas como las involucradas en el síndrome metabólico. Pero, a nivel poblacional, para combatir este tipo de enfermedades no es suficiente con tratar a individuos enfermos. En la era genómica en la que vivimos es un acto de responsabilidad médica anticiparse a la aparición de la enfermedad conociendo la carga genética de riesgo que posee cada individuo. Las denominadas enfermedades multifactoriales o complejas son aquellas asociadas con la hipertensión arterial y otras enfermedades del corazón y del sistema circulatorio, diabetes, obesidad, cáncer, enfermedades psiquiátricas, asma, artritis, etc. Debido a la interacción entre genes y ambiente, las enfermedades complejas se pueden prevenir a través de la actuación sobre los factores ambientales con un plan de prevención adecuado. Conocer el componente genético de riesgo no modificable para, de este modo, poder actuar más específicamente sobre los factores ambientales y hábitos saludables de vida, ayudarán al médico a ejercer con responsabilidad su labor educativa y de prevención de la enfermedad.

Juan C. Carril geneticaforense@ebiotec.com

Referencias Bibliográficas: 1.

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ciencia

Genética de la Esclerosis Múltiple Lucía Fernández-Novoa Departamento de Genética Molecular, EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña

Introducción urante un largo período de tiempo, el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmune se consideraron dos sistemas independientes dentro de la fisiopatología del cerebro. A finales de los años 80, los estudios científicos evidenciaron una situación completamente diferente: los dos sistemas están interconectados y mantienen una verdadera interrelación. El papel que desempeña el sistema inmunológico dentro de la fisiopatología del SNC consiste en la protección frente a estímulos nocivos y/o procesos patológicos. Las células del sistema inmune innato están presentes en el cerebro, orquestando la actividad inmunológica cerebral, respondiendo a diferentes

tipos de señales patógenas, y en última instancia, poniendo en marcha la maquinaria de defensa inmunológica cerebral. Las células de la microglía forman parte del sistema inmunológico innato cerebral; gracias a su capacidad fagocitaria son las responsables de mantener la homeostasis cerebral, mediante la destrucción de los detritus celulares, las neurotoxinas y los elementos patógenos. Las células de la microglía responden a estos ataques estimulando la producción de numerosas sustancias proinflamatorias, actuando como células presentadoras de antígeno (CPA) y adquiriendo capacidad fagocitaria. Muchas enfermedades neurológicas se caracterizan por Diciembre 2010

La genética de la Esclerosis Múltiple

signos de activación inmune que provocan neuroinflamación, neurodegeneración y muerte celular. Como las dos caras de una moneda, la respuesta inmunológica en el SNC tiene un papel beneficioso manteniendo la homeostasis cerebral, y un papel perjudicial, favoreciendo la inflamación y la muerte celular, y en último término, la enfermedad. La esclerosis múltiple (EM) se considera una enfermedad autoinmune, en la cual la inflamación y la neurodegeneración son parte integrante de la patogenia de la enfermedad. La EM no es una enfermedad hereditaria en el sentido “clásico” del término, aunque sí existe evidencia de la importancia de los factores genéticos en el desarrollo de esta enfermedad. Estudios de epidemiología genética, estudios de agregación familiar, y el aumento de riesgo para los familiares de primer, segundo y tercer grado de individuos afectos, indican la importancia de los factores genéticos. Este grado de agrupamiento familiar sugiere la influencia de la genética en el desarrollo de la EM.

la latitud en el riesgo de padecerla (se da con mayor frecuencia en latitudes altas); (ii) aumento de su incidencia a lo largo del siglo pasado; (iii) afecta con mayor frecuencia a mujeres (2-3 veces más); y (iv) es más frecuente en población blanca del Norte de Europa (Fig. 1 y Tabla 1)1. La diana principal en la patogenia de la EM es la mielina, con la destrucción de la vaina de mielina que cubre y protege los axones, además de la aparición de otras manifestaciones patológicas, como la infla-

mación, la degeneración axonal y la gliosis. La EM se caracteriza por la presencia de lesiones focales de la sustancia blanca, caracterizadas por inflamación, desmielinización primaria, presencia de microglía activada y cambios globales cerebrales que afectan tanto a la sustancia blanca como a la sustancia gris2 (Fig. 2). La degeneración de los axones se considera el principal mecanismo de discapacidad neurológica en la EM. Este proceso neurodegenerativo permanece clínicamente

por 100.000 140-180 110-140 80-110 50-80 10-50 Sin datos

EM EN EUROPA

La Esclerosis Múltiple: un nombre propio en las enfermedades inflamatorias del SNC

por 100.000 200-240 150-200 100-150 50-100 0-50 Sin datos Desconocido

La EM es una enfermedad inflamatoria crónica desmielinizante del SNC, que constituye la enfermedad crónica más frecuente en adultos jóvenes en Europa. Esta enfermedad tiene una serie de características que la hacen singular: (i) influencia de EM EN AMÉRICA

El papel que desempeña el sistema inmunológico dentro de la fisiopatología del SNC consiste en la protección frente a estímulos nocivos y/o procesos patológicos 28

por 100.000 >24 18-24 12-18 6-12 0-6 Sin datos Desconocido

EM EN ÁFRICA Fig. 1. Prevalencia de Esclerosis Múltiple en Europa, América y África, año 2008 Multiple Sclerosis International Federation. www.atlasfms.org

ciencia PAÍS

Número total de personas con EM

496 Albania 122.000 Alemania 8.000 Austria 9.093 Bélgica 4.700 Bielorrusia 1.300 Bosnia y Herzegovina 4.000 Bulgaria 3.500 Croacia 800 Chipre 7.500 Dinamarca 8.400 Eslovaquia 3.000 Eslovenia 40.000 España 1.500 Estonia 6.000 Finlandia 80.000 Francia 9.000 Grecia 20.000 Hungría 10.000 Irlanda 320 Islandia 54.000 Italia 675 La Antigua República Yugoslava de Macedonia Latvia 2.500 Lituania 4.629 Luxemburgo 450 Moldavia 1.750 Noruega 6.000 Países Bajos 16.000 Polonia 50.000 Portugal 5.000 Reino Unido 100.000 Republica Checa 13.000 Rumanía 8.000 Serbia 4.500 Suecia 13.000 Suiza 9.000 Turquía 25.000 Ucrania 18.394 Tabla 1. Número total de personas con Esclerosis Múltiple en Europa Multiple Sclerosis International Federation www.atlasfms.org

silente durante muchos años, pero actualmente se cree que está presente desde el comienzo de la enfermedad. En los estadios iniciales de la enfermedad, la inflamación es el primer proceso patogénico que da lugar a la forma clínica más común de EM denominada remitente-recurrente (RR). Se caracteriza por la presencia de brotes agudos claramente definidos, seguidos de una recuperación total o casi total del déficit neurológico. Los períodos entre brotes suelen ser de remisión sin progresión de la enfermedad. Aproximadamente el 85% de las personas afectadas de EM comienzan con esta forma de la enfermedad (RR). Tras 10 ó 20 años de evolución, aproximadamente la mitad de estos pacientes manifiestan, en estudios de resonancia magnética, un déficit

neurológico gradual con ausencia de fases de remisión o con falta de aparición de nuevas lesiones de la sustancia blanca. Esta progresión de la enfermedad se denomina EM secundaria progresiva (SP). Un 20% de los pacientes desarrollan una forma de la enfermedad caracterizada por una progresión hacia la discapacidad desde el inicio de la enfermedad (primaria progresiva; PP), sin remisiones, o con remisiones ocasionales y mejorías menores temporales (progresiva recurrente; PR). Está ampliamente aceptado que la EM se produce por la reacción autoinmune en el SNC frente a estructuras mielínicas. Se considera la EM una enfermedad mediada por linfocitos T CD4+ de tipo TH1. Los linfocitos T activados frente a la mielina atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE), desencadenándose una respuesta inmunológica frente a los antígenos mielínicos. Las lesiones inflamatorias de la EM son infiltrativas con la presencia de linfocitos T y B, macrófagos y microglía, numerosos factores solubles tales como citocinas, quimiocinas, factores del complemento, anticuerpos y otras sustancias tóxicas. La neurodegeneración se ha considerado parte integrante de la patogenia de la EM, aunque siempre ha jugado un papel secundario en las investigaciones llevadas a cabo sobre la enfermedad. Actualmente se ha puesto en duda la relación secuencial entre inflamación, neurodegeneración y desmielinización en la EM, y todavía hay cuestiones a debatir sobre la mesa. La degeneración de los axones que se produce en la EM puede ser producida por la toxicidad mediada por el glutamato, por el ataque directo por anticuerpos reactivos y/o células T citotóxicas, o tratarse de un proceso secundario a la desmielinización debido a la exposición de los axones. Los resultados de un estudio de 67 autopsias de pacientes con EM en diferentes estadios de la enfermedad sugieren que la inflamación y la neurodegeneración son dos procesos que coexisten, cercanos en el tiempo, y que el daño axonal está invariablemente asociado al proceso inflamatorio. En otro estudio neuropatológico realizado en tejido cerebral derivado de biopsias estereotáxicas o de biopsias abiertas en 42 pacientes con EM, se estudió la asociación entre el daño axonal, la desmielinización, la infiltración celular y la expresión de mediadores inmunes. Los investigadores observaron que el daño axonal es, al menos en parte, indepen-

diente del proceso de desmielinización y está mediado por la acción de macrófagos, microglía y linfocitos T CD8+. Estudios de resonancia magnética (RM) utilizando gadolinio DTPA han sido utilizados para conocer el estado de la BHE en la EM. El gadolinio, en condiciones normales no

Como las dos caras de una moneda, la respuesta inmunológica en el SNC tiene un papel beneficioso manteniendo la homeostasis cerebral, y un papel perjudicial, favoreciendo la inflamación y la muerte celular, y en último término, la enfermedad

CORTE AXIAL

CORTE CORONAL Fig. 2. Imágenes de resonancia magnética cerebral

Diciembre 2010

La genética de la Esclerosis Múltiple

atraviesa la BHE, sin embargo, cuando existe una alteración de la barrera, sí lo hace. Los estudios de RM utilizando este contraste mostraron una correlación baja entre las alteraciones que aparecen en la RM y la sintomatología que refiere el paciente; además observaron que la inflamación es un fenómeno previo a la formación de nuevas lesiones de la sustancia blanca. Estudios recientes muestran una visión diferente, en la cual la inflamación y la neurodegeneración son procesos que pueden actuar de forma independiente3. Los componentes principales de la patogenia de la EM, la neurodegeneración, la desmielinización y la inflamación, así como la contribución de cada uno de ellos al desarrollo de la enfermedad, su evolución en el tiempo y su interrelación, deben ser esclarecidos para poder avanzar en el conocimiento de esta enfermedad.

La esclerosis múltiple se considera una enfermedad autoinmune, en la cual la inflamación y la neurodegeneración son parte integrante de la patogenia de la enfermedad

cordaban con una herencia autosómica recesiva con baja penetrancia, pero hasta el momento ningún gen ha sido identificado como causa mayor de la enfermedad. La EM se considera una enfermedad genéticamente compleja, en la que, posiblemente, la susceptibilidad de padecerla está determinada por la acción de varios genes independientes, que interaccionan entre sí, para producir un efecto final. La contribución de cada uno de estos genes al riesgo de padecer la enfermedad sería pequeña, por lo que es necesaria la adición de numerosos efectos génicos para su desarrollo. Gen HLA-DRB1

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es la región más importante del genoma de los seres vertebrados involucrada en la respuesta inmunológica innata y adaptativa, con funciones cruciales en los procesos autoinmunes e infecciosos. Las moléculas del CMH, o también llamado antígeno leucocitario humano (HLA), ayudan a diferenciar los antígenos propios de los antígenos extraños, por lo que estas moléculas han sido asociadas con la aparición de diferentes enfermedades autoinmunes. Esta región del genoma está integrada por un conjunto de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 (entre los marcadores 6p21.31 y 6p2l.32), en un segmento de 4000 kb (Fig.

3). Es una región muy densa, caracterizada por un gran desequilibrio de ligamiento y por ser muy polimórfica. El HLA es el principal determinante genético presente en los enfermos de esclerosis múltiple. El gen HLA-DRB1 ha sido el más estudiado en la enfermedad y se considera, hasta el momento, el factor de susceptibilidad genética más importante en la EM. El gen HLA-DRB1 es un parálogo de la clase II que codifica para la cadena beta de la proteína del antígeno de histocompatibilidad HLA clase II. Las moléculas de la clase II son heterodímeros de dos cadenas, alfa (DRA) y beta (DRB), ambas ancladas en la membrana celular. La cadena beta, de 26-28 kDa, está codificada por 6 exones; el exón 1 codifica el péptido señal, los exones 2 y 3 codifican los dominios extracelulares, el exón 4 codifica el dominio transmembrana y el exón 5 codifica la cola citoplasmática. Esta glucoproteína tiene un papel fundamental en el sistema inmune. Se expresa sobre todo en las células presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas), donde presenta péptidos antigénicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). La cadena beta de la molécula HLA-DR es polimórfica, lo que determina la especificidad de la unión a péptidos antigénicos. Cientos de alelos de HLA-DRB1 han sido identificados, y su determinación ya es rutina en los transplantes de riñón y de médula ósea. La expresión de HLA-DRB1 es 5 veces supe-

El papel de los genes en la Esclerosis Múltiple Como resultado de estudios epidemiológicos realizados en diferentes poblaciones del mundo, se ha demostrado que la EM posee varias singularidades que la hacen una enfermedad con características particulares: ❚ La población blanca descendiente de europeos nórdicos presenta mayor riesgo de desarrollar EM. ❚ La existencia de un gradiente NorteSur. ❚ Las mujeres la padecen con mayor frecuencia que los hombres. ❚ La existencia de agregación familiar. Las primeras conclusiones de los estudios genéticos en familias afectas de EM con-

Fig. 3. Estructura de la región del sistema HLA en el cromosoma 6 www.ensembl.org

ciencia

rior a la de sus parálogos DRB3, DRB4 y DRB5. El gen HLA-DRB1 interviene en los siguientes procesos fisiológicos y patológicos: rechazo al transplante; procesamiento y presentación de antígenos; asma; enfermedad tiroidea autoinmune; moléculas de adhesión tisular; enfermedad del injerto contra el huésped; células progenitoras hematopoyéticas; producción intestinal de IgA; lupus eritematoso sistémico; diabetes mellitus tipo I; miocarditis virales; enfermedad celíaca, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, sarcoidosis, etc. La asociación del alelo HLA-DRB1*15 y la EM se descubrió hace más de 20 años. Actualmente, la asociación entre DRB1*1501 y EM ha sido confirmada en diferentes grupos étnicos, en estudios casocontrol y en estudios familiares. El haplotipo HLA-DR2, conformado por los alelos HLA-DRB5*0101, HLA-DRB1*1501, HLA-DQA1*0102 y HLA-DQB1*0602, se ha asociado con susceptibilidad a la EM en muchos grupos étnicos, especialmente caucasoides, con un riesgo relativo (RR) estimado de entre 2 y 44,5. La contribución individual de cada uno de los alelos que componen el haplotipo DR2 al riesgo de desarrollar EM no se conoce con exactitud, debido en parte al desequilibrio de ligamiento de esta región. Se ha demostrado que el alelo HLA-DRB1*15 incrementa de dos a tres veces el riesgo de desarrollar EM. Diversos estudios han asociado otros alelos del gen HLA-DRB1 con la predisposición genética a la EM, además existe evidencia de que algunos alelos son protectores para el desarrollo de la enfermedad;

tal es el caso del HLA-DRB1*14 (Tabla 2). Se han observado interacciones entre alelos del gen HLA-DRB1, modificando el efecto del alelo DRB1*15 o actuando de manera independiente5. También se han observado fenómenos de epistasis entre HLA-DRB1*15 y HLA-DQA1*0102; cuando HLA-DRB1*15 está presente, el alelo HLA-DQA1*0102 se transmite de forma preferencial, mientras que cuando está ausente, el alelo DQA1*0102 no se transmite de forma preferencial. La epistasia genética en el locus HLA clase II puede tener un papel relevante en la susceptibilidad genética a desarrollar EM6. Genes del sistema HLA clase i

Hace más de treinta años, estudios científicos mostraron la asociación entre la EM y varios antígenos HLA, en particular HLAA3, HLA-B27, y DR2. Recientemente, en estudios familiares y en estudios caso-control en dos poblaciones diferentes, usando una combinación de microsatélites, SNPs y alelos HLA, se identificó la asociación de la EM con el gen HLA-C, un efecto que es independiente del efecto atribuido al gen HLA-DRB1. El alelo HLA-C*05 tiene un efecto protector en la EM; los datos sugieren que el riesgo asociado a la presencia de DRB1*15 disminuye o desaparece cuando el alelo HLA-C*05 está presente. Otros alelos han sido asociados con riesgo de EM, un efecto independiente del alelo DRB1*15, como son el alelo HLA-A*0301 asociado a un aumento de riesgo de EM y el alelo HLA-A*0201 con un efecto protector.

La EM constituye la enfermedad crónica más frecuente en adultos jóvenes en Europa Genes IL2RA e IL7R

Se llevó a cabo un estudio de asociación genómica a gran escala para identificar posibles genes relacionados con el riesgo de EM en 12.360 individuos (1.540 tríos familiares, 5.418 controles y 2.322 casos)7. Se identificaron 2 polimorfismos en el gen IL2RA asociados con riesgo de EM, el polimorfismo rs12722489 (alelo de riesgo) y el rs2104286 (alelo de riesgo T). Ambos polimorfismos se encuentran en desequilibrio de ligamiento. Posteriormente, varios estudios de investigación replicaron, en diferentes poblaciones, la asociación entre EM y los polimorfismos en el gen ILR2A. En el mismo estudio se observó también la asociación del polimorfismo rs6897932 en el gen IL7R con el riesgo de EM (alelo de riesgo C). Otros investigadores han replicado esta asociación en diferentes poblaciones. Esta variante está localizada en una zona de “splicing” alternativo del exón 6 del gen, y el efecto funcional que produce es un aumento de la forma soluble de la proteína IL7R, que es la forma que está unida a la membrana, probablemente actuando sobre un silenciador de “splicing” Diciembre 2010

La genética de la Esclerosis Múltiple

El gen IL2RA codifica para la cadena alfa del receptor de IL2, que junto con los genes IL2RB e IL2RG, que codifican para las cadenas beta y gamma, constituyen el receptor de alta afinidad (cadena alfa, beta y gamma), el receptor de afinidad media (cadena beta) y el receptor de afinidad baja (cadena alfa) de IL2. Mutaciones en este gen se asocian con deficiencia del receptor de IL2.

La diana principal en la patogenia de la EM es la mielina, con la destrucción de la vaina de mielina que cubre y protege los axones

El gen IL7R codifica para el receptor de IL7 y para su funcionamiento requiere de la presencia del receptor gamma de IL2 (IL2RG). Posteriormente se observó que el IL2RG era un componente de otros re-

alternativo del exón 6. Las mismas variantes de los genes IL2R y IL7R están asociadas también con un riesgo aumentado a padecer diabetes tipo I.

ceptores tales como los de interleucina-4, interleucina-9, interleucina-15, e inter interleucina-21. Alteraciones funcionales de la proteína IL7R se asocian con la patogenia del síndrome de inmunodeficiencia combinada severa (SICD). El receptor IL7R juega un papel importante en el proceso de recombinación somática [V(D)J] durante el desarrollo linfocitario. Los genes que codifican a los anticuerpos y a los receptores de linfocitos T (TCRs) están compuestos por centenares de fragmentos génicos, los cuales pertenecen a una de tres familias: V (variabilidad), D (diversidad) y J (unión). Durante la maduración de los linfocitos se activan mecanismos de recombinación somática que ensamblan las regiones codificadoras de los receptores por medio de la

En pacientes con diferentes subtipos de EM se han detectado niveles séricos elevados de la forma soluble de la proteína IL2RA (sIL2RA), y existe una correlación entre las variantes genéticas rs12722489 y rs2104286 y los niveles séricos del receptor sILR2A. Aproximadamente, entre el 15 y el 18% de la variación en los niveles séricos del receptor sILR2A está determinada por estos polimorfismos. No ocurre lo mismo en los pacientes con EM, en los que menos de un 5% de la variación sérica del receptor sILR2A está determinada por estos polimorfismos.

Alelos DRB1

unión de un fragmento V, un fragmento D y un fragmento J. Este sistema combinatorio tiene un alto componente de aleatoriedad, de tal forma que cada linfocito ensamblará un receptor diferente. Así, la diversidad del sistema es una función del número de frag fragmentos génicos de cada familia. La varia variabilidad resultante aumenta aún más como consecuencia de la unión imperfecta de los fragmentos génicos y de la adición alea aleatoria de nucleótidos en los sitios de unión entre fragmentos. Los linfocitos resultantes difieren en la especificidad por el antígeno, lo cual se explica por diferencias en la secuencia de aminoácidos de sus receptores de antígenos. Cada linfocito tiene una única especificidad y el antígeno selecciona al linfocito con la especificidad adecuada induciendo su activación y expansión, mediante un fenómeno conocido como selección clonal.

Susceptibilidad

Protección Sí cuando DRB1*15 está presente

1 3

Sí

Gen CLEC16A

En un estudio de asociación genómica a gran escala para identificar posibles genes relacionados con el riesgo de EM, se identificó un polimorfismo en el gen CLEC16A asociado al riesgo de padecer EM, rs498169 (alelo de riesgo G)7. En otro estudio con 603 pacientes alemanes de EM y 825 controles, Nischwitz et al encontraron la misma asociación con cuatro polimorfismos del

Población Canadá; Canarias; Cerdeña; Gran Bretaña; Norteamérica; Suecia Australia (Oeste); Canadá; Cerdeña; Gran Bretaña; Italia; Norte de Europa; Japón; México; Suecia; Turquía

Otros efectos alelo-dependientes

Cerdeña; Turquía

Presencia de anticuerpos anti-interferón beta

Italia

Sí cuando DRB1*15 está presente

Australia; Canadá; España; Gran Bretaña; Italia; Norteamérica

Sí

Chinos Han

Sí cuando DRB1*15 está presente

Sí

Sí Sí

Canadá Canadá Cerdeña; Israel; Norte de Europa

Sí

Canadá; Cerdeña Afroamericanos; América; Australia (Oeste); Brasil; Canadá; España; Irán; Japón; Judíos Ashkenazi y no Ashkenazi; Norte de Europa; Turquía; Suecia

Tabla 1. Interacciones de los alelos del gen HLA-DRB1 en la Esclerosis Múltiple

Asociado con EM benigna

Edad de comienzo; Pronóstico severo de la enfermedad

ciencia gen CLEC16A. Estos polimorfismos son: rs725613, rs2041670, rs2080272 y rs998592, localizados en el intrón 19, en un bloque de desequilibrio de ligamiento de aproximadamente 50 kb. Los autores sugieren la importancia de esta región genómica en la susceptibilidad para la EM y probablemente para otras enfermedades autoinmunes. Este gen está localizado en el cromosoma 16 (16p13), 20 kb centromérico al HLA clase II. Los polimorfismos rs12708716, rs2903692, rs725613, y rs17673553 en el gen CLEC16A se asociaron en diferentes estudios con la diabetes tipo I. La función de la proteína CLEC16A es desconocida, pero se expresa casi exclusivamente en células inmunológicas, dendríticas, linfocitos T y células natural killer. Gen CD58

Resultados de un estudio genómico mostraron la asociación entre el gen CD58 y riesgo de EM7. Posteriormente, otros trabajos llegaron a la misma asociación. El alelo G de la variante rs2300747 se asocia con un efecto protector en la EM. Este polimorfismo está localizado en el primer intrón del gen e investigaciones indican que este alelo ejerce su efecto protector

aumentando la expresión de CD58 de forma dosis-dependiente, efecto evidenciado tanto en estudios in vitro como ex vivo. El polimorfismo rs2300747 GG produce niveles de expresión del CD58 superiores en el genotipo AA, mientras que el genotipo AG produce unos niveles intermedios. Además, el aumento en la expresión de CD58 en sangre entera de pacientes con EM no tratados, se correlaciona con la fase de remisión de la enfermedad. Este gen se localiza en el cromosoma 1 (1p13), y codifica una proteína que forma parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Esta proteína es un ligando de la proteína CD2 de los linfocitos T, que se localiza en la membrana plasmática.

Perfiles de expresión génica en la EM El análisis de la expresión génica mediante la tecnología de microarrays puede detectar desde unos pocos a miles de transcriptos de ARN simultáneamente. Estudios de expresión génica en las células sanguíneas mononucleares de pacientes con EM muestran diferencias en los patrones de expre-

sión génica8. Estos estudios son importantes para entender mejor la patogenia de la EM y obtener mejores dianas terapéuticas. Los resultados obtenidos de diferentes estudios de expresión génica en las células sanguíneas mononucleares de pacientes con EM señalan diferentes mecanismos patogénicos asociados a la enfermedad, incluyendo: (i) genes relacionados con las citocinas responsables de la migración de células inflamatorias; (ii) genes relaciona relacionados con la expansión y la activación de las células T; (iii) genes relacionados con la apoptosis; (iv) genes relacionados con la regulación inmune; (v) genes relacionados con la desmielinización; (vi) genes asocia asociados a la movilización celular; (vii) genes relacionados con la difusión del epítopo; y (viii) genes relacionados con mecanismos de evasión de supervivencia inmunológica. En un estudio de expresión génica en 26 pacientes con la forma clínica de la EM denominada RR, se encontró que un grupo de 535 genes se expresaban de for forma diferencial. También se identificaron diferentes patrones de expresión de genes en las fases de remisión y recurrencia de la EM, por ejemplo, se observó que los genes ALOX5, TGFB1 y CD58 estaban diferencialmente expresados.

Conclusiones Más de 400 genes han sido estudiados en relación con la EM, intentando identificar el mecanismo molecular implicado en la susceptibilidad a la enfermedad. El gen HLA-DRB1*15 parece ser hasta el momento el marcador genético más importante implicado en el desarrollo de la enfermedad. El proceso neurodegenerativo en la EM está presente en las fases más tempranas y este mecanismo patogénico es el causante de la discapacidad neurológica progresiva en los pacientes con EM. El proceso de desmielinización se cree debido a un mecanismo autoinmune, y aunque la remielinización está presente en la EM, no resulta efectiva. La inflamación es uno de los procesos patogénicos más estudiados, y la EM es considerada una enfermedad inflamatoria. Aunque, todavía es necesario un esfuerzo de la comunidad científica para encontrar la conexión entre los diferentes procesos patogénicos de la EM (inflamación, neurodegeneración y desmielinización) y cómo conjuntamente dan lugar al fenotipo de la enfermedad. Nuevas vías de investigación son necesarias en la patogenia de la EM para conseguir nuevas dianas terapéuticas, más específicas, y de este modo lograr modificar el curso clínico de la enfermedad. 

Lucía Fernández-Novoa genetica@ebiotec.com

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L 34

Introducción

a esquizofrenia es el paradigma de la locura. Esa pérdida de contacto con la realidad, esa alteración profunda del pensamiento, esa desconexión entre lo que se ve u oye y lo que se interpreta ver y oir, esa evasión involuntaria del mundo real, esas conductas bizarras que chocan con el orden establecido, esa mentalidad disociada, ese mundo delirante que emerge de un interior enigmático, son manifestaciones de lo que vulgarmente se conoce como “perder la cabeza”, un fenómeno tan antiguo como la propia humanidad (y no ajeno a otras especies, que lo camuflan por la falta de lenguaje).

Hace 30 años, el profesor Tsuyoshi Nishimura, catedrático de psiquiatría de la Universidad de Osaka, en Japón, decía que las enfermedades más terribles que puede sufrir la especie humana son la esquizofrenia y la demencia; la esquizofrenia, porque nos hace perder el contacto con la realidad; la demencia, porque nos impide saber quienes somos, de donde venimos y a donde vamos. Para Robert Buchanan y William Carpenter, la esquizofrenia es la enfermedad central de la psiquiatría; el trastorno más profundamente disruptivo de nuestro cerebro que compromete el pensamiento, la percepción, las emociones,

ciencia

Los Genes de la

Locura

Genómica de la Esquizofrenia y los Trastornos Psicóticos Ramón Cacabelos, Lucía Fernández-Novoa, Rocío Martínez-Bouza, Juan C. Carril, Iván Carrera, Carmen Fraile, Iván Tellado, Lola Corzo, Valter Lombardi Centro de Investigación Biomédica EuroEspes Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central y Medicina Genómica Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Genómica 15165-Bergondo, Coruña

los movimientos y la conducta. Emil Kraepelin, el padre de la psiquiatría, a comienzos del siglo XX, la llamaba Dementia praecox, por afectar preferentemente a la gente joven. Eugene Bleuler fue quien le puso el nombre de esquizofrenia en 1911. Desde entonces, muchas mentes brillantes de todas las culturas se esforzaron por entender las claves de la esquizofrenia, sin suerte. Las escuelas psicodinámicas y neurodinámicas también quisieron aportar su grano de arena para interpretar, desde un punto de vista puramente psicológico y mental, la esquizofrenia; pero fracasaron, porque el sustrato de la esquizofrenia es

orgánico. Los modelos psicoanalíticos clásicos de Sigmund Freud, Paul Federn y Heinz Hartmann se tropezaron con la incapacidad del psicoanálisis para dar respuesta a la complejidad de la locura. Los modelos interpersonales de Harry Stack Sullivan; los modelos objeto-relacionales de Melanie Klein, W.R.D. Fairbairn, Margaret Mahler y Ping-Nie Pao; los modelos relacionados con la dinámica familiar y las transacciones de Gregory Bateson y Donald Jackson, Ruth y Theodore Lidz, Lyman Wynne y Margaret Singer; los modelos de la diátesis del estrés; los modelos de las redes neuronales; y el modelo biopsicosocial, Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

Se estima que la heredabilidad de la esquizofrenia es del 50-60% resultaron intentos baldíos para explicar el sustrato de la locura. El enigma de por qué enloquecemos sigue vigente, oculto en la fábrica más prodigiosa de la evolución: nuestro cerebro. ¿Cuántos locos hay en el mundo? Obvia Obviamente, no todas las formas de locura son iguales. La esquizofrenia, como tal, la pa padecen un 0.85-1.0% de las personas; pero hay otras variantes del espectro esquizofreniforme, como el trastorno de personalidad esquizoide, que se ve en un 1-4% de la población, la psicosis esquizoafectiva, con una frecuencia del 0.7%, o las psicosis atí atípicas o trastornos delirantes, que también presentan una frecuencia del 0.7%. Mucho más frecuentes son las psicosis tóxicas (por drogas) o las psicosis post-traumáticas (por golpes o accidentes). La psicosis esquizofrénica coexiste con el alcoholismo en un 24-33% y con la drogodependencia en un 12-27% de los casos. Todas estas variantes,

son formas diversas de manifestarse la alteración de nuestro cerebro, dentro del amplio espectro de la locura (que nada tiene que ver con la depresión, la ansiedad, u otras muchas enfermedades psiquiátricas). En general, analizada la esquizofrenia en todas las culturas, su prevalencia oscila entre el 0.06% y el 1.7%, y su incidencia es del 0.016 al 0.042% anual. La gran pregunta es ¿por qué enloquecemos?

Fenotipo: El rostro clínico de la esquizofrenia La manifestación clínica de una enfermedad es su fenotipo, lo que la familia y la sociedad ven, lo que empuja a buscar ayuda médica, y lo que usa la psiquiatría y las neurociencias clínicas para establecer un diagnóstico clínico. Los verdaderos categorizadores del perfil clínico de la esquizofrenia, tal como hoy se describe en los textos de psiquiatría, fueron Emil Kraepelin (que la bautizó como dementia praecox, siguiendo las ideas pioneras de Benedict A. Morel, que fue quien realmente primero habló de la demence precoce), Eugen Bleuler (que le dió el nombre de esquizofrenia

ESQUIZOFRENIA JUVENIL

PSICOSIS TÓXICA

ESQUIZOFRENIA PARANOIDE

DEPRESIÓN PSICÓTICA

ESQUIZOFRENIA HEBEFRÉNICA

TRASTORNO BIPOLAR

Fig. 1. Imágenes de resonancia magnética cerebral mostrando el fenotipo neuromorfológico de distintas enfermedades del espectro esquizofreniforme. (Base de Datos de Imágenes del Centro Médico EuroEspes)

y definió los síntomas cardinales, como las 4As: association disturbances, affective disturbances, autism, ambivalence), Manfred Bleuler (primero en enfatizar sobre el componente genético de la esquizofrenia), Adolf Meyer, y otros teóricos, como Harry Stack Sullivan en el campo psicoanalítico, o Ernst Kretschmer, Gabriel Langfeldt, Kurt Schneider y Karl Jaspers, entre los más clásicos. La nosología comparativa se sistematizó con la aparición de las clasificaciones del DSM-I en 1952, publicado por el Servicio de Hospitales Mentales de la American Psychiatric Association, que diferenciaba las reacciones esquizofrénicas (o tipos) en hebefrénica, catatónica, paranoide, indiferenciada aguda, indiferenciada crónica, esquizoafectiva, infantil y residual. En 1968 apareció el DSM-II, siguiendo criterios del ICD-8 (International Statistical Classification of Disease Injuries and Causes of Death), de la Organización Mundial de la Salud (WHO, World Health Organization). En 1980 apareció el DSM-III y su versión revisada (DSMIIIR), que luego se convirtió en el DSM-IV, que utilizamos actualmente, a la espera de un DSM-V (si alguna vez aparece). El DSM-IV caracteriza los síntomas prima primarios de la esquizofrenia en 5 tipos: (1) Delusions (ideas delirantes), (2) Alucinaciones (visuales, auditivas, táctiles, sensoperceptivas, u otras), (3) Lenguaje desorganizado, (4) Conducta catatónica, y (5) Síntomas negativos (aplanamiento afectivo, alogia, abolición). El mismo DSM-IV clasifica el curso longitudinal de la esquizofrenia en 6 tipos: (1) trastorno episódico con síntomas residuales interepisódicos y síntomas nega negativos prominentes, (2) trastorno episódico sin síntomas residuales interepisódicos, (3) trastorno continuo con síntomas negativos prominentes, (4) episodio aislado con remisión parcial y síntomas negativos, (5) episodio simple con remisión total, y (6) otros patrones conductuales o sin especificar. En el ICD-10 actual se diferencian: (1) trastorno esquizofrénico continuo o persistente, (2) trastorno episódico con déficit progresivo, (3) trastorno episódico con déficit estable, (4) episodio remitente, (5) remisión incompleta, (6) remisión completa, y (7) otros; además, se describe y tipifica el perfil y los criterios diagnósticos de: (1) esquizofrenia paranoide, (2) esquizofrenia hebefrénica, (3) esquizofrenia catatónica, (4) esquizofrenia indiferenciada, (5) depresión postesquizofrénica, (6) esquizofrenia residual, (7) esquizofrenia simple, (8) otros tipos de esquizofrenia, y (9) esquizo-

ciencia frenia no especificada, de los que se sirven los clínicos para poner nombre y apellido a los diferentes tipos de esquizofrenia. Diferentes escuelas de pensamiento apor aportaron a lo largo de la historia sus propios criterios clínicos. Las clasificaciones super supervivientes, que superaron el paso del tiempo, fueron los criterios de Kurt Schneider, los criterios de Gabriel Langfeldt, el índice de esquizofrenia de New Haven, el sistema flexible, los criterios de investigación diag diagnóstica, los criterios de St. Louis, el Present State Examination, y los criterios de Tsuang y Winokur, magníficamente desarrollados por Robert Camcro y Lehmann en la séptima edición de la magnífica obra editada por Benjamin y Virginia Sadock, Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, cuya primera edición vio la luz en 1967, la gran obra faraónica de Harold I. Kaplan (1927-1998). La expresión morfológica del fenotipo clínico que revelan las técnicas de neuroimagen estática (TAC, RMN) es bastante anodina, caracterizada en algunos casos por atrofia del lóbulo frontal (Fig. 1) y estructuras del sistema límbico, especialmente el hipocampo y la corteza entorrinal. Las técnicas de neuroimagen funcional (PET, SPECT, fRMN) revelan una clara disminución gradual de la sustancia gris (deterioro neuronal) de la corteza frontal -y en menor medida, parieto-temporal- (Fig. 2); las técnicas electrofisiológicas y cartográficas (cartografía cerebral, EEG computerizado) muestran un claro patrón de hipofrontalidad, con enlentecimiento de la actividad cerebral en el lóbulo anterior del cerebro (Fig. Fig. 3-7 3-7); y la topografía óptica digital señala cambios caprichosos en la corteza cerebral, como aumento del consumo de oxígeno y hemoglobina en las zonas de actividad alucinógena (corteza occipital en alucinaciones visuales; corteza temporal en alucinaciones auditivas; corteza parietal en alucinaciones somestésicas) (Fig. Fig. 8 8). Estos patrones son muy similares en la esquizofrenia típica (hebefrénica, paranoide), en la psicosis tóxica (drogas, alcohol), en la psicosis post-traumática con micro o ma macrolesiones en lóbulo frontal, en las psicosis puerperales o en la depresión psicótica (Fig. Fig. 3-7 3-7).

