Gen-T Nº 2 by Javier Masoliver

LA EPIDEMIA DEL EJECUTIVO La importancia de predecir el riesgo

MEDICAMENTOS A LA CARTA El ADN revela cuál es el fármaco idóneo para cada persona

CONSEJO GENÉTICO PRENATAL Cómo saber si el bebé nacerá sano

La ciencia ha identificado cerca de 100 genes relacionados con diversas formas de cefalea, que es una de las enfermedades más discapacitantes en el mundo según la Organización Mundial de la Salud (OMS)

EDITORIAL

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Stultia Mentis a novedad es siempre una amenaza para los ignorantes y un escudo para los oportunistas. Cuando Neil Amstrong, comandante del módulo lunar Apolo 11, pisó la luna por primera vez el 20 de julio de 1969 se levantaron de sus tumbas los paletos de la tierra afirmando que aquello era un montaje televisivo de los americanos. Actualmente, con la difusión del conocimiento sobre el genoma humano y los esfuerzos de la ciencia por aproximar la genómica al saber popular, al diagnóstico molecular y a la medicina personalizada, basada en principios de farmacogenética individual, se está produciendo un levantamiento de necios en ciertos sectores médicos que, por actitud acomodaticia, incapacidad reflexiva para reconocer sus limitaciones o simple irresponsabilidad profesional, prefieren negar la evidencia y confundir a sus pacientes con el histrionismo clásico de que “eso de la genómica son cosas muy nuevas que todavía no se han demostrado científicamente”.

En una sociedad que quiere ser madura y culta, este tipo de conducta está fuera de lugar y es un atentado deontológico. Cuando ya la genética se ha convertido en moneda de cambio común en los juzgados, en la investigación policial, en los peritajes forenses, en los protocolos de identificación humana, en el apoyo diagnóstico a las enfermedades complejas y en la optimización de escasos recursos terapéuticos en algunas enfermedades, hasta hace poco incurables e intratables, no tiene sentido la manifestación de actitudes reaccionarias en el sistema público de salud, independientemente del color gubernamental.

Los colegios de médicos y la organización médica colegial tienen la obligación de incorporar en sus programas de formación continuada elementos nuevos de conocimiento, más allá de redundar en perífrasis de procedimientos convencionales. Y en este contexto, la genómica aplicada todavía brilla por su ausencia. Más grave todavía es la pobreza de contenidos genómicos en los programas curriculares de las facultades de medicina. Para que algo se implante hay que educar, concienciar y protocolizar. El consenso es siempre ulterior, como resultado de una amplia experiencia previa. Y en un país de prolíficos minifundios intelectuales, cultivados en tierras de intereses encontrados, no es fácil lograr consensos. Si en el ánimo de los educadores de la salud y de los diseñadores de curricula académicos estuviese conseguir que la genómica médica empezase a complementar a la genética mendeliana de toda la vida, habría que empezar a implantar protocolos de actuación e instrucción selectiva, para que la praxis -y no la reflexión filosófica y ética- trazase el cauce al río del conocimiento. Igualmente negligente es la actitud de vampirización que algunos monaguillos del sistema, lanzados al ejercicio propagandístico de sus progenitores políticos (como buenos becerrillos aprendices de las viejas vacas sagradas), pretenden hacer de la genómica, preconizando que los laboratorios de genética deben ser patrimonio del sistema público de salud. Tan injusta y perversa es la posición de los que desde el sector privado intentan patentar genes (que son propiedad de nuestra especie; no así los procedimientos de identificación) como las pretensiones estalinistas de los que, jugando

a ser defensores de lo público, usan lo que es de todos en favor de sus propios intereses. Estos gusanillos del oportunismo no tienen nada que envidiar políticamente a Benito Amilcare Andrea Mussolini o a Adolf Hitler, erigiéndose en defensores de una patria en la que no creen, salvo cuando la patria significa poder oligárquico o ejercicio de autarquía política amparado en consignas de partido o camaleonismo ideológico. Es hora de que los fundamentalismos de ambos extremos, intelectualmente acrocéntricos, se enteren de que el uso de la genética en medicina es un ejercicio de libertad individual que está por encima de erráticas políticas de estado y caprichos megalómanos. Es tiempo de aprender a respetar el progreso científico y la libertad de los ciudadanos. Los nuevos aprendices de chamán, los acostumbrados a crear realidades imaginarias en la penumbra de los despachos, y los arquitectos de galerías subterráneas deben enterarse de que a lo largo de la historia todos los grandes estrategas de gloriosas campañas bélicas aconsejan no ir a la guerra si no tienes posibilidad de ganar. Los tambores de guerra contra el conocimiento y la libertad serán irremediablemente silenciados por los himnos de la razón y las trompetas de la sensatez. Ramón Cacabelos ramoncacabelos@gen-t.es

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Sumario

Genética para todos s una evidencia que la genética ha cambiado el rumbo de la medicina. Tanto es así que hoy sin la genética ya no podemos entender la medicina, el por qué de las enfermedades, la evolución de la humanidad y la explicación a nuestra existencia. En este número hemos cumplido con la filosofía que pretendemos llevar a la calle: educar y acercar el mundo de la medicina al lector utilizando un lenguaje profesional y técnico y a la vez inteligible para todo tipo de público. Ésta, que parece en sí misma una tarea fácil, en realidad es de una complejidad enorme, ya que buscar el equilibrio entre la calle y la sofistificación de la medicina resulta siempre una labor compleja. Con los temas que hoy encontrará en la revista intentamos vencer barreras y creemos que estamos en el camino para lograr esa comunión que deseamos. Con este nuevo número esperamos que se lleve nuevos conocimientos de genética en el bolsillo, que guarde nuestros artículos para realizar una consulta rápida sobre asuntos que afectan a nuestra sociedad moderna. Por ejemplo, ¿quien no sufre alguna vez un dolor de cabeza? o ¿cuántas mujeres no se preocupan por su embarazo? En la genética encontraremos respuestas a nuestras dudas.

redaccion@gen-t.es

EN ESTE NÚMERO: 3 Editorial

30 Ius Dicere

Stultia Mentis

Del absolutismo galénico al relativismo EuroEspes, líder mundial en genómico farmacogenómica

58 Noticias EuroEspes

5 Pluma invitada

Artículo de opinión de Antón Reixa 7 Biotecnología

32 Genética del dolor de cabeza

66 Tribuna abierta

El enigma de la herencia en las migrañas Artículo de opinión: Sobre la ética de los análisis de ADN

Bases inmunológicas de las reacciones 46 Topografía óptica digital alérgicas El estudio del cerebro mediante luz 14 Genética Humana

49 Neurorehabilitación

Diagnóstico genético prenatal

Accidentes de tráfico y daño cerebral

20 Farmacogenética

52 Salud y ley

68 Cultura y sociedad

Guatemala, donde una calentura es mortal 70 Cogitatio

Cómo optimizar el uso de los fármacos Incapacidad legal y tutela 26 Genética Predictiva

56 News

El estado de salud de los que mandan

Noticias médicas

La injusta vida del médico (vocacional)

Edita: EuroEspes Publishing Co. - Santa Marta de Babío s/n 15166 Bergondo (A Coruña) 981 780 505 Patrocinio: Fundación Ebiotec Presidente: Dr. Ramón Cacabelos. Dirección administrativa: Gladys Bahamonde y Francisco Rocha · mail: administracion@gen-t.es Publicidad: José Antonio Quesada · mail: publicidad@gent-t.es Dirección periodística: Carlos Alberto Sánchez y José Antonio Fraga. Redactor Jefe: José Manuel Rodríguez Diseño gráfico y maquetación: Santiago Prüther. Impresión: Masplanchas. Dep legal: C 713-2007 · © Copyright 2007

PLUMA INVITADA La salud del planeta y la sabiduría de Groenlandia

ara asumir las cuestiones ambientales es , necesaria conciencia o cre y, mucho conocimiento intuitin ció ina ag también, im seme íta rm pe va o algo que, crede acudir a un concepto nco ación propia, llamaría ciencia emocional.

sufrido Personalmente, he nte en eja una evolución sem lidad ibi cuanto a mi sens l calensobre el problema de io clitamiento global o camb vivo e qu , yo mático. Pensaba mo co muy ajeno al clima ión ac , tema tópico de convers probleque se trataba de un constae qu ma a años luz de encias. cu táramos sus conse nlandia Dos viajes a Groe ron las (1999 y 2005) alerta iencia nc co alarmas de mi estro nu , emocional. En 1999 ndi, al guía, Ramón Larrame lengua coronar caminando la hacía la de los glaciares nos en el observación de cómo nguado último año había me (de 5 la superficie congelada a 10 centímetros).

yo era En los años setenta, de la un ardoroso militante o indiizquierda (lo sigo siend s derevidualmente y en mi con bía rci chos cívicos) y pe mp ca acierta incredulidad la npeace, ña que iniciaba Gree ays y su a propósito de los spr ozono. de daño sobre la capa os, mi Con el paso de los añ l y de incredulidad conceptua admitir activista tiene que ación dic vin que era una rei sible po real, justa y, además, r reiy conseguible. Cualquie que se vindicación ecologista la vida en pretenda introducir mino ca social debe iniciar su alistas desde registros maxim devuely extremos, el tiempo sensala es ve a esas cuestion le y sib tez necesaria de lo po algo lo necesario. Ocurre as de parecido con los tem lo, la mp eje salud pública (por aco, tab prevención contra el drogas) el alcohol y las otras o entre que se han instalad a sabia un de nosotros a partir ación er y saludable exag maximalista.

mbién cuadrados de bahía. Ta s la uit inh aprendí con los arel a correcta y equilibrad . Para ción con la naturaleza za de un groenlandés, la ca ecola de focas forma parte y al multifuncion nomía mo í co doméstica, algo as gallegos s no esi para los camp l cerdo: de la cría y matanza todo”. lo “aprovechamos excesos Nada que ver con los masiexterminadores de las tico, Ár el vas cacerías en los e qu pero lo cierto es la escainhuits pagan ahora nes de sez y las limitacio ahora es ad aquellas barbarid prohibidas.

pueblo En 2005 filmé en el villa de Ilulisat, presunta El gran natal de Santa Claus. que era al problema social loc ela ng la bahía se había desco (la prido en los últimos años había mavera, ese año, se s) y me un adelantado más de do za res los tradicionales ca necede focas tenían ahora ner de sariamente que dispo para ia embarcación prop ce ne saalcanzar la distancia d que ria para su activida o o en antes hacían caminand lisat Ilu so, trineo. En este ca ntíce no era un problema de ómetros metros, sino de kil

emoEsta es la conciencia el rió nfi co cional que me ia. nd nla conocimiento de Groe sófica y La contemplación filo ormadialéctica de las transf ecesp l de ciones constantes lo o hiz táculo de los icebergs ita sp ho demás, junto con la iyorat lidad de los inhuits, pe como os cid vamente cono esquimales.

Antón Reixa

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BIOTECNOLOGÍA

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Bases inmunológicas de las reacciones alérgicas

a alergia es una patología de etiología multifactorial que se caracteriza por una hiperreactividad inmunitaria específica frente a sustancias heterólogas (aler-

genos), generalmente inocuas para los individuos normales. Los síndromes alérgicos están en constante aumento y la razón se debe por un lado a los avances en las técnicas

COSTE DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN EUROPA (EN MILLONES DE EUROS)

Tabla 1

diagnósticas y, por el otro, al objetivo aumento de sujetos que sufren esta patología. A pesar de que en la actualidad no se dispone de datos seguros a nivel de la población global, valores observados en distintas poblaciones y en distintas situaciones ambientales demuestran que alrededor del 35% de la población sufre esta patología. Las más altas incidencias de los síndromes alérgicos se observan en los países más industrializados y con más alto poder adquisitivo. Los factores que causan y favorecen el aumento de la incidencia de las enfermedades alérgicas están directamente relacionadas con el

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Biotecnología

ASPECTOS MORFOLÓGICOS DE GRÁNULOS POLÍNICOS DE VARIAS ESPECIES VEGETALES ALERGÉNICAS OBSERVADAS CON MICROSCOPIO ELECTRÓNICO (X2000-3000) Y EN SU AMBIENTE NATURAL

Figura 1. A: Ambrosia artemisiifolia, B: Trifolium pratense; C: Phleum pratense; D: Helianthus annus; E: Artemisia absinthium; F: Taraxum officinale

ambiente indoor (humo, alergenos presentes en los ácaros, insectos, animales domésticos), o con el ambiente outdoor (contaminación ambiental: diésel, NO2, SO2, ozono). El aumento de las patologías alérgicas registrado en las dos últimas décadas parece por lo tanto que es debido, por lo menos en parte, a un conjunto de factores asociados al estilo de vida del mundo occidental (Western-life-style). Si se clasifican las distintas manifestaciones patológicas, en Europa la incidencia de las rinitis alérgica se sitúa entre el 10 y el 30%; el

asma alérgica entre el 3 y el 8%; la dermatitis atópica entre el 10 y el 12% y la dermatitis de contacto alrededor del 1% con respeto a la población general. La Tabla 1 resume la valoración, publicada en el European Allergy White Paper, de los costes directos de las enfermedades alérgicas por año y que se estiman en algo más de 11.000 millones de euros (gastos médicos, gastos para el diagnóstico y el tratamiento) y en casi el doble para los indirectos (pérdida de jornada laboral, costes para medidas de prevención, etc). LOS ALERGENOS Todas las sustancias heterólogas con capacidad para ocasionar una reacción específica en el individuo sensibilizado se denominan alergenos. Estos pueden clasificarse, teniendo en cuenta las modalidades con las que ocurre la exposición en el sujeto, en alergenos de inhalación (polen, ácaros, derivados de origen animal, esporas de hongos, algunos fármacos suministrados por inhalación); alergenos de ingestión (alimentos, sustancias químicas, fármacos); alergenos de inyección (fármacos, venenos de insectos), y alergenos de contacto (metales, sustancias químicas, cosméticos, detergentes, fármacos para uso dermatológico, sustancias de origen vegetal como el látex o las fibras textiles) (Figuras 1 y 2).

co exclusivamente analítico hasta otro sintético. La aplicación de esta tecnología durante las dos últimas décadas al campo de la alergología ha facilitado la identificación y el análisis de muchas moléculas alergénicas relevantes a nivel molecular. Todos estos avances han ido permitiendo conocer los componentes de los complejos perfiles alergénicos que caracterizan a los distintos extractos naturales utilizados, su secuencia, su función, su ubicuidad y sus asociaciones entre distintas fuentes biológicas. En los últimos 20 años, numerosos alergenos procedentes de fuentes biológicas muy distintas, entre ellas alimentos, pólenes o venenos de himenópteros, han sido clonados, secuenciados, expresados y clasificados. Conocer la secuencia de la proteína ha permitido también mapear su estructura epitópica (Figura 3) y producir moléculas recombinantes (Tabla 2) modificadas que abren un abanico de posibilidades a la hora de resolver los problemas PRINCIPALES HONGOS, ÁCAROS E HIMENÓPTEROS RESPONSABLES DE ALERGIAS

Los trabajos pioneros de Paul Berg, Herbert Boyer y Stanley Cohen a principios de los años 70 del siglo XX iniciaron el desarrollo de la tecnología del ADN recombinante, lo que ha permitido a la biología moverse de un plano científi-

Figura 3. Estructura tridimensional de tres proteínas con poder alergénico aisladas de Olea europaea (A), del polen de Cupressus sempervirens (B), y de Felis domesticus (C).