Factores de Riesgo La esquizofrenia es el prototipo de enfer enfermedad multifactorial en el que convergen factores genéticos y factores ambientales.

Posición en SZGene 1 2 3

Gen DISC1 SLC18A1 GABRB2

DRD2

5 6 7 8 9 10 11 12

GWA 10q2613 AKT1 GRIN2B DGCR2 PLXNA2 RPGRIP1L TPH1 DRD4

DAOA

14 15 16 17 18

GWA 11p141 DRD1 HTR2A RELN APOE

NRG1

20 21 22 23

IL1B MTHFR COMT HP

DAO

25 26 27

TP53 ZNF804A GWA 16p1312

DTNBP1

29 30

OPCML RGS4

SNPs rs3737597 rs2270641 ninguno rs1079597 (Taql-B) rs6277 rs1801028 rs6275 rs17101921 rs3803300 rs1019385 rs7301328 rs2073776 rs1327175 rs9922369 rs1800532 120-bp TR rs1800955 rs3916971 rs778294 rs2391191 (M15) rs1602565 ninguno rs6311 rs7341475

Alelo (menor/mayor) A*/G C*/A A/G* C*/T G*/C T*/C A*/G A*/G T/G* G*/C A*/G G/C* A*/G A*/C S/L* C*/T T/C* T/C* A*/G C*/T A/*G A/G* e2/3/4*

rs2439272 rs35753505 rs473376 rs1143634 rs1801133 rs4680 rs737865 Hp1/2 rs2111902 rs3741775 rs3918346 rs4623951 rs1042522 rs1344706 rs71992086 rs1011313 rs1018381 rs2619538(SNPA) rs3213207(P1635) rs3016384 rs2661319 (SNP16)

A/G* C*/T G*/A T/C* T*/C A/G* C/T* 1/2* G*/T C/G* A*/G C/T* C*/G G/T* T*/A T*/C T/*C T*/A G/A* T/C* A/G*

Tabla 2. 2. Relación de los 30 genes con mayor susceptibilidad para esquizofrenia según SZGene Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010

Podemos nacer con una genética de riesgo, pero la enfermedad se desarrollará o no dependiendo de múltiples factores que se encuentran en nuestro perimundo. Entre estos factores están la raza o etnia, la edad (menores de 45 años), el sexo (en los hombres aparece entre los 15-25 años; en las mujeres, más tarde, entre los 25 y 35, aunque no hay reglas fijas), la estación del año al nacer (invierno), el orden del nacimiento (los primogénitos en familias pequeñas, y los hijos menores en familias numerosas), complicaciones fetales y perinatales (microtraumatismos de parto), cla clase social (bajo nivel), estatus marital o estado civil (solteros), emigración (estrés de los emigrantes), urbanización e industriali-

zación (más frecuente en el medio urbano que en el rural), género de vida (eventos estresantes), infecciones perinatales (hipótesis vírica), ideación suicida (10% de los esquizofrénicos acaban suicidándose), y otros factores de riesgo de menor consideración (aparte de las psicosis inducidas por alcohol, drogas o traumatismos cráneoencefálicos).

Mecanismos Patogénicos En un cerebro genéticamente vulnerable, alguno o varios de estos factores de riesgo acaba desencadenando una crisis neuronal Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

que conduce al fracaso del cerebro. Se estima que la heredabilidad de la esquizofrenia es del 50-60%. Las hipótesis neurobiológicas que potencialmente podrían explicar el fenómeno esquizofrénico serían: (i) defectos genómicos poligénicos y multifactoriales que afectarían a extensas regiones del genoma humano: a mayor defecto genómico, mayor severidad de la enfermedad y mayor anticipación; (ii) interacciones entre un genoma defectuoso y agresiones intrauterinas y perinatales; (iii) defectos neuroevolutivos que impedirían al cerebro desarrollarse y madurar con normalidad; (iv) trastornos en diversos sistemas de neurotransmisión (dopamina, acetilcolina, serotonina, GABA, neuropéptidos, glutamato) (Fig. 9-10); (v) infecciones estacionales; (vi) alteraciones neuroinmunes y neuroinmunovirológicas que harían vulnerables a las neuronas durante las fases madurativas del cerebro; y (vii) fenómenos epigenéticos, relacionados con la metilación del ADN, con los ARNs de interferencia y otros procesos de disfunción genómica sin alteración aparente de la estructura del genoma. Las hipótesis límbico-prefrontales han dominado el panorama de la neuropatología de la esquizofrenia durante años, sustentadas en la demostración de una disminución del volumen de la materia gris (y blanca) prefrontal (Fig. 2), en anomalías de las interneuronas del área prefrontal, en la alteración del flujo sanguíneo y el metabolismo prefrontal, y en la disminución volumétrica del hipocampo y la corteza entorrinal. La disfunción del circuito cíngulo-ganglios basales-tálamo-cortical podría estar relacionada con algunos de los síntomas psicóticos

que caracterizan el fenotipo clínico de la esquizofrenia, mientras que las alteraciones del circuito prefrontal dorsolateral podrían estar asociadas a los síntomas negativos y déficits cognitivo-conductuales de la esquizofrenia. El compromiso de las áreas de Wernicke y Broca y las áreas de asociación neocortical podrían explicar en parte las alucinaciones, las ideas delirantes y el trastorno del pensamiento. Sin embargo, estas hipótesis morfológicas se ajustan a un planteamiento patogénico muy reduccionista y posiblemente anacrónico. Desde un punto de vista neuroquímico, la hipótesis predominante es la de la disfunción dopaminérgica. De hecho, toda la psicofarmacología de la esquizofrenia (fármacos antipsicóticos, tranquilizantes mayores, neurolépticos), se basa en la manipulación bioquímica de la neurotransmisión dopaminérgica y serotonérgica, y -en menor medida- GABAérgica, glutamatérgica y colinérgica. Inicialmente se enfatizó que la hiperdopaminergia era la causa principal de la esquizofrenia; pero una reconceptualización de esta hipótesis condujo a la postulación de una hiperdopaminergia subcortical y una hipodopaminergia prefrontal, según refieren los estudios de Howes y Kapur. La hipótesis de Carlsson preconizaba que los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se debían a un fallo del sistema mesolímbico y mesocortical, con la consecuente hipofunción del sistema glutamatérgico, mediado por los receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato). La emergencia de síntomas positivos (alucinaciones), y la regresión sináptica fueron atribuidos a fallos en la neuregulina y en los receptores ErbB4, según Bennet. En paralelo con multitud de teorías bioquímicas, con el tiempo fue ganando terreno la hipótesis del fracaso del desarrollo neuronal (teoría neuroevolutiva o del neurodesarrollo). Diversas evidencias microscópicas y moleculares apuntaban a un fallo madurativo en la estructura neuronal desde fases tempranas del desarrollo cerebral,

que se consolidaban en forma de circuitos aberrantes en la adolescencia, y podrían justificar la emergencia de los síntomas psicóticos en la esquizofrenia juvenil. Las pruebas neuropatológicas en esta dirección eran atractivas: cambios en la estructura cerebral, atrofia cortical (potenciada por los neurolépticos), ensanchamiento ventricular, anomalías en la disposición laminar de la corteza cerebral, gliosis. Para justificar científicamente estas alteraciones morfológicas hacían falta evidencias moleculares, que fueron apareciendo de la mano de la genética y la biología molecular: expresión anómala de proteínas responsables de la maduración y migración de neuronas y glía, fracaso de la proliferación celular, de la apoptosis neuronal necesaria para la metamorfosis madurativa del cerebro, enlentecimiento, retraso o fallo de la expansión axonal, alteración de la sinaptogénesis. A estos factores neuromoleculares se sumaron factores ambientales (aumento de complicaciones obstétricas y tocológicas, aumento de casos de esquizofrenia en niños con supuestas infecciones virales o bacterianas perinatales), y posibles interacciones deletéreas entre genoma y ambiente (muchos de los genes que se fueron descubriendo asociados a la esquizofrenia se regulaban y/o modificaban por fenómenos hipóxicos; se descubrieron abundantes microdeleciones y duplicaciones en el genoma de pacientes con esquizofrenia, y se identificó una sobre-expresión de genes relacionados con agentes patógenos en casos de esquizofrenia). Todo ello configura a la esquizofrenia como un prototipo de enfermedad compleja, poligénica y multifactorial, en la que la convergencia de factores genéticos, polimorfismos de alta vulnerabilidad neuronal y factores medioambientales generan una severa alteración madurativa y funcional del sistema nervioso cuyo fenotipo clínico es un síndrome psicótico que filogenéticamente empieza a manifestarse cuando el linaje humano diverge de los primates no-homínidos, de acuerdo a los postulados de Dean.

Genética de la Esquizofrenia Desde tiempos remotos se vió que la esquizofrenia se acumulaba en determinadas familias, sugiriendo la existencia de un profundo componente genético. En los últimos 50 años, desde los estudios pioneros revisados por Edith Zerbin-Rüdin, se han publicado más de 12.000 trabajos sobre la genética de la esquizofrenia, incluyendo

ciencia estudios poblacionales, estudios familiares, estudios gemelares, estudios de adopción, estudios de ligamiento genético, estudios de asociación y estudios genómicos. El riesgo de esquizofrenia en parientes de probandos varía desde un 1.4% a un 16.2% en diversos estudios. Actualmente se estima que la heredabilidad de la esquizofrenia es del 50-60%, con una contribución de factores ambientales del 5-10%. En base a estudios epidemiológicos se ha comprobado que el riesgo de padecer esquizofrenia es de menos del 1% en la población general, 2% si existen casos de esquizofrenia en primos o tíos, 4% en sobrinos, 5% en nietos, 6% en mediohermanos (hijos de distinto progenitor), 6% en caso de que uno de los padres haya sufrido la enfermedad, 9% si la enfermedad se ha manifestado en algún hermano (hijos de idénticos progenitores), 13% si aparece en hijos, 17% en gemelos bivitelinos (mellizos), y 48% en gemelos monovitelinos (gemelos idénticos) (Fig. 11). La genética molecular y los estudios genómicos han permitido dar un gran salto en el entendimiento de la genética de la esquizofrenia y en el estudio molecular de los mecanismos patogénicos subyacentes a la expresión de la enfermedad. En la actualidad conocemos más de 200 genes diferentes, distribuidos a lo largo del genoma humano, cuyas mutaciones o polimorfismos de riesgo se asocian potencialmente a esquizofrenia (Tablas 1-2). La esquizofrenia y el trastorno bipolar (psicosis maníacodepresiva) comparten perfil genético de riesgo. Se han descubierto importantes seg segmentos genómicos con daño estructural que podrían contribuir a la expresión anómala de proteínas responsables de la madurez cerebral, cuya alteración podría causar trastornos mentales severos, retraso mental y cuadros psicóticos. Desde una perspectiva genómica (estructural y funcional) existen fundadas evidencias que nos aproximan al origen poligénico y multifactorial de la enfermedad, y abren nuevas puertas para la puesta en marcha de programas predictivos y preventivos y para la personalización de los tratamientos antipsicóticos mediante la implantación de programas de farmacogenética personalizada (Tabla 3).

Genómica Estructural de la Esquizofrenia Diversos estudios de ligamiento genético han puesto de manifiesto que existen alteraciones estructurales en el genoma

DETERIORO NEURONAL EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA

NORMAL

ESQUIZOFRENIA

DIFERENCIA

Fig. 2. Imágenes del cerebro normal y del cerebro afectado por esquizofrenia en las que se muestran las zonas de daño neuronal preferente en regiones temporales y fronto-parietales (Adaptado de Thompson et al., 2000. http://www.loni.ucla.edu/~thompson/SZ/schizo_atlas.html http://www.schizophrenia.com/schizpictures.html)

humano que se asocian al riesgo de esquizofrenia y otros trastornos mentales. Estos segmentos incluyen las siguientes regiones del genoma: 8p21, 8q22.1 (rs911, 99.26 cM), 8p23.3-p12, 8q24.1, 9q34, 11p11.2q22.3, 11p15.2 (rs722317, 24.27 cM), 12q24.1, 15q22-23, 16q24.3 (rs1006547, 130.48 cM), 17q21, 20q13.2 (rs1022689, 81.73 cM), y 22q11.1. Estas regiones representan puntos de vulnerabilidad genómica cuya alteración estructural afecta a la función cerebral. Aproximadamente un 10% de nuestro genoma es rico en regiones que presentan microdeleciones y duplicaciones que resultan de un crossing over defectuoso en la fase de apareamiento genómico de los progenitores. Algunos de estos defectos estructurales del genoma son importantes en la esquizofrenia, en el autismo y en la epilepsia. La frecuencia de aneuploidías en los cromosomas 1, 7, 11, 13, 14, 17, 18, 21, X e Y es del 0.5% en el cerebro humano normal y del 10-20% en cerebros enfermos. Abundantes variantes multiplicativas (CNVs, Copy Number Variants) han sido detectadas en estudios genómicos completos en casos de esquizofrenia mediante tecnología de microarrays. Se han visto importantes deleciones en un 30% de los pacientes con esquizofrenia

en 1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p13.11 y 22q11.2. Hay 484 genes en 8p, muchos de los cuales son oncogenes y genes que codifican proteínas asociadas a la represión tumoral. En esta región se han identificado 21 genes (ADRA1A, ARHGEF10, CHRNA2, CHRNA6, CHRNA3, DKK4, DPYSL2, EGR3, FGF17, FGF20, FGFR1, FZD3, LDL, NAT2, NEF3, NRG1, PCM1, PLAT, PPP3CC, SFRP1, VMAT1/SLC18A1) que contribuyen a la manifestación de trastor trastornos psiquiátricos (esquizofrenia, autismo, depresión, trastorno bipolar), enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzhei-

Tanto el nivel de eficacia como de seguridad farmacológica con fármacos antipsicóticos viene determinado por el perfil genómico de cada persona Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

directa o indirecta participan en la expresión del fenotipo psicótico. Ejemplos de estos genes son (en orden de importancia, según el Schizophrenia Research Forum, www. szgene.org): DISC1 (disrupted in schizophrenia 1): DISC1 se localiza en el punto de fractura de la translocación balanceada t(1;11)(q42.1;q14.3). Se descubrió en una familia escocesa en la que se acumulaban casos de esquizofrenia, depresión y trastorno bipolar. Este gen codifica una proteína cuya mutación parece clave en la alteración de la neurogénesis, la madurez cerebral y la expresión del síndrome psicótico. Algunos polimorfismos de interés son rs821616 (Cys704Ser), rs6675281 (Leu607Phe), y rs821597.

Fig. 3. Cartografía cerebral y patrón electroencefalográfico de un paciente con esquizofrenia paranoide (Base de Datos de Diagnóstico Digital del Centro Médico EuroEspes)

mer, enfermedad de Parkinson), y cáncer. Las epilepsias idiopáticas generalizadas representan el 30% de todos los casos de epilepsia. Las microdeleciones en 15q13.3 son un importante factor de riesgo genético en este tipo de epilepsias. Otras regiones de riesgo para epileptogénesis idiopá idiopática son 1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.11 y 22q11.2. Una región de alto riesgo, en la que aparecen microdeleciones que contribuyen al autismo, la epilepsia y el retraso mental, es 15q13.3. Esta región está próxima al locus responsable del síndrome de Prader-Willi/Angelman. Deleciones y duplicaciones en 16p13.1 están presentes en casos de autismo, retraso mental y esquizofrenia. El síndrome velocardiofacial, también conocido como síndrome de deleción 22q11.2 (22qDS), causado por una pérdida de material genómico en esta región, también está presente en algunos ca casos de esquizofrenia, depresión, ansiedad y déficit de atención con hipercinesia. En un 20% de los niños con síndrome velocardiofacial aparecen síntomas psicóticos claros. Un nuevo síndrome por deleción en 1q41q42, que compromete un segmento genómico de 1.17 Mb y afecta a 5 genes, muestra un fenotipo de holoprosencefalia, defectos de línea media (paladar hendido, hernia diafragmática), epilepsia, retraso mental y alteraciones madurativas. Otras microdeleciones y aberraciones genómicas de relevancia clínica han sido detectadas recientemente por hibridación genómica comparativa, incluyendo: síndrome de deleción 17q21.31, síndrome de duplicación 17q21.31, síndrome de deleción 15q13.3,

síndrome de deleción 16p11.2, síndrome de deleción 15q24, síndrome de deleción 1q41q42, síndrome de deleción 2p15p16.1 y síndrome de deleción 9q22.3.

Variantes Polimórficas de Riesgo Entre los más de 200 genes asociados a esquizofrenia (Tabla 1), no todos tienen el mismo poder patogénico, ni todos han mostrado una inconfundible asociación a la enfermedad. En todas las enfermedades complejas, poligénicas y multifactoriales es muy difícil encontrar un factor genético de riesgo con una presencia superior al 25-30% porque, generalmente, estas enfer enfermedades resultan de la suma de múltiples defectos genéticos en cientos o miles de genes distribuidos a lo largo del genoma. En estas circunstancias es corriente ver resulta resultados dispares en los estudios de asociación genética, debido a la heterogeneidad de la enfermedad y la falta de homogeneidad de la muestra de pacientes que cada autor incluye en sus respectivos estudios (o el número de pacientes, que también afecta al análisis estadístico). Asumiendo todas estas dificultades técnicas, de los más de 200 genes candidatos (Tabla 1), existen al menos 30 (Tabla 2) que han mostrado cierto poder asociativo con la esquizofrenia. Todos estos genes están relacionados con la madurez cerebral, los sistemas de neurotransmisión potencialmente alterados en la esquizofrenia, o con factores de riesgo que de forma

SLC18A1 (solute carrier family 18 (vesicular monoamine), member 1): SLC18A1, también conocido como VAT1 (vesicular amine transporter 1), VMAT1 (vesicular monoamine transporter 1) o CGAT (adrenal chromaffin granule amine transporter), se localiza en 8p21.3 y codifica a la proteí proteína transportadora de monoaminas, cuya mutación da lugar a una alteración en los sistemas de neurotransmisión adrenérgica, noradrenérgica y dopaminérgica. Genes GABAérgicos: Mutaciones en diversos genes relacionados con la neurotransmisión GABAérgica están presentes en la población esquizofrénica. El déficit GABAér GABAérgico y anomalías en la expresión génica en regiones prefrontales son eventos casi omnipresentes en la esquizofrenia. Los genes más representativos de esta ruta neuroquí neuroquímica son el SLC6A1 (sodium-dependent and chloride-dependent gamma-amynobutyric acid transporter 1) y genes codificantes de proteínas asociadas a los receptores GABAérgicos. Genes dopaminérgicos: Las alteraciones en los mecanismos de neurotransmisión dopaminérgica a nivel mesolímbico y mesocortical (Fig Fig. 10 10) son hallazgos clásicos en la neuroquímica de la esquizofrenia. En concordancia con este mecanismo patogénico está la existencia de diversas mutaciones en genes de los receptores dopaminérgicos DRD2, DRD4, DARPP-32 (PPP1R1B)(dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, 32 kDa), DBH (dopamine beta-hydroxilase), DAT (dopamine transporter), COMT (catechol-O-methyltransferase) y en el gen TH TH, que codifica a la tirosina-hidroxilasa, enzima responsable de la conversión de fenilalanina en dopamina.

ciencia Genes glutamatérgicos: Otro de los sistemas de neurotransmisión clásicamente implicado en la patogénesis de la esquizofrenia es el glutamatérgico. Mutaciones en varios genes de la ruta glutamatér glutamatérgica han sido identificados en pacientes con esquizofrenia. Los más relevantes son: GCLM (glutamate-cysteine ligase modifier), EAAT1-4 (transportadores del glutamato) y vGluT1 (vesicular glutamate transporter 1), GAD2 (glutamic acid decarboxylase 2), GLUL (glutamine synthetase), 6 genes relacionados con los receptores glutamatérgicos (GRIA4, GRIN2I GRIK3, GRIK4, GRIK5, GRM3), GRIN2I, GLS1 (glutaminase), GRID1 (glutamate receptor delta 1), GCPII (glutamate car car-boxypeptidase II), GRM4 y GRM7 (genes de los receptores metabotrópicos del grupo III), NMDAR (subunidad NR1 del receptor NMDA), y genes relacionados con serina y glicina. NRG1, NRG3 (neuregulin): Este gen asienta en el locus 8p22-p11, en el que se han identificado diversas aberraciones genómicas. Mutaciones en este gen han sido detectadas en varios pedigrees de familias con esquizofrenia en Islandia. Este es uno de los genes mejor estudiados en la esquizofrenia. La proteína NRG1 es un factor de crecimiento pleiotrópico que participa en el desarrollo del cerebro y en la morfogénesis. La ruta neuregulin/ErbB4 participa en la morfogénesis de las espinas dendríticas, en la plasticidad sináptica glutamatérgica, y en el control de la actividad de redes neuronales.

NRGN (neurogranin): Un marcador (rs128078009-T) localizado unos 3457 pares de bases antes del gen de la neurogranina en 11q24.2 ha sido asociado con esquizofrenia con una frecuencia del 83%. NRGN se expresa exclusivamente en cerebro bajo control de las hormonas tiroideas y se encuentra disminuida en la corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia. El gen NRGN codifica a una proteína sustrato de una proteínquinasa postsináptica que se une a calmodulina en ausencia de calcio. NRGN abunda en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales CA1 del hipocampo. Se especula con que alteraciones en la actividad NRGN podrían mediar los

Fig. 4. Cartografía cerebral y patrón electroencefalográfico de un paciente con psicosis tóxica por consumo de drogas (Base de Datos de Diagnóstico Digital del Centro Médico EuroEspes)

efectos de la hipofunción glutamatérgica (asociada a receptores NMDA) implicada en la etiopatogenia de la esquizofrenia. DTNBP1 (dystrobrevin binding protein 1) y Dysbindin: DTNBP1 es el gen que codifica a la proteína dysbindin, cuya mutación está presente en pacientes con esquizofrenia. Esta proteína pertenece al complejo BLOC-1 (biogenesis of lysosome-related organelles complex 1), que participa en el tráfico endosómico, en la regulación de los receptores dopaminérgicos D2, en la neurogénesis y en la neurotransmisión sináptica. DAOA (D-amino acid oxidase activator): El locus 13q32-q34 donde asienta el gen DAOA ha sido relacionado con la etiología de la esquizofrenia. En esta ubicación genómica se han identificado 2 variantes polimórficas (rs779293, rs3918342) asociadas a esquizofrenia. El gen G72 ha sido uno de los más estudiados en esquizofrenia. Como la proteína G72 activa a la enzima DAO (Damino acid oxidase), al G72 se le denominó DAOA. RELN (reelin): Reelin es una larga proteí proteí-na de la matriz extracelular que participa en la etiología de la esquizofrenia. El gen RELN codifica a esta glucoproteína crítica en el desarrollo cerebral y en la plasticidad sináptica y cuyos niveles se hallan muy disminuidos en el cerebro de pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. El locus RELN se ubica en 7q21-32. Una hipermetilación del promotor RELN y una disminución de su expresión parecen ser factores contribuyentes en el endofenotipo de la esquizofrenia. El tejido cerebral de la reDiciembre 2010

Los Genes de la Locura

gión temporal (área 41/42 de Brodmann) de pacientes postpuberales se halla fuertemente metilado en posiciones CpG localizadas entre -131 y -98 pb, sugiriendo que las hormonas sexuales en fase postpuberal encienden el proceso de hipermetilación de ADN en el locus RELN en periodos de la vida que se corresponden con el inicio de los síntomas de la esquizofrenia juvenil. Alteraciones en la expresión de RELN también afectan de forma dramática los sistemas de neurotransmisión GABAérgica y glutamatérgica. Los animales transgénicos deficientes en RELN muestran anomalías cerebrales, una reducción de GAD67 (glutamato decarboxilasa 67), desarborización dendrítica y axonal en hipocampo y córtex cerebral, anomalías en la función sináptica y aberraciones conductuales similares al síndrome psicótico humano. MHC (major histocompatibility complex): En estudios recientes, el International Schizophrenia Consortium y el European SGENEplus encontraron evidencias claras a favor de alteraciones genéticas en la vecindad de la región genómica donde asienta el complejo de histocompatibilidad (6p21.322.1) y la esquizofrenia. En esta región hay al menos 5 marcadores (MCH/HIST1H2BJ: MCH/HIST1H2BJ MCH/HIST1H2BJ: rs6913660-C; MHC/PRSS16 MHC/PRSS16: rs13219354-T; MHC/PRSS16: rs6932590-T; MHC/PGBD1: MHC/PRSS16 rs13211507-T; MHC/NOTCH4: rs3131296G) que representan alelos de riesgo con una frecuencia del 78-92%. Estos 5 marca marcadores en 6p se extienden a lo largo de unas 5 Mb y cubren un espacio genómico de 1.4 cM. La presencia de estos marcadores en relación de proximidad con el locus HLA podrían indicar que alteraciones en el apa aparato que regula la genómica del sistema HLA y la inmunidad en humanos contribuiría a la etiopatogenia de la enfermedad cuando eventos inmunogénicos exógenos

El conocimiento genético es fundamental a la hora de elegir un medicamento concreto, ajustar una dosis, o entender por qué un determinado paciente no responde a un tratamiento convencional 42

Fig. 5. Cartografía cerebral y patrón electroencefalográfico de una paciente con psicosis puerperal (Base de Datos de Diagnóstico Digital del Centro Médico EuroEspes)

y/o endógenos incidiesen sobre potencia potenciales factores desencadenantes. Otros genes: Entre los otros muchos genes que presentan mutaciones potencialmente asociadas a esquizofrenia cabría desta destacar los siguientes (en orden alfabético): ABCA13 (ATP-binding cassette, subfamily A (ABC1), member 13), AH11 (Abelson helper integration site 1), ACE (angiotensin converting enzyme), ADRA2A (adrenergic alpha2A receptor), ADSS (adenylosuccina(adenylosuccinate synthase), ATM (ataxia telangiectasia), genes del complejo AP-3, APOE (apolipoprotein-E), genes de la ruta apoptótica (MEGF10, MEGF10 GULP1, ABCA1, ABCA7), MEGF10, ABCA7 AVPR1a (arginine vasopressin 1a receptor), ARRB2 (beta-arrestin), BDNF (brain-derived neurotrophic factor), BLOC-1 (biogenesis of lysosome-related organelles complex 1), BRD1 (bromodomain containing protein 1), BIK (Bc12-interacting killer), CACNA1C (calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit), cathepsin K, CB1 y CB2 (cannabinoid receptors), CCK-AR (cholecystokinin A receptor), CLOCK, CHRNA7 (alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor), CNP (2’,3’-cyclic nucleotide 3’-phosphodiesterase), CNTNAP2 (NRXN1 y genes de la superfamilia de la neurexina), COMT (catechol-O-methyltransferase), CYP3A4/5, DNAMT3B (DNA methyltransferase 3B), Fyn (una quinasa de la familia Src que participa en el desarrollo cerebral), ER (estrogen receptor), FADS2 (delta-6 desaturasa), GST-M1, GST-T1 y GST-P1 (glutathione S-transferases), Golli-MBP (myelin

basic protein), genes relacionados con diversas proteínas reguladoras de las señales de factores de crecimiento, especialmente NRG1, BDNF, TGF y FGF, GSK3 (glycogen synthase kinase-3), HSPA1B (heat shock proteins), HOMER2, HS1,2*A (3’ Ig heavy chain locus enhancer), interleukinas (IL1, IL3, IL10), IDE (insulin-degrading enzy enzy-me), KCNH2 (potassium voltage-gated channel, subfamily h (eag-related), member 2), genes de la ruta de la kinurenina (TDO2, HM74, HM74A, MCHR1, MCHR2, MC5R ME2 (malic enzyme 2), MCTP2 MC5R), (un gen relacionado con la transmisión de señales intracelulares y la función sináptica), MMP3 (matrix metaloproteinase 3), MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase), NCAM1 (neural cell adhesion molecule 1), RTN4R (NOGO-66 receptor 1), NOS (nitric oxide synthase), NPY (neuropeptide Y), NTRK-3 (neurotrophin receptor-3), OLIG2 (oligodendrocyte lineage transcription factor-2), PCNT (pericentrin, una proteína que interactúa con DISC1), PI4K2B (phosphatidylinositol 4-kinase type-II beta), PPARG (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), PRODH (proline dehydrogenase/proline oxidase), PSEN2 (presenilin 2), QKI (qua(quaking homolog, KH domain RNA binding), SSAT-1 (spermidine/spermine N1-acetyltransferase), SELENBP1 (selenium binding protein 1), SRR (serine racemase), SLC6A4 (serotonin transporter), Sig-1R (sigma-1 receptor), SMARCA2/BRM y SWI/SNF (chromatin-remodeling complex), SNAP-25 (synaptosomal-associated protein 25 kDa),

ciencia

Fig. 6. Patrón cartográfico cerebral de un paciente con esquizofrenia (Base de Datos de Diagnóstico Digital del Centro Médico EuroEspes)

SP4 transcription factor, SULT4A1 (sulfotransferase 4A1), SYN2-3 (synapsin), SYNSYN GR1 (synaptogyrin), TAPASIN, TAPASIN TBP (TATA box-binding protein), TFC4 (transcription factor 4), TRIM32 (tripartite motif protein 32), XRCC1 (X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 1), YWHAH (tyrosine 3-monooxygenase/ tryptophan 5-monoxygenase activation protein, Eta isoform), y ZNF804A (zinc finger protein 804A) (Tablas 1 y 2).

MicroRNAs, silenciamiento genético (RNAi) y fenómenos epigenéticos Los microRNAs (miRNAs) son RNAs no codificantes de 21-25 nucleótidos que participan en la regulación translacional y traducción proteica. Estos miRNAs se producen a través de un proceso secuencial de premiRNAs a pri-miRNAs por acción del complejo Drosha/DGCR8 en el núcleo celular y por acción del complejo Dicer/TRBP en el citoplasma donde los pri-miRNAs maduran y se convierten en miRNAs. Cambios estructurales a lo largo de este proceso pueden tener dramáticas consecuencias en

la función final de los miRNAs, dando lugar a cambios sustanciales en la síntesis de proteínas. Ya se han identificado, al menos, unos 24 miRNAs humanos, ligados al cromosoma X, que podrían estar relacionados con la esquizofrenia. En un 4% de los esquizofrénicos aparecen mutaciones raras en estos miRNAs. Aproximadamente un tercio de los miRNA conocidos se expresan en cerebro. Uno de ellos, el MiR-130b, que actúa en el procesamiento de MECP2, se localiza en el locus 22q11 de susceptibilidad a esquizofrenia. Una cadena de los miRNAs es utilizada para guiar la maquinaria de los RNA de interferencia (RNAi) en el proceso de silenciamiento genético post-translacional. El complejo microprocesador, que comprende los genes Drosha y DGCR8 (double-stranded RNA binding protein DiGeorge syndrome critical region 8), es un ejemplo prototípico del papel que los miRNA pueden jugar en la patogenia de una enfermedad, que en este caso se manifiesta como una deleción en el síndrome de DiGeorge. El gen miR-346, que da lugar al miRNA-346, tiene como targets diversos genes asociados a esquizofrenia. Este gen se localiza en el intrón 2 del gen GRID1, que codifica la subunidad delta-1 del receptor ionotrópico del glutamato,

implicado en la patogenia de la esquizofrenia y del trastorno bipolar. Junto a los mecanismos que regulan los miRNAs y los RNAi, el otro fenómeno relevante en la patogenia de enfermedades complejas de corazón, cáncer y cerebro, es la epigenética. La epigenética estudia el impacto que tienen determinados factores ambientales sobre el genoma, sin cambiar la secuencia del ADN, pero alterando la expresión genética mediante procesos

Fig. 7. Patrón cartográfico prototípico de hipofrontalidad en un paciente con esquizofrenia paranoide (Base de Datos de Diagnóstico Digital del Centro Médico EuroEspes)

Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

de metilación-desmetilación del ADN o mediante la modificación de las histonas a través de procesos de metilación, desacetila desacetilación o fosforilación. La metilación de ADN es un proceso epigenético mediante el cual un grupo metilo se une en posición C5 al residuo de citosina en los dinucleóticos CpG, induciendo silenciamiento genético. La metilación de ADN es catalizada por las enzimas

ADN-metiltransferasas (DNMT), que actúan durante el proceso de replicación del ADN. La expresión de DNMT disminuye después de la división celular, pero persisten niveles suficientes de DNMT en neuronas postmitóticas. Existen claras evidencias de que la metilación del ADN influye en el desarrollo cerebral, la plasticidad sináptica, los procesos de aprendizaje y memoria, y se correlaciona

con la aparición de varias enfermedades del cerebro (síndrome de Rett, retraso mental, síndrome de retraso mental ligado a X con talasemia-alfa, síndrome de Rubinstein-Taiby, síndrome de Coffin-Lowry, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, autismo, trastorno bipolar, esquizofrenia).

CORTEZA PARIETAL

CONTROL: BASAL

CONTROL: ESTÍMULO

CONTROL: POST-ESTÍMULO

ESQUIZOFRENIA: BASAL

ESQUIZOFRENIA: ESTÍMULO

ESQUIZOFRENIA: POST-ESTÍMULO

CORTEZA OCCIPITAL

CONTROL: BASAL

CONTROL: ESTÍMULO

CONTROL: POST-ESTÍMULO

ESQUIZOFRENIA: ESTÍMULO ESQUIZOFRENIA: POST-ESTÍMULO ESQUIZOFRENIA: BASAL Fig. 8. Topografía óptica digital de la esquizofrenia en la que se muestra un perfil de consumo de oxígeno y hemoglobina cortical diferente del que se observa en personas sanas (Base de Datos de Imágenes del Centro Médico EuroEspes)

ciencia SISTEMA DOPAMINÉRGICO CEREBRAL

potenciar fenómenos epigenéticos, con la consecuente repercusión sobre la madurez cerebral, la organización axonal y dendrítica, la sinaptogénesis, la apoptosis neuronal en fases de desarrollo madurativo, y en la regulación de las señales cerebrales que deter determinan las actividades superiores del sistema nervioso central (pensamiento, memoria, aprendizaje, razonamiento lógico, lengua lenguaje, percepción somatosensorial, etc).