Figura 2. Hongos (A: Alternaria, B: Cladosporium, C: Penicillium, D: Aspergillus), ácaros (E: Dermatophagoides Farinae) e himenópteros (F: Apis mellifera, G: Vespula sp., H: Anisakis simplex). Los dos primeros hongos (A y B) se encuentran preferentemente en exteriores y los dos últimos (C y D), preferentemente en interiores.

Biotecnología

ALERGENOS MÁS RELEVANTES OBTENIDOS EN FORMA RECOMBINANTE

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asociados a las alergias desde un punto de vista de investigación, diagnóstico y terapias específicas. Los factores causales primarios externos al organismo (los alergenos) son, por lo tanto, responsables de la inducción de la sensibilización alérgica por si solos o en sinergia con otros factores ambientales (los contaminantes). Una vez inducida, a esta sensibilización le sigue un proceso patológico que puede llegar a producir un daño biológico permanente y, en la mayoría de los casos,

Tabla 2

DIAGNÓSTICO

TESTS

CUTÁNEOS

Prick Test Constituye el test de primera elección para el diagnóstico de una reacción alérgica (después del interrogatorio). Los alergenos a evaluar en los prick test se elijen en función de la edad y de la historia clínica.

EXÁMENES

Intradermorreacción (IDR) Si los prick test son negativos, se puede realizar el test de IDR. Patch Test Estos test cutáneos de lectura tardía (4872 horas) han comenzado a utilizarse en los últimos años en el estudio de la dermatitis atópica con alergenos como huevo, leche y trigo.

DE LABORATORIO

IgE total No constituye gran ayuda en el diagnóstico de una reacción alérgica pues puede estar elevada en cuadros de origen no alérgico y no brinda información sobre el alergeno responsable. IgE específica La IgE específica debe solicitarse en pacientes con dermografismo importante, enfermedad severa de la piel como dermatitis atópica severa, área de la piel limitada para la realización del test y pacientes que no puedan interrumpir el uso de antihistamínicos. Dan cuenta, al igual que los prick test, de una sensibilización IgE dependiente lo que no es sinónimo de alergia. La detección de IgE mediante RAST (técnica de referencia) tiene una sensibilidad y especificidad similar a la de los prick test, sólo si se

consideran como positivos rangos altos (> clase 3). Test de activación celular Las pruebas in vitro utilizadas en el diagnóstico de la alergia a alimentos de origen tanto animal como vegetal detectan en ocasiones la presencia de anticuerpos IgE con una escasa correlación clínica. En este sentido, se ha sugerido la necesidad de pruebas de laboratorio capaces de determinar la actividad biológica de los alergenos, discriminando entre sensibilización asintomática y alergia clínica (Figura 4). Ebo et al. demostraron que la citometría de flujo aplicada al análisis de la activación de basófilos con expresión de CD63 podría ser útil para determinar la relevancia clínica de los anticuerpos IgE frente a carbohidratos silentes clínicamente.

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irreversible. Es durante estas fases, que van desde la ausencia de patología hasta la irreversibilidad de la misma, cuando se pueden implantar tres distintos niveles de prevención: primaria (intenta limitar el proceso de sensibilización alérgica); secundaria (intenta prevenir la aparición de la sintomatología, una vez ocurrida la sensibilización), y terciaria (intenta controlar y reducir el daño consiguiente a la permanencia de la sintomatología). Cuanto más precoz y efectiva es la intervención del programa de prevención de la evolución de la patología alérgica, más limitado será el daño para la población interesada.

mente, basándose en la clasificación de las reacciones de hipersensibilidad inmunológica. Las reacciones IgE-mediadas se deben a las IgE, que se unen a receptores específicos de distintos tipos celulares (mastocitos y basófilos).

MECANISMOS PATOGENÉTICOS Los mecanismos patogenéticos de los síndromes alérgicos se deben principalmente a las reacciones mediadas por inmunoglobulinas de clase E (IgE) y a reacciones célulomediadas, definidas también como reacciones de tipo I o hipersensibilidad inmediata (ocurren en cuestión de segundos o hasta las dos horas; los síntomas pueden incluir edema, eczema, pruritos y broncospasmo) y IV o celular (con participación de linfocitos T); el mecanismo usual de rechazo de injerto (tal vez participa en algunas alergias alimentarias, como enteropatías con pérdida de proteína y enfermedad celíaca) respectiva-

La unión entre las IgE específicas y el alergeno determina la activación mastocitaria, la degranulación con liberación de diversos mediadores (histamina, prostaglandinas, leucotrienos) y de citoquinas proinflamatorias. La síntesis de las IgE está, como para las otras clases de inmunoglobulinas, regulada por determinadas subpoblaciones de linfocitos T, como las Th2, capaces de sintetizar y librar mediadores solubles como la interleucina 4 (IL-4), que dirigen la respuesta inmune con el fin de lograr la síntesis de sólo este particular isotipo. Individuos susceptibles, por lo tanto, pueden estimular su respuesta inmune de

REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR CÉLULAS

Tabla 3

SUSTANCIAS ALÉRGICAS QUE PUEDEN OCASIONAR ASMA BRONQUIAL

Tabla 4

tipo IgE frente a sustancias inocuas gracias a una elevada síntesis y liberación de IL-4, a diferencia de individuos no susceptibles que favorecen una diferenciación celular de tipo Th1, capaz de inducir, a través de interferon(IFN- ), la producción de otras clases de inmunoglobulinas diferentes de las IgE. Las reacciones de tipo I pueden ser localizadas como las alergopatías respiratorias (rinitis alérgica, asma bronquial) y algunas manifestaciones cutáneas (urticaria), o generalizadas como el shock alérgico. En las reacciones mediadas por células, también conocidas como reacciones de hipersensibilidad retrasada, la célula efectora final es un fagocito mononucleado (macrófago). Durante la fase de reconocimiento, el alergeno es presentado por las células que presentan el antígeno a los linfocitos T helper (Th1), que en la fase de activación producen citoquinas como la IL-2 y el IFN- , los cuales ponen en marcha la fase efectora con la inflamación y la resolución por parte de los macrófagos, que actúan eliminado el antígeno mismo. En la Tabla 3 se resumen los tres tipos de reacciones mediadas por células. Una categoría particular de manifestaciones alérgicas está constituida por las alergopatías profesionales que incluyen distintas formas clínicas (rinitis, asma bronquial, dermatitis de contacto), sobre todo a cargo del aparato respiratorio

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les las listas específicas de alergias que describen los que deben evitarse, las palabras importantes para identificar ingredientes y los sustitutos aceptables. Cuando se eliminan alimentos de la dieta, deben proporcionarse fuentes alternativas de nutrientes. Por ejemplo, si se omite la leche, se administran otros alimentos que suministren calcio, vitamina D, proteínas, riboflavina y energía. Es necesario controlar los aportes nutricionales de la dieta valorando constantemente el crecimiento y estado nutricional con estimaciones periódicas de los registros de alimentos. y de la piel. Los alergenos responsables están representados, en este caso, por sustancias producidas y/o presentes en el ambiente de trabajo. Faltan datos estadísticos de carácter general, pero está fuera de toda duda su gran importancia socioeconómica, porque se manifiestan en elevados porcentajes en el contexto de distintas categorías de trabajadores. En el caso, por ejemplo, del asma bronquial, alrededor del 5% de los trabajadores expuestos a isotiocianato, entre el 10 y el 45% de los expuestos a enzimas proteolíticas y entre el 5 y el 30% de los trabajadores de industrias de procesado de cereales y harinas desarrollan síndromes asmáticos. En la Tabla 4 se resumen algunas de las principales sustancias alérgicas que pueden ocasionar asma bronquial, y en la Tabla 5 las manifestaciones clínicas asociadas con las reacciones alérgicas. PREVENCIÓN La prevención de las alergias exige en la medida de lo posible la eliminación del alergeno del entorno del paciente. La sensibilidad de cada persona determina el grado al cual debe evitarse el contacto. Es fundamental instruir a los familiares y pacientes sobre la forma de evitar la exposición a los alergenos sean estos ambientales o alimentarios. En el caso de alergias

a alimentos, algunos de los que hayan sido restringidos pueden estar ocultos en la dieta en formas difíciles de detectar. Para ayudar a identificar y evitar los alergenos son úti-

En las pautas a largo plazo, se valoran la eficacia y aceptación de las dietas por el paciente. Si persisten o reaparecen los síntomas, la revisión de los alimentos ingeri-

ACTIVACIÓN IN VITRO DE BASÓFILOS ESTIMULADOS CON DISTINTOS ANTÍGENOS ALIMENTARIOS

Figura 4

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS

Tabla 5

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Biotecnología

ción (primavera-verano); lavarse el pelo y cambiarse de ropa después de un paseo en el campo, y en la época de la polinización es preferible no abrir las ventanas y utilizar sistemas de climatización. En el caso de reacciones alérgicas a las picaduras de himenópteros es importante evitar paseos en parques y bosques en la época de la polinización (primavera-verano) y evitar el uso de ropa de colores intensos y de colonias.

PRINCIPALES CLASES DE FÁRMACOS QUE HABITUALMENTE SE UTILIZAN PARA COMBATIR LAS ALERGIAS

Tabla 6

dos permitirá determinar si se han omitido todas las formas de alimentos sospechosos. Si persisten los síntomas, incluso al seguir con rigidez la dieta, es necesario investigar otras causas. Como el alimento es una parte importante de la cultura de una persona, es probable que los aspectos sociales de la alimentación dificulten la adaptación. Se requiere un apoyo constante de quienes proporcionan cuidados de la salud para reducir al mínimo el impacto de los cambios de la dieta en la vida social y familiar. En el caso de alergias a los ácaros es necesario organizar debidamen-

te el ambiente doméstico (sobre todo el dormitorio) con el fin de reducir la cantidad de estos organismos y de sus deposiciones (responsables de las manifestaciones alérgicas). Para defenderse de los ácaros es importante moderar la temperatura del dormitorio (1819ºC) y airearla regularmente; reducir la humedad relativa del ambiente y eliminar todos los objetos donde se puedan concentrar grandes cantidades de polvo. En el caso de alergias al polen se deben tomar las siguientes precauciones: evitar paseos en parques y bosques en la época de la poliniza-

Muy utilizados por los médicos de atención primaria, los fármacos que se utilizan para combatir las alergias tienen un doble objetivo: disminuir la intensidad de la sintomatología y combatir la inflamación que se produce durante una reacción alérgica. La comunidad médica comparte, a nivel internacional, la decisión de utilizar fármacos (Tabla 6) durante las manifestaciones de asma y de rinitis, siempre y cuando los fármacos se utilicen de forma correcta. No obstante, a pesar de su eficacia en el tratamiento sintomático de las manifestaciones alérgicas, estos fármacos no actúan sobre la causa de la alergia. Valter Lombardi valterlombardi@gen-t.es

n, O., et - Nielsen, G.D., Larsen, S.T., Olsedeve lopal. Do indoor chemicals promote (2007), ment of airway allergy? Indoor Air 17: 236-255. r. Allergic - European Allergy White Pape lem. (1997). diseases as a public health probin Foriest UCB Institute of Allergy, Chem du B-1420 Braine-l'Alleud Belgium.Braun, W. - Schein, C.H., Ivanciuc, O., classifying Bioinformatics approaches to -reactivity. allergens and predicting cross (2007), Immunol Allergy Clin North Am. 27: 1-27. al, M.F., - Trevino, M.A., Garcia-Mayor ture of Barral, P., et al. NMR Solution Struc Olive Tree Ole e 6, a Major Allergen from279: 39035Pollen. J.Biol.Chem. (2004 ), 39041. oriuti, T., - Czerwinski, E.W., Midoro-Hblum , R.M. White, M.A., Brooks, E.G., Goldmajor cedar Crystal structure of Jun a 1, the ashei, revepollen allergen from Juniperus core als a parallel beta-helical J.Biol.Chem. (2004), 280: 3923639240.

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GENÉTICA HUMANA Diagnóstico genético prenatal s una realidad en la sociedad actual que el primer embarazo se retrasa en muchos casos más allá de los 35 años de la madre. También es un hecho contrastado que la frecuencia de anomalías genéticas en el feto aumenta con la edad materna. Es por ello que las estrategias de diagnóstico prenatal cobran un mayor peso específico en la medicina preventiva y diagnóstica.