Farmacogenética y Farmacogenómica

Fig. 9. Sistema dopaminérgico cerebral (Adaptado de Rudolf Nieuwenhuys. Chemoarchitecture of the brain. Springer-Verlag, Berlin, 1985) (1) Cuerpo calloso; (2) parte rostral de la corteza cingular; (3) cabeza del núcleo caudado; (4) putamen; (5) núcleo caudado; (6) corteza frontal; (7) bulbo olfatorio (A15); (8) núcleo accumbens; (9) núcleo septal lateral; (10) núcleo intersticial de la estría terminal; (11) comisura anterior; (12) porción parvocelular del núcleo paraventricular; (13) grupo celular A14; (14) grupo celular A13; (15) grupo celular A11; (16) fascículo telencefálico medial; (17) núcleo olfatorio anterior; (18) sustancia perforada anterior; (19) corteza prepiriforme; (20) eminencia media; (21) neurohipófisis; (22) núcleo infundibular (A12); (23) núcleo central de la amígdala; (24) núcleo basal de la amígdala; (25) corteza entorrinal; (26) área tegmental ventral (A10); (27) núcleo habenular lateral; (28) fascículo longitudinal dorsal; (29) pars compacta de la sustancia nigra (A9); (30) área tegmental lateral (A8); (31) núcleo dorsal del rafe; (32) locus cerúleo; (33) núcleo parabraquial lateral; (34) núcleo dorsal del nervio vago; (35) núcleo solitario; (36) sustancia gelatinosa; (37) núcleo intermediolateral

Se han detectado más de 150 modificaciones post-translacionales de histonas, debido a procesos de metilación, acetilación, ubiquitinación, SUMOilación y fosforila fosforilación. Un complejo macromolecular, llama llamado ECREM (Epigenetic Code Replication Machinery), ha sido propuesto como el mecanismo responsable de la heredabilidad del código epigenético. Los miembros del ECREM, que regulan la herencia epigenética, incluyen enzimas responsables de la metilación del ADN y de los cambios post-translacionales de las histonas. Algunos miembros del club epigenético son las ADN-metiltransferasas (DNMTs), las histona-acetiltransferasas (HATs), y las histonadesacetilasas (HDACs) y las sirtuínas. Procesos de hiper- e hipometilación del ADN ocurren en muchos de los genes asociados a esquizofrenia, como COMT, MAOA, DAT1, TH, DRD1, DRD2, RELN y BDNF BDNF.. Investiga Investiga-ciones recientes indican que el déficit de neurotransmisión GABAérgica telencefálica se debe a procesos de hipermetila-

ción de GAD67, RELN y otros promotores GABAérgicos. Una estrategia farmacológica para reducir la hipermetilación de los promotores GABAérgicos es inducir la desmetilación de citosina en el ADN mediante la alteración del remodelado cromatínico con valproato, un poderoso agente desmetilador. En términos clínicos, la co-administración de valproico mejoraría la eficacia terapéutica de los antipsicóticos atípicos. El ácido valproico induce un incremento del 368% en el ARNm de GAD67 GAD67, un 89% en H3K9, K14ac (la versión acetilada de histona-3), y un incremento del 482% de H3K9, K14ac unida al promotor de GAD67. Otro factor importante en el apartado genético de la esquizofrenia son mutaciones específicas en el ADN mitocondrial (mtDNA). Diversas mutaciones en el mtDNA cerebral aparecen magnificadas en casos de esquizofrenia y trastorno bipolar. Estas mutaciones pueden resultar en una hiperactivación del estrés oxidativo neuronal y

Desde un punto de vista didáctico podemos diferenciar conceptualmente farmacogenómica y farmacogenética en base a los matices siguientes: La farmacogenómica de la esquizofrenia estudia la relación entre los genes, factores genómicos estructurales y funcionales, proteómica y metabolómica, y los productos bioactivos (farmacológicos, biotecnológicos o nutracéuticos) capaces de regular la expresión de la cascada de eventos patogénicos (genómicos-proteómicos-metabolómicos o epigenéticos) responsables de la manifestación fenotípica de la esquizofrenia. En cambio, el concepto de farmacogenética es más restrictivo, refiriéndose a la relación entre fármacos y genes responsables del metabolismo (fase I y fase II) de esos fármacos a lo largo del proceso de biotransformación farmacológica y acceso a los targets terapéuticos. En el caso específico de la esquizofrenia, la farmacogenética se ocuparía del entendimiento de los mecanismos geno-fenotípicos que regulan el metabolismo de los neurolépticos. Los fármacos antipsicóticos se engloban dentro de las siguientes categorías farma farmacológicas: fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, perfenazina, tioridazina, trifluoperazina), butirofenonas (haloperidol), tioxantenos (tiotixeno), dihidroindolonas (molindona), dibenzoxazepinas (loxapina), arilpiperidilindoles (sertindol), tienobenzodiazepinas (olanzapina), dibenzotiazepinas (quetiapina), benzisoxazoles (risperidona), dibenzodiazepinas (clozapina), y otras categorías de reciente incorporación o en desarrollo (Tabla 3). La inmensa mayoría de estos medicamentos se ha desarrollado sobre la asunción de la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia; todos ellos actúan sobre diversos tipos de receptores dopaminérgicos; algunos actúan sobre receptores serotonérgicos; ninguno es selectivo para un único receptor; y todos ejercen alguna influencia sobre Diciembre 2010

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síndromes extrapiramidales, entre los que destacan el parkinsonismo, la distonia, la akatisia, los tics, las mioclonías y el síndrome neuroléptico maligno.

otros receptores, especialmente colinérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos. Esta condición de “fármacos sucios” les hace susceptibles de provocar múltiples efectos secundarios, tanto a nivel central como periférico. Entre los efectos más temidos, aparte de la cardiotoxicidad, la sedación o los efectos neurovegetativos, están los

El nivel de eficacia de los fármacos antipsicóticos se mide por su capacidad para reducir el conglomerado sintomático que

Fig. 10. Neuroimagen funcional de una persona normal (izquierda) y un paciente con esquizofrenia (derecha), mostrando la hipoactividad dopaminérgica en el sistema mesolímbico Fotocomposición adaptada de: http://facweb.furman.edu/~einstein/general/disorderdemo/petscans.htm http://www.righthealth.com/topic/schizophrenia/Images

RIESGO GENÉTICO DE ESQUIZOFRENIA FACTORES DE RIESGO FAMILIAR Población General Primos

% Riesgo

Tíos Sobrinos Nietos Medio-Hermanos Padres Hermanos Hijos Mellizos Gemelos 0

Fig. 11. Porcentaje de riesgo para padecer esquizofrenia en base a la existencia de historia familiar de esquizofrenia

caracteriza al síndrome psicótico; y su seguridad se mide por el menor número de efectos colaterales y reacciones adversas (en ocasiones letales). Tanto el nivel de eficacia como de seguridad farmacológica con fármacos antipsicóticos viene deter determinado por el perfil genómico de cada persona. Cuando estos medicamentos se administran por ensayo y error, guiándonos sólo por los criterios clínicos al uso, el nivel de acierto o respuesta terapéutica no rebasa el 25%, y el ratio de error (inefica (ineficacia, toxicidad) supera el 50%. Para evitar esta alta tasa de error prescriptivo actualmente disponemos de una poderosa arma predictiva: la farmacogenética. El perfil farmacogenético de cada persona, representado por los genes CYPs que codifican a las enzimas citocromo P-450 responsables del metabolismo de fármacos, nos permite saber si el paciente al que tenemos que dar un agente antipsicótico lo va a procesar con normalidad o no, le va a causar efectos indeseables o no, y nos ayuda a poder elegir el medicamento adecuado y personalizar el tratamiento. La mayoría de los fármacos psicotropos (antidepresivos, neurolépticos, hipnóticos y sedantes, benzodiazepinas) se metabolizan a través de las enzimas CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5. Estas son mono-oxigenasas de fase I que metabolizan los fármacos en el hígado. Otras enzimas, potencialmente importantes, son las transportadoras de fármacos (ABCB1), y diversas enzimas de fase II. Las reacciones de fase I (oxidación, reducción, hidrólisis) dependen de enzimas CYP, epóxido-hidrolasas, esterasas, NADPH-quinona óxido-reductasa, dihidropirimidina deshidrogenasa, alcohol deshidrogenasa, aldehido deshidrogenasa, y otras. Las reacciones de fase II están ca catalizadas por las UGTs (uridina 5′-trifosfa 5′-trifosfato glucuronosil transferasas), la tiopurina metiltransferasa (TPMT), la catecol-O-metiltransferasa (COMT), la histamina metiltransferasa (HMT), las sulfotransferasas, las glutation S-transferasas, las N-acetil-transferasas (NAT1, NAT2) y otras. Todas estas enzimas se codifican en genes cuyas muta mutaciones dan lugar a enzimas defectuosas incapaces de metabolizar adecuadamente los fármacos que damos a nuestros pacientes. El conocimiento de estos defectos genéticos es fundamental a la hora de elegir un medicamento concreto, ajustar una dosis, o entender por qué un determinado paciente no responde a un tratamiento convencional (caso de los metabolizadores rápidos) o la misma dosis produce severos efectos secundarios en otro paciente (caso de los metabolizadores lentos).

ciencia Un 18% de los neurolépticos (Tabla 3) son sustratos del CYP1A2; un 40% lo son del CYP2D6; y un 23% son sustratos del CYP3A4/5. El 60-90% de la respuesta de nuestros pacientes a la administración de agentes antipsicóticos va a depender del perfil genómico que determina la ca capacidad metabólica de estas enzimas. El CYP2D6 es responsable del metabolismo de más de un 25-30% de todos los fárma fármacos que actúan sobre el sistema nervioso (Fig. 12). Un 40-50% de nuestra población es deficiente en su capacidad para meta metabolizar adecuadamente la mayoría de los psicofármacos. En términos generales, un 50% de los pacientes son metabolizadores normales (CYP2D6-EM); un 30-40% son metabolizadores intermedios (CYP2D6IM); un 5-10% son metabolizadores lentos (CYP2D6-PM); y un 8-15% son metaboliza metabolizadores ultra-rápidos (CYP2D6-UM). Como norma, los metabolizadores intermedios requieren menos dosis del fármaco a administrar; los metabolizadores ultra-rápidos suelen requerir dosis más altas, porque

destruyen el medicamento muy pronto, debido a que disponen de un aparato enzimático duplicado o multiplicado, pero esta condición no siempre les beneficia en términos de eficacia terapéutica o disminución de efectos secundarios; y los metabolizadores lentos, portadores de un gen mutante, son incapaces de metabolizar el fármaco, por lo que el médico debe buscar otra alternativa y no debe dar un psicofármaco que se metabolice exclusivamente vía CYP2D6, porque lo único que va a conseguir es disparar la toxicidad y los efectos secundarios asociados al exceso de medicación (por falta de metabolización adecuada). Si consideramos los 4 CYPs más impor importantes (CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5), que conjuntamente metabolizan el 60-80% de todos los fármacos de uso común, solamente un 20-25% de la población española es metabolizadora normal para todos ellos, lo cual implica que la probabilidad de equivocarnos con

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Fig.12. Distribución de geno-fenotipos CYP2D6 en pacientes con enfermedades del sistema nervioso (Datos: Base de Datos EuroEspes, R. Cacabelos, 2010) C: Control; ANX: Ansiedad; DEP: Depresión; PSY: Psicosis; STR: Ictus; AD: Enfermedad de Alzheimer; PAR: Enfermedad de Parkinson; ADHD: Déficit de Atención con Hiperactividad; MIG: Migraña; EPI: Epilepsia; VD: Demencia Vascular; VE: Encefalopatía Vascular sin deterioro cognitivo; MS: Esclerosis Múltiple; CVI: Insuficiencia cerebrovascular crónica; BT: Tumor Cerebral; CNN: Neuropatía de pares craneales (nervio facial, nervio trigémino); MR: Retraso Mental; PTBS: Síndrome post-traumático Cerebral

un medicamento administrado por ensayo y error (a voleo) es del 70-80%. Otros muchos genes influyen en el nivel de eficacia y seguridad de los neurolépticos (Tabla 3); ); y algunos de los efectos secunda secundarios de los neurolépticos también dependen de la integridad de estos genes y de otros genes relacionados con la esquizofrenia. Por ejemplo, los pacientes con geno-fenotipos de metabolizador normal (EM) para CYP2D6 y CYP3A4/5 responden mejor a haloperidol, risperidona y olanzapina que los metabolizadores intermedios (IM), los metabolizadores lentos (PM) o los metabolizadores rápidos (UM). Los pacientes con el genotipo G/G del gen del receptor serotonérgico 5-HT2AR5-HT2AR-A-1438-G responden mejor a olanzapina que los A/G o los A/A. Los pacientes con genotipo HTR2 GG/CC del polimorfismo HTR2A A-1438G/T102C, que reciben aripiprazol (un agonista par parcial DRD2, DRD3 y HTR1A, y antagonista HTR2A), tienen una pobre respuesta en términos de reducción de síntomas negativos. El polimorfismo DRD3 SerGly (rs6280) también influye de forma determinante en la respuesta a aripiprazol. El gen DTNBP1 asociado a esquizofrenia también afecta a la respuesta a aripiprazol. Más de 20 genes participan en el sobrepeso que causa la clozapina y otros neurolépticos en muchos pacientes psicóticos. Algunos genes relevantes en la inducción de sobrepeso secundario a neurolépticos son el alelo 102T del gen HTR2A, el alelo 825T del gen GNB3, el alelo 23Cys del gen HTR2C y el genotipo 64Arg/Arg del gen ADRB3. Otros muchos ejemplos podrían ilustrar el riesgo a padecer síndrome metabólico, parkinsonismo, akatisia, discinesia, car cardiopatía funcional o el mismo síndrome neuroléptico maligno en respuesta a fár fármacos antipsicóticos. Esta breve ilustración debe servir para tomar conciencia de la utilidad del conocimiento genómico para tratar con mayor eficacia y menor riesgo a los pacientes con esquizofrenia. Idéntico razonamiento es válido para cualquier otra patología del sistema nervioso (Fig. 12), especialmente aquellas patologías discapacitantes que requieren un tratamiento crónico o aquellas patologías agudas que demandan una intervención terapéutica eficaz con altas dosis de medicación en breves periodos de tiempo. La farmacogenética es el instrumento más poderoso del que disponemos en la actualidad para optimizar nuestra la labor terapéutica con el menor riesgo para nuestros pacientes. Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

Locus

Símbolo

1cen-q12

ADSS

SCZD12

1p13.3

GSTM1

1q23-q25

FMO3

Sinónimos

103060

schizophrenia 12

608543

glutathione S-transferase mu 1

138350

flavin containing monooxygenase 3

136132

leptin receptor phosphodiesterase 4B, camp-specific (phosphodiesterase E4 dunce homolog, drosophila) solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, glycine), member 9

601007

601019

glutamate receptor, ionotropic, kainate 3

138243

5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH)

607093

RP11-4M23.1, CB2, CX5 RP11-363I22.4, CTS02, CTSO, CTSO1, CTSO2, MGC23107, PKND, PYCD RP11-126K1.7, FLJ13813, LPSB, SP56, hSBP, hSP56 MGC149895, MGC88244, PTX1 RP11-430G6.1, DKFZp761F1924, MGC2124, MGC60244, RGP4, SCZD9 1-Cys, AOP2, KIAA0106, MGC46173, NSGPx, PRX, aiPLA2, p29 AD3L, AD4, PS2, STM2 CSIF, IL-10, IL10A, MGC126450, MGC126451, TGIF AVPR3 ASRT7, DKFZp686N19119, FLJ38139, GP39, HC-gp39, HCGP-3P, YKL40, YYL-40 RP11-328D5.3, FLJ11751, FLJ30634, KIAA0463, OCT, PLXN2 RP4-730B13.1, C1orf136, FLJ13381, FLJ21640, FLJ25311, FLJ41105, KIAA0457, SCZD9 DISC1OS; NCRNA00015

cannabinoid receptor 2 (macrophage)

605051

cathepsin K

601105

selenium binding protein 1

604188

c-reactive protein, pentraxin-related

123260

regulator of G-protein signaling 4

602516

peroxiredoxin 6

602316

presenilin 2 (alzheimer disease 4)

600759

interleukin 10

124092

arginine vasopressin receptor 1B

600264

chitinase 3-like 1 (cartilage glycoprotein-39)

601525

plexin A2

601054

DISC1, TRAX DKFZp313P2036, FLJ35941, Hs.22998, KIAA0578 IL-1, IL1-BETA, IL1F2 DIRA, ICIL-1RA, IL-1ra3, IL1F3, IL1RA, IRAP, MGC10430, MVCD4 FLJ45882, GAD, SCP

neurexin 1

600565

interleukin 1, beta

147720

interleukin 1 receptor antagonist

147679

glutamate decarboxylase 1 (brain, 67kDa)

605363

C2orf10

zinc finger protein 804A

612282

GST1, GSTM1-1, GSTM1a-1a, GSTM1b-1b, GTH4, GTM1, H-B, MGC26563, MU, MU-1 FMOII, MGC34400, TMAU, dJ127D3.1

LEPR

1p31

PDE4B

1p33

SLC6A9

CD295, OBR RP5-876C12.1, DKFZp686F2182, DPDE4, MGC126529, PDE4B5, PDEIVB DKFZp547A1118, GLYT1

1p34-p33

GRIK3

EAA5, GLR7, GLUR7, GluR7a

1p36.3

MTHFR

1p36.11

CNR2

1q21

CTSK

1q21-q22

SELENBP1

1q21-q23

CRP

1q23.3

RGS4

1q25.1

PRDX6

1q31-q42

PSEN2 IL10

1q32

AVPR1B

1q32.1

CHI3L1

1q32.2

PLXNA2

1q42.1

DISC1

1q42.1

DISC2

1q42.1

TSNAX

2p16.3

NRXN1

2q14

IL1B

2q14.2

IL1RN

600127

disrupted in schizophrenia 1

605210/181500

disrupted in schizophrenia 2

606271/181500

translin-associated factor x

602964

2q31

GAD1

2q32.1

ZNF804A

2q32.3-q33

GULP1

CED-6, CED6, FLJ31156, GULP

GULP, engulfment adaptor PTB domain containing 1

608165

2q33.3-q34

ERBB4

HER4, MGC138404, p180erbB4

v-erb-a erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 4 (avian)

600543

3p21.2

GRM2

GLUR2, GPRC1B, MGLUR2, mGlu2

glutamate receptor, metabotropic 2

604099

3p21.3

LARS2

KIAA0028, LEURS, MGC26121

leucyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial

604544

3p22-p21.3

CCK

MGC117187

cholecystokinin

118440

3p25

OXTR

167055

PPARG

peroxisome proliferator-activated receptor gamma

601487

3p25

SYN2

synapsin II

600755

3p26.1-p25.1

GRM7

glutamate receptor, metabotropic 7

604101

3q13.3

DRD3

OT-R CIMT1, GLM1, NR1C3, PPARG1, PPARG2, PPARgamma SYNII, SYNIIa, SYNIIb FLJ40498, GLUR7, GPRC1G, MGLU7, MGLUR7 D3DR, ETM1, FET1, MGC149204, MGC149205

oxytocin receptor

3p25

dopamine receptor D3

126451

Tabla 1. Genes asociados con la Esquizofrenia y la Psicosis (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010)

OMIM

adenylosuccinate synthase

ADEH, MGC20404

1p31

1q31-q32

Título

ciencia

Locus

Símbolo

3q13.3

GSK3B

4p15.2

PI4K2B

4q12

CLOCK

4q31-q32

Sinónimos

Título

OMIM

glycogen synthase kinase 3 beta

605004

FLJ11105, PI4KIIB, PIK42B

phosphatidylinositol 4-kinase type 2 beta

612101

KAT13D, KIAA0334, bHLHe8

clock homolog (mouse)

601851

TDO2

TDO, TPH2, TRPO

191070

5p15.3

SLC6A3

DAT, DAT1

5q11.2-q13

HTR1A

5-HT1A, 5HT1a, ADRB2RL1, ADRBRL1

tryptophan 2,3-dioxygenase solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, dopamine), member 3 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A

5q11.2-q13.3

SCZD1

5q12

PDE4D

schizophrenia susceptibility locus/chr. 5q-related phosphodiesterase 4D, camp-specific (phosphodiesterase E3 dunce homolog, drosophila) protocadherin 12

126455 109760 181510/181500

5q31

PCDH12

DKFZp686M11213, DPDE3, FLJ97311, HSPDE4D, PDE4DN2, STRK1 VE-cadherin-2, VECAD2

5q33

MEGF10

DKFZp781K1852, FLJ41574, KIAA1780

multiple EGF-like-domains 10

612453

MGC119386, MGC119388, MGC119389

gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, beta 2

600232

DADR, DRD1A RP1-261G23.1, MGC70609, MVCD1, VEGF, VEGF-A, VPF GPRC1D, MGC177594, MGLUR4, mGlu4 CD, CELIAC1, DQ-A1, FLJ27088, FLJ27328, GSE, HLA-DQA, MGC149527 DAMA-277I14.1, DKFZp686P19218, EA1.2, EA2.1, HLA-6.2, MHC, QA1 DASS-97D12.6, DKFZp761G1421, KIAA1938, MRD5, RASA1, RASA5, SYNGAP DAAP-57C1.5, ABC17, ABCB2, APT1, D6S114E, FLJ26666, FLJ41500, PSF1, RING4, TAP1*0102N, TAP1N DAQB-92E24.2, MGC26137, MOGIG2 RP1-147M19.1, DBND, DKFZp564K192, FLJ30031, HPS7, MGC20210, My031, SDY

dopamine receptor D1

126449

vascular endothelial growth factor a

192240

glutamate receptor, metabotropic, 4

604100

major histocompatibility complex, class II, DQ alpha 1

146880

major histocompatibility complex, class I, E

143010

synaptic Ras GTPase activating protein 1 homolog (rat)

603384

transporter 1, ATP-binding cassette, subfamily B (MDR/TAP)

170260

myelin oligodendrocyte glycoprotein

159465

dystrobrevin-binding protein 1 (dysbindin)

607145

5q34

GABRB2

5q35.1

DRD1

6p12

VEGFA

6p21.3

GRM4

6p21.3

HLA-DQA1

6p21.3

HLA-E

6p21.3

SYNGAP1

6p21.3

TAP1

6p22.1

MOG

6p22.3

DTNBP1

6p24-p22

SCZD3

6p24-p23

JARID2

JMJ

jumonji, AT rich interactive domain 2

6p25.1-p24.3

MUTED

DKFZp686E2287, MU

muted homolog (mouse)

6q13-q26

SCZD5

6q16

MCHR2

6p21.2

DAAM2

6q21

FYN

6q21.3

HSPA1B

6q22-q23

FABP7

schizophrenia susceptibility locus/chr. 6p-related

schizophrenia susceptibility locus/chr. 6q-related

600129 605622

600511/181500 601594 607289 603175/181500

melanin-concentrating hormone receptor 2

606111

dishevelled associated activator of morphogenesis 2

606627

FYN oncogene related to SRC, FGR, YES

137025

heat shock 70kDa protein 1B

603012

fatty acid binding protein 7, brain

602965

6q23.1

STX7

GPR145, MCH2, MCH2R, SLT RP1-278E11.1, KIAA0381, MGC90515, dJ90A20A.1 RP1-66H14.1, MGC45350, SLK, SYN DAAP-21F2.7, FLJ54328, HSP70-1B, HSP70-2, HSPA1A B-FABP, BLBP, DKFZp547J2313, FABPB, MRG RP11-560I21.1

syntaxin 7

603217

6q23.2

TAAR6

RP11-295F4.3, SCZD5, TA4, TRAR4

trace amine associated receptor 6

608923

6q23-q24

PDE7B

phosphodiesterase 7B

6q27

TBP

MGC88256; bA472E5.1; PDE7B GTF2D, GTF2D1, MGC117320, MGC126054, MGC126055, SCA17, TFIID DKFZp586I0923, Hqk, QK, QK1, QK3 FLJ16398; FLJ33876; FLJ33951; DKFZp313D2411; ABCA13 NPC11L1 HF1B, MGC130008, MGC130009, SPR-1

6q26-q27

QKI

7p12.3

ABCA13

7p13

NPC1L1

7p15.3

SP4

TATA box binding protein

600075

quaking homolog, KH domain RNA binding (mouse)

609590

ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 13

607807

NPC1 (Niemann-Pick disease, type C1, gene)-like 1

608010

SP4 transcription factor

600540

Tabla 1. Genes asociados con la Esquizofrenia y la Psicosis (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010)

Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

Locus

Símbolo

7q21.1

CYP3A5

Sinónimos CP33, CP34, CYP3A, CYP3A3, HLP, MGC126680, NF-25, P450C3, P450PCN1 CP35, P450PCN3, PCN3

7q21.1

CYP3A4

Título

cytochrome p450, family 3, subfamily a, polypeptide 5

605325

7q21.1-q21.2

GRM3

GLUR3, GPRC1C, MGLUR3, mGlu3

glutamate receptor, metabotropic-3

601115

cytochrome p450, family 3, subfamily a, polypeptide 4

124010

7q22

RELN

PRO1598, RL

reelin

600514

7q31.3

LEP

FLJ94114, OB, OBS

leptin

164160

7q31.1-q31.2

NRCAM

KIAA0343, MGC138845, MGC138846

neuronal cell adhesion molecule

601581

7q32.3-q33

DGKI

DGK-IOTA

diacylglycerol kinase, iota

604072

7q35-q36

KCNH2

potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 2

152427

7q35-q36

CNTNAP2

ERG1, HERG, HERG1, Kv11.1, LQT2, SQT1 AUTS15, CASPR2, CDFE, DKFZp781D1846, NRXN4

contactin associated protein-like 2

604569

8p11.2

CHRNB3

cholinergic receptor, nicotinic, beta 3

118508

8p11.2-p11.1

DKK4

dickkopf homolog 4 (Xenopus laevis)

605417

fibroblast growth factor receptor 1

136350

cholinergic receptor, nicotinic, alpha 6

606888

plasminogen activator, tissue

173370

neuregulin 1

142445

secreted frizzled-related protein 1

604156

cholinergic receptor, nicotinic, alpha 2 (neuronal)

118502

DKK-4, MGC129562, MGC129563 CEK; FLG; OGD; FLT2; KAL2; BFGFR; CD331; FGFBR; HBGFR; N-SAM; FLJ99988; FGFR1

8p11.2-p11.1

FGFR1

8p11.21

CHRNA6

8p12

PLAT

8p12

NRG1

8p12-p11.1

SFRP1

8p21

CHRNA2

8p21

FGF17

fibroblast growth factor 17

603725

8p21

FZD3

z-3, hFz3

frizzled homolog of, 3 (Drosophila)

606143

8p21

NEFM

NEF3, NF-M, NFM

neurofilament, medium polypeptide

162250

DKFZp686I03148, T-PA, TPA ARIA, GGF, GGF2, HGL, HRG, HRG1, HRGA, NDF, SMDF FRP, FRP-1, FRP1, FrzA, SARP2

8p21

SCZD6

8p21-p11.2

ADRA1A

ADRA1C, ADRA1L1, ALPHA1AAR

adrenergic, alpha-1A-, receptor

104221

8p21.3

PPP3CC

CALNA3, CNA3

protein phosphatase 3 (formerly 2B), catalytic subunit, gamma isoform

114107

8p21.3

SLC18A1

CGAT, VAT1, VMAT1

solute carrier family 18 (vesicular monoamine), member 1

193002

8p22

NAT2

AAC2, PNAT

N-acetyltransferase 2 (arylamine N-acetyltransferase)

612182

CRMP2, DHPRP2, DRP-2, DRP2

dihydropyrimidinase-like 2

602463

fibroblast growth factor 20

605558

PTC4

pericentriolar material 1

600299

8p22-p21

DPYSL2

8p22-p21.3

FGF20

8p22-p21.3

PCM1

schizophrenia susceptibility locus/chr. 8p-related

603013/181500

8p23

ARHGEF10

DKFZp686H0726, GEF10, MGC131664

Rho guanine nucleotide exchange factor (GEF) 10

608123

8p23-p21

EGR3

early growth response 3

602419

9p13.3

SIGMAR1 SLC1A1

9p22.3

SMARCA2

sigma non-opioid intracellular receptor 1 solute carrier family 1 (neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter, system Xag), member 1 SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 2

601978

9p24

9q31.1

ABCA1

MGC138484, PILOT RP11-443P11.3, FLJ25585, MGC3851, OPRS1, SR-BP1, SRBP RP11-6J24.1, EAAC1, EAAT3 BAF190, BRM, FLJ36757, MGC74511, SNF2, SNF2L2, SNF2LA, SWI2, Sth1p, hBRM, hSNF2a ABC-1, ABC1, CERP, FLJ14958, HDLDT1, MGC164864, MGC165011, TGD BIII, CACNL1A5, CACNN, Cav2.2

ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 1

600046

calcium channel, voltage-dependent, N type, alpha 1B subunit

601012

NMDA1, NMDAR1, NR1

glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate 1

138249

133550 600014

9q34

CACNA1B

9q34.3

GRIN1

10q22

GRID1

RP11-93H12.1, KIAA1220

glutamate receptor, ionotropic, delta 1

610659

10q24

LGI1

EPITEMPIN, EPT, ETL1, IB1099

leucine-rich, glioma inactivated 1

604619

Tabla 1. Genes asociados con la Esquizofrenia y la Psicosis (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010)

OMIM

ciencia

Locus

Símbolo

10q22.3

SCZD11

10q22-q23

NRG3

11p11.2

FOLH1

11p13 11p15.3-p14

Sinónimos

Título

OMIM

schizophrenia susceptibility locus, chromosome 10q-related

608078

neuregulin 3

605533

folate hydrolase (prostate-specific membrane antigen) 1

600934

BDNF

HRG3, pro-NRG3 FGCP, FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA, mGCP MGC34632

brain-derived neurotrophic factor

113505

TPH1

MGC119994, TPRH, TRPH

tryptophan hydroxylase 1

191060

11p15.5

DRD4

D4DR

dopamine receptor D4

126452

11q12-q13.1

FADS2

D6D, DES6, FADSD6, LLCDL2, SLL0262, TU13

fatty acid desaturase 2

606149

11q13

GSTP1

DFN7, FAEES3, GST3, GSTP, PI

glutathione S-transferase pi 1

134660

11q14-q21

SCZD2

11q22.3

GRIK4

11q22.3

MMP3

11q22-q23

ATM

11q23

schizophrenia susceptibility locus/chr. 11-related

603342/181500

glutamate receptor, ionotropic, kainate 4

600282

matrix metallopeptidase 3 (stromelysin 1, progelatinase)

185250

ataxia telangiectasia mutated

607585

DRD2

EAA1, GRIK, KA1 CHDS6, MGC126102, MGC126103, MGC126104, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1 AT1, ATA, ATC, ATD, ATDC, ATE, DKFZp781A0353, MGC74674, TEL1, TELO1 D2DR, D2R

dopamine receptor D2

126450

11q23.1

NCAM1

CD56, MSK39, NCAM

neural cell adhesion molecule 1

116930

11q24

NRGN

RC3, hng

neurogranin (protein kinase C substrate, RC3)

602350

11q25

OPCML

IGLON1, OBCAM, OPCM

opioid binding protein/cell adhesion molecule-like

600632

12p

VAMP1

vesicle-associated membrane protein 1 (synaptobrevin 1)

185880

12p12

GRIN2B, NMDAR2B

glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate 2B

138252

12p13.3

CACNA1C

calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit

114205

12q13

ERBB3

v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3 (avian)

190151

12q13-q14

BLOC1S1

biogenesis of lysosomal organelles complex-1, subunit 1

601444

12q22-q23

IGF1

DKFZp686H12131, SYB1, VAMP-1 MGC142178, MGC142180, NMDAR2B, NR2B, hNR3 CACH2, CACN2, CACNL1A1, CCHL1A1, CaV1.2, MGC120730, TS ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, MGC88033, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3 BLOS1, FLJ39337, FLJ97089, GCN5L1, MGC87455, MICoA, RT14 IGF1A, IGFI

insulin-like growth factor 1 (somatomedin c)

147440

12q22-q24.2

PAH

PH, PKU, PKU1

phenylalanine hydroxylase

12q24

DAO

DAAO, DAMOX, MGC35381, OXDA

D-amino-acid oxidase

612349 124050/181500

12q24.2-q24.31

NOS1

IHPS1, NOS, nNOS

nitric oxide synthase 1 (neuronal)

163731

12q24.31

GPR109A

HM74a, HM74b, NIACR1, PUMAG, Puma-g

G protein-coupled receptor 109A

609163

HM74, PUMAG, Puma-g

G protein-coupled receptor 109B

606039

RP11-147L20.2, 5-HT2A, HTR2

5-hydroxytryptamine receptor 2A

182135

12q24.31

GPR109B

13q14-q21

HTR2A

13q32

SCZD7

13q34

DAOA

14q12-q13

NPAS3

14q24.3

NPC2

14q31

GALC

14q32.32

AKT1

15q11-q12

APBA2

15q11.2-q12

GABRB3

15q13.3

MICRODEL15q13.3

G72, LG72, SG72 FLJ10003, FLJ11138, FLJ11605, MOP6, PASD6, bHLHe12 EDDM1, HE1, MGC1333, NP-C2

AKT, MGC99656, PKB, PKB-ALPHA, PRKBA, RAC, RAC-ALPHA D15S1518E, HsT16821, LIN-10, MGC99508, MGC:14091, MINT2, X11L ECA5, MGC9051 EIG7, SCZD13

schizophrenia susceptibility locus/chr. 13q-related

603176/181500

D-amino acid oxidase activator

607408/181500

neuronal PAS domain protein 3

609430

Niemann-Pick disease, type C2

601015

galactosylceramidase

606890

murine thymoma viral (v-AKT) oncogene homolog-1

164730

amyloid beta (a4) precursor protein-binding, family A, member 2

602712

gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, beta 3

137192

chromosome 15q13.3 microdeletion syndrome

612001

Tabla 1. Genes asociados con la Esquizofrenia y la Psicosis (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010)

Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

Locus

Símbolo

15q13-q15

SLC12A6

15q14

CHRNA7, FAM7A

15q15

SCZD10

15q21.3

ALDH1A2

15q24.3

HOMER2

15q25

Sinónimos ACCPN, DKFZp434D2135, KCC3, KCC3A, KCC3B CHRNA7-DR1, D-10, MGC120482, MGC120483, CHRNA7-2, NACHRA7

Título

OMIM

solute carrier family 12 (potassium/chloride transporters), member 6 CHRNA7 (cholinergic receptor, nicotinic, alpha 7, exons 5-10) and FAM7A (family with sequence similarity 7A, exons A-E) fusion

604878

schizophrenia disorder 10 (periodic catatonia)

605419/181500

MGC26444, RALDH(II), RALDH2, RALDH2-T ACPD, CPD, HOMER-2, HOMER2A, HOMER2B, Vesl-2 TRKC, gp145(trkC)

aldehyde dehydrogenase 1 family, member A2

603687

homer homolog 2 (Drosophila)

604799

neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 3

191316

15q26.2

MCTP2

FLJ11175, FLJ33303, MGC111402

multiple C2 domains, transmembrane 2

16p13.11

NDE1

FLJ20101, HOM-TES-87, NUDE, NUDE1

nudE nuclear distribution gene e homolog 1 (A. nidulans)

16p13.11

NTAN1

DKFZp666E058

N-terminal asparagine amidase

16q12.2

RPGRIP1L

16q22.1

17p11.2

PEMT

CORS3, DKFZp686C0668, JBTS7, KIAA1005, MKS5, NPHP8 BP, HP2-ALPHA-2, HPA1S, MGC111141

609449

RPGRIP1-like

610937

haptoglobin

140100

MGC2483, PEAMT, PEMPT, PEMT2, PNMT

phosphatidylethanolamine N-methyltransferase

602391

17p13.1

TP53

FLJ92943, LFS1, TRP53, p53

tumor protein p53

191170

17p13.1

NDEL1 SLC6A4

17q12

PPP1R1B

nudE nuclear distribution gene e homolog (A. nidulans)-like 1 solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, serotonin), member 4 protein phosphatase 1, regulatory (inhibitor) subunit 1B

607538

17q11.1-q12

DKFZp451M0318, EOPA, MITAP1, NUDEL 5-HTT, 5-HTTLPR, 5HTT, HTT, OCD1, SERT, hSERT DARPP-32, DARPP32, FLJ20940

182138 604399

17q21

CNP

CNP1

2',3'-cyclic nucleotide 3' phosphodiesterase

123830

17q21

GFAP ERBB2

17q23.3

ACE

glial fibrillary acidic protein v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, neuro/ glioblastoma derived oncogene homolog (avian) angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1

137780

17q21.1

FLJ45472 CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, NEU, NGL, TKR1 ACE1, CD143, DCP, DCP1, MGC26566, MVCD3

18p

SCZD8

schizophrenia disorder 8

603206/181500

18p11.2

MC5R

melanocortin 5 receptor

600042

18p11.31-p11.2

NDUFV2

NADH dehydrogenase (ubiquinone) flavoprotein 2, 24kDa

600532

18q11-q12

NPC1

FLJ98532, NPC

Niemann-Pick disease, type C1

607623

18q21

ME2

malic enzyme 2, NAD -dependent, mitochondrial

154270

18q21.1

TCF4

transcription factor 4

602272

18q21.3

BCL2

ODS1 E2-2, ITF2, MGC149723, MGC149724, PTHS, SEF2, SEF2-1, SEF2-1A, SEF2-1B, bHLHb19 Bcl-2

B-cell CLL/lymphoma 2

151430

18q23

MBP

MGC99675

myelin basic protein

159430

19p13.3

ABCA7

ABCA-SSN, ABCX, FLJ40025

ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 7

605414

164870 106180

19q13.1

MAG

GMA, S-MAG, SIGLEC-4A, SIGLEC4A

myelin associated glycoprotein

159460

19q13.2

APOE

AD2, LDLCQ5, LPG, MGC1571

apolipoprotein E

107741

19q13.2

XRCC1

X-ray repair complementing defective repair in chinese hamster cells 1

194360

19q13.3

PLA2GAC

RCC CPLA2-gamma, DKFZp586C0423, FLJ42247, FLJ44164 BLOS3, FLJ26641, FLJ26676, HPS8, RP FLJ23079, RIC-4, RIC4, SEC9, SNAP, SNAP25, bA416N4.2, dJ1068F16.2 ICF, M.HsaIIIB

phospholipase A2, group IVC (cytosolic, calcium-independent)

603602

biogenesis of lysosomal organelles complex-1, subunit 3

609762

synaptosomal-associated protein, 25kDa

600322

DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 beta

602900

19q13.32

BLOC1S3

20p12-p11.2

SNAP25

20q11.2

DNMT3B

Tabla 1. Genes asociados con la Esquizofrenia y la Psicosis (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010)

609756

ciencia

Locus

Símbolo

Sinónimos

20q11.2-q13.1

MMP9

21q22.11

OLIG2

22q11

DGCR6

22q11.2

C22DDELS

22q11.2

GNB1L

22q11.2

PRODH

22q11-q13

SCZD4

22q11.21

ARVCF

22q11.21

COMT

22q11.21

RTN4R

NGR, NOGOR

reticulon 4 receptor

605566

22q11.21

ZDHHC8

ZDHHCL1, ZNF378

zinc finger, DHHC-type containing 8

608784

22q11.23

GSTT1

glutathione D-transferase theta 1

600436

22q11.2-q13.2

APOL4

22q11.21

DGCR2

CLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9 BHLHB1, OLIGO2, PRKCBP2, RACK17, bHLHe19

C22DELq11.2 DGCRK3, FKSG1, GY2, KIAA1645, WDR14, WDVCF FLJ33744, HSPOX2, MGC148078, MGC148079, PIG6, POX, PRODH1, PRODH2, SCZD4, TP53I6

FLJ35345

Título matrix metallopeptidase 9 (gelatinase B, 92kDa gelatinase, 92kDa type IV collagenase) oligodendrocyte lineage transcription factor 2

120361

DiGeorge syndrome critical region gene 6

601279

chromosome 22q11.2 deletion syndrome, distal

611867

guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 1-like

610778

22q12

APOL2

22q12.3

SYN3

LL22NC03-28H9.1

22q12.3

YWHAH

LL22NC03-44A4.1, YWHA1

22q13.1

APOL1

RP1-68O2.2, APO-L, APOL, APOL-I

22q13.1

CSF2RB

CD131, CDw131, IL3RB, IL5RB

606386

proline dehydrogenase/proline oxidase

606810/181500

schizophrenia disorder 4

600850/181500

armadillo repeat gene deletes in velocardiofacial syndrome catechol-O-methyltransferase

CTA-212A2.2, APOL-IV, APOLIV DGS-C, DKFZp686I1730, IDD, KIAA0163, LAN, SEZ-12 APOL-II, APOL3

OMIM

apolipoprotein L,4

synapsin III tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein, eta polypeptide apolipoprotein L,1 colony stimulating factor 2 receptor, beta, low-affinity (granulocytemacrophage) synaptogyrin 1

DiGeorge syndrome critical region gene 2 apolipoprotein L,2

602269 116790/181500

607254/181500 600594 607252/181500 602705 113508 603743/181500 138981

22q13

SYNGR1

MGC:1939

22q13.2

MCHR1

melanin-concentrating hormone receptor 1

601751

22q13.3

SHANK3

SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3

606230

22q13.31

BIK

GPR24, MCH1R, MGC32129, SLC1 DEL22q13.3, KIAA1650, PROSAP2, PSAP2, SPANK-2 BIP1, BP4, NBK

BCL2-interacting killer (apoptosis-inducing)

603392

22q13.33

BRD1

BRL, BRPF1, BRPF2, DKFZp686F0325

bromodomain containing 1

604589

22q13.33

MLC1

RP3-355C18.4, KIAA0027, LVM, MLC, VL

MLC1 gene

605908

22q13.33

ZBED4

zinc finger, BED-type containing 4

612552

Xp11.23

MAOB

RP1-201D17__B.1, MGC26382

monoamine oxidase B

309860

Xq13.1

NLGN3

HNL3, KIAA1480

neuroligin 3

300336

DC21, KFSD, KFSDX, SAT, SSAT, SSAT-1 ASPGX2, AUTSX2, HLNX, HNLX, KIAA1260, MGC22376, NLGN, NLGN4 RP11-810O3.1, 5-HT2C, 5-HTR2C, HTR1C AUTSX3, DKFZp686A24160, MRX16, MRX79, MRXS13, MRXSL, PPMX, RS, RTS, RTT RP11-261P4.2, CD123, IL3R, IL3RAY, IL3RX, IL3RY, MGC34174, hIL-3Ra

spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1

313020

neuroligin 4, X-linked

300427

5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2C

312861

methyl CPG binding protein 2 (Rett syndrome)

300005

Xp22.1

SAT1

Xp22.32-p22.31

NLGN4

Xq24

HTR2C

Xq28

MECP2

Xp22.3 or Yp11.3

IL3RA

interleukin 3 receptor, alpha (low affinity)

603925

308385, 430000

GWA 10q2613 GWA 11p141 GWA 16p1312 Tabla 1. Genes asociados con la Esquizofrenia y la Psicosis (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010)

Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

Fármacos

Categoría Farmacológica

Mecanismo Acción (Receptores)

Substrato

Inhibición

Inducción

Aripiprazol

Antipsicótico atípico Arilpiperazina

Agonista Total de 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT6, 5-HT7 Agonista Parcial de D2 y 5-HT1A Antagonista de 5-HT2A Genes relacionados: ADRA1A, DRD2, DRD3, HRH1, HTR1A, HTR1B, HTR1D, HTR2A, HTR2C, HTR7

Benperidol

Neuroléptico. Antipsicótico Butirofenona

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Genes relacionados: DRD1, DRD2

Bromperidol

Neuroléptico. Antipsicótico Butirofenona

Antagonista de D2 Antagonista moderado de los receptores serotonina 5-HT2 Genes relacionados: ADRA1A, DRD2, HTR2A

Antipsicótico Fenotiazina alifática

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminergico D1 y D2 Fuerte efecto anticolinérgico Débil bloqueo gangliónico, antihistamínico, y antiserotonérgico Fuerte bloqueador α-adrenérgico Agonista Inverso de 5-HT6, 5-HT7 Antagonista de 5-HT1A, 5-HT2c Genes relacionados: ADRA1A, ADRA2A, ADRA2B, ADRA2C, DRD1, DRD2, DRD3, HRH1, HTR1A, HTR1E, HTR2A, HTR2C, HTR6, HTR7

CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4

CYP2D6, CYP2E1, DAO

ABCB1, ACACA , BDNF, CFTR, FABP1, FMO1, KCNE2, LEP, NPY, SCN5A, UGT1A3, UGT1A4

Clozapina

Antipsicótico atípico Dibenzodiazepina

Antagonista de receptores de histamina H1, colinérgicos y α1-adrenérgicos Antagonista de 5-HT1A, 5-HT2B Agonista Total de 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F Agonista Inverso de 5-HT6, 5-HT7 Genes relacionados: ADRA1A, ADRA1B, ADRA1D, ADRB3, CNR1, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, HRH1, HRH2, HRH4, HTR1A, HTR1B, HTR1D, HTR1E, HTR1F, HTR2A, HTR2B, HTR2C, HTR3A, HTR6, HTR7

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4

APOA5, APOC3, APOD, DTNBP1, FABP1, GNAS, GNB3, GSK3B, HLAA, LPL, RGS2, SLC6A2, SLC6A4, TNF, UGT1A3, UGT1A4

Droperidol

Antipsicótico atípico Butirofenona

Bloqueo de receptores de dopamina, α-adrenérgicos Genes relacionados: ADRA1A, ADRAB1, ADRA2A, DRD2, CHRM2

Flufenazina

Antipsicótico Fenotiazina piperacina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Agonista Inverso de 5-HT7 Antagonista de 5-HT2A Genes relacionados: DRD1, DRD2, HRH1, HTR2A, HTR7

Flupentixol

Antipsicótico Tioxanteno

Bloqueo post-sináptico de receptores dopaminérgicos Genes relacionados: DRD1, DRD2

Haloperidol

Antipsicótico Butirofenona

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Antagonista de 5-HT2A, 5-HT2B Genes relacionados: ADRA1A, ADRA2A, CHRM2, DRD1, DRD2, DRD4, HRH1, HTR2A, HTR2B

Loxapina

Antipsicótico Dibenzoxazepina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Bloqueo de5-HT de 5-HT2 serotonina Agonista Inverso de 5-HT2c, 5-HT6 Genes relacionados: ADRA1A, DRD1, DRD2, HRH1, HTR2A, HTR2C, HTR6

Mesoridazina

Antipsicótico Fenotiazina

Genes relacionados: ADRA1A, DRD2, CHRM2

Antipsicótico Dihidroindolona

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Presenta fuerte efecto anticolinérgico Débil bloqueo gangliónico, antihistamínico, y antiserotonérgico Fuerte bloqueador α-adrenérgico Antagonista de 5-HT2A Genes relacionados: ADRA1A, DRD2,DRD3, HRH1, HTR1A, HTR1E, HTR2A, HTR2C

Clorpromazina

Molindona

CYP2D6, CYP3A4

ABCB1

KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ11, KCNQ1, SCN5A

CYP2D6

CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4

CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1

ABCB1

CYP2D6, CYP3A4

ABCB1, BDNF, , DTNBP1, FOS, GRIN2B, GSK3B, GSTP1, HTT, IL1RN, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ11, KCNQ1, SCN5A

KCNE2, SCN5A, UGT1A4

CYP2J2

Tabla 3. Neurolépticos metabolizados mediante enzimas de la familia de genes CYP y otros genes (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010, http://www.iuphar-db.org)

Otros Genes

KCNE1,KCNE2,KCNH2,KCNJ11, KCNQ1, SCN5A

ciencia

Fármacos

Categoría Farmacológica

Mecanismo Acción (Receptores)

Substrato

Inhibición

Inducción

Otros Genes

Antipsicótico atípico Tienobenzodiazepina

Fuerte antagonista de serotonina (5-HT2A y 5-HT2C, 5-HT7), de receptores dopaminérgicos D1-4, de histamínicos H1 y α1adrenérgicos Antagonista de receptores 5-HT2A, 5-HT3 y muscarínicos M1-5 Agonista Total de 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F Agonista Inverso de 5-HT2c, 5-HT6 Genes relacionados: ADRA1A, ADRB3,CHRM1, CHRM2, CHRM3, CHRM4, CHRM5, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, HRH1, HRH2, HTR1A, HTR1B, HTR1D, HTR1E, HTR1F, HTR2A, HTR2C, HTR3A, HTR6, HTR7

CYP1A2, CYP2D6

Antipsicótico atípico Benzisoxazol

Antagonista serotonérgico y dopaminérgico Alta afinidad por los receptores α1, D2, H1, y 5-HT2C Baja afinidad por receptores muscarínicos y 5-HT1A Genes relacionados: ADRA1A, ADRA1B, ADRA1D, CHRMs, DRD2, HRH1, HTR1A, HTR2A

CYP2D6, CYP3A4

Perfenazina

Antipsicótico Fenotiazina piperacina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Bloqueo receptores α-adrenérgicos Agonista Inverso de 5-HT6, 5-HT7 Antagonista de 5-HT2A, 5-HT2c Genes relacionados: ADRA1A, DRD1, DRD2, DRD3, HTR2A, HTR2C, HTR6, HTR7

CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

Periciazina

Antipsicótico Fenotiazina piperacina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Genes relacionados: relacionados: DRD1, DRD2

CYP2D6, CYP3A4

Pimozida

Antipsicótico Difenilbutilpiperidina

Antagonista dopaminérgico Antagonista de 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7 Genes relacionados: ADRA1A, CHRM2, DRD2, HRH1, HTR1A, HTR2A, HTR7

CYP1A2, CYP3A4

Pipotiazina

Antipsicótico Fenotiazina piperidina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Genes relacionados: DRDs

CYP2D6, CYP3A4

Proclorperazina

Antipsicótico Fenotiazina piperacina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico D1 y D2 Fuerte bloqueo α-adrenérgico y anticolinérgico Genes relacionados: ADRA1A, DRD1, DRD2

Antipsicótico atípico Dibenzotiazepina

Antagonista de receptores serotonérgicos (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2) dopaminérgicos (D1 y D2), histaminérgicos H1, y adrenérgicos (α1- y α2-) Agonista Total de 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1F, 5-HT2A Genes relacionados: ADRA1A, ADRA2A, DRD1, DRD2, DRD4, HRH1, HTR1A, HTR1D, HTR1E, HTR1F, HTR2A, HTR2B

CYP3A4, CYP2D6

ABCB1, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNQ1, RGS4, SCN5A

Risperidona

Antipsicótico atípico Benzisoxazol

Antagonista de receptores serotonérgicos, dopaminérgicos α1-, α2-adrenérgicos e histaminérgicos Afinidad (baja-moderada) por receptores 5-HT1C, 5-HT1D, y 5-HT1A, baja afinidad por D1 Agonista Inverso de 5-HT2c, 5-HT6, 5-HT7 Genes relacionados: ADRA1A, ADRA1B, ADRA1D, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, HRH1, HTR1A, HTR1B, HTR1C, HTR1D, HTR1E, HTR1F, HTR2A, HTR2C, HTR3A, HTR6, HTR7

CYP2D6, CYP2A4, CYP3A4

CYP2D6, CYP3A4

ABCB1, APOA5, COMT, FOS, GRM3, KCNE2, KCNH2, PON1, RGS2, RGS4, SCN5A, SLC6A2, SLC6A4

Sulpirida

Antipsicótico atípico Benzamida

Antagonista post-sináptico de D2 Genes relacionados: DRD2

CYP2D6

Antipsicótico Fenotiazina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico Fuerte bloqueo de receptores α-adrenérgicos Agonista Inverso de 5-HT6, 5-HT7 Antagonista de 5-HT2c Genes relacionados: ADRA1A, CHRM2, DRD2, HRH1, HTR6, HTR7, HTR2C

CYP2C19, CYP2D6,CYP2J2

CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6, CYP2E1

ABCB1, FABP1, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ11, KCNQ1, SCN5A

Olanzapina

Paliperidona

Quetiapina

Tioridazina

CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4

ABCB1, APOA5, APOC3, COMT, FMO1, GNB3, GRM3, KCNH2, LEP, LEPR, LPL, RGS2, SLC6A2, TNF, UGT1A4

CYP1A2, CYP2D6

ABCB1, RGS4

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4

KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNQ1, SCN5A

ABCB1

Tabla 3. Neurolépticos metabolizados mediante enzimas de la familia de genes CYP y otros genes (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010, http://www.iuphar-db.org)

Diciembre 2010

Los Genes de la Locura

Fármacos

Categoría Farmacológica

Mecanismo Acción (Receptores)

Substrato

Tiotixeno

Antipsicótico Tioxanteno

Inhibe los receptores de dopamina Bloquea los receptores α-adrenérgicos Antagonista de 5-HT2a Genes relacionados: ADRA1A, DRD2, HRH1, HTR2A

CYP1A2

Trifluoperazina

Antipsicótico Fenotiazina

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico Bloquea los receptores α-adrenérgicos Genes relacionados: ADRA1A, DRD2

CYP1A2

Ziprasidona

Antipsicótico atípico Benzilisotiazolilpiperazina

Alta afinidad por receptores: D2, D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT1D y α1-adrenérgicos Moderada afinidad por receptores de histamina H1 Antagonista de receptores D2, 5-HT1A, 5-HT2A, y 5-HT1D Agonista Total de 5-HT1B, 5-HT1D Agonista Parcial de 5-HT1A Agonista Inverso de 5-HT2c, 5-HT7 Genes relacionados: ADRA1A, DRD2, DRD3, DRD4, HRH1, HTR1A, HTR1B, HTR1D, HTR1E, HTR2A, HTR2C, HTR7

CYP1A2, CYP3A4

Zonisamida

Anticonvulsivo Benzisoxazol

Receptores de canales de calcio y sodio

CYP2C19, CYP3A4

Zuclopentixol

Antipsicótico Tioxanteno

Bloqueo post-sináptico mesolímbico dopaminérgico Genes relacionados: ADRA1A, DRD1, DRD2

CYP2D6

Inhibición

Inducción

CYP2D6

Otros Genes KCNE1, KCNE2, KCNQ1, KCNH6, SCN5A

ABCB1, IL12B, UGT1A4

CYP2D6, CYP3A4

AOX1, KCNE2, KCNH2, RGS4, SCN5A

KCNE2, SCN5A

Símbolos:: ABCB1 Símbolos ABCB1:: ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1; ACACA ACACA:: Acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha; ADRA1A ADRA1A:: Adrenergic, alpha-1A-, receptor; ADRA1B:: Adrenergic, alpha-1B-, receptor; ADRB3 ADRA1B ADRB3:: Adrenergic, beta-3-, receptor; ADRA1D ADRA1D:: Adrenergic, alpha-1D-, receptor; AOX1 AOX1:: Aldehyde oxidase 1; APOA5 APOA5:: Apolipoprotein A-V; APOC3 APOC3:: Apolipoprotein C-III; APOD APOD:: Apolipoprotein D; BDNF BDNF:: Brain-derived neurotrophic factor; CFTR CFTR:: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (ATPbinding cassette sub-family C, member 7); CHRMs CHRMs:: Muscarinics receptors CHRM1 CHRM1:: Cholinergic receptor, muscarinic 1; CHRM2 CHRM2:: Cholinergic receptor, muscarinic 2; CHRM3 CHRM3:: Cholinergic receptor, muscarinic 3; CHRM4 CHRM4:: Cholinergic receptor, muscarinic 4; CHRM5 CHRM5:: Cholinergic receptor, muscarinic 5; CNR1 CNR1:: Cannabinoid receptor 1 (brain); COMT: COMT: Catechol-O-methyltransferase; CYP1A2 CYP1A2:: Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 2; CYP2A6 CYP2A6:: Cytochrome P450, family 2, subfamily A, polypeptide 6; CYP2C19 CYP2C19:: Cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19; CYP2C8 CYP2C8:: Cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 8; CYP2C9 CYP2C9:: Cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9; CYP2D6 CYP2D6:: Cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6; CYP2J2 CYP2J2:: Cytochrome P450, family 2, subfamily J, polypeptide 2; CYP2E1 CYP2E1:: Cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypeptide 1; CYP3A4 CYP3A4:: Cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4; DRDs DRDs:: Dopamine receptors; DRD1 DRD1:: Dopamine receptor D1; DRD2:: Dopamine receptor D2; DRD3 DRD2 DRD3:: Dopamine receptor D3; DRD4 DRD4:: Dopamine receptor D4; DTNBP1 DTNBP1:: Dystrobrevin binding protein 1; FABP1 FABP1:: Fatty acid binding protein 1, liver; FMO1 FMO1:: Flavin containing monooxygenase 1; FOS FOS:: FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog; GNAS GNAS:: GNAS complex locus; GNB3 GNB3:: Guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 3; GRIN2B GRIN2B:: Glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate 2B; GRM3 GRM3:: Glutamate receptor, metabotropic 3; GSK3B GSK3B:: Glycogen synthase kinase 3 beta; HLA HLA:: Major histocompatibility complex; HLA-A HLA-A:: Major histocompatibility complex, class I, A; HRH1 HRH1:: Histamine receptor H1; HRH2 HRH2:: Histamine receptor H2; HRH3 HRH3:: Histamine receptor H3; HRH4 HRH4:: Histamine receptor H4; HTR1A HTR1A:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A; HTR1B HTR1B:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1B; HTR1D HTR1D:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1D; HTR1E HTR1E:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1E; HTR1F HTR1F:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1F; HTR2A HTR2A:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A; HTR2B HTR2B:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2B; HTR2C HTR2C:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2C; HTR3A:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 3A; HTR6 HTR3A HTR6:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 6; HTR7 HTR7:: 5-Hydroxytryptamine (serotonin) receptor 7 (adenylate cyclase-coupled); HTT HTT:: Huntingtin; IL12B IL12B:: Interleukin 12B (natural killer cell stimulatory factor 2, cytotoxic lymphocyte maturation factor 2, p40); IL1RN IL1RN:: Interleukin 1 receptor antagonist; KCNE1 KCNE1:: Potassium voltage-gated channel, Isk-related family, member 1; KCNE2 KCNE2:: Potassium voltage-gated channel, Isk-related family, member 2; KCNH:: Potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 1-8; KCNH2 KCNH KCNH2:: Potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 2; KCNH6 KCNH6:: Potassium voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 6; KCNJ11 KCNJ11:: Potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11; KCNQ1 KCNQ1:: Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 1; LEP LEP:: Leptin; LEPR LEPR:: Leptin receptor; LPL LPL:: Lipoprotein lipase; NPY: NPY: Neuropeptide Y; PON1 PON1:: Paraoxonase 1; RGS2 RGS2:: Regulator of G-protein signaling 2, 24kDa; RGS4 RGS4:: Regulator of G-protein signaling 4; SCN5A SCN5A:: Sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunit; SLC6A2 SLC6A2:: Solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, noradrenalin), member 2; SLC6A4 SLC6A4:: Solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, serotonin), member 4; TNF TNF:: Tumor necrosis factor (TNF superfamily, member 2); UGT1A3 UGT1A3:: UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A3; UGT1A4 UGT1A4:: UDP glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A4.

Tabla 3. Neurolépticos metabolizados mediante enzimas de la familia de genes CYP y otros genes (Adaptado de Cacabelos y Martínez-Bouza, 2010, http://www.iuphar-db.org)

ciencia

Conclusiones La larga lista de genes potencialmente asociados al espectro esquizofreniforme ilustra la enorme complejidad subyacente a la etiopatogenia de la esquizofrenia y la necesidad de replantear la visión reduccionista que ha dominado hasta ahora tanto en lo referente a la etiopatogenia de la enfermedad como a su tratamiento. Para añadir complejidad al concepto multifactorial y poligénico de las enfermedades del cerebro, nuevos mecanismos patogénicos asociados al silenciamiento genético y a la epigenética abren caminos prometedores, pero todavía oscuros -probablemente tenebrosos- para entender mejor la enfermedad mental y la sabiduría del proceso evolutivo, que no permite que una simple mutación mendeliana arruine la función del cerebro de forma catastrófica una vez que éste ha completado su fase madurativa. Para que esto ocurra hace falta la convergencia de múltiples defectos genéticos, proteómicos, metabolómicos y epigenéticos. El encadenamiento en cascada de todos estos eventos patogénicos es lo que determina la claudicación de la función cerebral y la emergencia de un trastorno mental o un proceso degenerativo en un cerebro adulto. El tiempo y el progreso científico nos irán iluminando para que algún día podamos entender con cierto grado de veracidad los enigmas que se ocultan detrás del fracaso de nuestro cerebro que aboca a la enfermedad mental. Entre tanto, lo que procede es utilizar los instrumentos que nos facilita la ciencia para desmitificar viejos postulados, incorporar nuevos conceptos al entendimiento de las causas de la enfermedad mental, y expandir nuestros horizontes en la forma de abordar terapéuticamente los trastornos neuropsiquiátricos. Hasta ahora todo el armamentarium neuroneuroléptico asentaba en fármacos desarrollados sobre la base de la disfunción dopaminérgica en la esquizofrenia, junto al componente serotonérgico, GABAérgico, glutamatérgico, colinérgico e histaminérgico. Con este modelo farmacológico durante los últimos 60 años se ha ayudado a muchos esquizofrénicos a dejar los hospitales psiquiátricos y volver a la sociedad; pero el coste que han tenido que pagar nuestros pacientes, en algunos casos, ha sido muy alto, fruto de la toxicidad de los neurolépticos y sus múltiples efectos secundarios, no sólo en términos de síndromes extrapiramidales, trastornos psicomotrices severos, trastornos cognitivos y demencias psicóticas, sino también en términos de letalidad y toxicidad cardiovascular, amén del síndrome neuroléptico maligno que de vez en cuando nos sorprende en casos aislados. Aún así, la eficacia de los neurolépticos en pacientes psicóticos sólo alcanza al 20-30%. Por todo ello, el replanteamiento de la intervención terapéutica pasa por: (1) entender que los tratamientos antipsicóticos actuales con neurolépticos son una estrategia útil del pasado que requiere revisión urgente por parte de la psiquiatría y de la industria farmacéutica; (2) el modesto conocimiento que tenemos de la etiopatogenia de la esquizofrenia apunta a complejos mecanismos de base genética y un probable fracaso madurativo del cerebro cuya expresión fenotípica se manifiesta una vez que el cerebro deja de madurar o en fases anteriores cuando la desestructuración genómica es severa (casos de microdelecciones, duplicaciones y CNVs en regiones genómicas de alto riesgo); ante esta circunstancia, se impone la necesidad de hacer una intervención predictiva mediante el screening genómico en familias y poblaciones de alto riesgo con el fin de implementar programas preventivos capaces de reducir la prevalencia e incidencia de la enfermedad así como aminorar la gravedad de los síntomas cuando la enfermedad haga su expresión clínica; (3) además de alteraciones en los sistemas de neurotransmisión convencionales, existen más de 5.000 neuroproteínas potencialmente alteradas en la esquizofrenia, cuyas mutaciones estructurales o cambios epigenéticos contribuyen de forma determinante a la expresión de la enfermedad; lo cual impone la necesidad de buscar nuevas estrategias terapéuticas tanto en el campo de la proteómica como de la epigenética para algún día poder desarrollar formas de intervención terapéutica etiopatogénica (no sólo sintomática, como hacemos ahora); (4) mientras esto no ocurra (y no ocurrirá antes de 15-20 años), debemos echar mano de la farmacogenética y la farmacogenómica para optimizar los recursos terapéuticos disponibles en la actualidad; la personalización del tratamiento neuroléptico es posible conociendo el perfil farmacogenético de nuestros pacientes, el cual nos permite elegir el fármaco adecuado, ajustar la dosis a la capacidad metabolizadora del paciente, reducir efectos secundarios y acortar el cuadro sintomático; en definitiva, mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento antipsicótico. Disponiendo de esta posibilidad (accesible y económica para el sistema sanitario público o para el paciente como consumidor de recursos para la salud), la no utilización del recurso sólo traduce comodidad, negligencia, ignorancia y/o irresponsabilidad. 

Ramón Cacabelos rcacabelos@gen-t.es

Referencias Bibliográficas: 1.

Cacabelos R. Pharmacogenomic biomarkers in neuropsychiatry: The path to personalized medicine in mental disorders. In: Ritsner MS (Eds). The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes. Springer 2009; 4:3-63. Cacabelos R. Pharmacogenomics and therapeutic strategies for dementia. Expert Rev Mol Diag 2009; 9:567-611.

Cacabelos R (Ed). World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics. EuroEspes Publishing, Coruña, Spain (2010) (In Press).

Cacabelos R, Martínez-Bouza R. Genomics and Pharmacogenomics of Schizophrenia. CNS Neurosci Ther 2010. doi:10.111_j.1755-5949.2010.00187.

Sadock BJ, Sadock VA (Eds). Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. Lippincott Williams & Wilkins 2000; 1:1096-231.

Dar el fármaco adecuado, en la dosis óptima, para mejorar su eficacia y evitar efectos adversos

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ciencia

Mapas Cartográficos del Cerebro

Iván Tellado Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Bergondo, Coruña

Introducción esde los primeros registros realizados en humanos por Berger en 1929 hasta nuestros días, el electroencefalograma (EEG) se ha convertido en la herramienta más importante de la Neurofisiología Clínica, posibilitando la monitorización, de forma no invasiva, de la función cerebral. El análisis del EEG convencional requiere una inspección visual exhaustiva, complicada y subjetiva, que además no permite realizar análisis estadísticos. En vista de estas limitaciones, se han propuesto diferentes métodos para cuantificar la información electroencefalográfica. Entre ellos destaca la aplica aplicación de la Transformada Rápida de Fourier (FFT),

instrumento matemático capaz de caracterizar los componentes de frecuencia de la señal EEG, y de cuantificar y cartografiar el electroencefalograma, obteniendo así la Cartografía Cerebral.

La función cerebral El estudio de la función bioeléctrica tiene gran va valor en la investigación de las relaciones genotipo-fenotipo a nivel cerebral y es de máxima importancia en el diagnóstico y el seguimiento terapéutico de enfermedades que afectan al sistema nervioso Diciembre 2010

Mapas Cartográficos del Cerebro

El cerebro es un complejo sistema eléctrico central (SNC), tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia vascular, accidente cerebrovascular (ACV), traumatismo craneoencefálico, esquizofrenia, depresión, epilepsia, etc. El cerebro es un complejo sistema eléctrico en el que cambios en la polaridad de membrana, potenciales post-sinápticos y potenciales de acción crean voltajes (µV) que son conducidos a través de los tejidos cerebrales. Estos voltajes llegan hasta el cuero cabelludo donde mediante electrodos, somos capaces de captarlos y realizar un electroencefalograma, que es un registro de esta actividad eléctrica generada por el cerebro. Los electrodos de registro se sitúan en diferentes puntos de la cabeza siguiendo un

esquema llamado "Sistema Internacional 10-20" y se referencian a dos electrodos situados en los lóbulos de las orejas (referencia bilateral A1+A2) para realizar el llamado montaje monopolar. Es muy importante asegurar la buena conductividad (impedancia menor de 10 kΩ) de los electrodos, la cual se consigue mediante un gel conductor especial que facilita el contacto entre cada electrodo y la piel. Cuando se consigue la impedancia adecuada se puede comenzar el registro que consta de diferentes partes:

más simples y el resultado de este análisis es una lista de frecuencias (Hz) y amplitudes de ondas (µV) que representan aquellas frecuencias que cuando se suman producen la señal original. Este proceso consta de dos etapas: ❚ selección de épocas, que son segmentos libres de artefactos y de una duración determinada. ❚ estimación espectral, en la que aplicando la FFT se obtienen los datos del espectro de potencia, que pueden ser poder absoluto o poder relativo, para cada banda de frecuencia.

❚ registro basal con ojos cerrados ❚ registro con ojos abiertos ❚ registro con hiperestimulación luminosa ❚ registro durante hiperventilación ❚ registro final en condiciones análogas al basal

De esta manera, podemos conocer con precisión la cantidad de cada una de las frecuencias presentes, así como su magnitud real en la constitución del espectro total. La cuantificación del EEG determina la composición de frecuencias en el ritmo de fondo y su variación por regiones en un período de tiempo. Estos datos se agrupan en los rangos de frecuencia definidos por las bandas clínicas clásicas (delta, teta, alfa y beta).