Desde que se introdujo en la práctica sanitaria la amniocentesis, a principios de los años 70, la toma de sangre fetal por fetoscopia, más tarde por cordocentesis y, finalmente, la toma de muestras de vellosidades coriónicas a mediados de la década de los 80, han hecho posible el diagnóstico de enfermedades genéticas durante la gestación. Muchas patologías que se transmiten como defecto de un gen en particular se pueden diagnosticar ahora desde el inicio del embarazo. Debido a esto, algunos padres se deciden por el embarazo y luego, en las etapas tempranas, hacen que se determine el estado del feto y se continúa con el embarazo si el feto está libre de enfermedades. Los padres que deciden continuar el embarazo tras detectar una anomalía pueden prepararse mejor para cuidar al bebé, informándose acerca de la enfermedad con anticipación. Por ejemplo, las enfermedades genéticas en las que no se tolera un componente de la dieta pueden conducir a dietas especializadas para la madre y el recién nacido. La mayoría de las embarazadas desean que les confirmen que su hijo nacerá sano. Es inevitable que cualquier programa de cribaje cuyo objetivo sea proporcionar esa seguridad provoque ansiedad mientras se espera por los resultados de la prueba. Los problemas adicionales son el riesgo relativamente alto de que la prueba de cribaje dé un falso positivo y la falta de opciones terapéuticas para las anomalías cromosómicas. Por lo tanto, el objetivo es seleccionar pruebas de cribaje y diagnóstico que sean exactas y seguras y que puedan realizarse lo antes posible para permitir la elección de la interrupción de su embarazo. El asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal brindan a los padres el conocimiento para tener la oportunidad de tomar decisiones inteligentes e informadas con respecto a un posible embarazo y sus consecuencias. Algunos padres, basados en el asesoramiento genético y frente a una posible enferme-

Genética humana

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dad genética letal, renuncian al embarazo y se deciden por la adopción de hijos, mientras que otros optan por la inseminación artificial de un donante anónimo que probablemente no sea un portador de la enfermedad específica. El consejo genético es un proceso de comunicación que tiene como finalidad la aportación de información objetiva a la pareja que desea conocer el riesgo de aparición o de repetición (recurrencia) de una alteración de origen genético en su descendencia. Para realizar un consejo genético se debe hacer previamente un árbol genealógico de la familia, sobre todo en lo relativo a su posible afectación por la enfermedad, tener un diagnóstico cierto de la misma, con el uso de los medios adecuados, y se ha de calcular el riesgo de cada elemento de padecer o transmitirla. Una vez conocidos todos estos datos se podrá informar al paciente y a su familia sobre la enfermedad en sí (su pronóstico y su tratamiento) y el riesgo de recurrencia. Según la forma de herencia de la patología habrá diferente riesgo en su posible transmisión. Aquellas que se transmiten ligadas al cromosoma X normalmente sólo las padecen los hombres. Las que se

transmiten de forma dominante (una copia de la mutación) aparecen en los hijos con una probabilidad del 50% y sólo uno de los progenitores es el que transmite dicha mutación a la descendencia. Las que son recesivas (son necesarias dos copias de la mutación, por lo que ambos padres son transmisores del gen alterado) normalmente aparecen entre los hermanos y si vuelven a aparecer lo harán en los nietos de los afectos, pero no en sus hijos.

HERENCIA LIGADA AL X DOMINANTE

Figura 1

Para tener un diagnóstico cierto, en muchas ocasiones se recurre al test genético. A través de una muestra de sangre se puede hacer un estudio para saber si una persona presenta la mutación causante de la enfermedad. En algunas enfermedades la mutación es siempre la misma (enfermedades monogénicas), y entonces este estudio puede ser sencillo y asequible.

Entre las estrategias de cribado, la ecografía es el método de elección para la detección de los problemas anatómicos (p.ej. ausencia de riñones, espina bífida), pero no proporciona información sobre la constitución genética del feto. La cuantificación de niveles proteicos anómalos en suero materno (niveles de alfafeto proteína, estriol conjugado y gonadotropina coriónica; triple test o cuádruple test), sola o en combinación con la ecografía (translucencia nucal), se utiliza a menudo para identificar los fetos con riesgo de presentar síndrome de Down, pero el diagnóstico cromosómico definitivo sólo se puede realizar a partir de células fetales. La amniocentesis en el segundo trimestre, que consiste en una punción a través de la piel inmediatamente por encima del útero y la cavidad amniótica seguida de la aspiración del líquido amniótico, se realiza tradicionalmente alrededor de las 16 semanas de gestación. Los datos observacionales de los años 70 sugirieron que a esta edad gestacional se podría aspirar una cantidad relativamente grande de líquido amniótico (hasta 20 cc) sin dificultades técnicas importantes. Esta cantidad de líquido amniótico se

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Genética humana

necesitaba para obtener un número suficiente de células fetales viables para disminuir el riesgo de errores de laboratorio. En 1977, el MRC Canadian Study informó de una tasa de cultivo exitoso de sólo el 82% antes de las 15 semanas, comparada con el 94% a las 16 semanas o más. Otro hecho que desestimó la realización de tomas de muestras tempranas fue que se consideraba que era más probable que la aspiración de una gran cantidad de líquido amniótico en las primeras etapas de la gestación causara complicaciones neonatales ortopédicas y respiratorias (síndrome de dificultad respiratoria) comparada con la toma de muestra tardía. Una desventaja importante de la amniocentesis en el segundo trimestre es que habitualmente el resultado final está disponible sólo después de las 18 semanas de gestación. Ese largo período de espera para un diagnóstico puede ser muy angustiante para las parejas, en particular cuando la mayoría de los obstetras no son favorables a ofrecer una interrupción quirúrgica al final del embarazo. Por otra parte, las opciones tempranas incluyen la toma de muestras de vellosidades coriónicas o coriocentesis y la amniocentesis temprana. Durante los años 80, se desarrolló la coriocentesis que

incluye la aspiración de tejido placentario en lugar de líquido amniótico. La aspiración guiada por ecografía puede realizarse mediante la técnica percutánea transabdominal o el abordaje transvaginal-transcervical. En la actualidad, la elección de la técnica y de los instrumentos tiende a basarse en la preferencia personal del operador. Sin embargo, el diagnóstico citogenético prenatal suele restringirse sólo a mujeres con un riesgo mayor de anomalías fetales y cuyo principal criterio de indicación es la edad materna avanzada. Una de las principales razones por las que este estudio no se realiza masivamente se debe a que con las técnicas actuales para obtener el cariotipo fetal a través de la amniocentesis transabdominal en el segundo trimestre del embarazo, o con la biopsia coriónica en el primer trimestre, se expone a la mujer al riesgo de la pérdida o daño fetal. Esta restricción en el número de gestantes con acceso al estudio prenatal deja un significativo porcentaje de pacientes sin detectar y expone a una población determinada con fetos normales a los riesgos del procedimiento. El diagnóstico de enfermedades monogénicas ofrece, a las parejas

en riesgo, la posibilidad de planificar descendencia no afectada. Para algunos desórdenes, la diagnosis prenatal proporciona la posibilidad de planificar una terapia en el período prenatal. Antes de existir la posibilidad de hacer diagnóstico prenatal, muchas parejas conocedoras de su estatus de riesgo tras haber tenido un hijo afectado optaban por no tener más descendencia. Cualquier muestra considerada como idónea para la realización de tests genéticos prenatales debe cumplir como premisa fundamental tener suficiente ADN fetal detectable con la técnica aplicada. Actualmente, gracias a la utilización de los últimos avances tecnológicos disponibles en diagnóstico prenatal y preimplantacional, la cantidad mínima necesaria es, en algunos casos, una única molécula de ADN. No obstante, cabe destacar que la cantidad de células fetales en líquido amniótico es muy variable y puede ocurrir que el líquido obtenido tras la punción sea acelular. Recientes estudios han demostrado la presencia de ADN fetal libre en el plasma materno y se puede considerar éste como una potencial fuente de ADN susceptible de ser analizado para diagnóstico prenatal. Internacionalmente hay una

EL SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL El Síndrome del Cromosoma X Frágil es la forma más común de retraso mental hereditario, con una incidencia de 1 en 4000-5000 hombres y 1 en 7.00015.000 mujeres. Está causado por la expansión de una repetición trinucleotídica (CGG)n en la región 5' no codificante del gen FMR1 (Fragile Mental Retardation), localizado en la región

FRAXA en Xq27.3. En individuos normales, la región es polimórfica, con repeticiones CGG en un rango de 555 unidades de repetición. La mutación X Frágil existe en dos estados: premutacional, que es benigna pero inestable, con aproximadamente 52-200 CGG repeticiones, y la mutación completa patogénica, con más de 200 repeticiones, que puede alcanzar varios miles.

Genética humana

gran motivación para lograr el desarrollo de una tecnología que tenga entre sus características la de ser lo menos invasiva posible. Lo ideal sería lograr el aislamiento y el análisis de las células fetales a partir de una muestra de sangre materna como la que se obtiene para cualquier estudio de rutina. Ello permitiría extender los beneficios de los estudios prenatales a una población mucho más amplia

por completo la necesidad de prácticas tan invasivas como la amniocentesis o la biopsia corial.

de embarazadas, limitada sólo por el costo del procedimiento, sin riesgos ni para el feto ni para la madre.

a alteraciones que engloben regiones más amplias, como es el caso de los sitios frágiles. Y por otro lado, las anomalías cromosómicas, tanto estructurales como, fundamentalmente, numéricas (trisomías, monosomías, etc).

El principal inconveniente estriba en que la concentración de células fetales en la circulación materna es extraordinariamente baja. A las células con frecuencia de alrededor del 1% se les ha reservado la categoría de extraordinariamente raras, pero el caso de las células fetales presentes en sangre materna es aún más extremo, pues la mayoría concuerda con que su incidencia, aunque variable, es del orden de una célula fetal en un millón de células maternas, lo que al decir de algunos “el asunto de buscar uno en un millón se mueva hoy del campo de la imaginación a la realidad”. No obstante, los avances en biología celular y molecular de los últimos años, tales como las técnicas de cell sorting e inmunodetección, así como la gran sensibilidad de la PCR y la utilización de marcadores fluorescentes ofrecen perspectivas prometedoras para alcanzar en breve una metodología suficientemente robusta y sensible como para poder erradicar

Como ya se ha apuntado anteriormente, existen dos tipos fundamentales de enfermedades genéticas para las que el diagnóstico genético prenatal es especialmente útil. Por un lado, enfermedades monogénicas debidas a mutaciones puntuales o, más frecuentemente,

La inestabilidad de microsatélites o sitios frágiles describe un fenómeno molecular que, cuando afecta a regiones expresivas, da lugar a fenotipos de enfermedad generalmente asociados con retraso men-

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tal y desórdenes del movimiento. Así, se puede englobar en este grupo enfermedades monogénicas como el Síndrome del Cromosoma X Frágil, Corea de Huntington, Distrofia Miotónica, Ataxia de Friedreich o diversas ataxias espinocerebelares. Tradicionalmente, el diagnóstico prenatal preciso de anomalías cromosómicas (aneuploidías, translo-

caciones, mosaicismo) se realizaba mediante el estudio citogenético de los cromosomas, es decir, la obtención del cariotipo a partir de células fetales. El cariotipo clásico (visualización de los cromosomas al microscopio, bandeado G, tinción de Giemsa) requiere células dividiéndose, ya que es en la metafase cuando aparecen los cromosomas agrupados y facilitan su visualización por la disposi-

LA COREA DE HUNTINGTON La Corea de Huntington es una enfermedad de herencia autosómica dominante caracterizada por una selectiva (localizada) y progresiva muerte neuronal asociada a movimientos coreicos y demencia. La enfermedad está asociada a un incremento en la longitud de una repetición trinucleotídica (CAG)n localizada en el gen llamado huntingtin en el cromosoma 4p16.3. Los síntomas clásicos de la enfermedad de Huntington (HD) van desde la corea pro-

gresiva, demencia y, frecuentemente, se asocia a distonía. Se distinguen cuatro tipos de sujetos según la longitud del polimorfismo: individuos normales, con no más de 26 repeticiones; mutables normales, que fenotípicamente no presentan la enfermedad pero que pueden transmitir variantes con la mutación (27-35 repeticiones); Huntington con penetrancia reducida, entre 36-39 repeticiones, y enfermos de Huntington, con 40 o más unidades de repetición.

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ción del bandeado. Los amniocitos (células fetales libres en el líquido amniótico) no se dividen espontáneamente, por lo que es preciso cultivarlos in vitro entre dos y tres semanas para favorecer su división y aumentar su número facilitando la perfecta visualización al microscopio. El sufrimiento psicológico que resulta de los largos periodos de espera requeridos hasta ahora fue una de las principales razones que motivó la aparición de nuevas estrategias de diagnóstico basadas en técnicas moleculares que no requieren cultivos celulares y de las que se obtiene un resultado en uno o tres días. Estas técnicas son la Hibridación in situ Fluorescente (FISH) y la QF-PCR (Quantitative Fluorescence Polymerase Chain Reaction), que parten directamente de líquido amniótico sin cultivo previo o vellosidades coriónicas. El tipo más común de QF-PCR conlleva la amplificación de secuencias repetitivas de ADN llamadas STRs (Short Tandem Repeats). Los STRs son estables y polimórficos y se amplifican por PCR utilizando primers marcados con fluorocromos, de manera que se obtienen picos de fluorescencia de los alelos amplificados cuyas áreas son cuantificables en secuenciadores automáticos: el ADN amplificado de sujetos normales heterocigotos (2 alelos) debe presentar picos con áreas similares y el ADN amplificado de sujetos trisómicos puede presen-

tar un pico extra (trialélico) con área similar a los otros dos, o sólo dos picos (bialélico), de los cuales uno presenta un área de aproximadamente el doble que el otro.

miento y que pudiera ofrecerse de manera universal a todas las mujeres embarazadas independientemente de su edad o de los antecedentes familiares.

En una única prueba, mediante el análisis de 16 marcadores, se analizan las siete alteraciones numéricas (Tabla 1) más comunes (9598% de las alteraciones cromosómicas): Síndrome de Down (Trisomía 21), Síndrome de Edward (Trisomía 18), Síndrome de Patau (Trisomía 13), Síndrome de Klinefelter (47,XXY), Cariotipo XXX (47,XXX), Cariotipo XXY (47, XXY) y Síndrome de Turner (45,X0).