Una vez obtenido el registro, éste se procesa para cuantificar la actividad electroencefalográfica. Un electroencefalograma es una suma de varias ondas simples de diferente frecuencia que producen una onda única compleja. El análisis matemático de la frecuencia mediante la FFT descompone la onda compleja en sus componentes

CONCEPTOS BÁSICOS Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

EEG file: EEG Recorded : 11:53:12 23/02/08er11:53:12 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3Pz-

+70 µV

P4P8-

1.0 s

O1O2AA 00:00:47:43

00:00:49:43

00:00:51:43

SISTEMA INTERNACIONAL 10-20

Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3PzP4P8O1O2AA

ACTIVIDADES EEG

00:00:55:43

REGISTRO EEG

EEG file: EEG Recorded : 11:53:12 23/02/08er11:53:12 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Fig. 1

00:00:53:43

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

-70 µV 1.0 s

00:00:30:60

00:00:32:60

00:00:34:60

00:00:36:60

00:00:38:60

CARTOGRAFÍA CEREBRAL

34.73 s

ciencia CARTOGRAFÍA CEREBRAL EN PATOLOGÍAS DEL SNC Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

EEG file: EEG Recorded : 11:33:29 20/10/10er11:33:29 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3PzP4P8O1O2AA

EEG file: EEG Recorded : 11:33:29 20/10/10er11:33:29 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

+21.5

+7.5

Delta: 0.50-3.00 Hz (43.49%)

Theta: 3.50-7.50 Hz (27.00%)

+4.8

+1.7

-70 µV 500 ms 0

00:04:57:32

00:04:58:32

00:04:59:32

00:05:00:32

00:05:01:32

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3PzP4P8O1O2-

Beta: 13.50-25.00 Hz (14.07%)

0 Delta: 0.50-3.00 Hz (24.26%)

EEG file: EEG Recorded : 13:30:20 23/09/10er13:30:20 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1 +3.9

0 Theta: 3.50-7.50 Hz (19.52%)

+4.3

+2.5

-70 µV 700 ms Alpha: 8.00-13.00 Hz (27.08%)

1.0 s 0

00:00:51:43

00:00:53:43

00:00:55:43

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1 EEG file: EEG Recorded : 10:09:13 21/01/10er10:09:13 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1 +19.9

0 Theta: 3.50-7.50 Hz (29.37%)

+15.4

+2.9

-200 µV 1.0 s

00:04:07:69

Alpha: 8.00-13.00 Hz (24.87%)

Beta: 13.50-25.00 Hz (14.32%)

Fp1-

+10.0 +9.4 +8.8 +8.1 +7.5 +6.9 +6.3 +5.6 +5.0 +4.4 +3.8 +3.1 +2.5 +1.9 +1.3 +0.6 0

Fp2F7F3FzF4F8T7C3Cz-

25 µV^2

O1: 0.1

F8: 0.0

-41.2 Hz

700 ms

00:04:02:12 00:04:03:12 00:04:04:12 00:04:05:12 00:04:06:12 00:04:07:12 00:04:08:12

AA 00:00:18:20

00:00:21:20

00:00:22:20

ACV

0 Theta: 3.50-7.50 Hz (14.98%)

+4.6

+4.1

-70 µV 700 ms

00:05:29:98 00:05:30:98 00:05:31:98 00:05:32:98 00:05:33:98 00:05:34:98 00:05:35:98

Alpha: 8.00-13.00 Hz (26.56%)

0 Beta: 13.50-25.00 Hz (40.86%)

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

EEG file: EEG Recorded : 11:39:09 06/09/10er11:39:09 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off Fp1-

+8.0 +7.5 +7.0 +6.5 +6.0 +5.5 +5.0 +4.5 +4.0 +3.5 +3.0 +2.5 +2.0 +1.5 +1.0 +0.5 0

Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzCanonogram=(Delta+Theta)/(Alpha+Beta) as %

T8-

25 µV^2

P7-

O2: 0.0

F7: 0.0

-43.9 Hz

20 -70 µV

300 ms

O200:00:20:20

+3.4

0 Delta: 0.50-3.00 Hz (17.60%)

00:00:19:20

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

+6.2

O1-

O2-

0 Beta: 13.50-25.00 Hz (19.96%)

EEG file: EEG Recorded : 11:05:53 21/05/10er11:05:53 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3PzP4P8O1O2-

P8-

O1-

Alpha: 8.00-13.00 Hz (16.79%)

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

EEG file: EEG Recorded : 11:05:53 21/05/10er11:05:53 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

P4-

500 ms

+1.5

Pz-

PzP8-

0 Theta: 3.50-7.50 Hz (34.20%)

-70 µV

P3-

20 -70 µV

+8.2

+2.8

C4-

Theta: 3.50-7.50 Hz (22.53%)

C4-

P4-

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

0 Delta: 0.50-3.00 Hz (29.05%)

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

P3-

EEG file: EEG Recorded : 10:47:13 01/10/10er10:47:13 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Parkinson

EEG file: EEG Recorded : 14:23:20 06/04/10er14:23:20 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

P7-

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

+10.7

Epilepsia

T8-

0 Beta: 13.50-25.00 Hz (22.81%)

00:04:05:69

Alpha: 8.00-13.00 Hz (31.71%)

Encefalopatía mixta

Delta: 0.50-3.00 Hz (31.43%)

00:04:03:69

00:00:59:43

Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3PzP4P8O1O2AA

+35.0

00:04:01:69

00:00:57:43

EEG file: EEG Recorded : 10:47:13 01/10/10er10:47:13 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Beta: 13.50-25.00 Hz (37.26%)

00:03:48:95 00:03:49:95 00:03:50:95 00:03:51:95 00:03:52:95 00:03:53:95 00:03:54:95

00:03:59:69

+2.6

-70 µV

Depresión

0 Theta: 3.50-7.50 Hz (21.21%)

+11.8

Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3PzP4P8O1O2-

+5.0

Cefalea Vascular

Delta: 0.50-3.00 Hz (16.13%)

EEG file: EEG Recorded : 10:09:13 21/01/10er10:09:13 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

+10.1

Alpha: 8.00-13.00 Hz (15.45%)

+5.5

EEG file: EEG Recorded : 10:08:52 30/09/10er10:08:52 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Fp1Fp2F7F3FzF4F8T7C3CzC4T8P7P3PzP4P8O1O2-

Enfermedad de Alzheimer

EEG file: EEG Recorded : 13:30:20 23/09/10er13:30:20 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

Neurosoft, Inc. SCAN LT 1.1

EEG file: EEG Recorded : 10:08:52 30/09/10er10:08:52 Rate - 250 Hz, HPF - 1 Hz, LPF - 30 Hz, Notch - off

25Hz

AA 00:03:41:72

00:03:42:72

00:03:43:72

25Hz

TCE

Fig. 2

Diciembre 2010

Mapas Cartográficos del Cerebro

IMPACTO DEL GEN APOE SOBRE LA FUNCIÓN CEREBRAL DELTA

TETA 3,5 3

2,5

1,5

EC 4

BETA

ALFA 1,6

3,5

1,4

3 APOE 23 APOE 24 APOE 33 APOE 34 APOE 44

2 1,5 1

MicroV/Hz

1,2

2,5

APOE 23 APOE 24 APOE 33 APOE 34 APOE 44

1 0,8 0,6 0,4 0,2

0,5

APOE 24

APOE 33

APOE 34

O2 BE

P8 BE

C4 BE

F8 BE

Fz BE

Fp 1 BE

AL O1

AL O2

P8 AL

P7 AL

T8 AL

AL C4

AL Cz

AL C3

F3 AL

Fp 2

Fp 1

APOE 23

MicroV/Hz

EC TH

EC 3

EF TH

EF p1

DE LO 2

DE LO 1

P8 DE L

DE L

DE LC 4

DE LC z

DE L

DE LC 3

F4 DE L

DE L

0 Fp 2

0 Fp 1

0,5

EF p2

APOE 23 APOE 24 APOE 33 APOE 34 APOE 44

MicroV/Hz

APOE 44

Fig. 3

Desde los primeros registros realizados en humanos por Berger en 1929, hasta nuestros días, el electroencefalograma (EEG) se ha convertido en la herramienta más importante de la Neurofisiología Clínica Banda Delta (d) (0.5-3 Hz): La actividad delta fue descrita por WG Walter en 1936. Está formada por las ondas más lentas. Estas ondas aparecen durante el sueño profundo en sujetos adultos normales.

Constituyen el ritmo dominante en niños pequeños y es frecuente en adolescentes en región occipital. Si aparecen durante la vigilia se asocian con diferentes patologías cerebrales. La actividad delta puede tener voltaje muy alto, lo que indica una disfunción grave o aguda, o bien un voltaje muy bajo, indicativo de que el paciente presenta disminución del nivel de conciencia.

Banda Teta (q) (3.5-7.5 Hz): Es considerada también actividad lenta. Es normal en niños de hasta 13 años de edad y aparece durante el sueño en adultos normales. La actividad teta temporal es un fenómeno fisiológico y se observa con creciente intensidad a medida que las personas envejecen. Si aparece en otras regiones en adultos en vigilia es considerada patológica, como por ejemplo en una región afectada por un ACV.

Banda Alfa (a) (8-13 Hz): Es actividad rápida. La actividad alfa aparece espontá-

neamente en adultos normales en vigilia, bajo relajación y en condiciones de inactividad mental. Adquiere mayor magnitud con ojos cerrados y sobre todo en región occipital, constituyendo el llamado ritmo a que se atenúa o bloquea al abrir los ojos y con la actividad mental. La ausencia unilateral del ritmo a es siempre anormal; implica patología estructural o funcional de las vías tálamo-occipitales en el lado afectado. La ausencia bilateral del ritmo a no es patológica, pudiendo encontrarse en un 10% de sujetos sanos; en su lugar existe una actividad irregular de baja amplitud y, en general, de mayor frecuencia que el ritmo a. El significado fisiológico del ritmo a es desconocido, pero evidentemente debe estar relacionado con la función del sistema visual. Una actividad de origen cerebral en rango de frecuencias a predominante en regiones frontales es patológica o bien constituye un artefacto por movimientos oculares.

Banda Beta (b) (13.50-25 Hz): Es actividad rápida. Se observa en localización cen-

ciencia

Estudios realizados mediante Cartografía Cerebral muestran el efecto deletéreo que supone el alelo APOE-4 sobre la función cerebral tral y frontal, presenta menor amplitud que la actividad a. La actividad b generalizada está relacionada con toxicidad cerebral por benzodiazepinas1. La cuantificación del EEG se puede visua visualizar en forma de mapa o Cartografía Cerebral, que describe en tiempo real la actividad del córtex, constituyendo así una de las técnicas más utilizadas de neuroimagen (Fig. 1). La Cartografía Cerebral muestra la actividad cerebral en situación basal y también en diferentes situaciones psicofísicas, ante diferentes estímulos y tareas cognitivas así como también estima los efectos de fár fármacos sobre el sistema nervioso central2.

Teniendo en cuenta la información que nos brinda, es una técnica que demuestra ser muy útil para diferentes valoraciones funcionales en diversas enfermedades que afectan al sistema nervioso. En epilepsia es utilizada en el diagnóstico y en el control evolutivo de las crisis. Tra Tradicionalmente se estudia la aparición y localización de elementos paroxísticos como punta, punta-onda, etc. También se analiza la actividad de fondo y sus cambios ante la posibilidad de efectos secundarios provoca provocados por la medicación. En demencias refleja la aparición de enlentecimiento cerebral lo que es usado para establecer un diagnóstico diferencial entre los diferentes tipos de demencias y con otras enfermedades que cursan con afectación cognitiva como la depresión3. Entre otras aplicaciones podemos reseñar valoraciones neuromadurativas, diagnóstico y seguimiento evolutivo en traumatismo craneoencefálico, cefaleas, patología cerebrovascular, trastornos metabólicos, infecciones del SNC, tumores cerebrales, encefalopatías tóxicas (insecticidas, metales pesados, alcohol, drogas…), además de estudios en neuropsicofarmacología4 (Fig. 2). Aparte de su aplicación en la neurofisiología clínica clásica, nuevas aplicaciones de la cartografía emergen del uso de la genética

en medicina. En los últimos años se ha producido un gran desarrollo de las técnicas genómicas que ha permitido caracterizar las diferencias, tanto en secuencia de ADN como en expresión génica, a nivel de todo el genoma. A partir de aquí, hacen falta más estudios detallados de los genes candidatos para determinar su papel real en la función cerebral. En esta integración, la Cartografía Cerebral aparece como una técnica muy interesante capaz de evaluar la existencia de patrones bioeléctricos asociados a genotipos determinados5. Así en 2008 nuestro equipo demostró la gran influencia del gen APOE sobre la actividad bioeléctrica, poniendo de manifiesto el efecto deletéreo que supone el alelo APOE-4 sobre la función cerebral. Nuevos estudios serán realizados en el futuro para identificar el impacto de otros genes sobre el SNC6 (Fig. 3).

La Cartografía Cerebral aparece como una técnica muy interesante capaz de evaluar la existencia de patrones bioeléctricos asociados a genotipos determinados

Conclusiones La Cartografía Cerebral es una técnica de neuroimagen capaz de cuantificar y mapear la actividad bioeléctrica cerebral, que es usada habitualmente en neurociencia. Hasta hace poco, su aplicación se restringía al diagnóstico y seguimiento de patologías concretas como epilepsia y demencias. Hoy en día, estas aplicaciones se han extendido convirtiéndola en una herramienta fundamental para la valoración funcional del cerebro, así como para evaluar el efecto de fármacos sobre el SNC. Tras la culminación del Proyecto Genoma Humano en 2003, se han publicado gran cantidad de trabajos que relacionan genómica con función cerebral. Es en esta novedosa investigación donde la Cartografía Cerebral tendrá oportunidad de ser una técnica de referencia en la identificación de la influencia sobre la actividad cerebral de genes cuyas variantes génicas están asociadas a disfunciones del SNC. 

Iván Tellado diagnosticodigital@euroespes.com

Referencias Bibliográficas: 1.

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Fingelkurts AlA, Fingelkurts AnA. Editorial: EEG Phenomenology and Multiple Faces of Short-term EEG Spectral Pattern. The Open Neuroimaging Journal 2010; 4:111-3.

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ciencia

Lesiones Cerebrales en la Enfermedad de Alzheimer Las huellas de la demencia Iván Carrera Departamento de Neurociencias, EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña

Introducción

a enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa cerebral que afecta especialmente a las áreas asociativas corticales y parte del sistema límbico, caracterizada clínicamente por un inicio insidioso, un declive progresivo de las funciones cognitivas y una pérdida devastadora en último término de las funciones mentales. La enfermedad se caracteriza por lesiones neuropatológicas entre las que se destacan las placas neuríticas compuestas por depósitos extracelulares de β-amiloide (placas seniles) y los ovillos interneuronales formados por neurofibrillas (filamentos

enrollados de la proteína tau citoesquelética). Estos dos procesos degenerativos se potencian y provocan una degeneración de las células nerviosas implicadas en la memoria y en las funciones cognitivas superiores como la neocorteza, el área entorrinal, el hipocampo, el núcleo basal y los núcleos monoaminérgicos del tronco encefálico (locus cerúleo y complejo del rafe). La confirmación de la enfermedad en un paciente que desarrolla estas manifestaciones clínicas típicas de la enfermedad de Alzheimer se consigue con la observación por resonancia magnética, o tomografía computarizada de zonas de atrofia cerebral progresiva que comienza en las regioDiciembre 2010

Lesiones Cerebrales en la Enfermedad de Alzheimer

Intracelularmente los acúmulos de filamentos helicoidales dobles bloquean el transporte de organelas y proteínas en el citoplasma neuronal, en los axones y dendritas, provocando, mediante la interrupción sináptica, degeneración y muerte neuronal, la liberación de proteína tau al espacio extracelular y su aparición en el líquido cefalorraquídeo

nes entorrinal e hipocámpica y progresa a la corteza fronto-parietal-temporal, o con el hallazgo de un deterioro funcional de las áreas de asociación temporo-parietales posteriores (SPECT, PET). Entre los marcadores neurobiológicos que indican la presencia de esta enfermedad neurodegenerativa cabe destacar la asociación entre el descenso de β-amiloide de 42 aminoácidos y un incremento de la proteína tau en líquido cefalorraquídeo (LCR), alteración observada desde fases muy precoces de la enfermedad en una gran mayoría de los casos. Las principales alteraciones neuropatológicas características de la enfermedad de Alzheimer son (Tabla 1):

Placas seniles La APP es una proteína de membrana integral con diferentes isoformas. Las isoformas comunes contienen 695 (APP695), 751 (APP751) y 771 (APP771) aminoácidos respectivamente, siendo la APP695 la principal isoforma que se expresa exclusivamente en neuronas. Las proteínas APP maduran en el retículo endoplasmático y en el aparato de Golgi y exhiben modificaciones post-translacionales incluyendo

Alteraciones neurobiológicas

Placas β-amiloide

Ovillos neurofibrilares Muerte neuronal Reducción sináptica

Córtex frontal Córtex parietal inferior Precursor proteína amiloide Péptido amiloide en LCR Córtex frontal Córtex parietal inferior Tau en LCR Córtex frontal Córtex parietal inferior N-acetil aspartato (NAA) Córtex frontal Córtex parietal inferior Anticuerpo anti-epitopo EP10 Metabolismo cerebral

Energía metabólica

Marcador mitocondrial (actividad PDHC) Marcador mitocondrial (PDH+ICDH+KGDH)

fosforilación, glicosilación y sulfatación. El clivaje proteolítico de APP1 resulta en la generación de péptidos amiloideos de varias longitudes que circulan a bajos niveles en el fluido cerebroespinal y sangre. En los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer, la formación de placas fibrilares insolubles se facilita por un aumento y acúmulo de péptidos amiloideos (Fig. 1). El péptido amiloide Aβ42, es la forma inicialmente depositada dentro de las placas extracelulares del paciente con enfermedad de Alzheimer, puesto que todas las mutaciones relacionadas identificadas dentro de APP conducen a la producción aumentada de Aβ42. Adicionalmente, Aβ42 tiende a agregarse a una velocidad más rápida y a unas concentraciones más bajas que la forma Aβ40. En la superficie celular1, APP sufre proteólisis por una proteasa (alfa-secretasa) que cliva entre Lys687 y Leu688, dando lugar a un gran ectodominio (alfa-APP) y el fragmento C-terminal (83 aa, aproximadamente de 10 kDa) es retenido dentro de la membrana celular. Este fragmento puede después ser clivado por una γγ-secretasa a residuos de aminoácidos 711 o 713 dentro del dominio transmembranal. Alternativamente, la superficie celular no clivada de APP puede ser internalizada por las vesículas recubiertas

Método de detección

Neuropatología ELISA Neuropatología ELISA Neuropatología Espectrofotometría Inmunorreactividad PET PET+MRI SPECT Bioquímica

Tabla 1. Alteraciones neuropatológicas más características de la enfermedad de Alzheimer

ciencia

Fig. 1. Placa amiloidea en cuerpo neuronal

vía endocitosis en el dominio citoplasmático distal. El APP de longitud completa puede entonces ser conducido a los lisosomas y endosomas más tardíos para degradación, o transferidos a endosomas prematuros para la generación de péptidos amiloideos. La identificación y caracterización de las β- y γγ-secretasas han sido áreas importantes en la investigación de la enfermedad de Alzheimer.

Degeneración neurofibrilar El proceso de degeneración neurofibrilar (Fig. 2), estadificado por Braak y colaboradores2, está formado por “filamentos helicoidales dobles”, los cuales están compuestos principalmente por la proteína tau y neurofilamentos anormalmente fosforilados que corresponden a proteínas que forman parte del citoesqueleto neuronal normal3. Dos enzimas (hiperactivación de una quinasa y hipoactivación de una fosforilasa) son las responsables del proceso de fosforilación anormal de la proteína tau y su consiguiente transformación en filamentos helicoidales dobles. Algunos autores opinan que la fosforilización anormal de las proteínas tau no es el único factor implicado en la formación de los ovillos de neurofibrillas y que podrían intervenir otras moléculas, como la apolipoproteína E o el péptido β-amiloide, con lo que los dos procesos más importantes de la enfermedad de Alzheimer estarían interrelacionados3,4. Además, la patología tau siempre precede a la aparición de β-amiloide, por lo que este argumento cobraría mayor validez, aunque otros piensan lo contrario (hipótesis amiloidea vs hipótesis de tau).

La glucosilación no enzimática es otra vía que puede aumentar la fosforilación de tau anormal y la estabilización de filamentos ensamblados de forma anormal. Por su parte, la proteína tau hiperfosforilada conduce a un ensamblaje y desensamblaje alterado de los microtúbulos del citoesqueleto neuronal (despolimerización de microtúbulos), generando una alteración del transporte axonal, y consecuentemente una disfunción y degeneración axonal5. Se sabe que intracelularmente los acúmulos de filamentos helicoidales dobles bloquean el transporte de organelas y proteínas en el citoplasma neuronal, en los axones y dendritas, provocando la interrupción sináptica, degeneración y muerte neuronal, la liberación de proteína tau al espacio extracelular y su aparición en el líquido cefalorraquídeo. Estas lesiones neuropatológicas se observan principalmente en células piramidales (Fig. 4), y se cree que es una respuesta neuronal algo estereotípica al estrés neuronal.

Acúmulo anormal de proteínas específicas (Ubiquitina) La producción y acumulación de proteínas anormales, como las observadas en la degeneración neurofibrilar en la enfermedad de Alzheimer, induce la vía de degradación proteica mediada por ubiquitina. Se ha demostrado6 que la ubiquitina (una proteína de choque térmico implicada en la degradación no lisosomal de proteínas anormales y otros mecanismos intracelulares proteolíticos) se asocia de forma covalente con material neurofibrilar insoluble, y tiene un papel crucial en la aceleración de deposición de amiloide en el cerebro. Se cree que en la angiopatía cerebral debe haber un proceso patológico primario que induce a la producción de ubiquitina, lo que debe conducir a la deposición de amiloide cerebral7. La cosecreción de fragmentos peptídicos con ubiquitina debe ser considerada, por lo tanto, como un factor patogénico potencial en la formación de las placas amiloideas.

Muerte neuronal La pérdida neuronal afecta particularmente a las capas superficiales de la corteza, y representa aproximadamente un 36% de la población neuronal. Las neuronas que sobreviven exhiben un nucleolo pequeño

El solapamiento de estos dos procesos de apoptosis y necrosis debe existir durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, contribuyendo a la neurodegeneración y a su patología final anormal y una reducción del RNA citoplasmático8. La reducción en la capacidad transcripcional en neuronas y células gliales se relaciona con el descenso en la cantidad de eucromatina y con un correspondiente incremento de heterocromatina cuantificable a nivel nuclear. Además, en tejidos cerebrales de pacientes con la enfermedad de Alzheimer se encuentran tanto células apoptóticas como necróticas5,9. Por tanto, el solapamiento de estos dos procesos de apoptosis (Fig. 3) y necrosis debe existir durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, contribuyendo a la neurodegeneración y a su patología final.

Estrés oxidativo Actualmente se cree que el estrés oxidativo, mediante la acción de los radicales libres (Fig. 4), puede tener un papel importante en la patogenia de las lesiones de la enfermedad de Alzheimer. Los efectos neuroquímicos del estrés oxidativo neuronal son la peroxidación lipídica, oxidación proteica, fragmentación del DNA nuclear y mitocondrial y formación de productos finales de glucosilación avanzada, indicando un grave efecto oxidativo cerebral que derivará en neurodegeneración y muerte neuronal10. La interacción del péptido β-amiloide (neurotóxico) y AGEs (proteínas modificadas por glucosilación no enzimática que se acumulan con la edad) con RAGEs (receptores del péptido β-amiloide), en neuronas Diciembre 2010

Lesiones Cerebrales en la Enfermedad de Alzheimer

La interacción del péptido β-amiloide y AGEs (proteínas modificadas por glucosilación no enzimática, que se acumulan con la edad) con RAGEs (receptores del péptido β-amiloide), induce la producción de radicales de oxígeno reactivos y como consecuencia, acarrean daño neuronal por estrés oxidativo y activación de la cascada inflamatoria, desencadenando la muerte neuronal que expresan este receptor, induce la producción de radicales de oxígeno reactivos (H2O2, radicales hidroxilo, óxido nítrico,

Fig. 2. Ovillo neurofibrilar

anión superóxido, anión peroxinitrito), y como consecuencia, acarrean daño neuronal por estrés oxidativo y activación de la cascada inflamatoria, desencadenando la muerte neuronal11.

Reducción de los niveles de neurotransmisores En el campo de los neurotransmisores, las lesiones neuropatológicas dan lugar a un acentuado descenso en la actividad colinérgica cortical (reducción de actividad colinacetiltransferasa), ya que las terminales colinérgicas presinápticas están par particularmente afectadas12. Además, existe una reducción en la actividad neurotransmisora en los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico y dopaminérgico, afectando a las neuronas de proyección que producen transmisores monoamina, y a las neuronas corticales que producen glutamato, GABA, somatostatina, neuropéptido Y, factor liberador de corticotropina, substancia P, y otros neuromoduladores. Aunque no se ha encontrado correlación entre el grado de demencia y las fluctuaciones funcionales del sistema transmisor monoaminérgico, sí se han descrito variaciones en la densidad de ciertos receptores relacionándolas con efectos neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer, como son los receptores muscarínicos en el hipocampo y receptores de GABA en el núcleo caudado13.

Procesos inflamatorios La reactividad microglial (Fig. 5), uno de los procesos que contribuyen a exagerar la lesión neurodegenerativa, puede cumplir una función destructiva o bien puede desempeñar una función beneficiosa en la regulación de la actividad neuronal de un cerebro enfermo. Cuando el tejido nervioso sufre un daño, las células microgliales tienen la capacidad de actuar rápidamente y de manera heterogénea (actúan directamente en la plasticidad, supervivencia y nutrición neuronal, regulación del crecimiento, detoxificación y regulación homeostática), activándose mediante cambios morfológicos, sobreexpresión de diferentes receptores y transformándose en formas específicas de microglía reactiva5,14. Se sabe que la deposición del péptido β-amiloide induce una respuesta inflamatoria local y la activación

de la microglía (incremento metabólico, expresión de novo de ciertas moléculas y sobreexpresión de otras ya presentes en la microglía inactiva), provocando consecuentemente lesiones neuronales por estrés oxidativo, ya que son una gran fuente de radicales libres de oxígeno14. Por otro lado, la reacción inflamatoria protagonizada por la activación de la microglía viene asociada a una activación y proliferación de los macrófagos cerebrales que invaden el área lesionada para eliminar, mediante fagocitosis, remanentes celulares, intensificando así los procesos inflamatorios cerebrales ya existentes en los enfermos de Alzheimer.

Patología microvascular Se ha observado una débil correlación entre algunos efectos neuropatológicos como placas neuríticas y ovillos neurofibrilares y la demencia en el envejecimiento avanzado, por lo que se cuestiona la importancia de estas lesiones en la demencia en ancianos. Sin embargo, se ha visto que los efectos patológicos microvasculares presentes en el cerebro de ancianos puede ser un determinante importante de su disfunción cognitiva. Numerosos estudios apuntan a que la enfermedad de Alzheimer es un trastorno vascular con consecuencias neurodegenerativas, más que un trastorno neurodegenerativo con consecuencias vasculares. Estos estudios postulan que existen dos factores imprescindibles en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer: (a) el envejecimiento avanzado, y (b) la presencia de una enfermedad que disminuye la

Fig. 3. Apoptosis

ciencia el mantenimiento de su estado de alta energía, e inexorablemente les conduce a una cascada de crisis metabólica neuronal15. Por lo tanto, la convergencia de los dos factores anteriores culminará en una insuficiencia hemodinámica de la microcirculación que desestabiliza las neuronas, la neurotransmisión sináptica y la función cognitiva, creando un estado neurodegenerativo caracterizado por la formación de placas seniles, ovillos neurofibrilares y angiopatía amiloide.

Reducción de actividad y plasticidad sináptica

perfusión cerebral (Fig. 6 6), como factores de riesgo vascular. El primer factor resulta de un proceso normal pero permanente que potencialmente reduce el flujo sanguíneo cerebral en relación inversa a la

edad, mientras que el segundo añade una carga determinante en la disminución de la perfusión cerebral. Este déficit gradual de perfusión cerebral a ciertas regiones neuronales compromete negativamente

Las anomalías en la estructura y función sináptica de neuronas cerebrales se correlacionan con el grado de deterioro cognitivo. Hay indicios que sugieren que la enfermedad de Alzheimer se inicia con esta progresiva interrupción de la señalización interneuronal (disfunción sináptica), generando la patología temprana de la enfermedad. Estudios con modelos animales de esta enfermedad han demostrado que los cambios en la potenciación sináptica a largo plazo (índice de plasticidad sináptica para evaluar la memoria neuronal) se producen antes de los cambios sinápticos en los depósitos amiloideos APP/PS1 del ratón, y que este deterioro de la plasticidad sináptica transcurre simultáneamente con la aparición de placas amiloideas. Sin embargo, se ha observado que un incremento en los niveles del péptido β-amiloide intracelular inhibe directamente la potenciación sináptica neuronal, al interferir con los mecanismos subyacentes de plasticidad sináptica a través de sistemas de segundos mensajeros, involucrados en dichos potenciales de acción. De hecho, estos hallazgos pueden explicar el déficit de memoria que se observa en los modelos de ratón con depósitos amiloideos, que no tienen pérdida neuronal importante14.

Desarrollo de marcadores bioquímicos para la detección de la enfermedad

Fig. 4. Liberación de radicales libres en el estrés oxidativo neuronal

β-amiloide. Hoy en día es posible detectar niveles totales de β-amiloide (β-amiloide-40 y β-amiloide-42) en el LCR, aunque en general presentan valores similares entre pacientes control y pacientes con enfermedad de Alzheimer. Diciembre 2010

Lesiones Cerebrales en la Enfermedad de Alzheimer

Fig. 5. Proceso inflamatorio

Sin embargo, se ha observado que los valores relativos de β-amiloide-42 son más bajos en el LCR de pacientes con esta enfermedad, probablemente explicable por el secuestro de β-amiloide-42 -amiloide-42 en las placas for for-

madas en el cerebro enfermo. Aunque no representa un dato significativo a la hora del diagnóstico clínico, se ha comprobado que existe una correlación entre niveles de β-amiloide-42 -amiloide-42 y la progresión de la enfer enfer-

Actualmente, uno de los desafíos que tienen que afrontar los investigadores es el de saber cómo estos fenómenos metabólicos neuronales se interrelacionan en la génesis de la enfermedad medad, ya que en los estadios iniciales de la enfermedad los niveles de β-amiloide-42 están elevados en LCR y la severidad de la demencia se correlaciona con el descenso de β-amiloide-42 en el LCR. En sangre, se han detectado pequeños niveles de β-amiloide-42, -amiloide-42, y de forma rela relativamente elevada en pacientes con muta mutaciones en PS1, PS2 , PPA y en las isoformas del ApoE16, aunque debido a la gran heterogeneidad observada en el amplio espectro de pacientes estudiado, carece de utilidad diagnóstica en las formas esporádicas de la enfermedad. De la misma forma, se ha intentado encontrar biomarcadores para depósitos de β-amiloide en piel, vasos e intestino de pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero tampoco éstos tienen aplicación clínica por existir también depósitos similares en algunos casos de personas de edad sin demencia.

Fig. 6. Patología microvascular

Tau. Actualmente se están desarrollando nuevos anticuerpos capaces de detectar la proteína tau en LCR, ya que se ha observa observado que los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran elevados niveles de tau en LCR con respecto a los controles, mostrando una relación directa entre niveles cuantificables de tau (tau total, fosforilada y no fosforilada) y grado de deterioro cognitivo.

ciencia Tau/β-amiloide. La determinación combinada de tau y β-amiloide-42 en LCR proporciona niveles de sensibilidad y especificidad superiores al 80%, lo que convierte a esta prueba en un instrumento de potencial utilidad para discriminar la enfermedad de Al-

zheimer de otros procesos neurológicos y del envejecimiento normal. Además, la alteración en el metabolismo de la glucosa a nivel cerebral se puede detectar mediante la enzima aspartatoaminotransferasa (AAT) en los

pacientes con enfermedad de Alzheimer, los cuales presentan niveles elevados con respecto a los controles. Así pues, combinando la determinación de tau y AAT, se ha encontrado una fuerte correlación entre la concentración de tau y la actividad de AAT en LCR.

Conclusiones Un gran número de alteraciones neurobiológicas han sido descritas en cerebros afectados por la enfermedad de Alzheimer, tales como la acumulación en forma de placas del péptido β-amiloide, productos del metabolismo de su proteína precursora (APP); ovillos neurofibrilares formados por la fosforilación de proteínas tau, pérdida de actividad sináptica, muerte neuronal, necrosis y daño cerebral selectivo (córtex entorrinal, hipocampo), inflamación, déficit en la regulación de radicales libres (estrés oxidativo) y déficit metabólico neuronal (desactivación de la actividad específica de enzimas mitocondriales). Actualmente, uno de los desafíos que tienen que afrontar los investigadores es el de saber cómo estos fenómenos metabólicos neuronales se interrelacionan en la génesis de la enfermedad, buscando así nuevas estrategias de tratamiento para paliar dichos efectos o lesiones asociadas, características de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. En base al conocimiento que ya se tiene sobre estas alteraciones biológicas en el sistema neuronal de los pacientes, corresponde ahora a la comunidad científica evaluar el grado de implicación de cada una de estas alteraciones en el inicio y desarrollo de la enfermedad, y así priorizar el estudio de tratamientos enfocados a mitigar los efectos de estas alteraciones más dañinas para el buen funcionamiento del sistema nervioso central. Sin embargo, no se debe caer en la tentación de simplificar la causa mediante el enfoque a una determinada alteración metabólica por muy relevante que parezca ser en la etiopatología de la enfermedad. En general, cuando los mecanismos subyacentes a una enfermedad en particular se conocen por completo, frecuentemente se demuestra una implicación multifactorial, en la que varios procesos independientes se relacionan intrínsecamente, alterando el buen funcionamiento del sistema. De igual forma, cuando se han desarrollado tratamientos para una afección compleja, normalmente consisten en un cóctel de varios tratamientos individualizados para un paciente en concreto. Estos precedentes nos alertan para la improbabilidad del desarrollo de un único tratamiento óptimo de cara a reducir el metabolismo oxidativo cerebral observado en pacientes con Alzheimer. De

todas formas, los datos científicos obtenidos hasta el momento sobre la neuropatología asociada a esta enfermedad nos alientan a seguir investigando activamente en tratamientos dirigidos a mitigar las alteraciones metabólicas cerebrales. 

Iván Carrera neuromorfologia@ebiotec.com

Referencias Bibliográficas: 1.

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EUROESPES

FUNDACIÓN

C Cátedra EuroEspes de Biotecnología y Genómica Castillo de Alarcón, 49 • Villanueva de la Cañada • 28692 Madrid • Tel.: 91 815 31 31 • Fax: 91 815 31 30 • www.ucjc.edu CIBE (Centro de Investigación Biomédica EuroEspes) +34 981 780 505 • www.euroespes.com

ciencia

El Genoma

Incendiario

Bomberos buenos y bomberos malos

Genética de la Inflamación Valter R.M. Lombardi Departamento de Biotecnología, EuroEspes Biotecnología, Bergondo, Coruña

Introducción n los últimos años la comunidad científica ha prestado una creciente atención a los factores genéticos potencialmente correlacionados con la susceptibilidad individual de los pacientes al desarrollo de patologías multifactoriales, como la enfermedad cardiovascular (ECV), que incluye la cardiopatía coronaria, la enfermedad cerebrovascular, la arteriopatía periférica, la cardiopatía reumática, las cardiopatías congénitas, las trombosis venosas profundas y las embolias pulmonares. También, en la población general, la identificación de familias con un número elevado de afectos por ECV hace pensar en la presencia de un importante componente genético. De la

presencia de polimorfismos (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs), es decir, pequeñas variaciones en el genoma, pueden depender características como la predisposición a sufrir determinadas patologías, o la tipología de la respuesta a un determinado tratamiento terapéutico.

El Proceso inflamatorio La inflamación es un proceso fisiológico por el cual los tejidos vascularizados responden a un daño. Durante el proceso inflamatorio varios Diciembre 2010

El Genoma Incendiario

tipos celulares y mediadores solubles cooperan para contener y eliminar el agente causante del estrés físico. La inflamación es, por lo tanto, un mecanismo crucial para mantener el organismo en un estado de integridad y salud. Sin embargo, una inflama inflamación descontrolada puede dar lugar a una masiva destrucción de células y tejidos, estando involucrada en la base de numerosas patologías crónicas.

Selectinas Factores Quimio atrayentes Integrinas

2. Inducción adhesión

1. Unión y rodamiento

4. Migración transendotelial

La inflamación ha sido dividida clásica clásicamente en aguda y crónica. La inflamación aguda es la respuesta rápida, de corta duración y relativamente uniforme caracterizada por la acumulación de fluidos, proteí proteínas del plasma y neutrófilos1. Al contrario, la inflamación crónica es más heterogénea y de mayor duración e incluye la extravasa extravasación de linfocitos y macrófagos así como la fibrosis2. Los agentes que pueden causar inflamación son en su mayoría infecciosos (bacterias, virus, protozoos, etc.), pero también puede ser causada por cuerpos extraños así como por agentes físicos o químicos o por el envejecimiento3. El daño tisular causado por esos agentes inicia una serie de fenómenos moleculares, que resultan en la secreción/liberación de mediadores proinflamatorios que promueven los signos físicos más evidentes en el proceso de inflamación; un aumento del flujo sanguíneo y de la permeabilidad vascular, la extravasación y migración de los leucocitos y su acumulación en el foco inflamatorio y su activación para eliminar la sustancia extraña o la causa del daño. Los mediadores de inflamación incluyen las citoquinas, proteasas del plasma y mediadores lipídicos4,5,6. A su vez los leucocitos secretan otras sustancias capaces de aumentar y prolongar la inflamación. Los cambios fisiológicos que se producen tras la lesión se deben a varios procesos y dependen, en parte, de la naturaleza y del lugar de la lesión, así como de características genéticas del individuo. Sin embargo, existen cuatro aspectos comunes: ❚ Vasodilatación. ❚ Incremento en la permeabilidad vascular: en condiciones normales las células endoteliales funcionan como una barrera semipermeable que restringe a las proteínas plasmáticas al espacio intravascular. En respuesta al estímulo inflamatorio las células endoteliales se contraen permitiendo la extravasación de las proteínas plasmáticas.

3. Parada y adhesión firme

Infección

Fig. 1. Migración de leucocitos

❚ Fiebre: los leucocitos liberan sustancias reconocidas como patógenas (entre las que se encuentran citoquinas como IL-1, TNF) y prostaglandinas, que vía hipotálamo ejercen su acción reguladora sobre la temperatura.

❚ Reclutamiento y activación de neutrófilos: éste es un proceso que tiene lugar en los estadios iniciales de la inflama inflamación. El proceso consta de varias eta etapas: ❚ El primer paso es el rodamiento (“rolling”) sobre el endotelio, proceso en el que intervienen moléculas de membrana denominadas selectinas. ❚ Posteriormente tiene lugar una parada completa y una adhesión firme al endotelio, proceso en el que intervienen las integrinas. Este proceso está controlado por factores quimiotácticos, entre ellos quimiocinas. En el sitio de inflamación los neutrófilos (PMN) fagocitan el material patogénico y lo destruyen (Fig. 1).

Todo el proceso inflamatorio está controlado por mediadores solubles que actúan sobre el endotelio vascular promoviendo la vasodilatación, permeabilidad vascular y adhesión de leucocitos. Los leucocitos y las plaquetas al romperse liberan otros mediadores solubles que favorecen y perpetúan la inflamación. A su vez, la activación del sistema de coagulación, la fibrinolisis y el complemento aumentan el proceso inflamatorio. La inflamación crónica ocurre de forma similar aunque hay una extravasación y migración constante de monocitos y de linfocitos 7.

Origen

Mediador

Vasodilatación

Mastocitos, basófilos y plaquetas Cininógeno Fibrinógeno Complemento Membrana celular Leucocitos Leucocitos, mastocitos

Histamina y serotonina Bradicinina Fibrinopéptidos C3a C5a Prostaglandinas Leucotrieno B4 Leucotrieno C4, D4, E4, Proteínas catiónicas lisosómicas Proteínas neutras lisosómicas Metabolitos de oxígeno reactivo Factor activador plaquetas IL-1, IL-6, TNF Óxido nítrico

+ + + -

Leucocitos Leucocitos y otras Macrófagos y otras

Aumento permeabilidad + + + + + + + + + + + + +

Tabla 1. Mediadores que intervienen en el proceso inflamatorio

Quimiotaxis + + + + + -

ciencia Los mediadores de inflamación son múltiples y variados (Tabla 1). Entre ellos se encuentran los componentes de tres cascadas de proteasas plasmáticas: ❚ el complemento ❚ las cininas ❚ las proteínas de coagulación y fibrinolisis La cascada del complemento se activa al unirse al organismo extraño, bien con la colaboración de anticuerpos (clásico) o independiente de ellos (alternativo). Como consecuencia se producen algunos inter intermediarios como C5a y C3a, que actúan como quimioatrayentes de leucocitos8. Las cininas son un grupo de proteasas cuyo último producto, la bradicinina, induce la contracción del músculo liso y la permeabilidad vascular. Esta cascada se activa por va varios subproductos de la lesión (colágeno, etc.) que activan el factor XII que produce calicreínas y que produce a su vez la conversión de cininógeno a bradicinina. El factor XII juega un papel central en todo ese proceso, pues también puede ser activado por plasmina, un producto de la ter tercera cascada proteolítica implicada en la inflamación, la de coagulación-fibrinolisis, y que también activa esta vía. La bradicinina es un péptido vasoactivo formado por la acción de la calicreína sobre el cininógeno. Es inactivada por la cinasa II (enzima conversora de angiotensina) y produce muchos de los fenómenos en la reacción inflamatoria: dolor, vasodilatación, (por liberación de PG2 y NO), aumento de la permeabilidad vascular y espasmo del músculo liso. Entre los mediadores lipídicos se incluyen: ❚ prostaglandinas (PGs) ❚ leucotrienos (LTs) ❚ lipoxinas (LPs) ❚ factor activador de plaquetas (PAF) Las PGs, LTs y LPs son productos del meta metabolismo del ácido araquidónico. La enzima limitante en la síntesis de PGs es la ciclooxigenasa (COX). Existen dos isoformas: la COX-1, que se encuentra constitutivamente en las células: los prostanoides que produce están implicados en la homeostasis celular normal. La enzima COX-2 se induce en las células inflamatorias por estímulos inflamatorios. Las PGs, aunque todas se sintetizan a partir de la COX, pueden tener acciones contrapuestas tanto proinflamato-

rias, PGE2 y TXA2 (tromboxano A2), como antiinflamatorias, la PGJ2. La diferencia ra radica no en la expresión de la COX, sino en la expresión de las diferentes PG sintasas que hacen que PGH2 se convierta en uno u otro tipo de PGs, con sus peculiares características. Las PGs se producen sobre todo por macrófagos y linfocitos T. El TXA2 lo producen las plaquetas (Fig. 2). El PAF es un lípido complejo que incrementa la adhesión al endotelio vascular de los leucocitos, la agregación plaquetaria y la degranulación de éstas, siendo un mediador importante en la alergia, aguda y crónica, y en estados inflamatorios. Se produce y libera en la mayoría de células inflamatorias al ser estimuladas por factores quimiotácticos de neutrófilos y eosinófilos.

Citoquinas proinflamatorias La identificación de determinados mediadores de inflamación representa uno de los campos más activos de investigación y desarrollo en las patologías inflamatorias. Las citoquinas se definen como mediadores proteicos solubles entre células y cada vez se descubren nuevas moléculas dentro de esta gran familia. En general, las citoquinas se caracterizan por tener multitud de acciones (pleiotropismo), ser redundantes y tener acciones sinérgicas entre ellas. Las citoquinas pueden ser divididas esquemáticamente en: ❚ interleuquinas (IL-1 a IL-35) ❚ interferones (IFN-α, IFN-β,, IFNIFN-γγ) γ) ❚ factores estimuladores de colonias hematopoyéticas (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) ❚ factores de necrosis tumoral (TNF-α, TNF-β) ❚ RANK-L (receptor activador del ligando de NF-κB)

rias, pues inhiben la activación de las células inflamatorias, antagonizando la acción de los proinflamatorios9. Dentro de las citoquinas, un subgrupo lo constituyen las quimiocinas que promueven la quimiotaxis de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a los tejidos. El nombre “quimiocinas” proviene de la combinación de “citoquinas quimiotácticas”. Las quimiocinas constituyen una gran familia de citoquinas estructuralmente homólogas, existiendo varias subfamilias de receptores de citoquinas definidas por la estructura de sus receptores (a) C-C, (b) CXC, (c) C o (d) CX3C, siendo X un aminoácido cualquiera entre las cisteínas conservadas. Existe una gran redundancia en la acción de las quimiocinas, ya que una gran variedad de ellas se puede unir a un determinado receptor y se las denomina CCL, CXCL, CL o CX3CL según el tipo de receptor que utilicen. Las quimiocinas tienen un papel fundamental en la iniciación y mantenimiento de la respuesta inmune y de la inflamación. Dependiendo del tipo de quimiocina, ésta atrae a uno u otro tipo de leucocito, ya que éstos expresan un tipo u otro de receptor10. Los linfocitos T CD4+ al activarse, en respuesta a los diferentes antígenos de los microorganismos u otros estímulos, pueden diferenciarse en subpoblaciones de células efectoras que sintetizan distintos grupos de citoquinas y que, por tanto, provocan distintas funciones efectoras (Fig. 3). Existen dos tipos de linfocitos T bien conocidos y que dan lugar a 2 subpoblaciones de linfocitos T colaboradores (Th)11. Los Th1 secretan TNF-α α e IL-2, que están implicados en la activación de macrófagos y polimor polimorfonucleares, en la respuesta denominada celular y son proinflamatorios. Actualmente se considera que las células Th1 tienen

Entre las citoquinas proinflamatorias se encuentran IL-1β, IL-6, TNF-α,, IL-12, IFNIFN-γγ, γ, siendo IL-1β y TNF-α probablemente las más importantes en el proceso inflamatorio. En general, todas ellas están implicadas en la activación de macrófagos y polimor polimorfonucleares (IL-1β, TNF-α,, IFNIFN-γγγ)) y linfocitos (IL-1β, TNF-α, IL-12), produciendo la síntesis de otros mediadores solubles: PGs, LTs, PAF, bradikinina, etc. Además existen otras citoquinas, como IL-4, IL-10, IL-14, TGF-β, que se denominan antiinflamatoDiciembre 2010

El Genoma Incendiario

Th1 mientras que la IL-10 producida también por las células Th2 (así como por otras células T reguladoras o Tr1) inhibe la activación de las células Th1. Por tanto, una vez iniciada una vía de diferenciación, ésta se amplifica a sí misma y ejerce una regulación negativa sobre la subpoblación recíproca. Por este motivo, sobre todo en infecciones u otras situaciones crónicas, una vez que se desarrolla una respuesta por una determinada vía, se polariza de manera progresivamente creciente en esa dirección. Estas poblaciones de células T muestran distintos patrones de migración a los focos de infección debido a diferencias en su unión a las selectinas endoteliales y en capacidad de respuesta a diversas quimiocinas.

un papel crucial en la iniciación y mantenimiento de la inflamación a través de las citoquinas proinflamatorias como IFNIFN-γγ o TNF-α, en parte por la activación del endotelio. Los Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6 y están implicados en la respuesta humoral y en general son antiinflamatorias. Las proporciones relativas de estas subpoblaciones, inducidas durante una respuesta inmunitaria, son determinantes esenciales sobre las funciones protectoras frente a un determinado patógeno y sobre las consecuencias patológicas de la respuesta. La inducción de un tipo u otro va a depender, a su vez, de citoquinas inducidas en los estadios iniciales de la respuesta inmune por células de la inmunidad natural, como células NK, células dendríticas (DC), etc. La producción de IL-2 por DC induce la diferenciación de las Th1 y la de IL-4 por eosinófilos o un cierto tipo de células NK, la de las Th2.

Inflamación y aterosclerosis La aterosclerosis, durante mucho tiempo considerada como una enfermedad del metabolismo ligada principalmente a un acúmulo lipídico, en la actualidad está considerada como una patología inflamatoria. Las primeras evidencias se obtuvieron en

A su vez, el IFNIFN-γγγ,, producido por las Th1, inhibe la diferenciación de las Th2. Por el contrario, la IL-4, producida por las células Th2, inhibe la diferenciación de las células

Fosfolipasa C

L ipoxigenasas Ácido Araquidónico

Liso -PAF

PGG 2 PAF

LTs, LPs Ciclooxigenasas Cox-1, Cox-2

PGH 2 PG Sintasas PG Isomerasas

PGE 2

PGD 2 15dPG J 2 P ros taglandinas

PGF2

PG I2

T XA 2 6KPGF2

P ros tac ic lina

Fig. 2. Mediadores lipídicos de la inflamación

T XB 2 T romboxano

1958, cuando se observó la adhesión de leucocitos al endotelio de las lesiones ateroscleróticas. Hoy se conoce que tanto los linfocitos como los monocitos se unen a algunas moléculas de adhesión, las VCAM-1 (moléculas de adhesión vascular-1), que se expresan en el endotelio del área de una lesión aterosclerótica inicial12. Los procesos inflamatorios son responsables de la inesta inestabilidad de la placa y de una eventual ruptura. Se ha observado que las moléculas de adhesión solubles están involucradas en el desarrollo de la placa ateroesclerótica y su presencia está documentada, no sólo en la placa, sino también en el plasma de los pa pacientes. En particular, además de la VCAM1, la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la selectina plaquetaria (P-selectina) son expresadas de manera significativa en el endotelio que se encuentra en el área de la placa aterosclerótica humana. El reclutamiento de monocitos circulantes, mediante sustancias como la proteína quimioatractiva monolítica-1 (MCP-1), deter determina su unión a receptores endoteliales y a la migración en los distintos estratos de la pared arterial, donde pueden fagocitar los lípidos mediante receptores scavenger y transformarse en células espumosas. A su vez, los linfocitos T son activados por sustancias pro-inflamatorias, y empiezan a producir interferóninterferón-γγ (IFN- γγ) y factor de necrosis tumoral-α α (TNF-α), que representan unos poderosos activadores de macrófagos, células endoteliales y musculares (Fig. 4). Una molécula con un papel determinante en estos mecanismos es el ligando CD40L o CD154, receptor normalmente involucrado en la interacción entre linfocitos T y linfocitos B para la producción de inmunoglobulinas. El CD40L es capaz de estimular la expresión de moléculas de adhesión como la VCAM-1, de activar la caspasa-1 involucrada en los procesos de maduración de citoquinas y en la apoptosis, de inducir la expresión de estromelisina 3 (enzima de degradación del tejido conectivo) y de inducir la producción de factor tisular por parte de los macrófagos. Según este modelo, se deduce que cuanto más activos son los procesos inflamatorios a nivel de la placa, más inestable se convierte ésta, es decir, sujeta a ulceraciones, hemorragias y rupturas a causa de las enzimas liberadas por parte de los macrófagos y células activadas que exponen el material altamente trombogénico contenido en su interior, precipitando de tal forma el evento de la trombosis. Todo este proceso está modulado por el equilibrio entre factores

ciencia pro-inflamatorios muy presentes en la pla placa inestable (IFN(IFN-γγγ,, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, metaloproteinasas) y factores anti-inflamatorios. Entre éstos últimos, un papel principal es el de la IL-10, citoquina con poderosa actividad antiflogística capaz de eliminar la respuesta inflamatoria local y de estabilizar la placa13. Existe, por lo tanto, una conexión entre el nivel de inflamación, la historia natural de la placa y la historia clínica del paciente. En la estrecha relación entre inflamación y aterosclerosis la presencia de patógenos específicos, incluyendo Chlamydia pneumoniae pneumoniae, Helicobacter pylori pylori, Cytomegalovirus y Herpes virus, también juegan un papel importante14. Los potenciales mecanismos se deben por ejemplo a la liberación de endotoxinas por parte de las bacterias que estimulan los monocitos, inducen la secreción de IL-1β y de TNF-α,, aumentan la adhesión de las pla plaquetas, reducen los niveles de antitrombina III y reducen la fibrinolisis. Las infecciones pueden alterar el metabolismo glucídico y lipídico, con consecuencias metabólicas responsables de un incremento del riesgo cardiovascular.

Polimorfismos genéticos De la presencia de polimorfismos (SNPs), es decir, pequeñas variaciones en el genoma, pueden depender características como la predisposición a sufrir determinadas pa patologías, o la tipología de la respuesta a un determinado tratamiento terapéutico. Los polimorfismos no representan, como en el caso de las patologías monogénicas, la causa de la enfermedad, sin embargo su presencia puede ser determinante, aumentando o disminuyendo su riesgo15. Estas variaciones genéticas han permitido la identificación de

MØ

TNF -

PMN

12 IL -12

IL -10 Tr

T0 IF NA PC

IF NIL -2

IL - 4

Th 2

Inmunidad c elular mediada P ro-inflamatoria

IL -10 TG F -

S upres ión R egulac ión

IL - 4

Inmunidad Humoral Anti-inflamatoria

IL - 5 IL - 6

NK 1 C D 4

EOS

Fig. 3. Activación y diferenciación de linfocitos T

asociaciones directas entre la presencia de un determinado alelo en sitios génicos específicos y también la posibilidad de evaluar el riesgo, tanto en determinadas patologías, como en la población general. Un polimorfismo se define como “la identificación en una población de uno o más fenotipos genéticamente determinados, con una frecuencia mayor al 1%”. Los polimorfismos pueden ser localizados tanto en regiones codificantes, como en regiones no codificantes, como los intrones, las regiones promotoras, 3’ UTR. En general, los polimorfismos en la región codificante dan lugar a sustituciones de aminoácidos en la proteína sintetizada, que pueden alterar su actividad o su interacción con otras moléculas. Los cambios de nucleótidos en la región del promotor suelen modificar la capacidad de unión de los factores de transcripción y determinan una variación en la expresión de genes, definiendo en la población general los “genotipos altos, medios y bajos productores”. De los polimorfismos localizados en otras regiones no codificantes de los genes, como intrones, o 3’ UTR (3’ untranslated region), pueden depender defectos en el procesa procesamiento de los ARN mensajeros o en su estabilidad.

En el caso de los transplantes de órganos, es posible pensar que las variaciones interindividuales en la evolución clínica de los diferentes pacientes puedan ser, en parte, explicadas por la presencia de variaciones genéticas responsables de la producción y de la función de moléculas, con un papel clave en las posibles complicaciones post-trasplante. En el trasplante, como en la población general, por lo tanto, la progresión de los procesos ateroscleróticos es un fenómeno complejo y todavía no del todo resuelto, que involucra una serie de mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria y de los procesos de reparación: citoquinas, enzimas, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, efectores de apoptosis. La importancia específica de estos mediadores está genéticamente controlada, ya que se puede asociar a la presencia de determinados polimorfismos, y podría influir sobre la susceptibilidad individual al desarrollo y progresión de determinadas pa patologías humanas relacionadas con los procesos de inflamación.

Polimorfismos genéticos involucrados en los procesos de inflamación Entre los mecanismos que pueden facilitar la aparición de un estado pro-inflamatorio, se podría destacar la presencia de un desequiDiciembre 2010

El Genoma Incendiario

librio entre factores pro- y anti-inflamatorios en individuos genéticamente predispuestos. Entre los principales mediadores bioquímicos de la inflamación están las citoquinas, moléculas de naturaleza glucoproteica de dimensiones pequeñas producidas por diferentes tipos celulares, como linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y microglía. El interés hacia los polimorfismos de las citoquinas se debe a que muchos de estos cambios son responsables de los niveles de producción de estos mediadores tanto in vitro como in vivo. Por lo tanto, es posible pensar que la entidad de las respuestas inflamatorias en diferentes individuos esté de alguna manera modulada por su patrimonio genético, potencialmente en grado de regular la balanza entre los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y anti-inflama anti-inflamatorias (Fig. 5).

Factor de necrosis tumoral alfa El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a bacterias y a otros agentes infecciosos y es también responsable de muchas manifestaciones sistémicas que complican las infecciones. La función biológica del TNF-α α es favorecer el reclutamiento de neutrófilos y de monocitos en los sitios de infección, activando sus

IL -10

Enfermedad Hepatitis Tuberculosis Lepra Paludismo Leishmaniasis Chagas Asma

funciones citotóxicas. El TNF-α media estos efectos actuando tanto a nivel de las células endoteliales de los vasos sanguíneos como de los leucocitos. En las células endoteliales induce la expresión de moléculas de adhesión y estimula conjuntamente a los macrófagos a liberar quimiocinas capaces de inducir la migración y el reclutamiento de los leucocitos. Actúa también sobre fagocitos mononucleados, induciendo la secreción de IL-1. Además del papel desempeñado en el contexto de la inflamación, el TNF-α puede activar el mecanismo apoptótico de algunos tipos celulares. Si el estímulo para la producción de TNF-α es suficientemente fuerte, las citoquinas son producidas en cantidades tan elevadas que pueden entrar en la circulación sanguínea y desempeñar

Célula endotelial

Mac rófago

IF N-

+ M MP Degradac ión

Célula espumosa

Colágeno

Célula musc ular lisa

IL -10

+ + Linfoc ito T

Fig. 4. Mediadores de inflamación y arteriosclerosis

Monocito

+ TNF GM-CSF MCP-1

Genotipo, alelo o haplotipo -308A/A -308G/G -308A/A -308A -308A -308A -308A -308A -308A -308A -308A/A -308A -308A

Población Japón Estados Unidos Colombia Tailandia Colombia Brasil África Brasil Venezuela México Brasil Estados Unidos Corea

Tabla 2. Asociación de los polimorfismos del TNF-α a enfermedades infecciosas y alérgicas

IC AM-1 VC AM-1 Selec tina

Asociación Sí. (Fibrosis hepática por HCV) Sí. (Persistencia viral por HCV) Sí (Protección) No Sí (Combinado con HLA-B27 es factor protector) Sí (Lepra lepromatosa) Sí (Protección) Sí (Paludismo leve) Sí (Reinfección) Sí (Leishmaniasis visceral) Sí (Leishmaniasis mucocutánea) Sí No Sí Sí (Hipersensibilidad bronquial)

IL-1 IL-2 IL-6 IL-8

IL -10

una acción endocrina causando alteraciones anatomopatológicas y clínicas sistémicas (Fig. Fig. 6 6)16. Se han descrito numerosos polimorfismos en la región promotora del gen TNF-α TNFhumano (Tabla 2) que podrían ejercer un efecto sobre la expresión de este gen e impactar, de forma altamente significativa, sobre diversas patologías de origen multifactorial17. Dado que TNF-α TNF-α es un gen relacionado con la obesidad, la diabetes y enfermedades autoinmunes (Tabla Tabla 3 3), se ha publicado un gran número de estudios epidemiológicos que han intentado asociar estos polimorfismos con patologías relacionadas con componentes del síndrome metabólico múltiple16. Al igual que lo que ocurre en gran parte de los estudios de asociación en epidemiología genética de enfermedades complejas, los estudios que relacionan los polimorfismos de TNF-α TNF-α con obesidad/diabetes han mostrado una gran discordancia en sus conclusiones16. En un llamativo estudio de asociación realizado en adultos mayores de origen holandés18, se estimó que el riesgo de diabetes asociado al genotipo homocigoto para el alelo A del polimorfismo -308G/A era más de 4.5 veces superior al riesgo de desarrollar diabetes en personas con el genotipo GG, lo que situaría a este polimorfismo como un importante deter determinante del desarrollo de diabetes tipo 2 en la población de adultos mayores. Aunque existe aún debate sobre el papel de los polimorfismos de la región promotora de TNF-α TNF- involucrados en la regulación de este gen, existen numerosos estudios que sugieren un papel relevante del

ciencia

TNF -

IL - 8 IF NN-

Proinflamatorias

IL -1

IL-4 IL-5 IL-6

TG F -

Anti-inflamatorias

Fig. 5. Balanza entre citoquinas proinflamatorias y anti-inflamatorias

polimorfismo -308G/A sobre la expresión de TNF-α. Específicamente, el alelo A en la posición -308 se ha relacionado con una mayor actividad de transcripción del gen TNF- . TNF-α

Interferón-gamma (IFN-γ) El IFN-γγ es una citoquina soluble que coordina una serie de funciones celulares a través de la regulación transcripcional de genes inmunológicamente relevantes, especialmente relacionados con la activación de los macrófagos, y desempeña un papel central en las respuestas innatas y en la inmunidad mediada por células específicas, y representa la citoquina típica de la subpoblación Th1. El IFNIFN-γγ aumenta la expresión de genes involucrados en el reconocimiento de patógenos, procesamiento y presenta presentación de antígenos, respuesta antiviral, respuesta antiproliferativa con acciones sobre el proceso de muerte celular, activación de efectores antimicrobianos, inmunomodulación y tráfico de leucocitos. El IFNIFN-γγ es el representante de los inter inter-ferones de tipo II que se caracterizan por tener como receptor al IFNGR. El IFNIFN-γ es producido por linfocitos CD4+ de tipo Th1, linfocitos CD8+ y células NK, y existen evidencias de que también las células B y las células presentadoras de antígeno (PCA) son capaces de producirlo. El IFNIFN-γ es una de las citoquinas más características del perfil Th1. La producción de IFNIFN-γγ es controlada por citoquinas secretadas por PCAs, especialmente por la IL-12 y la IL-18. La función del IFNIFN-γγ está centrada en la intervención

del macrófago en la inflamación y en la inmunidad adquirida durante la infección. El IFNIFN-γγ se encarga de dirigir la respuesta de los macrófagos; dirigir la atracción de leucocitos y el crecimiento, maduración y diferenciación de muchos tipos celulares; de reforzar la actividad de las células NK y regular la función de las células B. Ratones “knockout” para el interferón gamma o para su receptor muestran diferencias en la resistencia a infecciones bacterianas, virales y de parásitos, siendo sensibles a la infección de especies poco virulentas. Pacientes con mutaciones que inactivan el receptor de IFNIFN-γγ muestran alteraciones similares al modelo de ratón, presentando susceptibilidad a microorganismos poco virulentos, a algún virus y a bacterias intra intracelulares como la listeria. En humanos el IFN-γ parece estar implicado en enfermeda IFN-γ enfermeda-des como el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1.

La aterosclerosis, durante mucho tiempo considerada como una enfermedad del metabolismo ligada principalmente a un acúmulo lipídico, en la actualidad está considerada como una patología inflamatoria Interleuquina 8 La interleuquina 8 (IL-8) es una quimiocina producida por diferentes células del sistema inmunitario, como los leucocitos, y por células que no pertenecen al sistema inmunitario, como células endoteliales, epiteliales y fibroblastos. Su secreción es estimulada también por la acción de otras citoquinas, como el TNF o la IL-1β, y la principal acción se realiza, sobre todo, sobre los neutrófilos durante los procesos inflamatorios, funcionando como un potente factor quimiotáctico y angiogénico, al ser capaz de promover la migración y la proliferación de células endoteliales.

De la misma manera que otras citoquinas, se ha demostrado que los niveles de producción de IFNIFN-γγ están bajo control genético. El primer polimorfismo descrito19 ha sido una repetición CA de tamaño variable en el intrón 1. Sucesivamente, el mismo grupo de investigadores ha identificado un segundo polimorfismo, una sustitución T→A →A en → posición +874, también en el intrón 1, loca localizado en la extremidad 5’ respecto al microsatélite y en completo desequilibrio de ligación con éste: parece que la presencia del alelo T pueda introducir en la secuencia un sitio posible de unión con el factor nuclear-kB (NF-kB), determinando un incremento de la actividad de transcripción del gen20. Diciembre 2010

El Genoma Incendiario

En el gen de la IL-8 han sido identificados 3 polimorfismos, dos en el intrón 1 (T+396G y C+781T) y uno en la región promotora (T-251A); en relación con éste último, la presencia del alelo A se ha relacionado con elevados niveles de transcripción de la citoquina21.

Enfermedad Esclerosis múltiple Lupus eritematoso Artritis reumatoide Diabetes mellitus

Interleuquina 1 beta La interleuquina 1beta (IL-1β) es una potente citoquina proinflamatoria liberada por los macrófagos durante las respuestas inflamatorias sistémicas. Posee un impor importante efecto biológico y también regula la reacción inflamatoria y la respuesta inmunitaria mediante una acción directa sobre la expresión de otras citoquinas, como la IL-6 y la IL-12. Numerosos estudios han documentado la expresión de IL-1β en diferentes líneas tumorales humanas, incluyendo sarcoma y carcinoma ovárico22. En pa pacientes que presentan tumores sólidos en los que se han demostrado niveles aumentados de IL-1β, incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, de cuello, el pronóstico suele ser desfavorable23. Se ha observado también que esta citoquina es el factor responsable de una alta degradación proteica en ratas, y un tratamiento repetido con IL-1β produce anorexia y pérdida de peso24. In vivo,, los potenciales daños causa causados por la acción proinflamatoria, pueden ser contrarrestados mediante la acción del receptor antagonista de la IL-1β (IL-1RN)25. Numerosos estudios indican que la función

Espondilitis anquilosante Psoriasis

Asociación No Sí. (Lupus eritematoso sistémico) Sí. (Lupus eritematoso sistémico) Sí Sí (Diabetes mellitus tipo II) No Sí (Obesidad y resistencia a insulina) Sí (Protección) Sí (Susceptibilidad) No No Sí (Reduce riesgo de psoriasis) No

Genotipo, alelo o haplotipo -308 -308A/A

Población Irán Colombia

-308G/G

España

-308A -308A

México Norte de India Japón

-308G/G -308A/A -308G/G -308 -308 -308A/A -308

Chile

Tabla 3. Asociación de los polimorfismos del TNF-α en enfermedades autoinmunes

biológica del IL-1RN es la de inhibir la unión de la IL-1β a los receptores de membrana, y que los niveles de IL-1RN aumentan durante un proceso de inflamación para dar lugar a señales de terminación del proceso de inflamación aguda. La producción de IL-1β y de IL-1RN depende de diferentes factores, y parece cada vez más evidente que factores genéticos juegan un papel esencial en su regulación. Los genes de IL-1β y de IL-1RN se encuentran en el cromosoma 2q14, en una región de 360 kb. En el gen de la IL-1β se han encontrado dos polimorfismos dialélicos en las regiones

-511, -31 en la región promotora y en la posición +3594 en el exón 5. El gen de IL-1RN posee un sitio polimórfico en el intrón 2 que contiene un número variable de repeticiones de 86 bases. En los últimos años, estudios in vitro e in vivo han demostrado que los alelos IL-1β -511T y la +3594T aumentan la producción tanto de IL-1β como de IL-1RN26. Se ha demostrado que los genotipos pro-inflamatorios de los locus de la IL1β se asocian con un aumento en el riesgo de una respuesta hipoclorhídrica crónica a la infección de H. pylori y cáncer gástrico en la población Caucásica, probablemente alterando los niveles de IL-1β en el estómago27.

Citoquinas , moléculas de adhesión, factores de c oagulac ión, iNOS T NF , IL -1, IL - 8

De la presencia de polimorfismos (SNPs), es decir pequeñas variaciones en el genoma, pueden depender características como la predisposición a sufrir determinadas patologías, o la tipología de la respuesta a un determinado tratamiento terapéutico 80

Alemania Reino Unido España Meta-análisis Polonia

Anticuerpos IL -2, IF N-

Monoc ito

Estímulo

Endotelio

Célula B C élula T

Monoc ito

TNF Neuron Neurona Osteoclasto

Hígado Hígad

Miocito Reabsorción ósea

F iebre

A dipoc ito

P roteínas de fase aguda

Fibroblasto Fibroblast o Proteolisis IF N- , colagenas a

Inhibición de la lipoproteinlipasa

Fig. 6. Actividades biológicas del TNF-α

ciencia

Conclusiones La inflamación es un componente esencial de la protección inmuno-mediada frente a distintos patógenos y al daño de tejidos. Las respuestas inmunes pueden ser también responsables del rechazo en los transplantes y de reacciones de hipersensibilidad. Respuestas inmunitarias aberrantes pueden conducir a un estado de inflamación crónica. Esta situación puede ocurrir cuando el sistema inmunológico es activado en ausencia de señales peligrosas; cuando hay un fallo en el apagado de la reacción una vez que el daño haya sido eliminado; cuando hay incapacidad de eliminación del estímulo que ocasiona el daño. Los factores que pueden influenciar el comienzo, la actividad, y el fin de la respuesta inmunitaria incluyen el estado de salud (físico y emocional), la edad, la dieta, el uso de determinados fármacos, y la predisposición genética. Los SNPs en determinadas citoquinas pueden ser un importante factor de riesgo a tener en cuenta en numerosas situaciones de inflamación crónica. La inflamación crónica ha sido observada en numerosas enfermedades, que incluyen la artritis reumatoide y otras enfermedades de origen autoinmune, enfermedades cardiovasculares, enfermedades gastrointestinales, varios tipos de cáncer, y diferentes tipos de demencia. Ya que no se han encontrado muchos SNPs dentro de los genes proinflamatorios, es posible que una cooperación en los genes modificados ocurra y sea responsable de un efecto sinérgico positivo sobre el riesgo y el impacto de las enfermedades que se manifiestan con un claro componente inflamatorio. 

Valter R.M. Lombardi biotecnologia@ebiotec.com

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sociedad

Nutracéutica Oncológica Nutrigenética del Cáncer

Pablo Bourkaib Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, Bergondo, Coruña

Introducción l Papiro de Edwin Smith documenta los primeros casos de tumores de mama en el año 3.000 a.C (Fig. 1). Cinco milenios después, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, en su informe Globocan 2008, pronostica 13.2 millones de muertes por cáncer a nivel mundial en el año 2030. Esto supone un incremento del 72% en las próximas dos décadas. En España uno de cada tres varones y una de cada cuatro mujeres serán diagnosticados de cáncer a lo largo se su vida, siendo ésta la segunda causa de muerte en nuestro país. El envejecimiento de la población, el tabaco, la dieta, el sedentarismo,

la exposición a la luz solar y otros cancerígenos hacen que la incidencia de esta enfermedad aumente. Sin embargo, los avances en el diagnóstico precoz y el tratamiento están consiguiendo que la mortalidad disminuya. Utilizando el informe Globocan 2002, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) elaboró un pronóstico sobre la incidencia de casos de cáncer en España en el año 2015. Se estiman 222.069 casos, siendo los más prevalentes el colorrectal (13.61%), el de pulmón (12.70%) y el de mama (9.57%), entre otros (Fig. 2). En España el 95% de los casos son Diciembre 2010

â&#x20AC;&#x153;AntiGanÂŽ es un nuevo complejo lipoproteico extraido de la especie C. conger con propiedades inmunopotenciadoras y reguladoras del crecimiento celularâ&#x20AC;?

sociedad

Fig. 1. Papiro de Erwin Smith

tratados por el Sistema Nacional de Salud (SNS), lo que supone un gasto aproximado de 4.000 millones de euros anuales1-2. En el siglo XXI la Medicina Genómica supone una revolución en el diagnóstico precoz y el tratamiento del cáncer. Los paneles genéticos nos permiten analizar la predisposición del individuo a desarrollar eventos neoplásicos, otorgándonos la posibilidad de diseñar estrategias preventivas. Estudiando su Genómica Nutricional podemos retrasar dichos eventos, ya que los aditivos y/o compuestos generados por los procesos de preparación con calor de los alimentos están implicados en la etiología del 30% de los casos de cáncer en países desarrollados3. Con ayuda de la Farmacogenética mejoramos el tratamiento de los pacientes, administrándoles el trata tratamiento quimioterapéutico más apropiado, optimizando su dosis y aminorando los inevitables efectos secundarios. En el campo de la prevención y/o trata tratamiento cabe destacar la aparición de una nueva categoría de productos, los Nutracéuticos, como AntiGan®. Sus principios activos biológicos demuestran efectos citotóxicos in vitro frente a determinadas líneas tumorales humanas.

La Genómica Nutricional “La ingesta alimenticia es el factor ambiental al que todos estamos permanentemente ex expuestos desde la concepción hasta la muerte” y por ello la nutrición es “un factor ambiental clave para la modulación de la expresión génica a través de los diferentes estadios vitales”4. La Genómica Nutricional estudia la interac interacción entre los alimentos y sus componentes con el genoma, a nivel molecular, celular y sistémico. Su objetivo es utilizar la dieta para prevenir y/o tratar enfermedades4.

La Nutrigenómica y Nutrigenética son dos campos multidisciplinarios que se basan en el estudio de las interacciones entre factores nutricionales, factores genéticos y sus efectos en la salud5-6. La Nutrigenómica estudia el complejo efecto de los nutrientes sobre el genoma, epigenoma y la transcriptómica nutricional5-6. Estas son interacciones nutriente-expresión genética (ADN, gen, ARN y proteínas). La Nutrigenética estudia la va variación genética en la interacción entre dieta y enfermedad teniendo en cuenta la proteómica (proteínas) y metabolómica (redes enzimáticas y rutas metabólicas) nutriciona nutricionales. Estas reacciones son del tipo nutrientemetabolismo y dan lugar a enfermedades monogénicas nutricionales y enfermedades genéticas multifactoriales. Los individuos tienen patrones de expresión de genes únicos en función de la dieta y del genotipo7. Las variaciones genéticas o polimorfismos pueden alterar el modo en que los nutrientes son asimilados, metabolizados, almacenados o excretados por parte del organismo. A su vez, los nutrientes alteran los procesos moleculares, tales como la estructura del ADN, la expresión genética, y el metabolismo, y cada uno a su vez puede alterar el inicio de la enfermedad, su desa desarrollo o progresión. Por lo tanto, la dieta afecta a los patrones de expresión genética, la organización de la cromatina y las modificaciones post-transla post-translacionales de las proteínas. Los efectos a largo plazo pueden influenciar el metabolismo de los lípidos, carbohidratos, proteínas, agua y minerales, ocasionando múltiples patologías relacionadas con la nutrición (ej. obesidad, diabetes, hiperlipemia, anemias, deficien-

cias vitamínicas, hipertensión, patologías cardiovasculares, síndrome metabólico y cáncer)5-6. Para analizar las respuestas individuales a la alimentación deberemos analizar los polimorfismos, los perfiles de expresión genética, la proteómica nutricional, y metabolómica nutricional de cada individuo.