Los avances obtenidos en las técnicas de separación de células y de genética molecular han permitido que comience a vislumbrarse la posibilidad del diagnóstico prenatal de enfermedades genéticas en células fetales obtenidas de sangre materna como una alternativa ante los procedimientos actuales que requieren de instrumentación intrauterina y que, por tanto, implican un grado de riesgo, tanto para la madre como para el feto. El estudio citogenético de células fetales, combinado con el uso de anticuerpos monoclonales y procedimientos como la citometría de flujo, separación de células mediante microesferas inmunomagnéticas, PCR e hibridación in situ, son algunos de los métodos actuales que deben contribuir a extender los beneficios del diagnóstico prenatal a la mayoría de la población en un futuro no lejano.

La metodología actualmente existente para el diagnóstico genético prenatal implica procedimientos invasivos que requieren de intervención intrauterina, lo que conlleva un grado de riesgo para la salud del feto, de la madre y para la viabilidad del embarazo. Debido a este riesgo y a lo elevado de los costes, tan sólo las mujeres embarazadas mayores de 35 años se someten a amniocentesis para la detección, fundamentalmente, de alteraciones cromosómicas así como de enfermedades monogénicas detectadas previamente en la familia. Esta estrategia de cribado tan sólo permite detectar un 20-25% de los fetos con Síndrome de Down. Resulta evidente el gran impacto social y sanitario que supondría disponer de una técnica no invasiva, sin riesgo asociado al procedi-

LAS SIETE ALTERACIONES NUMÉRICAS MÁS COMUNES

Tabla 1

Juan C. Carril juancarloscarril@gen-t.es

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FARMACOGENÉTICA

Cómo optimizar el uso de los fármacos a farmacogenética surge del encuentro de dos disciplinas, la farmacología y la genética, que aunaron sus esfuerzos en la resolución de un mismo problema: la diferente respuesta de los individuos a un determinado fármaco. De este encuentro surgen nuevos conceptos como los términos farmacogenética y farmacogenómica de los que existen diferentes definiciones e interpretaciones.

La farmacogenética se define como la disciplina que estudia las variaciones hereditarias que afectan a la respuesta individual a los fármacos y su objetivo principal es la personalización de los tratamientos. Por su parte, la farmacogenómica estudia las bases genéticas de la enfermedad para así definir nuevas dianas terapéuticas que evalúen la eficacia de nuevos fármacos. Su objetivo principal es conseguir nuevos y efectivos fármacos. Hoy en día no existe un consenso en cuanto a estas definiciones. En la literatura científica se emplean diferentes acepciones y en multitud de artículos ambos términos

se intercambian, pudiendo utilizarse indistintamente. Se puede asumir que los factores genéticos, en los cuales se centra la farmacogenética, son responsables de entre un 20 y un 95% de la variabilidad observada en los efectos del fármaco. Pero estos no son los únicos que contribuyen a la diferente respuesta al tratamiento que presentan los individuos ya que también afectan factores ambientales como la dieta, la edad, el tabaquismo, el alcohol u otros tratamientos concomitantes que pueden desencadenar a su vez interacciones farmacológicas. La valoración conjunta de todos estos factores es lo que determinará que un mismo fármaco y una misma dosis puedan ser válidos para un gran número de individuos. Pero esta deseable situación puede ser muy diferente para otros individuos, como aquellos que no responden adecuadamente al tratamiento o la de quienes sufran reacciones farmacológicas adversas. Las reacciones adversas provocadas por la toxicidad del tratamiento son un tipo de reacciones que pueden llegar a causar incluso la muerte del paciente y generan un gran coste. Tienen una gran repercusión tanto a nivel de hospitalización de pacientes, pérdida de tiempo, dinero y salud (es la quinta causa de muerte en EEUU), como a nivel de empresas farmacéuticas, provocando la retirada de medica-

mentos que están en fase clínica o ya en el mercado. También se pueden perder productos altamente eficaces en otros pacientes. También puede haber una ineficacia del fármaco durante el tratamiento, debido a que aquél no alcanza la denominada dosis terapéutica. La falta de eficacia de algunos tratamientos es realmente elevada en diversas enfermedades como la de Alzheimer (30-60%), depresión (20-40%), esquizofrenia (25-75%) o hipertensión (10-70%). Hasta la fecha sólo podían identificarse estas diferencias en la respuesta a un fármaco tras someterse a su exposición. La farmacogenética ofrece una alternativa a esta situación. BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA La farmacogenética es un área de la ciencia realmente joven que se encuentra en su inicio y que comienza a despuntar actualmente. Esto no habría sido posible sin el desarrollo de la genética y la metodología para llevarla a cabo. Por ello es importante señalar grandes y pequeños hitos de la farmacogenética. Ya en 1902 Garrod, fundador de la bioquímica genética, sugería que las variaciones en el metabolismo eran características que se transmitían a los descendientes. El trabajo de este médico constituyó el primer ejemplo de genética mendeliana en humanos. Proponía que la biotransformación de los fármacos era similar a la de otros compuestos endógenos y que los defectos en las enzimas implicadas en estos procesos podrían ser determinados genéticamente. La hipótesis de Garrod no fue confirmada hasta principios de los años 50, cuando se comenzaron a rea-

Farmacogenética

lizar los primeros estudios en grupos humanos, como la investigación sobre la hemólisis provocada por el fármaco antimalárico primaquina debido a la deficiencia genética de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) o el estudio sobre las neuropatías periféricas provocadas por el fármaco antituberculósico Isoniazida debido a la deficiencia genética de la enzima N-acetiltransferasa (NAT). En el año 1959 Vogel propone, por vez primera, el término farmacogenética y en 1962 Kalow escribe la primera monografía sobre esta disciplina. Pero fue en los años 80 cuando se demostraron las bases moleculares de las respuestas adversas a los medicamentos. La farmacogenética dio un gran salto a principios de esta década con el auge de la genética y las nuevas técnicas en biología molecular, hasta llegar a la actual era de la genómica o postgenómica como ya la denominan algunos. En la actualidad, existen multitud de ejemplos de la variabilidad individual en la respuesta a los fármacos, tanto en términos de eficacia como de toxicidad, que se han asociado a polimorfismos en los genes que codifican proteínas implicadas en la respuesta (Tabla 1). CONCEPTOS CLAVE EN FARMACOGENÉTICA Existe toda una secuencia de acon-

tecimientos que conectan el hecho de haber heredado de los progenitores mutaciones en el material genético hasta el efecto alterado de un tratamiento. Estas mutaciones pueden ser tanto cromosómicas como génicas. Una de las más estudiadas y de las más frecuentes en el genoma son los Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) que determinan la presencia o no de un alelo (Figura 1). Cada uno de estos alelos puede provocar desde cambios en la tasa de transcripción del RNAm o de la proteína, hasta proteínas inoperantes por causa de cambios en la pauta de lectura aminoacídica o de codones de stop prematuros. La presencia de polimorfismos en los genes que codifican proteínas involucradas en la respuesta del fármaco, ya sean proteínas involucradas en las actividades farmacocinéticas o farmacodinámicas del fármaco, tendrá un claro reflejo en el efecto alterado del tratamiento (Figura 2). El metabolismo de los fármacos varía enormemente entre distintos individuos, y, por tanto, representa un área donde la farmacogenética juega un papel relevante. La mayoría de los fármacos son liposolubles, solubles en compuestos lipídicos, por lo que atraviesan membranas biológicas con facilidad y pueden penetrar en las células y llevar a cabo su función. Estas sustancias liposolubles no son fácilmente fil-

EJEMPLO DE LA VARIABILIDAD INDIVIDUAL

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trables por los glomérulos del riñón, pudiendo ser reabsorbidas (Figura 3). En consecuencia, los fármacos podrían llegar a acumularse en el organismo y tener una acción muy prolongada, incluso tóxica. Una alternativa a este proceso es el metabolismo. El hígado es el principal órgano relacionado con el metabolismo de los fármacos ya que contiene enzimas metabolizadoras. Este metabolismo consiste en la transformación de sustancias liposolubles en sustancias hidrosolubles y, por tanto, más fácilmente excretables. Existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras, dentro de las que cabe destacar las GSTs, las UGTs, la NAT, la TPMT, las aldehidodeshidrogenasas, las esterasas, las hidrolasas y sobre todo la extensa familia de los CYP450 (tanto por su abundancia como por la gran cantidad de fármacos que metabolizan) (Figura 4).

Tabla 1

Cada uno de los genes que codifican estas proteínas puede contener polimorfismos que confie-

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Farmacogenética

ren a sus enzimas un aumento o una disminución de su actividad. La combinación de estos alelos da como resultado diferentes perfiles de metabolización (Figura 5). Hoy en día ya existen diversas compañías que comercializan tests farmacogenómicos y ofrecen servicios de genotipado con una utilidad clínica real. Los polimorfismos testados en estos análisis farmacogenómicos, sus consecuencias clínicas y los ajustes de dosis basados en el genotipo están ampliamente documentados en multitud de artículos y evidencian su verdadera utilidad en la práctica clínica diaria. Estos tests han sido aprobados por los organismos reguladores tanto de la UE como de EEUU. Como ejemplos de estos tests, que analizan genes relacionados con el metabolismo de fármacos, está la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), asociada al tratamiento del cáncer, y la enzima N-acetil transferasa (NAT2), responsable del metabolismo de numerosos fármacos, que es polimórfica en el 50% de la población caucasoide. Y, sobre todo, hay que destacar el análisis de los genes de la familia citocromo P450 (CYPs) relacionados con el metabolismo del 90% de los fármacos que se prescriben en la actualidad, principalmente antidepresivos, antipsicóticos, antihipertensivos, cardiovasculares o analgésicos. Uno de los miembros de esta familia, el CYP2D6, representa uno de los mejores ejemplos, ya que por un lado es responsable del metabolismo de multitud de fármacos, y, por otro, es altamente polimórfico, lo que lo convierte en el candidato ideal para el estudio rutinario en laboratorio, ya que existen tests comerciales para su análisis. El 36% de la población podría presentar anomalías en el metabolismo de fármacos debido a polimorfismos genéticos en la enzima CYP2D6.

LOS SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS (SNPS)

Los Single Nucleotide Polymorphisms o SNPs son mutaciones génicas que consisten en la sustitución de una base nucleotídica por otra. La presencia de una base diferente o de un conjunto de ellas (si se heredan como haplotipo) en la secuencia nucleotídica determinan la presencia o no de un alelo, entendiéndose alelo como cada una de las formas variantes de un gen. Figura 1

EFECTO ALTERADO DEL TRATAMIENTO

Figura 2

USO ADECUADO DE LOS FÁRMACOS Una vez identificado el problema -la gran variabilidad en la respuesta a fármacos de los individuos- e identificadas las causas de este problema -la gran variabilidad genética en las enzimas metabolizadoras de fármacos-, ¿cuál sería la solución? Sería una terapia personalizada que consistiría en la elección del fármaco adecuado para cada paciente y en la elección de la dosis de fármaco adecuada para cada individuo. Sabiendo que la cantidad de enzima funcional disminuye en los individuos con riesgo de toxici-

EFECTO ALTERADO DEL TRATAMIENTO

Figura 3

Farmacogenética

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dad y aumenta en los individuos en los que no responde el tratamiento, la lógica lleva a pensar que se debería disminuir la dosis de fármaco en los primeros y aumentarla en los segundos (Figura 6).

ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS

Figura 4

PERFILES DE METABOLIZACIÓN

Cada fenotipo tendrá una diferente respuesta a dosis típicas y presentará una diferente concentración de fármaco en el organismo: a) La concentración de fármaco del Metabolizador Ultrarrápido no alcanzará el intervalo terapéutico. El fármaco será metabolizado excesivamente rápido, manteniéndose en una concentración no efectiva. Esto provocará la pérdida de eficacia del tratamiento. b) La concentración de fármaco del Metabolizador Eficiente se mantendrá en un intervalo terapéutico utilizando dosis típicas. c) La concentración de fármaco del Metabolizador Lento será excesivamente elevada y superará las concentraciones del intervalo terapéutico. Esto provocará reacciones adversas, siendo éstas menos acusadas en el caso de los Metabolizadores Intermedios. Figura 5

Uno de los mejores ejemplos de ajuste de dosis en el campo de los antidepresivos y antipsicóticos ha sido el publicado por Julia Kircheiner. En este estudio se pueden apreciar diferencias en las dosis de fármaco efectivas en individuos metabolizadores normales (próxima al 100% de la dosis), metabolizadores ultrarrápidos (80-40% más de la dosis estándar) y metabolizadores lentos (70-40% menos de la dosis estándar) (Figura 7). Por tanto, ¿qué se necesita para obtener esta valiosa información? Una persona podrá conocer qué fármacos son más adecuados para su perfil haciéndose un sencillo test genético. El test se realiza a partir del material genético obtenido de sangre o de epitelio bucal del individuo. Hoy en día se puede saber si el individuo presenta algún polimorfismo (mutación) en los genes de estudio (Tabla 1) mediante diversas técnicas avanzadas de biología molecular como la PCR en tiempo real, la secuenciación, los RFLPs o los arrays de ADN. Una vez realizado el análisis se podrá obtener un listado de fármacos aconsejados. Esta información es sumamente valiosa ya que el material hereditario, es decir los genes y sus polimorfismos, permanecerán constantes a lo largo de toda la vida y definen el perfil de respuesta a un fármaco, a diferencia de los factores ambientales y las interacciones farmacológicas que sí podrán ser modificados. CONCLUSIÓN Los beneficios médicos de la farmacogenética como herramienta terapéutica son evidentes. Se consigue una mejora en el trata-

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Farmacogenética

TOXICIDAD E INEFICACIA AL FÁRMACO

Figura 6: Los test de farmacogenética ayudan a predecir la respuesta a los fármacos anticipándonos a posibles reacciones de toxicidad e ineficacia.

miento puesto que se aborda de manera personalizada y se evitan los problemas previamente definidos, ya sean interacciones de riesgo, reacciones adversas o la ineficacia terapéutica. Esto significa un cambio a la hora de realizar la prescripción de medicamentos y evita el método actual de ensayoerror, donde los pacientes deben someterse a diferentes dosis de fármaco y/o diferentes opciones terapéuticas. En cambio, el análisis farmacogenético aporta una información muy valiosa, ya que un único análisis genético dará información sobre el perfil de metabolización de multitud de fármacos a lo largo de toda la vida. Por lo tanto, hay ya mucho camino avanzado, desde nuevos métodos de genotipado fiables, rápidos y asequibles, hasta una extensa bibliografía sobre genes, fármacos y las interacciones entre ellos que ayudan hoy en día a prevenir multitud de problemas derivados de terapias no individualizadas, a mejorar la capacidad de manejar

AJUSTE DE DOSIS NECESARIO PARA LA CONCENTRACIÓN ÓPTIMA DEL FÁRMACO EN LA SANGRE Dosis %

las enfermedades y la calidad de vida de los pacientes. No obstante, todavía queda mucho camino por recorrer, ya que la práctica de la farmacogenética es un reto para la industria farmacéutica, las autoridades reguladoras, los médicos, los pacientes y la sociedad en su conjunto. Se necesitarán dar varios pasos antes de que la farmacogenética se integre en la práctica clínica diaria. Los conocimientos sobre los genes involucrados en la respuesta terapéutica son todavía limitados, muchos aspectos teóricoprácticos necesitan ser clarificados antes de que alcance su completo desarrollo y máximo beneficio. Para aumentar este conocimiento será necesaria la realización de más estudios sobre los ajustes de dosis basados en el genotipo de ciertas enzimas. Por último, es necesaria la implicación tanto de los profesionales de la medicina como de los laboratorios y los especialistas en el paulatino cambio de los hábitos médicos, así como la resolución de las nuevas dudas y cuestiones que irá planteando la farmacogenética en la sociedad.