Nutrigenética del cáncer El cáncer es una enfermedad poligenética y multifactorial producida por varias muta mutaciones en determinados genes de diferentes tipos celulares. La célula maligna o cancerí cancerígena crece y se divide de forma incontrolada invadiendo el tejido circundante (tumor), llegando a propagarse por los sistemas linfático o sanguíneo, dando lugar a una metástasis. Los genes que participan en el control oncogenético pueden ser de tres tipos: oncogenes, supresores tumorales y genes de replicación del ADN. El estudio de dichos genes es lo que nos permite realizar un diagnostico predictivo. Cambiando los hábitos de vida, la exposición a elementos cancerígenos y la dieta podemos diseñar estrategias que reduzcan la predisposición de cada individuo. “Los primeros estudios que relacionan la alimentación con el desarrollo de un proceso neoplásico datan de 1940”3. Existen estudios que demuestran que la ingesta de determinados alimentos puede reducir el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer (Tabla 1). La European Food Safety Autho-

Colorrectal Pulmón Mama Próstata Hematológicos Vejiga Cabeza y cuello Ginecológicos Estómago Hígado Páncreas Riñón SNC Melanoma Esófago Tiroides Testículo

Hombres Mujeres

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

Fig. 2. Pronóstico de casos de cáncer por tipo para el año 2015 en España

Diciembre 2010

Nutracéutica Oncológica

Alimento

Propiedad anticancerígena

Aceite de oliva

La grasa monoinsaturada protege del cáncer colorrectal.

Ajo y cebolla

Contienen alicina, un compuesto rico en azufre que actúa como depurador del hígado, eliminando las sustancias tóxicas que se acumulan en la sangre y tejidos. Contiene inhibidores de la proteasa que parece que retrasan la aparición del cáncer. En el salvado de arroz existen sustancias anticancerosas que parecen proteger del cáncer del colon, mama y próstata. Contiene sustancias anticancerosas que parecen proteger a las células de las mutaciones que provoca el cáncer. Su riqueza en vitamina C los convierte en antioxidantes y estimulantes de las células de defensa. Refuerzan las defensas, eliminan los radicales libres y protegen las células. Efectos depurativos. Ayudan a limpiar el organismo de toxinas, contienen fibra, minerales y vitaminas.

Arroz integral Berenjena Cítricos Coles Fresas Frutas del bosque Legumbres Manzana Melón Pescado Pimientos Remolacha roja Setas chinas Soja Té verde Tomate Uva

Ricas en antocianina, que tiene un gran efecto antioxidante. También son ricas en vitaminas A y C, minerales, pectina y ácidos vegetales. Se están estudiando los efectos preventivos de estas frutas en el caso de la leucemia. Las legumbres son muy ricas en fibras e inhibidoras de proteasas, que previenen contra los tumores de mama y colon principalmente. Contiene pectina. La fibra también actúa favoreciendo la eliminación de toxinas a través de las heces. Es rico en beta-carotenos antioxidantes y contiene muy pocas calorías, para mantener a raya los tumores relacionados con la obesidad. Los ácidos grasos omega-3, además de ser beneficiosos para el corazón y las arterias, también se utilizan para mejorar el estado de las personas con cáncer. Contienen capsaicina, que bloquea los compuestos precancerosos que aparecen en la carne y pescados ahumados y curados. Esconde un potente regenerador celular, las betaínas. Refuerzan el sistema inmune por la presencia de unos compuestos llamados betaglutanos, que estimulan la fabricación de interferón natural, un eficaz anticancerígeno. Contiene genisteína e inhibidores de las proteasas e isoflavonas, protectores frente al cáncer de mama. Contiene polifenoles, que anulan los efectos de las nitrosaminas y tiene poderes antioxidantes. Es un poderoso protector contra las radiaciones ambientales. Muy rico en licopeno, que ha demostrado su papel protector frente al cáncer de próstata. También contiene otras sustancias en la piel y en las pepitas que tienen efectos anticancerígenos. Las uvas con piel y pepitas contienen antioxidantes como el resveratrol, que bloquean los agentes cancerígenos y el crecimiento de los tumores.

Yogur

Las bacterias beneficiosas que contiene el yogur (acidófilos, lactobacilos) regeneran la flora intestinal y evitan la aparición de productos tóxicos en la digestión. Útil para prevenir el cáncer de colon.

Zanahoria

Su color se debe a su riqueza en beta-carotenos, conocidos antioxidantes. Es el vegetal protector de los fumadores por su capacidad para regenerar las células del epitelio respiratorio. Tabla 1. Alimentos con propiedades anticancerígenas

rity (EFSA) ha elaborado un listado de micronutrientes que están directamente relacionados con la división celular, la síntesis del ADN y la síntesis de proteínas. Este estudio se basa principalmente en vitaminas y minerales. Otros estudios definen “los nutrientes esenciales más importantes para frenar y controlar el cáncer: la vitamina C y los aminoácidos lisina, prolina y arginina, los minerales selenio, cobre y manganeso, así como la N-acetilcisteína y los polifenoles”8.

Asimismo, otros estudios indican que la carencia de micronutrientes involucrados en los procesos de reparación del ADN aumentan la posibilidad de sufrir un evento neoplásico. Esto depende del estudio Nutrigenético del individuo, ya que ciertos polimorfismos afectan a enzimas dependientes de micronutrientes, incrementando la incidencia de ciertos tipos de cáncer7. Por ejemplo, los genes de las glutation-S-transferasas (GSTs) transcriben enzimas que intervienen en la detoxificación de cancerígenos.

Los más estudiados son GSTM1, GSTT1 y GSTP1, ya que el consumo de frutas y ver verduras parece potenciar la activación de estas enzimas, las cuales parecen tener efectos protectores contra ciertos tipos de cáncer. Por lo contrario, un polimorfismo en el gen GSTM1 estaría asociado a un aumento en el riesgo de padecer cáncer de colon asociado al consumo de brócoli, coliflor, repollo, o coles de Bruselas. La N-acetil-transferasa es una enzima detoxificadora de metabolitos de carcinógenos provenientes de la dieta. El alto consumo de carne en individuos con un polimorfismo que afecta a NAT2, una de sus isoformas, se asocia con un mayor riesgo de cáncer colorrectal. En el departamento de genética de EuroEspes Biotecnología se analizan los polimorfismos de cinco grupos de genes directamente relacionados con la nutrigenética: (i) Metabolismo lipídico (APOE, APOE APOB, APOE, APOB APOC3, APOC3 CETP y LPL), (ii) Detoxificación (CYP1A1, CYP1B1, GSTM1, GSTP1, GSTT1, SOD2 y SOD3), (iii) Respuesta inmunitaria (IL1B, SOD3 IL1B IL6 IL6R y TNF IL6, TNF), (iv) Control del apetito (LEP, LEP LEPR y NPY LEP, NPY) y (v) Eficiencia energética (ADRB3, ADRB3 PPARG y UCP2) (Tabla 2). ADRB3, Una vez realizado el estudio, nuestros genetistas realizan un informe con el Consejo Genético y las pautas nutricionales recomenda recomendadas para cada persona en particular.

Nutracéuticos En 1989 el Dr. Stephen L. DeFelice une los términos “nutrición” y “farmacéutico”, creando “nutracéutico”, “un alimento o parte de un alimento que proporciona beneficios médicos o para la salud, incluyendo la prevención y/o tratamiento de una enfermedad”6. Se puede argumentar que “Nutracéutico” tiene otras connotaciones implícitas, como son la científica (investigación y desarrollo), la industrial (biotransformación, presenta presentaciones y control analítico) y la económica (comunicación y comercialización). Aunando estos conceptos se puede definir “Nutracéutico” como un producto presenta presentado en una forma distinta a un alimento, que contiene una sustancia natural concentrada de origen animal o vegetal, la cual ha sido obtenida mediante procesos no desnatura desnaturalizantes y sometida a controles analíticos, que posee propiedades biológicas activas, las cuales han sido investigadas, demostrando científicamente que son beneficiosas para la

sociedad salud y/o poseen una capacidad preventiva y/o terapéutica definida con el fin de ser comercializadas como una alternativa o un complemento, sin efectos secundarios, a la utilización de medicamentos.

Gen APOB APOC3 APOE

Nutracéutica Oncológica

CETP LPL

E-Congerine-10423® es un extracto lipoproteico procedente de la especie Conger conger. La materia prima utilizada en la bioconger transformación de este producto biológico es sometida a cuantificaciones en histamina y metales pesados, y a controles nutricionales estacionales y microbiológicos. La extracción de los complejos lipoproteicos naturales y el proceso de liofilización sin la utilización de ningún solvente, reactivo, o temperatura superior a 30ºC, garantizan la no desnaturalización de los principios activos biológicos. E-Congerine-10423® es nuevamente sometido a controles nutricionales (75-85% proteínas, 0.5-1.5% lípidos y 0-3% carbohidratos), y microbiológicos, cuantificando su contenido en aminoácidos esenciales (25-30%), aminoácidos no esenciales (27-33%), minerales (0-1.30%), vitaminas (0-0.1%) y metales pesados.

CYP1A1 CYP1B1 GSTM1 GSTP1 GSTT1 SOD2 SOD3 IL1B IL6 IL6R TNF ADRB3 PPARG UCP2 LEP

En el año 2006, el Dr. Valter Lombardi, Director de la división de Biotecnología de Euroespes Biotecnología, publica el primer estudio in vitro de Conger conger9. Éste demuestra que el extracto liofilizado de esta especie tiene una propiedad inmunomoduladora que potencia el efecto y función de varias células del sistema inmune, especialmente los linfocitos T (Fig. Fig. 3 3). A raíz de los resultados obtenidos en diciembre de 2005 se realizó un estudio de Citotoxicidad in vitro de E-Congerine-10423®. Datos de este estudio serán presentados en la V Conferencia Anual EuroEspes, que se celebrará el 17 de diciembre de 2010 en el Centro de Investigación Biomédica EuroEspes. El estudio se finalizó en julio del año 2008 con unos resultados prometedores; E-Congerine-10423® posee una actividad citotóxica in vitro frente a líneas tumorales humanas de sarcoma sinovial (SW982) y liposarcoma (SW872) (Fig. Fig. 4 y 5 5). A principios del año 2010 se realizaron estudios toxicológicos en E-Congerine-10423® para garantizar la segura administración de este producto en seres humanos y proceder a su comercialización. En junio de 2010 el Grupo EuroEspes lanzó al mercado AntiGan®, un nutracéutico que se presenta

LEPR NPY

Función Asociado a niveles de lipoproteínas aterógenas (VLDL, IDL, LDL) Asociado a niveles de triglicéridos Inhibe la actividad de la lipoproteína lipasa Inhibe la actividad de la lipasa hepática Codifica a la apolipoproteína E Interviene en el catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos y en la homeostasis del colesterol Favorece la eliminación de colesterol de los tejidos por la vía del transporte reverso del colesterol Hidroliza los triglicéridos que forman parte del VLDL y los quilomicrones, y elimina las lipoproteínas de la circulación Activación de procarcinógenos (hidrocarburos policíclicos aromáticos y aminas heterocíclicas) Facilitan la excreción de fármacos contaminantes, carcinógenos y toxinas Disminuye el potencial oxidante de los productos superóxido Eliminación de radicales libres Codifica para un miembro de la familia de citoquinas interleuquina 1, relacionadas con la modulación de la inflamación en la formación de trombos Citoquina pleiotrópica implicada en la regulación de la reacción de fase aguda, la respuesta inmune, y la hematopoyesis, pudiendo jugar un papel en la producción plaquetaria Codifica para una subunidad del complejo receptor IL6 Codifica para el factor de necrosis tumoral, una citoquina proinflamatoria que afecta al metabolismo lipídico, coagulación, resistencia a insulina y función endotelial Regulación de la lipolisis Regulación de la termogenia Regulación de la diferenciación de los adipocitos Modulador de la sensibilidad a la insulina Impide la formación de ATP liberando energía en forma de calor (favorece la termogénesis) Síntesis de leptina: factor de saciedad Previene la obesidad Síntesis del receptor de leptina Permite la función de la leptina Estimula la ingesta de nutrientes de alto contenido energético Estimula la secreción de insulina Facilita el anabolismo y la repleción de los depósitos de grasa

Tabla 2. Nutrigenética: Genes y sus funciones

80 70 60 50

Sin tratar

20 μg/mL

100 μg/mL

20 10 0

Granulocitos

Actividad Fagocítica

Monocitos

Actividad Fagocítica

Fig. 3. Actividad fagocítica del extracto de Conger conger

Diciembre 2010

Nutracéutica Oncológica

Control Negativo

Control Positivo

E-CONGERINE-10423® 25 µL/pocillo

SW872

en un estuche con 3 blisters de 10 cápsulas que contienen exclusivamente 250 mg de E-Congerine-10423®. Su comercialización se realiza siguiendo la legislación actual, registrado como un complemento alimenticio, valorando el tipo de cáncer, la edad y la historia clínica del paciente. Su posología en enfermos es de 3 cápsulas diarias en las principales comidas.

SW982

Fig. 4. Microfotografías de la actividad citotóxica de E-Congerine-10423®

Citotoxicidad (OD)

1.0

0.5

0.0 SW 982

SW 872

Fig. 5. Citotoxicidad in vitro de E-Congerine-10423®

AntiGan® no es un fármaco; es un extracto lipoproteico que se puede administrar con seguridad ya que no tiene efectos secundarios. Planteamos su utilización como un coadyuvante en tratamientos quimioterapéuticos o como un producto indicado para individuos con una predisposición genética a desarrollar eventos neoplásicos. En la actualidad, el Grupo EuroEspes tiene varios estudios en marcha: (i) cuantificación e identifica identificación de las lipoproteínas, apolipoproteínas y fosfolípidos de E-Congerine-10423®, (ii) efecto citotóxico de E-Congerine-10423® en ratones transgénicos (iii) estudio genómico nutricional de AntiGan®, (iv) teniendo en cuenta la citotoxicidad en liposarcomas, se está estudiando su efectividad en tumores sólidos, especialmente en expresiones tumorales benignas, individuos con antecedentes familiares de cáncer, individuos con PSA+ (antígeno prostático tumoral), y alteraciones celulares citológicas.

Conclusiones El incremento en el daño genético ocasionado por el envejecimiento y la nutrición causan un aumento en la incidencia del cáncer. El estudio nutrigenético individual es una nueva herramienta diagnóstica y preventiva en la lucha contra el cáncer. En el campo nutrigenómico es necesario tener estudios poblacionales significativos y seguir investigando en el campo de la epigenómica. La nutrición todavía nos depara muchas sustancias biológicas por descubrir, identificar y cuantificar en los alimentos. A su vez se descubrirán nuevas interacciones gen-nutriente y nutriente-metabolismo que nos permitirán definir estrategias preventivas contra enfermedades degenerativas. Los Nutracéuticos serán el futuro de la prevención y/o complementación de tratamientos farmacológicos. Las interacciones entre principios activos sintéticos presentes en los fármacos y sustancias biológicas no biodegradadas presentes en los nutracéuticos con el conjunto del genoma, proteoma y metaboloma permitirán un

Pablo Bourkaib

tratamiento optimizado de patologías prevalentes como el cáncer. 

desarrollonegocio@euroespes.com

Referencias Bibliográficas: 1.

Sociedad Española de Oncología Médica.

International Agency for Cancer Research.

Almendro V, Gascón P. Nutrigenómica y Cáncer. Monografías Humanitas 2004; 9:139-52.

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Cacabelos R. Application of nutrigenomics to Alzheimer’s disease. AgroFood 2008; 19:37-40.

Cacabelos R. Pharmacogenomics, nutrigenomics and therapeutic optimization in

Alzheimer´s disease. Aging Health 2005; 1:303-48. 7.

Marti A, Moreno-Aliaga M-J, Zulet MA, Martínez JA. Avances en nutrición molecular: nutrigenómica y/o nutrigenética. Nutr Hosp 2005 20:157-64.

Roomi W, Ivanov V, Kalinowsky T, NiedzwieckiA, Rath M. Efectos de los micronutrientes en las células del osteosarcoma humano. Oncology Reports 2004; 12.

Lombardi VRM, Pereira J, Etcheverría I, Fernández-Novoa L, Seoane S, Cacabelos R. Improvement of immune function by means of Conger conger extract in an in vivo rat model of cold stress. Food and Agricultural Immunology 2006; 17:115-27.

Pharmacogenomics of Metabolic Disease ciencias médicas

El mundo desarrollado se prepara para la invasión inevitable de la Medicina Genómica (y los retrógrados se resisten) Las viejas estructuras de la medicina convencional empiezan a ser sacudidas por las corrientes de aire fresco que llegan de la genómica. Ante el cambio inevitable que se avecina, los más listos de la clase (mundo anglosajón, léase Estados Unidos y Reino Unido) empiezan a mover ficha para facilitar el cambio, posicionarse económicamente y controlar la tecnoeconomía que derive de las patentes en activo y las nuevas que irán abriéndose paso en el mercado de la medicina del futuro. Los ministerios de salud de Estados Unidos y Gran Bretaña se están colocando a la cabeza en su afán regulador para que se introduzca el screening genético de rutina, como una prueba más, en la medicina pública y privada. Esto está generando cierto revuelo entre los médicos, porque ahora, en la era de la información, la globalización y el acceso al conocimiento, los pacientes ya no son sujetos pasivos, subordinados y obedientes que siguen a ciegas la directriz del médico. El ciudadano quiere ser dueño de su destino, y el conocimiento de la genómica le permite decidir con responsabilidad sobre su vida y sus riesgos. La oferta pública de la genética (incluso en supermercados) puede dar lugar a abusos; y no toda la información genómica es coherente y útil en formato bruto; por ello, la FDA americana y el NHS (National Health Service) británico salen al paso para interceptar las posibilidades de una venta anárquica. Con ellos se levantan voces conservadoras o resentidas (¿pasadas de moda?), como las de Justin P. Annes, Monica A. Giovanni y Michael F. Murray, u opiniones ponderadas y progresistas, como las de James P. Evans, Davic C. Dale y Cathy Fomous, que abogan por un trabajo conjunto entre gobierno, científicos, médicos, mercaderes y ciudadanos, para hacer más natural y coherente la implantación de la medicina genómica en la rocambolesca tundra del mercado de vanidades de la medicina tradicional. Entre tanto, el Massachussetts General Hospital de Boston está ofreciendo screening genético a granel para los pacientes con cáncer; y el NHS británico ya ha iniciado un programa de farmacogenética del cáncer en pacientes vinculados al sistema público de salud, para personalizar el tratamiento con agentes anticancerosos, de lo que James Peach, director del programa de investigación del cáncer, se siente especialmente orgulloso, por ser el Reino Unido el primer país de la Unión en implementar este programa de farmacogenética a escala nacional.  Annes JP, Giovanni MA, Murray MF. N Engl J Med 2010; 363:1100-1. Evans JP, Dale DC, Fomous C. N Engl J Med 2010; 363:1099-103. Callaway E. Nature 2010; 467:766-7.

“Screening” de Intolerancias Alimentarias Un reciente estudio realizado en la Universidad de Córdoba por el Dr. Calderón et al demuestra la presencia de anticuerpos de clase A y G en pacientes alérgicos a diferentes alimentos, estableciendo una clara asociación entre su presencia y el grado de la sintomatología alérgica. Los resultados indican que los pacientes con anticuerpos IgA e IgG sometidos a un programa de exclusión de alimentos mejoraban de manera significativa su sintomatología. Finalizado el período de exclusión y tras la reintroducción de estos alimentos, la sintomatología no empeoraba. Los resultados de este estudio demuestran

claramente la importancia de un programa de “screening” de intolerancia alimentaria en el tratamiento y prevención de sintomatologías alérgicas.  Calderon TE, Ferrero M, Marino GM et al. J Biol Regul Homeost Agents 2010; 24:261-71.

Una nueva proteína en el complejo presenilina de la enfermedad de Alzheimer A pesar de muchas evidencias en contra, un bien pagado núcleo de científicos se empeñan en mantener viva la hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, por la cual el acúmulo de beta-amiloide sería la principal causa de la muerte prematura de las neuronas en esta enfermedad que afecta a más de 25 millones de mayores de 65 años en el mundo. La clave para que no se acumule beta-amiloide alrededor de las neuronas, sería un adecuado funcionamiento del complejo presenilina, integrado por cuatro familias de proteínas: las presenilinas 1 y 2, la APH, la nicastrina y PEN-2. Otras proteínas nobles asociadas al complejo presenilina son Notch y N-cadherin. Este complejo actúa como un aparato enzimático responsable de la metabolización adecuada del precursor de la proteína beta-amiloide, conocido como APP. Las actividades enzimáticas del complejo se conocen como alfa-, beta-, gamma-, delta-, y epsilon-secretasas. Alteraciones genéticas en este complejo provocan un defecto de clivado (corte del precursor) que da lugar a los depósitos amiloideos, especialmente por efecto de las gamma-secretasas. En los últimos años se han planteado nuevos tratamientos para potenciar la actividad alfa- y beta-secretasa (con agonistas) o frenar la actividad gamma-secretasa (con antagonistas), pero estas estrategias fracasaron porque la integridad del sistema es fundamental para la reproducción y madurez celular, y la neutralización del complejo podría, entre otras cosas, producir cáncer. Para hacer el tema todavía más complicado, el grupo de Paul Greengard, de la universidad Rockefeller de Nueva York, acaba de descubrir una nueva proteína en el complejo bautizada con el nombre de proteína activadora de gamma-secretasa (GSAP, gamma-secretase activating protein protein). Estos autores postulan que la GSAP podría ser la próxima diana terapéutica para combatir el Alzheimer. ¿Un nuevo juguete para amiloidianos?  He G, Wenjie L, Peng L et al. Nature 2010; 467:95-8.

Norepinefrina e inflamación Heneka y su equipo del “Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen” de la Universidad de Bonn, han publicado un artículo sobre la función de la microglía en la enfermedad de Alzheimer. Utilizando ratones transgénicos (NE-APP modificados), han demostrado que la reducción del neurotransmisor norepinefrina (NE) en el área del locus coeruleus parece desencadenar un aumento de los procesos inflamatorios de las células microgliales y una reducida actividad fagocítica por parte de las mismas. Apuestan por nuevas estrategias terapéuticas que tengan en cuenta la regulación de la actividad fagocítica de la microglia para reducir los depósitos de beta amiloide.  Heneka MT, Nadrigny F, Regen T et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107:6058-63.

La inflamación en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular Cada vez hay más constancia del papel que representa la inflamación en las lesiones ateroscleróticas, causadas por el estrés oxidativo, los leucocitos y las citoquinas, entre otros agentes. A pesar de que se conocen bien los factores iniciadores de esta patología (inflamación, tabaquismo, dislipidemia, hipertensión e hiperglucemia), aún se desconoce el desencadenante que produce la transición súbita de una placa estable a una inestable. Un marcador importante de la inflamación es la proteína C reactiva ultrasensible (PCRus), que ya se ha propuesto como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV). Se estudió cómo las estatinas reducían la mortalidad cardiovascular en pacientes con PCRus plasmática elevada, y se demostró cómo parecen reducir la inflamación y retrasar la aparición de aterosclerosis, efecto que no causan ni los antiinflamatorios no esteroideos ni los glucocorticoides; de hecho, gran parte de ellos lo aumenta. Queda abierto así un amplio campo de investigación de nuevos marcadores genéticos y la necesidad de estudiar en profundidad los mecanismos y las repercusiones clínicas de los efectos adversos de las estatinas.  Libby P, Crea F. Eur Heart J 2010; 31:777-83.

ciencias médicas ciencia

La “crisis de los 40” se adelanta a finales de los 30

Se reduce la morbimortalidad infantil en el mundo Danzhen You y un equipo de colaboradores de UNICEF afirman que según los últimos datos de la Inter-agency Group for Child Mortality Estimation (IGME) de las Naciones Unidas, la mortalidad infantil por debajo de los 5 años ha disminuido en un tercio, de 89 muertes por 1000 nacidos vivos en 1990 a 60 en 2009. Durante el mismo periodo, el número de muertes en menores de 5 años ha disminuido de 12.4 millones en 1990 a 8.1 millones en 2009. Este fenómeno se está observando en casi todos los países del mundo, en alguno de los cuales la mortalidad infantil se ha reducido un 50%. En un estudio de Emmanuela Gakidou, Krycia Cowling, Rafel Lozano y Christopher J.L. Murray, de la universidad de Seattle, USA, en el que estudiaron 915 censos de países de todo el mundo, se estima que de los 8.2 millones de muertos menos, que se produjeron en niños menores de 5 años entre 1970 y 2009, 4.2 millones (51.2%) podrían atribuirse a la mejor educación de las mujeres en edad reproductiva. Por lo tanto, educar ayuda a salvar vidas infantiles (y, probablemente, también ayuda a traer al mundo mejores ciudadanos).  You D, Jones G, Hill K, Wardlaw T, Chopra M. Lancet 2010; 376:931-3. Gakidou E, Cowling K, Lozano R, Murray CJ. Lancet 2010; 376:959-74.

Mutagénesis de novo y nuevas variantes genéticas SCN1A en el síndrome de Dravet (encefalopatía epiléptica severa) Mutaciones espontáneas pueden aparecer en muchas enfermedades mendelianas, como la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis, la acondroplasia o el síndrome de Draver, una encefalopatía epiléptica severa. En un elegante estudio gemelar, Lata Vadlamudi y colaboradores, del Epilepsy Research Center de la universidad de Melbourne en Australia, estudiaron la secuencia mutacional del gen SCN1A (subunidad alfa-1 del canal de sodio), responsable del síndrome de Dravet. Mutaciones heterozigotas en este gen están presentes en el 70-80% de los niños con esta forma de epilepsia grave. Las mutaciones de novo en este gen pueden producirse en cualquier momento del desarrollo embrio-fetal, desde la fase de premórula (causando la enfermedad en el recién nacido) hasta en adultos (con mutaciones en células germinales que los padres transmiten a la descendencia).  Vadlamudi L, Dibbens LM, Lawrence KM et al. N Engl J Med 2010; 363:1335-40.

Según un estudio británico, las personas que están al final de la treintena o recién cumplidos los 40 son más infelices que otros grupos de edad, y sufren soledad y depresión porque las presiones laborales y las relaciones interpersonales pasan factura. “Tradicionalmente, asociamos la crisis de la mediana edad con quienes están al final del decenio entre los 40 y 50 años, pero el informe señala que esta etapa puede llegar antes de lo que pensábamos”, dijo Claire Tyler, presidenta de la organización RELATE. El sondeo, realizado entre 2.004 adultos, mostró que, en todas las franjas de edad, el dinero y los despidos suponían las principales tensiones en las relaciones de pareja, mientras que las dificultades de comunicación, trabajar muchas horas y el reparto de las tareas domésticas sumaban presión. RELATE descubrió que el 22% de quienes tenían entre 35 y 55 años habían sufrido depresión por una mala relación, y un 40% había experimentado una infidelidad. La forma en que las personas se comunican con sus amigos y familia ha cambiado con el crecimiento de la tecnología moderna, según datos de la encuesta, siendo los correos electrónicos, las redes sociales y los mensajes de texto más populares que las comunicaciones cara a cara para estar en contacto con los amigos e incluso, en un tercio de los padres, con sus hijos. Según RELATE, la relación con el padre ha sufrido especialmente con los cambios en las estructuras familiares, y un tercio de los que estaban divorciados o separados no veían nunca a sus hijos, frente al 10% de las madres.  Reuters Health. The Way We Are Now. The Relate TalkTalk Relationship Report, Sept. 2010.

SIRT1: el gen controlador de las placas amiloideas Donmez et al han comprobado que el gen Sirt1 controla la producción de los fragmentos de proteína nocivos que forman las placas amiloideas, activando la producción de una enzima que rompe las proteínas precursoras en fragmentos no dañinos. Han descubierto que los problemas de memoria y aprendizaje típicos de la enfermedad de Alzheimer se atenúan cuando el gen se sobreexpresa en el cerebro, mientras que empeoran cuando el Sirt1 se anula.

Micro-Ribonucleicos y Cáncer Los micro-ribonucleicos (miRNAs) son pequeños fragmentos no codificantes de ácido ribonucleico (ARN) que regulan la expresión genética. En un excelente artículo publicado en Nature Reviews Drug Discovery, Ramiro Garzón, Guido Marcucci y Carlo Croce, de la Universidad de Ohio, USA, hacen una descripción magistral de la participación de los miRNAs en el proceso tumorigénico de diferentes tipos de cáncer y plantean la utilización de los miRNAs como targets para nuevas estrategias terapéuticas independientes o en combinación con agentes anticancerosos convencionales.

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Donmez G, Wang D, Cohen DE, Guarente L. Cell 2010; 142:320-32.

Garzón R, Marcucci G, Croce CM. Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9:775-89.

Envejecimiento poblacional y discapacidad: Epidemiología de un binomio alarmante (y edad de jubilación) El incremento de la población senil y la tasa de discapacidad en personas mayores de 65 años sigue siendo un motivo de enorme preocupación en los países desarrollados y también empieza a serlo en muchos países en vías de desarrollo. El envejecimiento poblacional es una preocupación internacional por las consecuencias que va a tener el cambio en la estructura de la pirámide poblacional en la salud de las personas, en la disminución de la juventud (y de la mano de obra), en la tasa de discapacidad de adultos y ancianos, y en los costes económicos y sociales que todo ello implicará. El problema radica en que las cifras de los estudios epidemiológicos prospectivos son conflictivos y, en no pocas ocasiones, contradictorios. En un intento por clarificar datos, Warren C. Sanderson, de la Universidad Stony Brook de Nueva York, y Sergei Scherbov, del Instituto de Demografía de Viena, han hecho un esfuerzo conciliador para unificar criterios en cuanto a las tasas de esperanza de vida, longevidad y discapacidad senil. Tomando como modelos a países europeos (República Checa, Suiza, Alemania, Francia, Reino Unido, Hungría, Italia, Suecia), Estados Unidos y Japón, estimaron que la tasa de dependencia en ancianos (OADR: Oldage dependency ratio, que se calcula dividiendo el número de personas mayores de 65 años entre el número de personas en edad productiva, de 20 a 64 años) era de 0.28 de 2005 a 2010, 0.41 de 2025 a 2030 y de 0.53 de 2045 a 2050. En el año 2000, la edad de jubilación en Estados Unidos era de 65 años; ahora es de 66 años, y subirá a los 67 años, al menos del 2020 en adelante. En el Reino Unido, la edad de jubilación subirá de 65 a 68 para el 2044; y en Alemania, de 65 a 67 años para 2031 (toma nota, España).  Sanderson WC, Scherbov S. Science 2010; 329:1287-8.

Diciembre 2010

ciencias médicas

El gobierno federal norteamericano prohíbe la financiación pública de proyectos de investigación con células madre de embriones humanos Duro golpe a la investigación con células madre en Estados Unidos. Por razones inicialmente éticas, económicas y religiosas se desencadenó una guerra que acabó mal para todos. Todo empezó el 2 de diciembre de 1994 cuando el presidente Bill Clinton, en contra de las recomendaciones de los técnicos del NIH (National Institutes of Health), planteó que los fondos federales no deberían ser empleados para crear embriones humanos con fines de investigación. El 26 de enero de 1996, el Congreso Americano amplía la ley Dickey-Wicker por la que se prohíbe el uso de fondos federales para crear o destruir embriones humanos. El 6 de noviembre de 1998, James Thompson, un científico de la Universidad de Wisconsin, publica la consecución de la primera línea de células madre creadas a partir de embriones humanos. El 15 de enero de 1999, un abogado del Ministerio de Salud, Harriet Rabb, argumenta que las células madre de embriones humanos no son per se embriones, sentando las bases para la financiación pública de este tipo de investigaciones, que se regularía por la ley Dickey-Wicker. El 9 de agosto de 2001, el presidente George W. Bush ordena la restricción de fondos para la investigación con células madre de embriones humanos. El 19 de julio de 2006, Bush usa por primera vez el veto presidencial para rechazar una ley que permitiría la financiación pública de proyectos que usaran células madre de embriones humanos residuales en tratamientos de fertilidad. El 9 de marzo de 2009, el presidente Obama elabora una orden ejecutiva para echar abajo los planteamientos de Bush y ordena al NIH que elabore una guía para el uso de células madre procedentes de embriones humanos. El 7 de julio de 2009, el director Raynard Kington le entrega al presidente la guía del NIH. El 19 de agosto de 2009, los científicos James Sherley y Theresa Deisher inician un proceso judicial contra el Ministerio de Sanidad y el NIH argumentando que la guía de Obama viola la ley Dickey-Wicker. El 27 de octubre de 2009, el juez Royce Lamberth rechaza la denuncia. El 25 de junio de 2010, Sherley y Deisher apelan, y el 23-24 de agosto, el juez Lamberth admite la denuncia y obliga judicialmente al director del NIH, Francis Collins, a congelar todos los presupuestos públicos destinados a la investigación de células madre procedentes de embriones humanos. 

Los genes de la estatura Hana Lango Allen, de la Universidad de Exeter en el Reino Unido, encabeza una interminable lista de autores de todo el mundo, que se dedicaron a estudiar a escala genómica todos los genes que potencialmente podrían estar relacionados con la estatura de los adultos. En una primera fase realizaron un meta-análisis de 46 estudios con 133.653 personas de origen europeo, para intentar conocer qué genes influyen en la altura de los individuos, analizando 2.834.208 variantes polimórficas o SNPs (single nucleotide polymorphisms polymorphisms). En estudios de asociación genómica en 183.727 personas encontraron más de 600 genes asociados a la estatura distribuidos en al menos 180 loci (lugares del genoma) diferentes. Estos genes no se distribuyen al azar, sino que se ubican en regiones donde se concentran genes que tienen que ver con el esqueleto humano y con enfermedades osteomusculares. En al menos 19 segmentos genómicos, la variabilidad polimórfica es enorme, sugiriendo una alta heterogeneidad en los factores genéticos que determinan la estatura. De acuerdo a estos estudios, la heredabilidad de la estatura estaría justificada en un 20%, asumiendo que otros muchos factores ambientales (p.e., nutrición, ejercicio, estilo de vida) influyen en la talla final de las personas.  Lango Allen H, Estrada K, Lettre G et al. Nature 2010; 467:832-8.

Genómica del Asma El asma es un síndrome de origen desconocido que se caracteriza por una reacción inflamatoria de la mucosa de las vías aéreas, dando lugar a un severo trastorno respiratorio. El asma presenta una heredabilidad del 60%. En un magnífico estudio genómico del Gabriel Consortium, liderado por Miriam F. Moffat, del National Heart and Lung Institute del Imperial College de Londres, realizado en 16.110 asmáticos, se ha visto que un número relativamente reducido de SNPs se asocia al asma. Entre los polimorfismos más destacados están el rs3771166 en el cromosoma 2, que compromete a los genes IL1RL1/IL18R1; el rs9273349 en el cromosoma 6, vinculado al HLA-DQ; el rs1342326 en el cromosoma 9, que flanquea al gen IL33; el rs744910 en el cromosoma 15 (gen SMAD3 SMAD3); y el rs2284033 en el cromosoma 22 (locus IL2RB IL2RB). El rs2305480 correspondiente al locus ORMDL3/GSDML en el cromosoma 12 se asocia específicamente al asma infantil. La mayoría de estos genes están vinculados a citoquinas proinflamatorias y mecanismos relacionados con la inmunidad. De todos estos marcadores, sólo el HLA-DQ mostró asociación genómica con los niveles de IgE sérica, sugiriendo este hallazgo que una alta concentración de IgE en suero representa un factor menor en el desarrollo del asma.  Moffatt MF, Gut IG, Demenais F et al. N Engl J Med 2010; 363:1211-21.