Ruth Llovo ruthllovo@gen-t.es

Leyenda: UM, Ultrarapid Metabolizer; EM, Extensive Metabolizer; IM, Intermediate Metabolizer; PM, Poor Metabolizer; RA, Rapid Acetilator; IA, Intermediate Acetilator; SA, Slow Acetilator. Figura 7: Estudio llevado a cabo con diferentes fármacos (antihipertensivos, antipsicóticos, anticoagulantes,…), para diferentes enzimas (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT y NAT2) y sus diferentes fenotipos. Como se puede apreciar en los metabolizadores intermedios y lentos se llevaría a cabo una disminución de la dosis y en los metabolizadores ultrarrápidos un aumento.

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GENÉTICA PREDICTIVA

El estado de salud de los que mandan a reunión podía considerarse rutinaria pero J.L.M. comenzó a sentir un ligero mareo, se le iba la cabeza y le pareció que se caía de la silla. También notó una presión en el pecho y algo de dolor que se extendía por el brazo izquierdo. Desconectó de la reunión, como si los

temas que se discutían no fueran con él, se encontraba cada vez más mareado. De repente parecía que estaba viendo la sala de reuniones desde arriba, se salía de su cuerpo, era hasta divertido, si no fuera porque se encontraba bastante aturdido. Se veía a sí mismo, desde fuera, un poco inclinado hacia la izquierda mirando la mesa fijamente. Su mareo, dolor y malestar iban aumentando y ya no escuchaba nada. Notó que le sujetaban por los hombros, que le hablaban aunque no entendía

muy bien lo que le querían decir. Le parecía recordar que estaba de acuerdo con lo que se discutía y su opinión iba a ser favorable, pero ahora eso no importaba mucho, se notaba sudoroso, quería decir que se encontraba mal y no podía.

Genética predictiva

Recuerdos confusos de estar tumbado en el suelo, le aflojaban la corbata, le querían dar agua, una ambulancia, camilla, hospital… “Ha sufrido usted un infarto complicado con problemas cerebrales”, le dijeron después. Francamente, lo del infarto le asustó, pero eso de los “problemas cerebrales” casi le provoca un nuevo ataque. Su herramienta de trabajo es el cerebro, él no puede tener “el cerebro con problemas”. Algo similar a lo anterior ocurre 375.000 veces al año en España, según datos del Ministerio de Sanidad y Consumo. Entre las diez principales causas de hospitalización en España se encuentran: diversas formas de enfermedad cardíaca: 150.075 (11,51%); cardiopatía isquémica: 128.306 (9,84%), y enfermedad cerebrovascular: 94.353 (7,24%). Otros estudios apuntan que el 22% de los ejecutivos padece problemas de tipo cerebrovascular, como mareos, vértigo o dolores de cabeza, el 15% tiene cefaleas y más del 17% padece trastornos depresivos.

Y es que el 90% de los directivos españoles carece de un buen estado de salud. Presenta cuadros como exceso de colesterol, encefalopatías vasculares, déficits metabólicos o depresión. Estos problemas de salud son muy comunes entre el colectivo profesional integrado por directivos y altos ejecutivos. Casi la mitad de los mismos presenta índices de colesterol superiores a los considerados saludables, un 15% supera la tasa normal de glucosa y un 7% tiene carencia de ácido fólico. Además, una cuarta parte de los directivos muestra resultados anormales en los electrocardiogramas y un 15% en el escáner cerebral. En muchas ocasiones, se trata de patologías silenciosas que no muestran sintomatología hasta que es demasiado tarde. Una de las consecuencias es la aparición de un accidente cerebrovascular (o ictus) a partir de los 60 años. Las alteraciones cardiacas hacen que una menor cantidad de flujo sanguíneo llegue al cerebro, lo que provoca de forma paulatina microlesiones que a lo largo de la

27 Gen-T

vida se van sumando para acabar produciendo focos isquémicos irreparables. Al alto ejecutivo J.L.M. ya le habían dicho que debía subir andando varios tramos de escaleras al día en lugar de coger siempre el ascensor, que debía caminar después de las comidas, continuamente escuchaba o leía recomendaciones para mantener un estilo de vida saludable, cómo alimentarse mejor, hacer deporte, que de las 24 horas diarias no podía dedicar 14 al trabajo, 3 a la familia y 7 a intentar dormir. Pero él pensaba que esos directivos o bien dirigían bastante poco o ya los tenían aparcados. Resultado, en 2005 se produjeron 126.862 fallecimientos por trastornos cardiovasculares. Ya es sabido que una implantación de planes preventivos en las empresas podría reducir entre un 40 y un 50% los costes directos e indirectos de este segmento en las compañías. Además, la detección precoz de los riesgos derivados de los factores psicosociales noci-

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Genética predictiva

vos y la adopción de medidas preventivas encaminadas a controlarlos permitiría mejorar la salud laboral, lo que implica una organización más segura, más productiva y con una mayor calidad de traba-

jo. Sin embargo, lo que ocurre es que la actividad diaria constituye un caldo de cultivo perfecto para el desarrollo de enfermedades crónicas no trasmisibles consideradas como la plaga del siglo XXI.

LOS DIEZ PRIMEROS DIAGNÓSTICOS SECUNDARIOS MÁS FRECUENTES (año 2005)

Estamos hablando de obesidad, ateromatosis, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y síndrome metabólico. Todo ello aumenta el riesgo individual para desarrollar problemas aterotrombóticos tanto a nivel cardiovascular como cerebrovascular (Tabla 1). Muchas veces se cree estar suficientemente sano y se mantiene una vida sociolaboral activa. Sin embargo, lo que no se ve es la variedad de factores externos que continuamente están interactuando con la base genética individual, que es la que marca desde el nacimiento hacia qué tipo de patologías se está predispuesto. La pugna diaria entre agresores y mecanismos compensadores puede terminar por inclinar la balanza que equilibra el estado de salud en uno u otro sentido. No obstante, ahora ya existen formas de inclinar la balanza a nuestro favor. LA CLAVE

DE LOS GENES ESTÁ

EN EL ENTORNO

Tabla 1. Fuente: Ministerio de Sanidad y Consumo

En este tipo de patologías, el genoma dice lo que puede ocurrir a

Genética predictiva

importante componente psicológico, la autovaloración, la autoconfianza y la autoestima. En el ámbito personal, este directivo afectado sufrirá un deterioro de su vida sociofamiliar que puede llegar a convertirse, según el grado de la enfermedad, en discapacidad física, psíquica e incluso invalidez.

poco que se lo facilitemos. El gen propone y el estilo de vida dispone, porque el genoma interactúa con el entorno. Las dos claves fundamentales son la genética predictiva de las enfermedades a las que se está predispuesto y los medios preventivos que se desarrollen tanto a nivel médico como individual. Si hoy ya se puede predecir hacia qué patologías predispone el genoma, también se puede y se debe actuar de manera preventiva y contundente para evitarlas o retrasarlas. Esto es aplicable al infarto, ictus o numerosos tipos de cáncer. Algo se está haciendo mal desde el sistema sanitario, desde las empresas y desde nuestro propio planteamiento vital. ¿Cómo es posible que a los directivos y ejecutivos los árboles del día a día no les dejen ver el bosque de su vida?, ¿cómo es posible que sea obligatorio el casco en la obra para proteger de accidentes exógenos y no se atiendan adecuadamente los endógenos? La medicina predictiva, que ya está a nuestro alcance, demuestra que el 80% de las enfermedades de la edad adulta conlle-

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En los países industrializados se verifica la Ley de las tres C, es decir corazón, cáncer y cabeza. Las enfermedades del corazón son las causantes en un 25% de la muerte en seres humanos, mientras que el cáncer la provoca en un 23% de los fallecimientos y las patologías cerebrales constituyen entre el 10 y el 12%.

van un componente de predisposición genética. Sólo si se consiguiera retrasar un año la aparición de una enfermedad, se reduciría hasta un 30% la prevalencia de esa patología y, por si esto fuera poco, hay que tener en cuenta que el diagnóstico genético predictivo se hace una vez en la vida. Esta disminución se asociará necesariamente a una reducción de los costes globales, directos e indirectos, de la patología en un 40 o 60%. Las consecuencias para la empresa de la alta prevalencia de enfermedades del sistema nervioso central en personal altamente cualificado se manifiestan en forma de pérdidas económicas significativas que se derivan de la improductividad, provocan absentismo laboral y una pérdida de liderazgo y competitividad laboral inadmisibles para los directivos. Además hay que tener en cuenta el no menos

Respecto a los planes de prevención de enfermedades, solo un 45% las empresas realizan chequeos rutinarios y un 60% responde a la propia iniciativa del empresario. Una buena parte de los directivos, pequeños empresarios y altos ejecutivos internacionales expresan sin pudor una opinión que si estuviera referida a su propia empresa merecería el despido inmediato: “prefiero morirme sin enterarme, de repente, cuando me toque”. Afortunadamente no todos los que mandan secundan esta tesis. Este dislate es una mezcla de fantasía onírica y carta a los reyes magos, porque lo que realmente ocurre es que no se muere tan fácilmente sino que pasamos años con insuficiencia coronaria que podríamos haber evitado, luchando contra un cáncer que se podría haber previsto o cuando menos, retrasado varios años, o con una severa discapacidad cerebral adquirida por la desidia hacia la incorporación en nuestras vidas de la medicina más vanguardista hoy conocida y que ya se encuentra a nuestra disposición. José Antonio Quesada jaquesada@gen-t.es

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IUS DICERE Del absolutismo galénico al relativismo genómico n medicina se acostumbra a decir que dos y dos no son cuatro para que el médico pueda protegerse frente a los errores de su imprecisión mágicomítica adornada de arte sanatorio. Pero, al mismo tiempo, la ciencia médica clásica siempre se adornó con flores dogmáticas semiocultas en el aroma de un nauseabundo incienso corporativo. El dogma necesita ser cubierto de ornamentación fatua para perpetuarse y hacerse invulnerable al tiempo y al peso de la razón. Es la herencia de Galeno (129-199), que, en contra de la humildad de Hipócrates (460-370 a.C.), consagró -con la estupidez y mediocridad de sus seguidoresuna cadena de postulados dogmáticos erróneos que costaron al progreso medico casi 500 años de estancamiento histórico, hasta que los genios del Renacimiento se atrevieron a desafiar al gran Galeno y a sus secuaces, a la sombra de la omnipotente iglesia católica de la época, acomodada en la connivencia de su teocentrismo anacrónico.

El cura, el maestro y el médico eran los miembros principales del triunvirato de poder bunkerizado en la España rural de la posguerra hasta que el clero cayó en desgracia (por sequía vocacional, fracaso apologético y presión política), el maestro se convirtió en un pobre loro informativo (vendido al sector decadente de los funcionarios públicos descomprometidos) y el médico pasó de ser el chamán de la tribu a un vulgar proletario del sistema público de salud, donde la mano de

Ius Dicere

obra barata de los MIR y las luchas intestinas corporativas (por un reparto de poder miserable) convirtieron a la medicina pública en un monopolio esclavista (dirigido por el interés recaudatorio de la Seguridad Social). Charles Darwin (1809-1882) vino a poner en crisis la doctrina teocéntrica dominante, arruinando el dogma de la hegemonía divina y poniendo al hombre en el centro de todas las cosas. Por supuesto, resultó un tipo revoltoso y molesto, muy incomodo y revolucionario para el status quo de su época. Su contem-

poráneo Gregor Mendel (18221884), jugando con guisantes en el jardín de su monasterio de Brno, en la Moravia de entonces, Chequia de ahora, echó una manita a Darwin y estableció las leyes de la herencia que, de forma muy rudimentaria, explicaban las claves de la evolución y de la transmisión de caracteres intergeneracionales. Mendel fue un impostor atrevido para la ciencia oficial, que lo ignoró y relegó al ostracismo. ¿Cómo podía un fraile agustino enseñar algo a las vacas sagradas que custodiaban los dogmas científicos del siglo XIX? Para el clero, Mendel era un descarriado que, en vez de dedicarse a difundir la doctrina de la fe, había optado por arruinar su vida religiosa cultivando guisantes y hablando de unas leyes que acabarían chocando con los dogmas de la iglesia que le mantenía. Por supuesto, nadie le

hizo caso, hasta que casi 100 años después, DeVries, Morgan y compañía desenterraron a Mendel del sarcófago de la historia para resucitar sus teorías sobre la herencia. El dogmatismo oficial (galénico, religioso, ético y político) sufrió otro gran revés cuando Francis Crick (1916-2005) y James Watson (1928-) descubrieron el ADN en la década de los cincuenta, gracias al cual podría empezar a descifrarse la partitura biológica de la vida, ese manuscrito maravilloso en el cual, con pocas letras, podía escribirse la obra maestra de la crea-

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co primitivo se transformó en relativismo aleatorio y estocástico, y para rematar nació Dolly, un ser transgénico, cuya clonación colocó en quiebra técnica a las mismísimas leyes de la herencia, de la reproducción, de la moral y de la ética antropocéntrica. Después de Dolly casi todos los dogmas se vinieron abajo. Desde entonces, los dogmáticos viven desorientados, con un ánimo pseudodepresivo y paranoide, con la inseguridad y la angustia de no poder predecir ni evitar la próxima barbaridad con la que el progreso

ción; o ese pentagrama en el que unas pocas notas configuraban la melodía más hermosa, sólo inventada por la naturaleza. Los últimos años del siglo XX y los primeros del XXI nos trajeron el megaproyecto del genoma humano, con la genialidad de los Collins y los Venter en pose política. El conocimiento del genoma humano nos permitirá saber quiénes somos, de dónde venimos y adónde vamos.

científico amenazará, una vez más, la rigidez de sus mentes. El objetivo de la ciencia es pulverizar los dogmas del pasado, porque el dogma -como concepto- es inaceptable en ciencia. El determinismo no existe en la medida en que la dinámica natural del universo y los seres vivos esté predeterminada a cambiar permanentemente. Instalarse en el dogma es morir de pasado.