La Malaria humana se originó en los gorilas hace más de 5 millones de años La malaria es una infección de la sangre causada por parásitos del género Plasmodium transmitidos por la picadura del mosquito Anopheles. Un grupo multidisciplinar de científicos de diversos países liderados por Weimin Liu de la Universidad de Alabama, en Birmingham, USA, acaba de demostrar que el origen de la malaria humana se inició en los gorilas. De las cinco especies de Plasmodium que pueden causar malaria, el Plasmodium falciparum es con mucho el responsable de la mayor morbimortalidad por malaria en más de 500 millones de personas afectadas en el mundo, con casi un millón de muertos al año. Hasta hace relativamente poco, se sabía que el pariente próximo del P. falciparum humano era el parásito del chimpancé Plasmodium reichenowi reichenowi, que supuestamente había divergido del pariente humano hace más de 5 millones de años. Los autores de este trabajo, después de recoger más de 3000 muestras de campo en África, encontraron infecciones por Plasmodium en chimpancés (Pan troglodytes), y gorilas del oeste (Gorilla gorilla), pero no en gorilas del este (Gorilla Gorilla beringei beringei) o en bonobos (Pan paniscus paniscus). El análisis de más de 1100 secuencias de genes nucleares, mitocondriales y apicoplastos en chimpancés y gorilas reveló la presencia en un 99% de los casos de Plasmodium del subgénero Laverania, que en los gorilas eran idénticos al P. falciparum humano. Hace unos 50 años, la malaria había sido erradicada de muchos partes del globo, pero el fracaso del control de los vectores y la emergencia de casos de resistencia a agentes antimaláricos hizo que en los años ochenta se produjese un rebrote funesto de la malaria en el mundo. Desde hace 20-30 años se pusieron en marcha planes de ataque con una combinación de fármacos a base de artemisinina, pero datos recientes indican que se está produciendo un rebrote de resistencias a este agente endoperóxido. En un estudio reciente, Matthias Rottman, de Basilea, y un extenso equipo de colaboradores de otras instituciones de Estados Unidos, Singapur y Tailandia, proponen el uso de espirotetrahidro-beta-carbolinas o espiroindolonas, especialmente una, conocida como NITD609, para combatir la tolerancia y resistencia que Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax han adquirido a los derivados de la artemisinina, según se desprende de prometedores estudios en un modelo murino de la malaria.  Liu W, Li Y, Learn GH. Nature 2010; 467:420-5; Rottmann M, McNamara C, Yeung BK et al. Science 2010; 329:1175-80.

noticias EuroEspes Sólo un 25% de los pacientes europeos responden adecuadamente a psicofármacos para el tratamiento de trastornos mentales Así lo anunció Ramón Cacabelos, Presidente de la Asociación Mundial de Medicina Genómica, en la Reunión Anual del Colegio Internacional de Psiconeurofarmacología Geriátrica que se celebró en Atenas del 15 al 18 de Septiembre, 2010. En el 10th Annual Meeting of the International College of Geriatric Psychoneuropharmacology, el Presidente de la World Association of Genomic Medicine, el Profesor Ramón Cacabelos, director del Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso y Medicina Genómica, del Centro Médico EuroEspes, anunció, según un estudio publicado por el Grupo EuroEspes, que sólo un 25% de los pacientes europeos responden adecuadamente a los psicofármacos (antidepresivos, neurolépticos, benzodiazepinas) que se prescriben para el tratamiento de los trastornos mentales. El Profesor Cacabelos manifestó que la administración aleatoria, por ensayo y error, desconociendo el perfil genómico de los pacientes, conlleva un riesgo de error prescriptivo del 50% al 70%. Para reducir este importante riesgo de error en la administración inadecuada de fármacos, el científico español propuso la introducción de la Tarjeta Farmacogenética individual, mediante la cual los médicos estarían en condiciones de personalizar el tratamiento farmacológico del 60-80% de los fármacos de uso más común en todo el mundo. Así se evitarían un 30-40% de casos de reacciones adversas y efectos secundarios indeseables y se lograría reducir el gasto farmacéutico en un 10-20%. En la misma sesión, los ponentes propusieron la estandarización del uso del test genético del APOE como único gen con valor diagnóstico y predictivo en la enfermedad de Alzheimer.

Científicos del Centro Médico EuroEspes investigan un nuevo producto para el Parkinson Atremorine es un bioproducto con potente actividad sobre el sistema dopaminérgico. Un grupo de científicos del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes (CIBE) está estudiando un nuevo bioproducto, bautizado con el nombre de Atremorine, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El principio bioactivo de Atremorine, registrado como E-Favalin-10729, se obtiene del extracto vegetal de Vicia faba, una variante de planta de la familia de las fabáceas, en la cual Guggenheim había detectado altos niveles de L-DOPA en 1913. En la actualidad, la enfermedad de Parkinson se trata con una gama de medicamentos cuya acción principal es potenciar los niveles de dopamina, que se hallan disminuidos en el cerebro de los pacientes parkinsonianos. Los tratamientos contra el Parkinson son altamente eficaces en un número reducido de pacientes, pero pierden efecto con el tiempo. La principal contribución de Atremorine es su poderosa acción dopaminérgica. Una sola toma de 5-10 gramos de Atremorine aumenta los niveles de dopamina de un 500% a un 4000% a los 30 minutos, con una duración del efecto de más de 12 horas, mejorando en paralelo los síntomas cardinales de la enfermedad de Parkinson: temblor, bradicinesia y rigidez. El efecto de Atremorine se debe a que los principios activos de E-Favalin-10729 no sólo activan la génesis de dopamina a partir de L-DOPA sino que también activan mecanismos regulados por GABA (ácido gamma-amino-butírico), y reducen la neurotransmisión serotonérgica.

Los científicos del grupo EuroEspes trabajan también en el desarrollo de nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer y el ictus, incorporando a su desarrollo protocolos de farmacogenómica.

Erráticas decisiones de la Agencia Española del Medicamento La Agencia Española del Medicamento bloquea la realización del primer ensayo clínico con la vacuna Mimovax contra el Alzheimer, y los promotores se llevan el estudio a Austria, donde ya ha sido aprobado. El Consorcio Europeo, del que forma parte el Centro Médico EuroEspes, ha desarrollado la primera vacuna europea, conocida como Mimovax, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En el otoño de 2010, la vacuna tendría que haber entrado en protocolo clínico en España, con lo cual nuestro país sería el primero de Europa en testar la eficacia de la nueva vacuna. Sin embargo, el estudio ha sido bloqueado por la Agencia Española del Medicamento, sobre aspectos físico-químicos de la vacuna, que ya habían sido evaluados y aprobados en otros países. Ante esta negativa, los promotores de la vacuna, del laboratorio Affiris, han presentado el mismo ensayo clínico a las autoridades austríacas, que lo han aprobado de inmediato. La reflexión que debe hacer nuestro Ministerio de Sanidad y la Agencia Española del Medicamento debe ser profunda. A los ciudadanos y a los profesionales de la salud les sorprende que un protocolo técnico que rechaza un país sea aceptado por otro, sin ninguna modificación. O alguien es muy ineficaz (o malintencionado, perjudicando los intereses de su país en beneficio de sus amigos), o los criterios de la Unión Europea, en términos de salud e investigación científica, son caprichosos e irresponsables. En ambos casos, feo asunto.

EuroEspes Publishing anuncia el lanzamiento de la Guía Mundial de Farmacogenómica El Director General de EuroEspes Publishing, Javier Sánchez, ha comunicado que la División Editorial del Grupo EuroEspes pondrá en el mercado internacional la Guía Mundial de Farmacogenómica (World Guide for Drug Use and Pharmacogenomics Pharmacogenomics). Ésta es la primera guía que se publica en el mundo sobre el uso personalizado de fármacos en base al genoma de cada persona. En la Guía Mundial de Farmacogenómica han participado más de 30 profesionales de distintos países, bajo la dirección del Editor-Jefe, el Dr. Ramón Cacabelos, Director General del Centro Médico EuroEspes y Presidente del grupo.

EuroEspes ultima preparativos para su entrada en bolsa La Junta General de EuroEspes ha aprobado la entrada de la compañía en el Mercado Alternativo Bursátil (MAB). A la espera de una fecha definitiva para el ingreso oficial en el MAB, el equipo directivo de EuroEspes, en estrecha colaboración con los ejecutivos de la Comisión Nacional del Mercado de Valores y el Asesor Registrado (Ernst & Young), prepara los detalles logísticos y formales del evento. EuroEspes se incorporará al MAB en la modalidad Listing.

XX Aniversario del Grupo EuroEspes En 2011, EuroEspes cumple 20 años de historia. Entre los planes de la compañía para este año, destaca el proceso de internacionalización y una política de liderazgo en Biotecnología de la Salud y Medicina Genómica.

Línea de apoyo a la discapacidad y al ahorro El Centro Médico EuroEspes activa una línea telefónica con servicio de 24 horas, 365 días al año, para apoyo domiciliario a los pacientes discapacitados y para ahorrar en costes de desplazamiento. Al mismo tiempo se amplían los Servicios de Urgencias Especializadas para todos los usuarios del Centro. El 50% de los pacientes que acuden al Centro Médico EuroEspes son de Galicia, un 45% proceden de otras comunidades del territorio español, y un 5% vienen del extranjero (Europa, América, Japón, África, Países Árabes).

Plan de Prevención Genética del Síndrome Metabólico y los Accidentes Cerebrovasculares Un grupo de médicos, científicos y personal sanitario, integrado por los doctores Antón Álvarez (Farmacología Clínica y Experimental), Lucía Fernández-Novoa (Farmacogenómica), Juan Carlos Carril (Genómica Médica), Lola Corzo (Bioquímica Médica), Pablo Bourkaib (Nutrición y Nutrigenómica), Laura Nebril, Margarita Alcaraz y Ángela Casas, bajo la dirección del Dr. Ramón Cacabelos, ha puesto en marcha el Plan de Prevención Genética del Síndrome Metabólico y Accidentes Cerebrovasculares. El síndrome metabólico es uno de los cuadros clínicos con mayor impacto en la población productiva de Europa y América, con una prevalencia que supera el 20% en algunos países. La hipertensión arterial, la diabetes, las dislipemias y alteraciones en el metabolismo del colesterol, la obesidad y un alto riesgo para enfermedades del corazón y accidentes cerebrovasculares son elementos característicos en la compleja sintomatología clínica de este proceso patológico que afecta preferentemente a las sociedades avanzadas.

Un estudio de más de 1000 pacientes revela el poderoso efecto inmunomodulador de DefenVid En un estudio realizado en el Centro Médico EuroEspes, el bioproducto nutracéutico DefenVid ha demostrado ser un poderoso inmunomodulador en diferentes patologías. El efecto regulador de la actividad inmunitaria de DefenVid es dual, potenciando la inmunidad en pacientes inmunodeprimidos y frenando la actividad inflamatoria en pacientes con hiperactividad leucocitaria. Los resultados de este estudio serán presentados en la próxima edición de la Conferencia Anual EuroEspes por Lola Corzo, de la División de Bioquímica Médica.

1500 personas ya son portadoras de la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes El Centro Médico EuroEspes lanzó a comienzos de 2010 el primer formato mundial de Tarjeta Farmacogenética para la personalización del tratamiento farmacológico (Gen-T 2010; 5). La Tarjeta Farmacogenética EuroEspes incluye los genes más relevantes en el metabolismo del 60-80% de los fármacos de máximo consumo en el mundo, lo que informa al médico sobre el tipo de medicación que su paciente puede recibir. En la actualidad, más de 1500 personas de España y otros países de la Unión Europea, Japón, América Latina, África del Norte y Países Árabes ya son portadores de la Tarjeta Farmacogenética EuroEspes.

Diciembre 2010

Ius Dicere

Paleolítico Sindical y “Papanachismo” Mediático

uando el nivel de degradación moral alcanza a los cimientos de una sociedad, es tiempo de reflexión y cambio. Cuando lo que más ocupa a los medios de comunicación de masas es la confrontación política, la opinión de los políticos (considerados el tercer problema del país), y las disputas de “opinadores a sueldo”, entonces hay que empezar a pensar que el proceso de invasión metastásica ya está dañando órganos vitales de la gran bestia social. Lo que más llama la atención cuando algo se pudre es el aspecto y el hedor. Lo que se ve en este momento histórico de descomposición e incertidumbre es una terrible incapacidad autocrítica y una descorazonante falta de compromiso colectivo. España es un polvorín custodiado por pirómanos. El bajo talante moral de sus dirigentes y la escasa valentía (¿capacidad?) de sus tecnócratas son como puñaladas en el corazón de la confianza ciudadana. El español medio, no fundamentalista, no alineado, no funcionario, no sindicado, ve con tenebroso desasosiego el curso de los acontecimientos que cubren de penumbra el futuro de España como país desarrollado. El ciudadano que mantiene con sus impuestos a políticos, funcionarios, sindicatos, parados, inmigrantes y discapacitados, está harto de sufrir la incompetencia de sus líderes de barro (muchas veces manchados con restos orgánicos de muy mal olor): la imprevisión interesada de una gran crisis global por parte de un ejecutivo mediocre y petulante; la pasividad

estratégica de una oposición descomprometida a la espera de su gran bocado de poder; el caos de una patronal descabezada y abúlica; el patetismo anacrónico de unos sindicatos envueltos en basura ideológica del paleolítico inferior; una administración ineficaz y perezosa que se resiste a una austeridad obligada; y una opinión pública partidista, vendida a los intereses del mejor postor. El capital va a su bola. La capacidad adaptativa de la izquierda culta está en caída libre; un grave proceso amaurótico les ha dejado sin capacidad para percibir la línea de un horizonte claro. La última decepción (cronológica, no definitiva) es la de los sindicatos. El trabajador común y el paisano corriente todavía albergaban cierta esperanza en la posible conciencia sindical; pero se les cayó el alma a los pies; la realidad palmaria les ha dejado sin aliento. Salidos de las cavernas del ostracismo ególatra aparecen los rostros de los líderes sindicales y sus huestes filoterroristas, que argumentando -sin argumentos- defender los intereses de la clase obrera, se enfrentan a los obreros que desean trabajar, intentan paralizar a un país que ya está lamentablemente parado, cierran empresas que sin intervención sindical todavía podrían mantenerse a flote, ocultan el rostro y el número de los llamados “liberados”, esa clase de marginales que obscenamente se esconden en el subsuelo de la clandestinidad sindical para que nadie descubra sus deslealtades. El español medio

escucha con asombro esos discursos pseudoapocalípticos, beligerantes y plebeyos (estilo siglo XIX), de quienes creían que podrían lavarle la cara a la ignominia sindical. El paisano de buena fe está decepcionado. Cuando para hacer ruido mediático se necesita coacción y violencia, la capacidad de convicción se ahoga. Si para hacerte oír tienes que romperle la boca a los que te critican, no esperes compasión ni benevolencia. Mientras el país se desangra es poco testimonial irse de crucero o lanzarse al mejor chuletón en el restaurante más pijo de la capital. Con la manipulación político-ideológica de la última huelga general, y con las blasfemias intelectuales de sus dirigentes y acólitos, el sindicalismo español ha quedado herido de muerte. Si todavía queda alguien en esa secta con un poco de cabeza, deberían pensar, por lo menos, en aprovechar las vísceras del animal. Quien nunca ha trabajado en un entorno empresarial o en la disciplina de un equipo técnico o profesional, carece de mimbres para dirigir un país, liderar un movimiento sindical o administrar una empresa. Otro motivo de alarma es el “papanachismo” de los opinadores y debatientes. Como la intelectualidad española se quedó como un mal vino avinagrado, su función la han usurpado la prensa, los medios de comunicación en general, y muchos amantes del novelismo mediático. El papel de la prensa escrita es como un gran borrón de tinta descomprometida con la realidad. Muchos periódicos son como la hoja parroquial del partido de turno, del gobernante que apoya, del anunciante que paga, del banco que alimenta, o de la corriente ideológica que azuza. El medio televisivo es una ofensa diaria a los ojos y a los oídos. Lo mejor de la radio son los deportes (con más fútbol que en tiempos de Franco). Los debates son una feria de vanidades, ejercicios de desencuentro, a veces tan repugnantes como la noria de los iluminados. En el circo mediático se columpian los editorialistas, con todo tipo de fauna ilustrada, y un enorme séquito de payasos obedientes. El “papanachismo” ha intoxicado a quienes supuestamente deberían saber escribir de ciencia y economía con cierta solvencia. Las secciones dedicadas a ciencia y medicina son un insulto pagado por intereses muy bien dirigidos, y suelen estar a cargo de especialistas de salón

que se culturizan en los pasillos y en las cafeterías. En algún periódico del país hay damiselas y damiselos tan carentes de recursos (no pasarían un WAIS) que en vez de explicar a los lectores -por ejemplo- el impacto del ADN en la vida de las personas, se recrean en pornografiar las disputas personales de Watson, Crick, Franklin, Brenner o Wilkins, quizá suponiendo que a la gente le interesa más el cotilleo y los navajazos que el conocimiento. Esta prensa ofende al lector culto y humilla al indocumentado. ¿Qué motivación puede tener el ciudadano medio ante un panorama social así? ¿Qué armas le

“

Quien nunca ha trabajado en un entorno empresarial o en la disciplina de un equipo técnico o profesional, carece de mimbres para dirigir un país, liderar un movimiento sindical o administrar una empresa quedan al pueblo para defenderse de tanto abuso, tanta hipocresía, tanta manipulación política y mediática? Aquellos que tengan fe siempre tienen el recurso de la oración. Los fundamentalistas se instalarán en sus claves bélicas. A los ateos y agnósticos les queda el recurso de la revolución social, la contestación organizada, liderada por el caudillo del sentido común y la mesura. En una democracia madura, la solución global a un problema global es la unidad, la conciencia de país -difícil cuando el país es un mosaico compuesto por 17 reinos de taifas-, la mentalización de que el trabajo y el esfuerzo colectivo es el único camino que lleva a la esperanza en un futuro mejor; sin redentores de la patria, sin oportunismo político, sin sindicatos decimonónicos y sin “papanachismo” mediático. Y aún así, seguirá estando casi todo por hacer (pero hay que empezar a mover la escoba). Barrer es el comienzo de la utopía. Pensar es una alarma de incendios.

Günter Freeman redaccion@gen-t.es

Diciembre 2010

Líderes en Asesoramiento y Gestión de la Propiedad Industrial, Intelectual y las Nuevas Tecnologías www.ponspatentesymarcas.es

El apoyo de las patentes a la Biotecnología como motor de la inversión en I+D Las altas inversiones necesarias para abordar proyectos de I+D biotecnológica, y el tiempo que se requiere para desarrollar avances que, en principio, son inciertos, resultan costosos de asumir para las empresas Si no se les garantiza, en un plazo razonable de tiempo, el retorno de la inversión y un beneficio económico, adecuado, estos avances no podrían darse al ritmo que se producen actualmente. Por tanto, es claro que, además de su contribución al desarrollo de los avances científicos, la función de las patentes es garantizar la protección de la inversión en innovación. No podemos olvidar que el tejido empresarial biotecnológico está integrado, en gran medida, por Pymes, cuyo único activo son una o varias patentes, que nunca llegan a explotar comercialmente ningún producto, sino que obtienen su beneficio por la vía de los royaltis generados por la cesión o licencia de sus patentes a terceras empresas con capacidad de fabricación. Antes de negociar ningún contrato, estas empresas se cerciorarán perfectamente bien de que la tecnología que están adquiriendo está protegida, cuál es el alcance de esa protección, y que no van a violar derechos de terceros. Si a todo ello unimos el hecho de que cualquier tecnología o compuesto en este campo resulta relativamente fácil de imitar, no podemos sino concluir la importancia que tienen las patentes en biotecnología, como instrumento para que las empresas puedan explotar en exclusiva los resultados de su I+D y reducir la probabilidad de ser imitadas por la competencia. Cristina Gilabert Dra. Relaciones Institucionales y Formación PONS Patentes y Marcas Internacional

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La nueva serie de secuenciadores 5500 SOLiD™, diseñados por Life Technologies y fabricados por Hitachi Hi-Technology, mejoran significativamente la secuenciación de nueva generación respondiendo a varios requisitos de los clientes: exactitud, robustez, sencillez de manejo, rapidez y flexibilización del coste en función de la productividad. Específicamente, los secuenciadores 5500 SOLiD™ proporcionan: • Sistemas de alta precisión capaces de detectar las variantes de baja frecuencia en muestras heterogéneas gracias al nuevo módulo de secuenciación Exact Call Chemistry, que permite generar datos con una exactitud de secuencia del 99,99% en lecturas individuales y lleva a cabo las correcciones en ausencia de una secuencia de referencia. • Sistemas robustos y de menor tamaño (sobremesa), capaces de generar 15-30 GB al día. • Sistemas más rápidos, capaces de generar millones de secuencias de 35nt en un solo día. • Secuenciación en un nuevo FlowChip microﬂuídico conﬁgurable de 6 calles independientes, que permite decidir cuántas serán utilizadas, para adaptarse a las necesidades de productividad del usuario y rebajar el coste gracias al ahorro de reactivos, además de facilitar la secuenciación en paralelo de distintas aplicaciones en una misma carrera, incluso con diferente longitud de lectura en cada una de las calles. • Mayor capacidad de procesado; gracias a la combinación de un FlowChip con 6 calles independientes con la capacidad de añadir hasta 96 códigos de barras distintos por calle, lo que permite analizar hasta 96 muestras a la vez, los secuenciadores 5500 SOLiD™ son capaces de procesar desde 1 a más de 1.000 muestras distintas en una sola carrera utilizando todos las calles disponibles.

• Registro de los reactivos utilizados durante la secuenciación para el aprovechamiento de posibles remanentes en carreras subsiguientes. • Control de calidad de los datos generados en tiempo real, con controles que permiten identificar el origen de los potenciales problemas (preparación de la muestra o reacción de secuenciación). • Interfaz de usuario intuitiva con flujos de trabajo de análisis racionalizados y un 60% de reducción de tamaño de los archivos generados. La nueva serie de secuenciadores 5500 SOLiD™ consta de dos modelos, el 5500 SOLiD™ Sequencer, capaz de procesar 1 FlowChip de 6 calles por carrera, y el 5500xl SOLiD™ Sequencer, con capacidad para procesar 2 FlowChips (12 calles independientes) por carrera. Ambos equipos se integran en un flujo de trabajo altamente automatizable, desde la preparación de la muestra al análisis de los resultados. Gracias a la flexibilidad que permite el trabajo con FlowChips configurables, ambos equipos garantizan el menor coste de puesta en marcha. El 5500xl SOLiD™ Sequencer, además, consigue el menor coste por Gb gracias a su superior productividad. Una sola carrera de 7 días de duración del 5500 SOLiD™ Sequencer es suficiente para obtener 1 genoma humano completo. En el mismo tiempo, el 5500xl SOLiD™ Sequencer genera 2 genomas humanos completos, con un coste que puede bajar a sólo $3.000 por genoma. Mejoras de la productividad del 5500xl SOLiD™ programadas para la segunda mitad del año 2011 aumentarán su capacidad a 3 genomas por carrera sin cambios en el hardware del secuenciador.

Res Sacra Consilium (el buen consejo no tiene precio) por Ramón

Cacabelos

rcacabelos@gen-t.es

Consejos a un colega (médico)

Recuerdas cuando juraste el Código Hipocrático? ¿Reflexio¿Reflexionaste alguna vez sobre él en el silencio de tu alcoba? Tenemos la profesión más hermosa a la que puede optar un ser humano: servir a los demás. Realmente, servir a los demás lo ha ha-cemos casi todos, desde el ama de casa que entrega su vida a la familia hasta el barrenbarrendero que limpia la basura de nuestras calles, pasando por el policía que cuida de nuestra seguridad o el sacerdote que vela por las almas de los descarriados; pero en tu caso, sirves al ser enfermo, disminuido en su inteintegridad corporal o mental, que cuando cruza el umbral de la puerta de tu despacho, pone su vida en tus manos, te entrega el mando de su salud y su bienestar, se entrega a ti, resig resig-nado ante el diagnóstico y dispuesto a obeobedecer tus instrucciones terapéuticas. Nadie tiene más poder en las manos que tú cuancuando un semejante deposita toda su confianza en ti. Esto obliga a saber servir con la mayor grandeza de espíritu. Dice un proverbio ára ára-be que la humildad es un hilo con el que se encadena la gloria. Quizá estarás pensanpensando: “Si yo te contara la fauna que tengo que atender”. Ya sé que Blaise Pascal (1623-1662) decía que cuanto más hablaba con los homhombres, más admiraba a su perro. En tu caso, ese ser enfermo -banal o grave- que llega a ti, lleva puesto el impermeable del miedo, dedebajo del cual todo es desnudez. Y tienes que saber tratar con ternura el rubor de un alma desnuda que, la primera vez, sin conocerte de nada, sin saber quién eres, se ve obligada a vaciar el baúl de su propia historia, de sus secretos, sus miserias, sus incoherencias... porque los médicos nunca pedimos a nuesnuestros pacientes que nos cuenten sus éxitos; siempre buscamos fracasos, meteduras de pata, accidentes y percances, esas torpezas que a veces conducen a la enfermedad vovoluntaria, casual, o relacionada con algo que nos ilumine para saber dónde comienza el problema que tenemos que resolver. Ellos esperan de ti un espíritu amplio y generoso. Cuando te cuelgas el estetoscopio y entras en escena, eres un actor al que no se le per per-mite exteriorizar sus propios sentimientos o aflicciones. Estás ejerciendo. Eres el mémé-

dico (para unos, todopoderoso; para otros, un funcionario a sueldo). Tienes un papel que desempeñar; es el guión de la obra de tu profesión. Ese papel requiere presencia, hábito, ornamento, talento, profesionaliprofesionalidad, arte, honestidad, psicología y corazón (a veces, también tripas). El saber escenifiescenificar esta representación es lo que diferencia a unos médicos de otros. Hoy día, el acceso al conocimiento es común para todos; la tecnología se compra; cualquier prueba sosofisticada es adquirible; la intervención más arriesgada puede asumirse y realizarse en equipo; el mundo es una gran aldea en la que cualquier medicamento está al alcance de quien lo requiera. Disponemos de casi todo (cuando hay recursos). Lo único que nos diferencia está en nosotros mismos. DeDecía Henri Frédéric Amiel (1821-1881) que “el hombre se eleva por la inteligencia, pero no es hombre más que por el corazón”. Nos

que sabe más que tú, que seguramente puede hacerlo, y cuya ayuda te honrará y te dará crédito ante tus pacientes. Sé siempre agradecido y respetuoso con tus colegas. El mundo da muchas vueltas y nadie sabe cuál será la última. Sé cauto y discreto con el lenlenguaje. No olvides lo que decía Rufo Quinto Curcio: “los ríos más profundos son siempre los más silenciosos”; o echa una ojeada a las máximas de Voltaire (1694-1778): “una pala pala-bra mal colocada estropea el más bello penpensamiento”. La verdad es sencilla y la ternura atenúa el dolor cuando tienes que dar una mala noticia, un diagnóstico aterrador, un pronóstico infausto, un resultado quirúrgico trágico. “Hay gente que cree que todo cuancuanto se hace poniendo cara seria es razonable”, decía George C. Lichtenberg (1742-1799); a lo que Montesquieu (1689-1755) añadía: “la gravedad es el escudo de los tontos”.

Quien renuncia al aprendizaje constante se convierte en el peor enemigo de la medicina y de los enfermos diferenciamos unos de otros cuando somos sinceros con nuestros pacientes, cuando rereconocemos nuestras limitaciones, cuando no hablamos mal de nuestros colegas, cuancuando no calumniamos ni difamamos, cuando no despreciamos lo que hacen otros, cuancuando somos comprensivos y tolerantes, cuando no hacemos ostentación de lo que no somos, cuando no confundimos a nuestros enfer enfer-mos con informaciones indocumentadas, cuando no pretendemos ocultar nuestra ig ig-norancia tras la grandilocuencia de palabras vacías o extrañas carentes de significado real. Decía François de la Rochefoucauld (16131680) que “los espíritus mediocres suelen condenar todo aquello que está fuera de su alcance”. Para Jean-Baptiste Say (1767-1832) “una de las mayores pruebas de mediocrimediocridad es no reconocer la superioridad de los demás”. Cuando tengas que afrontar un proproblema complejo que no puedes resolver por ti mismo, recuerda que siempre hay alguien

Esfuérzate siempre por aprender. Nunca te conformes con lo que sabes. Nuestra profeprofesión es una imperfección sublime en evoluevolución permanente. Quien se detiene se muemuere. Quien renuncia al aprendizaje constante se convierte en el peor enemigo de la medimedicina y de los enfermos. Decía Confucio (551479 a.C.) que “quien pretenda una felicidad y sabiduría constantes, debe acomodarse a frecuentes cambios”. Sé perseverante en el aprendizaje. Es tu mejor inversión. Verás que cuanto más sabes, más necesitas saber para servir mejor a tus enfermos. Encontrarás reresistencia en tu búsqueda de la excelencia y en tu subida a la montaña del conocimiento, cuya cumbre nunca se alcanza. Unos pocos te admirarán y seguirán tu senda; para el resresto serás un molesto diletante al que intenta intenta-rán silenciar y marginar para que no cunda tu ejemplo. Cuando esto ocurra, acuérdate de lo que un día dijo Jonathan Swift (16671745): “cuando un verdadero genio

Diciembre 2010

Consejos a un colega (médico)

aparece en el mundo, lo reconoceréis por el signo de que todos los tontos se unen contra él”. Si tienes alma de genio, no te arrugues ni te dejes arrastrar por estados de opinión. Ya sabes lo que dijo Gustave Le Bon (18411931): “un país gobernado por la opinión no lo está por la competencia”. Si no estás de acuerdo con la mayoría, no te ocultes; reinvindica tu derecho a manifestarte avalado por el conocimiento. Mantén una distancia prudente entre el conocimiento y la propaganda. No permitas que el marketing pueda más que la razón o los datos científicos. Tampoco te cierres a la novedad inconformista. Las razones de la mayoría no siempre se ajustan a la verdad de las cosas. “Vale más tener envidiosos que inspirar piedad”, decía Erasmo de Rotterdam (1467-1536). Nunca olvides que “el mundo sólo erige altares a las víctimas que ha sacrificado”, como decía Édouard de Laboulaye (1811-1883); pero no vayas de mártir por la vida.

nuestros objetivos sanitarios. Culturizar es dar libertad. Decía Miguel de Unamuno (1864-1936) que “sólo el que sabe es libre, y más libre el que más sabe...la libertad que hay que dar al pueblo es la cultura”. Habrá ocasiones en las que te sentirás decepcionado y traicionado. Puede que aquellos por los que más has hecho (pacientes, familiares, colegas, socios) sean los primeros en apuñalarte. La traición y la envidia son hijas bastardas de la naturaleza humana. Los que menos te imaginas están a la espera de tu caída para pasar por encima de tus restos. No esperes compasión en la adversidad. Hay pájaros que sólo viven para hundir sus picos en la carroña. En cualquier circunstancia, como decía Demófilo (1844-1935), “haz lo que consideres honesto, sin esperar ningún elogio; acuérdate de que el vulgo es un mal juez de las buenas acciones”. Muchas veces tendrás que convivir con perros incapaces

Lleva siempre bien alta la bandera de la honradez en lo público y en lo privado Que no te asusten ni incomoden aquellos pacientes que hacen gala de sus conocimientos médicos. Comparte y amplía sus aciertos y corrige sus lógicos desvaríos. Cuanto más cultos y objetivos sean tus enfermos, más fácil será el diálogo y mejor la capacidad de comprensión mutua. Respeta a los que no te entienden. Nuestra labor lleva implícito el educar. Si no somos capaces de transmitir cultura médica, estamos fracasando en

de entender que hay huesos para todos; te ladrarán y gruñirán para arrebatarte la comida. Márcales el territorio y mantenles a distancia para que cuando su empacho ególatra les haga reventar no te alcance la onda de flatulencia pútrida. Respeta a la autoridad. La armonía social se fundamenta en el respeto. Un buen ciudadano anónimo es una garantía social. Estate siempre en contacto con la realidad. La enfermedad está en el mundo. Para vencer al enemigo tienes que conocerlo. El mejor laboratorio es la calle. El mejor microscopio es el diálogo; pero ni la calle ni el diálogo pueden sustituir al laboratorio y al microscopio cuando toca documentar diagnósticos. Lleva siempre bien alta la bandera de la honradez en lo público y en lo privado. Henri Lacordaire (1802-1861) decía que “el hombre honrado es el que mide su derecho por su deber”. Respeta las leyes, pero no te autolimites a los marcos legales, porque –como decía Séneca (4 a.C.-65)- “lo que las leyes no prohíben, puede prohibirlo la honestidad”. Tu paz interior asienta en la limpieza de tu espíritu y en la estabilidad de tu familia. Nunca descuides la armonía de tu hogar. Recuerda lo que decía Confucio: “una casa será fuerte e indestructible si está sostenida por

estas cuatro columnas: padre valiente, madre prudente, hijo obediente, hermano complaciente”. A la calle llevamos lo que cocemos en nuestra cocina, lo que gestamos en nuestra cama y lo que dejamos en nuestro cuarto de baño. No te dejes seducir por cantos de sirena. El mérito de Ulises no fue tanto el resistir la atracción fatídica de las ninfas atado al mástil de su barco, como la moralidad y la fe inquebrantable de su esposa Penélope, que nunca dejó de tejer la esperanza de un futuro compartido con el héroe de la Odisea de Homero. Entre los muchos rebaños que tengas que apacentar en tu vida personal y profesional, puede que no todas sean ovejas. Y si te equivocas -que lo harás, como nos ocurre a todos- no te instales en el error. Decía Théodore de Banville (1823-1891) que “los que no hacen nada nunca yerran”; y es bien conocido el dicho de Cicerón (106-43 a.C.): “humano es errar; pero sólo los estúpidos perseveran en el error”. Según John Churton Collins (1848-1908), “la mitad de nuestras equivocaciones en la vida nacen de que cuando debemos pensar, sentimos, y cuando debemos sentir, pensamos”. Sé que nada de lo escrito te es ajeno. Hay personas a las que no les gusta recibir consejos (unos son sordos, otros son ciegos, algunos ambas cosas). En esta ocasión, se trata de reflexiones en alto, para una persona como tú, que es sensible al eco de los genios que nos han transmitido su sabiduría. Es bueno reconocer que gran parte de lo que somos y sabemos se lo debemos a quienes nos precedieron. La rueda de la historia no para de dar vueltas; la sabiduría de los tiempos es intemporal y nunca pasa de moda. La pena es que no hagamos caso a quienes nos aportan su experiencia, a quienes nos advierten que las vivencias de nuestro presente y, probablemente, las de nuestro futuro, ya fueron experimentadas por otros en otro tiempo, en cualquier tiempo, porque el hombre sigue golpeándose en la misma piedra desde que dejó de andar a gatas, cada uno estrellándose a su manera. Yo sólo quería compartir contigo esas pequeñas reflexiones que sacuden nuestra conciencia cuando nos ataca la crisis de la sensatez (o de la edad), cuando en la soledad de nuestros pensamientos dejamos de mirar hacia fuera, nos alejamos del escenario de las apariencias, y echamos una mirada al interior. En realidad, yo sólo quería decirte que, aunque como especie tengamos los mismos genes, los mismos derechos como seres humanos, incluso la misma profesión, no todos somos iguales. La diferencia está en ti mismo. La diferencia está en la forma de sembrar salud donde hay enfermedad.

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