La rigidez original de las leyes de Mendel, convertidas en dogmas por sus desenterradores, acabaron convirtiéndose en cálculos de probabilidad genómica (un ser vivo es algo más complejo que un guisante); la inmensa mayoría de las enfermedades, atribuidas a factores externos por la sapiencia oficial, pasaron a ser secuelas de vulnerabilidad heredable susceptibles de intervención preventiva; el determinismo genéti-

Si Newton (1642-1727) y Einstein (1879-1955) resucitasen, se sentirían muy felices al comprobar que los caminos que ellos abrieron en la jungla del saber, hoy son autenticas autopistas de conocimiento, valladas con frondosos árboles de relativismo pragmático, desde donde el transeúnte puede seguir viendo el cielo. Günter Freeman

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Genética del dolor de cabeza El enigma de la herencia en las migrañas l dolor de cabeza es una experiencia universal que el 99% de la población ha sufrido alguna vez en la vida y que más del 90% de los humanos ha experimentado durante más de un año de su existencia. Más de 240 millones de ciudadanos de todo el mundo padecen anualmente del orden de 1.400 millones de episodios de cefalea o migraña. En España, aproximadamente un millón de personas acuden cada año al médico por causa del dolor de cabeza. Sólo en Estados Unidos unos 23 millones de norteamericanos se ven aquejados de cefalea, mientras que entre un 10 y un 15% de los adultos busca ayuda médica cotidianamente por culpa de su cabeza y más del 80% se automedica.

El dolor de cabeza es sin duda el motivo más frecuente de consulta al médico de familia y es la enfermedad más plural en medicina, porque puede producirse por más de 300 causas diferentes, las cuales complican su diagnóstico diferencial (Tabla 1). La cefalea es el doble de frecuente en mujeres que en hombres. En muchos casos resulta imposible identificar la causa primaria de una migraña y el paciente debe conformarse con mitigar el dolor a ciegas, probablemente eliminando el indicador de un problema subyacente. En realidad el dolor es la expresión orgánica de una anomalía bioquímica, mecánica o hemodinámica en el interior de nuestra cabeza. El dolor es una de las primeras alarmas para prestar atención a algo que no está funcionando bien; por lo cual, la mala costumbre de eliminarlo sin analizar su causa

Genética del dolor de cabeza

puede tener consecuencias nefastas en el caso de una amenaza cerebrovascular o ante el crecimiento incipiente de un tumor cerebral. Siguiendo la misma línea de razonamiento, parece lógico pensar que no se puede tratar de igual forma un dolor de cabeza causado por un tumor cerebral, por un accidente cerebrovascular, por darnos con la cabeza contra la pared o por discutir con nuestro cónyugue. Y, sin embargo, en la mayoría de los casos, ésta es la costumbre habitual; como se ignora la causa, se tratan problemas tan diferentes con la misma estrategia antidolorosa.

dolor de cabeza, que se cronifica con el uso de las hormonas y se exacerba con la menstruación, antes de causar daño vascular (hemorragias, trombosis, tromboflebitis, ictus) en edades más maduras. Hoy podría afirmarse que más del 50% de las cefaleas comunes son iatrogénicas o inducidas desde el exterior, por la presión del ambiente, por el uso y abuso de sustancias nocivas (alcohol, tabaco, fármacos inadecuados), por situaciones de

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estrés físico y/o emocional, por contaminación ambiental, o por situaciones traumáticas. Y estas cefaleas ocurren en personas especialmente predispuestas. Existe un importante componente genético en la aparición de cefaleas. Es común ver cómo en tres o cuatro generaciones de una misma familia sistemáticamente se manifiesta el dolor de cabeza en la juventud y los accidentes cerebrovasculares en la vejez. Este vínculo patogénico debe ser tenido

PRINCIPALES CAUSAS Y TIPOS DE DOLOR DE CABEZA

De forma acrítica se trata el dolor de cabeza con analgésicos o antiinflamatorios, sin prestar atención a lo que la cabeza quiere decirnos manifestando una sensación algésica. Más del 50% de las cefaleas comunes son de causa vascular o tensional, especialmente en mujeres. Entre el 60 y el 80% de las mujeres que de jóvenes sufren una cefalea perimenstrual asociada a los cambios hormonales propios de la menstruación, de mayores se convierten en pacientes cerebrovasculares al no haber hecho prevención vascular de su cefalea. Si la causa de la cefalea es vascular carece de sentido tomar analgésicos, ignorando la base del problema, porque los propios analgésicos y antiinflamatorios de abuso común acaban convirtiéndose en factores de riesgo vascular añadido. Muchos medicamentos pueden causar cefalea, dentro de su espectro de efectos indeseables. Especialmente lamentable es el caso de las hormonas estrogénicas que contienen los anticonceptivos que consumen las mujeres fértiles y la terapia hormonal sustitutiva de abuso común en las mujeres menopáusicas. En muchas ocasiones, la primera alarma del daño que los estrógenos hacen sobre el cerebro y la hemodinámica cerebral es un

Tabla 1. Adaptado de: Headache Classification Committee of the Internacional Headache Society. Classification and Diagnostic Criteria for Headache, Craneal Neuralgia, and Facial Pain. Cephalalgia 1988; 8 (Suppl. 7): 1-96.

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muy en cuenta, porque los percances cerebrovasculares transitorios y graves representan hoy la tercera causa de mortalidad y discapacidad en los países desarrollados, detrás de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. El interés médico y personal de la genética del dolor de cabeza radica en que el conocimiento de marcadores predictivos de riesgo permitirá implementar programas preventivos que no sólo reduzcan o eliminen el dolor sino que también eviten trastornos cerebrovasculares graves en la edad adulta y en la vejez. CONCEPTOS Y RIESGOS La migraña, con sus diferentes formas y manifestaciones (Tabla 2), es la principal causa de cefalea idiopática, junto con la cefalea tensional, y la cefalea en racimos. Para un correcto diagnóstico clínico es importante prestar atención a los elementos de la historia natural del dolor (Tabla 3). Las migrañas suelen comenzar antes

de los 40 años, no son comunes después de los 50, se agravan con la menstruación, medicamentos y tóxicos, y tienden a disminuir con la menopausia. La migraña puede aparecer en cualquier momento del día, aunque son más normales por las mañanas, a diferencia de las cefaleas tensionales que predominan por la tarde. Las migrañas duran de 4 a 72 horas; las cefaleas en racimos se prolongan de 15 a 180 minutos; y las cefaleas tensionales pueden estar presentes de 30 minutos a varios días. La localización del dolor, su severidad y el tipo de dolor pueden ayudar a identificar la causa y el diagnóstico del proceso. Los síntomas y signos que anteceden, acompañan o siguen al dolor de cabeza son diversos y también ayudan a identificar la naturaleza del dolor. Un 60% de las migrañas se acompaña de un pródromo de horas o días anterior a la aparición del dolor. En esta fase previa pueden aparecer síntomas relacionados con

CLASIFICACIÓN DE LA MIGRAÑA Y CEFALEAS PRIMARIAS

Tabla 2

cambios en el estado mental y psicosensorial (irritabilidad, depresión, euforia, problemas de concentración, hipersensibilidad al ruido, a la luz o a los olores), o alteraciones sistémicas (diarrea o constipación, sed, cambios en el apetito, rigidez de cuello, tensión muscular, fluctuaciones en la tensión arterial). En la migraña con aura, que ocurre en un 20% de los casos, el dolor se desencadena precedido, acompañado o seguido, de sensaciones visuales, sensoriales, musculares, psicomotrices, psicológicas o expresivas (lenguaje) que definen la característica propia del aura de cada persona. La migraña se acompaña de náuseas (90%), vómitos (30%) e hipersensibilidad al ruido y a la luz (80%). A la crisis migrañosa sigue una fase de cansancio, fatiga, apatía mental, disforia, pérdida de agudeza mental y abombamiento de cabeza que dura de horas a días. Entre los factores agravantes o que pueden precipitar el dolor de cabeza destacan los traumatismos, a los que suelen seguir episodios de dolor en un 20% de los casos, que pueden durar días; diversos problemas médicos, entre los que predominan el síndrome perimenstrual o la simple ocurrencia de la menstruación, el postparto, la preeclampsia, trombosis venosas corticales, crisis de hipertensión o hipotensión arterial, el pseudotumor cerebri de las mujeres obesas, la meningitis, la hipertermia secundaria a infecciones, la sinusitis, diversos tipos de cáncer, la malformación de Arnold-Chiari, las nefropatías y un amplio abanico de situaciones en las que se ve alterada la fisiología corporal. Hay determinadas actividades y posturas que pueden convertirse en desencadenantes del dolor. En esta categoría se puede incluir actividades deportivas, la tos, el levantamiento de pesos, el esfuerzo

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de la defecación en estreñidos, alteraciones en el ciclo sueño-vigilia, el exceso o la falta de sueño, múltiples situaciones de estrés o estados de ansiedad, o el orgasmo. El uso inadecuado de fármacos (incluso medicamentos para el dolor), los anticonceptivos en mujeres fértiles y la terapia hormonal sustitutiva en mujeres menopáusicas pueden causar cefalea e incrementar el riesgo cerebrovascular. El uso inadecuado de acetaminofen, aspirina, cafeína, butalbital, narcóticos, ibuprofeno y otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, triptanos, ergotamina, benzodiacepinas y otros muchos agentes psicotropos pueden complicar el tratamiento, intoxicar y exacerbar los síntomas. Algunos medicamentos (nitroglicerina, histamina, reserpina, hidralazina, ranitidina, estrógenos) y no pocos alimentos o componentes de la dieta (alcohol, comidas ricas en nitritos, glutamato monosódico, quesos curados, etc), así como el hambre o dietas inadecuadas pueden precipitar el dolor de cabeza.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS La prevalencia anual de cefalea en las sociedades occidentales es del 11% (6% en hombres y 18% en mujeres). El 64% de los pacientes con migraña no presentan aura, un 18% tienen aura y un 13% refieren migraña con y sin aura. El 5% restante tienen aura sin cefalea. La frecuencia media de los ataques es de 1,5 por mes, con una duración media de 24 horas. Por lo menos, un 10% de los pacientes sufren un ataque semanal y en un 20% de los casos el dolor perdura a lo largo de dos o tres días. En términos absolutos, el 5% de la población pasa unos 18 días al año con cefalea, y el 1% sufre una migraña semanal. En colectivos de empresarios y altos ejecutivos españoles, el 36% de las mujeres y el 22% de hombres aseguran padecer cefalea habitualmente. La prevalencia vital de migraña (a lo largo de toda la vida de una persona) es del 18%. La dimensión de estas cifras ha hecho que la Organización Mundial

ELEMENTOS DE LA HISTORIA NATURAL DEL DOLOR DE CABEZA

Tabla 3

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de la Salud (OMS) haya establecido que la cefalea, junto con la cuadriplejía, las psicosis y la demencia, sea una de las enfermedades crónicas más discapacitantes. De hecho, el 85% de las mujeres y el 82% de los hombres con migraña severa presentan signos objetivos de discapacidad asociados al dolor de cabeza. Por supuesto, existen grandes diferencias epidemiológicas entre la migraña, la cefalea tensional y la cefalea en racimos. Mientras que la migraña afecta a un 18% de las mujeres, un 6% de los hombres y un 4% de los niños prepuberales, la cefalea tensional está presente en el 90% de los adultos, y la cefalea en racimos sólo afecta a un 0,4% de los hombres y un 0,08% de las mujeres. La migraña es una típica cefalea menstrual con periodicidad mensual en mujeres. POSIBLES MECANISMOS PATOGÉNICOS A la cefalea idiopática se la concibe como una enfermedad cerebrovascular, causada por alteración de elementos bioquímicos, vasculares y nerviosos en estructuras intra y extracraneales. Las bases moleculares del dolor de cabeza permanecen ocultas como un secreto enigma de nuestra condición humana. Se sabe que el tejido cerebral no da dolor, por lo que la sensación dolorosa se inicia en receptores nociceptivos en otras estructuras del cerebro y tejidos próximos. Las estructuras intracraneales en las que puede iniciarse el dolor son los vasos sanguíneos de la duramadre, los terminales sensoriales de los nervios craneales V (trigémino), VII (facial), IX (glosofaríngeo) y X (neumogástrico), y las paredes de las arterias que constituyen el polígono de Willis en la base del cerebro y que dan sangre al 90% del tejido cerebral, las arterias meníngeas, y las paredes de las venas del cerebro y

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puesta vascular a la depresión de las funciones neuronales, que perdura hasta que se desencadena la crisis de dolor.

de la duramadre. Las estructuras extracraneales que pueden erigirse en fuentes de sensación dolorosa son los músculos de la cabeza y del cuello, los nervios cervicales, los nervios cutáneos, las mucosas de los senos paranasales, los dientes y las paredes de las arterias carótidas y sus diversas ramificaciones vasculares. Los estudios más recientes postulan que la migraña resulta de alteraciones genómicas que causan una disfunción a nivel del tronco del encéfalo y/o de estructuras nerviosas de los núcleos diencefálicos, que canalizan rutas nociceptivas al cerebro a través de aferentes craneovasculares. Aunque la frase suene muy rimbombante, en realidad no dice nada, porque casi nada se sabe de

los mecanismos biológicos responsables del dolor de cabeza. Se sospecha que la sensación del aura podría equivaler al fenómeno de spreading depression postulado por Leao en 1944 y resucitado recientemente por Michael James y colaboradores. Desde antiguo se sabe que la cefalea va acompañada de importantes alteraciones hemodinámicas en el cerebro. El aura se interpreta como una ola de oligemia que atraviesa la corteza cerebral a una velocidad de dos a seis milímetros por minuto. Esta fase de oligemia es precedida por una breve crisis hiperémica, que se acompaña de la sensación de flashes luminosos y otras percepciones somatosensoriales. La oligemia podría representar una res-

Las fluctuaciones hemodinámicas (oligemia vs hiperemia) responderían a estímulos químicos mediados por serotonina, histamina, óxido nítrico y otros muchos elementos de neurotransmisión y/o reguladores de la función neurovascular; y la activación del dolor podría iniciarse en terminales nerviosos nociceptivos en las paredes vasculares y tejidos circundantes. Desde los puntos gatillo o zonas de daño tisular o alteración neuronal de causa mecánica, bioquímica, tóxica, inflamatoria, tumoral o vascular, se organizarían vías ascendentes a través de los nervios craneales, especialmente la vía trigeminal, que tras decusarse y hacer relés en núcleos talámicos serían percibidas en la corteza como una sensación dolorosa. Los tres componentes patogénicos del dolor migrañoso son alteraciones hemodinámicas, especialmente vasodilatación del lecho vascular intracraneal; una reacción inflamatoria estéril en las zonas perivasculares que experimentan las reacciones oligémicas e hiperémicas, y la activación del sistema trigeminal central a través del tracto espinal, el núcleo caudal del trigémino y sus proyecciones centroencefálicas hacia la corteza cerebral. Estímulos derivados de esta ruta activan circuitos del sistema límbico (componente emocional), del sistema hipotálamo-hipofisario (componente endocrino-metabólico) y sistema nervioso autónomo (componente neurovegetativo), los cuales completan el cuadro sindrómico que acompaña al dolor de cabeza. FACTORES

HEREDITARIOS Y

MARCADORES GENÉTICOS

La cefalea en general, pero muy especialmente la migraña, la

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CATÁLOGO DE GENES RELACIONADOS CON CEFALEA Y TRASTORNOS AFINES

Tabla 4 (sigue en la siguiente página)

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GenĂŠtica del dolor de cabeza

Tabla 4 (sigue en la siguiente pĂĄgina)

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Tabla 4

cefalea vascular y la cefalea tensional muestran un importante componente genético. Entre el 80 y el 90% de la población con cefalea asegura tener antecedentes familiares de cefalea en parientes de primera (padres, hermanos) o segunda generación (abuelos, tíos, primos). En los últimos años se han identificado cerca de 100 genes relacionados con diversas formas de cefalea (Tabla 4). En la genómica de la cefalea se pueden diferenciar cinco categorías de segmentos genómicos: genes asociados a migraña con o sin aura; genes relacionados con la cefalea vascular y con patologías cerebrovasculares que potencialmente causan dolor de cabeza; genes relacionados con mecanismos bioquímicos asociados a cefalea; genes relacionados con la migraña hemipléjica familiar y alteraciones del ADN mitocondrial asociados a cefaleas y trastornos

afines. Los genes asociados a migraña son los siguientes: MGR1 (4q24); MGR2 (Xq); MGR3 (6p21.1p12.2); MGR4 (14q21.2-q22.3);

MGR5 (19p13); MGR6 (1q31); MGR7 (15q11.2-q12); MGR8 (5q21); MGR9 (11q24); MGR10 (17p13.1) y MGR11 (18q12.1).

Figura 1. Neuroimagen (TAC Cerebral) de diferentes procesos agudos y crónicos que cursan con cefalea. (a) migraña primaria en mujer consumidora de anticonceptivos orales durante más de 10 años. (b) Migraña idiopática juvenil. (c) Accidente cerebrovascular masivo de la arteria cerebral media izquierda en paciente con cefalea crónica preictal. (d) Accidente cerebrovascular de la arteria cerebral media derecha en paciente con cefalea vascular. (e) Cefalea tensional crónica en paciente consumidora de antiinflamatorios no esteroideos. (f) Hemorragia intraparenquimatosa derecha con cefalea aguda y bajo nivel de conciencia. (g) Encefalopatía vascular tipo Binswanger en paciente con cefalea crónica, hipertensión y deterioro cognitivo. (h) Meningioma frontal con lesión parenquimatosa peritumoral.

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La migraña hemipléjica familiar se asocia a los genes CACNA1A (19p13), ATP1A2 (1q21-q23) y FHM3 (1q31). La cefalea en racimos familiar se asocia al gen HCRTR2 (6p11q11). Muchos genes relacionados con la epilepsia también muestran asociación con la cefalea. Especialmente relevante es la asociación de diversos genes asociados a patología cerebrovascular y cefalea; en este grupo destacan los genes de la telangiectasia de Osler-Rendú-Weber o telangiectasias hemorrágicas hereditarias tipo 1 (ENG, 9q34.1) y tipo 2 (ACVRL1, 12q11-q14), el gen CCM1 (7q11.2q21) asociado a malformación

cavernosa cerebral, el COL4A1 (13q34) asociado a enfermedad de pequeño vaso cerebral y porencefalia, el NOS2A (17cen-q11.2) asociado a hipertensión y el NOTCH3 (19p13.2-p13.1) asociado a CADASIL. Diversos genes codificantes de enzimas del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial también podrían asociarse a cefalea. El gen del TNF, asociado a procesos inflamatorios, y el gen ESR1 del receptor estrogénico 1 también se relacionan con la susceptibilidad a padecer migraña. Parece que el gen del receptor de la endotelina tipo A (4q31.2) podría proteger frente a los episodios de cefalea primaria. En términos absolutos al día de hoy se han identificado cinco genes en el cromosoma 1; cinco en el 2; tres en el 3; tres en el 4; cinco en el 5; siete en el 6; dos en el 7; uno en el 8; tres en el 9; uno en el 10, cuatro en el 11; uno en el 12; dos en el 13; tres en el 14; tres en el 15; uno en el 16; cuatro en el 17; dos en el 18; cuatro en el 19; uno en el X, y más de 15 genes en el ADN mitocondrial que podrían estar directa o indirectamente relacionados con los mecanismos patogénicos de la cefalea o con patologías del sistema nervioso, del árbol cerebrovascular, o de los mecanismos bioquímicos responsables de la oxigenación cerebral, cuya alteración podría asociarse al dolor de cabeza (Tabla 4).

Figura 2. Las imágenes de tomografía con perfusión cerebral permiten ver las zonas del cerebro en las que existe daño cerebral o compromiso vascular asociado a cefalea u otras patologías cerebrovasculares agudas y crónicas.

Este es sólo el comienzo de una larga carrera en la que se estima la posibilidad de encontrar más de 1.000 genes vinculados a procesos cerebrales y cerebrovasculares que permitan abordar con eficiencia médica el problema de los diversos tipos de cefaleas primarias.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de migraña o cefalea crónica clásica es eminentemente clínico y no suele plantear grandes dificultades al médico; pero este diagnóstico presuntivo que permite la clínica debe ser ratificado mediante procedimientos instrumentales y moleculares que excluyan cualquier patología orgánica de naturaleza mecánica, vascular o tumoral. Las técnicas de neuroimagen (TAC cerebral, Resonancia Magnética) son de uso rutinario y habitualmente no aportan gran información, salvo en casos sutiles de patología vascular de pequeño vaso, procesos microaneurismáticos, malformaciones o tumores (Figura 1). Una técnica adicional más precisa es la tomografía cerebral con perfusión cerebral, mediante la cual se pueden ver zonas del cerebro hipoperfundidas en unos casos o hiperhemáticas en otros, correspondientes a las zonas donde suele concentrarse el dolor (Figura 2). Las técnicas de neuroimagen funcional (PET, SPECT) no suelen aportar información de valor, salvo en casos de grave compromiso metabólico. El electroencefalograma (EEG) convencional tampoco suele ser de mucha ayuda, aunque con la electroencefalografía computerizada se pueden precisar zonas de lesión, irritabilidad focal y áreas corticales comprometidas FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL

Figura 4. Velocidades medias de flujo sanguíneo cerebral en la arteria cerebral media izquierda en la población general y en pacientes con migraña o cefalea vascular. Técnica de medida: Ultrasonografía Doppler Transcraneal.

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(Figura 3). La técnica diagnóstica más precisa (y muy poco usada) para confirmar una migraña, una cefalea vascular o una cefalea crónica común es la ultrasonografía Doppler transcraneal, la cual, en más del 90% de los casos, muestra una clara alteración hemodinámica cerebral caracterizada por altas velocidades de flujo en las arterias del polígono de Willis, especialmente las cerebrales medias (Figura 4). En condiciones normales, las velocidades medias de un adulto en estas arterias oscilan entre 60 y 80 centímetros por segundo. En las cefaleas es prototípico encontrar velocidades por encima de 100 centímetros por segundo, especialmente en las arterias que irrigan los territorios más doloridos (Figura 4). A pesar de su precisión, esta tecnología no invasiva se utiliza poco como procedimiento de rutina. Actualmente también puede usarse la topografía óptica digital, que permite medir sin molestia alguna para el paciente el consumo de oxígeno cerebral mediante la cuantificación de los niveles de hemoglobina, oxihemoglobina y desoxihemoglobina en la corteza cerebral (Figura 5). En algunos casos, cuando el diagnóstico diferencial de una cefalea plantea problemas puede recurrirse a la punción lumbar, para descartar infecciones (meningitis, encefalitis), procesos neoplásicos (carcinomatosis meníngea, linfomatosis), hemorragia subaracnoidea y cambios en la presión del líquido cefalorraquídeo. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Un algoritmo clásico para el manejo terapéutico de la migraña sugiere excluir una cefalea secundaria, diagnosticar la causa de cefalea primaria y elegir el tratamiento más adecuado. Dentro del apartado del tratamiento hay que diferenciar el tratamiento de las crisis agudas y el tratamiento pre-

ventivo o profiláctico en personas predispuestas. Existe un amplio abanico de posibilidades terapéuticas de la migraña, tanto para el tratamiento agudo como para la profilaxis (Tabla 5), aunque ninguna de las estrategias farmacológicas cumple criterios etiopatogénicos sino meramente sintomáticos. Aunque la histamina y la serotonina fueron reconocidas desde antiguo como aminas biógenas potencialmente involucradas en la patogenia de la migraña, ningún antihistamínico clásico llegó a triunfar como agente antimigrañoso. No así los agentes serotonérgicos, que desde el año 1991 se convirtieron en las estrellas del firmamento (constelación de los triptanos), con la puesta de largo del sumatriptan y toda la saga de triptanos que le sucedieron hasta la fecha (Tabla 6). La mayoría de estos compuestos son agentes agonistas de los receptores 5HT1B/1D, con ligera actividad sobre receptores 5HT-1A y 5HT-1F. Actualmente existen seis triptanos en el mercado para tratamiento agudo de la migraña:

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sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan y frovatriptan. Aproximadamente entre un 50 y un 65% de los pacientes responden eficazmente al tratamiento con dosis convencionales de diferentes triptanos (Tabla 6). Los triptanos son metabolizados a través de enzimas del sistema citocromo P450 codificado en genes de la familia CYP; algunos se metabolizan en el riñón y unos pocos dependen para su metabolización del enzima monoaminooxidasa (MAO) (Tabla 6). La metabolización a través del sistema CYP es muy relevante porque entre un 15 y un 20% de la población caucásica es mutante, con un 10 o un 15% de metabolizadores pobres en los cuales los triptanos inducirían toxicidad aguda, y un 5 o un 10% de metabolizadores ultrarrápidos, en los cuales los triptanos a dosis convencionales carecerían de efecto. Los principales efectos secundarios de los triptanos incluyen alteraciones somatosensoriales, parestesias, sensación de calor en cabeza, cuello, pecho y extremidades, mareos, rubefacción,

CARTOGRAFÍA CEREBRAL DE LA MIGRAÑA

Figura 3

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Genética del dolor de cabeza

rigidez de cuello o dolor, y síntomas anginosos por vasoconstricción de las arterias coronarias. Por lo tanto, aunque su probada eficacia les hace firmes candidatos al abuso en el tratamiento agudo de la migraña, los triptanos son fármacos que requieren ser utilizados con precaución, pues entre un 30 y un 40% de personas susceptibles podrían ocasionar efectos indeseables con graves consecuencias.

La estratificación del tratamiento en función de la severidad del dolor es una práctica altamente recomendada. En casos de dolor leve, una analgesia simple o los antiinflamatorios no esteroideos suelen ser suficientes. En casos de dolor moderado se recomienda antiinflamatorios, isometepteno, triptanos y dihidroergotamina. En casos severos hay que recurrir a la ergotamina por vía rectal, a los triptanos y a la dihi-

droergotamina intramuscular. Ninguno de estos medicamentos (Tablas 5 y 6), por eficaces que sean, están libres de riesgos, tanto en su uso agudo como crónico. Los beta-bloqueantes pueden causar cansancio, contracturas, frialdad en extremidades, alteraciones del sueño y fenómenos oníricos, depresión y alteraciones cardiovasculares. El uso crónico de agentes antiserotoninérgicos puede ocasionar trastornos

Figura 5a

Figura 5b

Figura 5c

Figura 5d

Figura 5e

Figura 5f

Figura 5a. Perfil de oxigenación cerebral medido por topografía óptica digital en un sujeto control (5a,b), en un adulto joven con cefalea (5c,d) y en un paciente anciano con encefalopatía vascular y cefalea crónica (5e,f), en condiciones basales (paneles superiores) y tras estimulación sensorial visual (paneles inferiores).

Genética del dolor de cabeza

cia de peso, sequedad de boca y mucosas, y ocasionalmente glaucoma; en pacientes susceptibles podrían ocasionar episodios de manía. Los antidepresivos serotonérgicos inducen a la anorexia, caída de peso, apatía e impotencia sexual, ansiedad y trastorno del sueño. Los agentes GABAérgicos modifican el peso, ocasionan toxicidad hepática y provocan náuseas y astenia. En casi todos los casos, además de sus efectos adversos específicos, el abuso de los agentes antimigrañosos, en tiempo y dosis, puede ocasionar efectos paradójicos y efectos rebote con exacerbación de los síntomas dolorosos, alteración del nivel de conciencia, deterioro de la concentración y desequilibrio emocional.

AGENTES FARMACOLÓGICOS CON POTENCIAL EFECTO PROFILÁCTICO EN CASOS DE MIGRAÑA

Tabla 5

fibróticos y cardiopatías. Los antagonistas del calcio causan sedación, aumento de peso, constipación, bradicardia, bloqueo aurículoventricular, depresión, parkinsonismo y deterioro de memoria.

Los antiinflamatorios no esteroideos representan un alto riesgo para gente susceptible a hemorragias digestivas, úlcera gástrica, dispepsia y descompensación de la tensión arterial. Los antidepresivos tricíclicos provocan ganan-

HEREDABILIDAD DE CARACTERES CEREBRALES

Figura 6

43 Gen-T

Muchos de los problemas que hoy plantea el extenso campo de la cefalea primaria podrán obviarse con la introducción gradual de la medicina genómica. Una vez que se pueda establecer el cluster genético de riesgo para la migraña, la cefalea tensional y la cefalea vascular, podrán desarrollarse planes de prevención en aquellas familias en las que generación tras generación se manifiesta

TERRITORIOS CEREBROVASCULARES DE LA CORTEZA CEREBRAL

Figura 7

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Genética del dolor de cabeza

la cefalea como un elemento discapacitante (Figuras 6 y 7). A la hora de administrar crónicamente un medicamento con fines profilácticos, o ante la necesidad de tratar el dolor agudo con fármacos de riesgo, el perfil farmacogenético individual de cada pacien-

te es fundamental para personalizar el tratamiento y dar en cada caso el fármaco adecuado en la dosis precisa que optimice el rendimiento terapéutico y evite riesgos innecesarios.

dad, cuyo tratamiento es sintomático y no curativo, la principal recomendación es la prudencia tanto por parte del médico que prescribe como por parte del paciente que sufre la cefalea y que en la mayoría de los casos acaba automedicándose sin supervisión médica. Cuando los fármacos no funcionan o cuando, en los casos de cafalea secundaria, las soluciones médicas o quirúrgicas aplicadas no dan resultado, entonces el paciente suele recurrir a remedios alternativos (acupuntura, aromaterapia, biofeedback, intervención quiropráctica, fitoterapia, hipnosis, yoga, masaje, meditación, osteopatía, homeopatía, técnicas de relajación progresiva, oración). Ante cualquier forma de dolor para el cual el paciente no encuentra solución médica, todo debe contemplarse con respeto. Después de todo, como Randolph W. Evans y Ninan T. Mathew (expertos internacionales en temas de cefalea) dicen “en cierto sentido, no hay una medicina alternativa; lo que hay es una medicina que funciona y una medicina que no funciona”. Ramón Cacabelos ramoncacabelos@gen-t.es

Como en cualquier otra enferme. N -Dodick DW. Chronic daily headache Engl J Med 2006; 354:158-165. book of -Evans RW, Mathew NT. Hand ins, Headache. Lippincott Williams & Wilk Philadelphia, 2000. Goadsby -Ferrari MD, Roon KI, Lipton EB, 1B/1D PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT : a ment treat ane migr acute in ists) agon 2001; meta-analysis of 53 trials. Lancet 358:1668-1675. ri MD. -Goadsby PJ, Lipton RB, Ferra and treatMigraine-Current understanding 57-2 70. ment. N Engl J Med 2002; 346:2 SJ, Huang -James MF, Smith JM, Bonifaceding depresCLH, Leslie RA. Cortical sprea from imasion and migraine: new insights 6-271. ging. Trends Neurosci 2001; 24:26 t and -Kaniecki R. Headache assessmen 1433. management. JAMA 2003; 289:1ri430The Launer LJ, Terwindt GM, Ferraof MD. migraine prevalence and characteristics the GEM in a population-based cohort: 2. study. Neurology 1999; 53:537-54ge-May A. Cluster headache: patho nt. nesis, diagnosis, and manageme Lancet 2005; 366:843-855.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS TRIPTANOS

Tabla 6

46 Gen-T

TOPOGRAFÍA ÓPTICA El estudio del cerebro mediante luz

a neurociencia se ocupa de resolver los misterios del funcionamiento cerebral. Esta apasionante investigación se ha desarrollado, hasta el momento, en campos tales como la electroencefalografía, la magnetoencefalografía, la resonancia magnética funcional, PET, etc. Siguiendo este camino, una emergente técnica denominada topografía óptica está llamada a tener gran protagonismo en un futuro cercano. Esta nueva tecnología permite visualizar la actividad cerebral de forma sencilla, rápida y segura, utilizando luz. ¿Qué parte del cerebro

se activa cuando se resuelve un problema matemático?, ¿cuál interviene al escribir un poema?, ¿influye el genotipo en la hemodinámica cortical?, ¿es la falta de oxigenación cerebral importante en los trastornos neurológicos?, ¿y en las enfermedades psiquiátricas? Estas son algunas preguntas que en neurociencia se plantean a menudo y que la topografía óptica está ayu-

dando a responder, lo que la convierte en una novedosa herramienta, útil en el diagnóstico y seguimiento de patologías del sistema nervioso central. La topografía óptica es una técnica de estudio de la función cerebral que, utilizando luz cercana al infrarrojo, es capaz de medir los cambios ocurridos en el volumen sanguíneo cerebral consecuencia de la actividad neuronal. Esto permite evaluar la activación y el funcionamiento de las diferentes

Topografia óptica

áreas cerebrales implicadas en tareas tales como el cálculo numérico, el lenguaje, la memoria, el procesamiento visual o auditivo, etc. Los datos obtenidos usando TOP REGIÓN FRONTAL

TOP 3D REGIÓN OCCIPITAL

esta técnica reflejan los cambios relativos de concentración de OxiHemoglobina, Deoxí-Hemoglobina y Total-Hemoglobina en la corteza cerebral y permiten reconstruir una imagen que muestra cinéticamente las variaciones en la distribución del volumen sanguíneo así como el estado del metabolismo y la circulación en el cerebro (Figuras 1, 2, y 3). Esta monitorización hemodinámica es llevada a cabo de forma no invasiva y con una altísima resolución temporal que puede llegar a ser del orden de décimas de segundo. Esto permite valiosísimos Figura 1 registros en tiempo real de las variaciones hemodinámicas ocurridas en el córtex lo que hace que se pueda visualizar de manera espectacular la actividad cerebral.

Figura 2

TOP 3D REGIÓN PARIETO-TEMPORAL

Figura 3

Históricamente, la primera medida de los cambios en la hemoglobina cortical usando luz cercana al infrarrojo fue llevada a cabo por Jobsis en 1977. Desde ese año hasta nuestros días, se han realizado multitud de estudios y aplicaciones, especialmente en Japón, donde en el año 2002 se certificó, por parte del Ministerio de Salud del gobierno japonés, la topografía óptica como una técnica clínicamente válida, tanto para el conocimiento del hemisferio cerebral dominante como para la identificación de focos epilépticos, así como su uso en el diagnóstico y seguimiento evolutivo de patologías psiquiátricas y neurológicas. Hoy en

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día es Hitachi la empresa que se dedica en el mundo a la fabricación de equipos de topografía óptica. El modelo ETG-4000 es uno de los más avanzados, está diseñado de manera compacta, con 52 canales de medida, y es capaz de realizar presentaciones en 3D de los datos obtenidos (Figuras 4 y 5). Es precisamente uno de estos modelos el que se encuentra en EuroEspes. Esta institución ha sido el centro pionero en España en apostar por la topografía óptica como activo para la investigación funcional del cerebro y donde se ha realizado una intensa actividad de investigación aplicada en el departamento de topografía óptica. Esta investigación ha dado sus frutos con la validación en España de la utilidad de la topografía óptica en el diagnóstico, seguimiento y optimización farmacológica en diferentes patologías cerebrales. En este sentido, esta técnica demuestra ser una herramienta muy eficaz para el diagnostico diferencial de los dos tipos de demencia más presentes en España, que son la enfermedad de Alzheimer y la Demencia vascular: se ha observado la existencia de diferencias significativas en la hemodinámica y oxigenación cerebral entre ambas patologías. Esta observación es de gran importancia ya que posibilita un diagnóstico y un tratamiento más preciso y efectivo. En la actualidad, en este centro de investigación se han llevado a cabo cuatro trabajos científicos que fueron presentados en Osaka (Japón) en octubre de este año en el XIII Congreso Internacional de la IPA (International Psychogeriatric Association). Dos de ellos muestran la influencia de dos genes (ApoE y ACE) en la hemodinámica (y oxigenación) cerebral: Impact of ApoE genotype on brain function as assessed by Optical Topography y Ace genotype-

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Topografía óptica

así como profundizar en la probable conexión entre la hemodinámica cerebral y la actividad bioeléctrica del cortex. Así, será muy interesante investigar las relaciones existentes entre los datos de topografía y los datos obtenidos mediante otras técnicas funcionales como la electroencefalografía cuantitativa y el doppler transcraneal.

Figura 5

Figura 4. Hitachi ETG-4000

related changes in brain Optical Topography. En el primero de los estudios, se demuestra mediante la topografía

óptica que la presencia del alelo ApoE-4 tiene un efecto deletéreo en la hemodinámica alterando la oxigenación cerebral, lo que puede contribuir a la perfusión cerebrovascular deficiente y a un daño cerebral crónico. En el segundo estudio, se observan las diferencias en la hemodinámica cerebral entre los tres diferentes genotipos ACE. Los otros dos estudios versan sobre las diferencias hemodinámicas existentes en distintas formas de demencia y en patologías cerebrovasculares: Brain Optical Topography in Alzheimer disease and vascular dementia y Brain Optical Topography patterns in stroke, vascular encephalopathy and migraine. En ambos estudios se demuestra la eficacia de esta técnica para establecer criterios de diagnóstico tempranos y precisos en patologías que presentan impacto directo o indirecto en la oxigenación cerebral. Nuevos estudios deberán encaminarse hacia un mejor conocimiento de la activación cerebral

Parece, por tanto, que se abre un gran futuro de desarrollo y conocimiento del funcionamiento cerebral gracias al uso de la topografía óptica. Es importante resaltar la ausencia de restricciones en su utilización, el reducido tamaño del equipo utilizado, su comodidad y la posibilidad de que el paciente pueda moverse durante el registro, lo cual es inviable en otro tipo de estudios. Es por todo ello, además de por el gran valor de los datos obtenidos, que la topografía óptica constituye una herramienta eficaz en el estudio de la función cerebral y que es, y será aún más en el futuro, de gran ayuda en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades que afectan al sistema nervioso. Iván Tellado ivantellado@gen-t.es

y System -Cacabelos, R. "Optical Topograph Central Evaluation Program in Patiens with ro de Nervous System Disorders". Cent 2006. Investigación Biomédica EuroEspes,, A., et al. -Koizumi, H., Yamamoto, T., Maki ems and new "Optical Topography: Practical probl , Vol. 42 Nº16. applications". Applied Optics 2003shita , Y., et al. -Obata, A., Morimoto, K., Take Function "Application of Specific Brain graphy". Evaluation by Optical Topo entive Environmental Health and Prev Medicine 2003, 7, 29-32. Color of -Spinney, L. "Optical Topography and the 25-32. Blood". TheScientist 2005 Vol. 19(2)etpp. al. "Brain -Taga, G., Maki, A., Konishi, Y.,Near-Infrared Imaging in Awake Infants by . Vol.100 Optical Topography". PNAS 2003 Nº19 pp.10722-10727. hi, H., -Tsujimoto, S., Yamamoto, T., Kawaguc ation et al. "Pre-Frontal CorticaloryActiv ts Adul in Associated with Working MemEvent-Related and Pre-School Children: An bral Optical Topography Study". Cere , Cortex Oxford University Press 2004 Vol.14 Nº7.

NEUROREHABILITACIÓN

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Accidentes de tráfico y daño cerebral adquirido os accidentes de tráfico constituyen en España la primera causa de mortalidad en personas que no han cumplido los 35 años. Según datos de la Dirección General de Tráfico, más de 26.000 personas murieron entre 2000 y 2006 en las carreteras españolas. Según los mismos datos, por grupos de edad, el mayor número de fallecidos se sitúa entre los 25 y los 34 años, seguido del grupo de entre 35 y 44. El 80% de los casos de daño cerebral traumático tiene su origen en los accidentes de tráfico. Hoy en día se considera la primera causa de mortalidad y de discapacidad en el adulto joven y constituye uno de los problemas de salud más importantes en los países desarrollados, tanto por el ele-

vado número de muertos que ocasiona como por el de personas que quedan con secuelas muy severas. La situación más habitual es la de un varón joven de entre 15 y 35 años que tras sufrir un accidente de tráfico padece una lesión cerebral grave que genera importantes secuelas motoras, cognitivas, psicológicas, etc. A pesar de la alta incidencia de percances deportivos, laborales y domésticos, los accidentes de tráfico, “epidemia silenciosa de nuestro tiempo”, siguen siendo la primera causa de traumatismos craneoencefálicos en nuestro entorno. En España, desde la década de los 80 cuando se inició la sistematización de la atención de las urgencias, cada vez se

dedican más recursos para el diagnóstico y atención temprana de los lesionados. Estos avances, tanto tecnológicos como en la atención médica desde el momento del accidente, han determinado una mayor supervivencia de los pacientes con lesiones graves. Es decir, hoy en día, gracias a los avances médicos se logran supervivencias de pacientes con lesiones muy graves que hace unos años no lograrían sobrevivir, pero esto también se ha traducido en un aumento significativo de personas jóvenes con secuelas muy graves derivadas de traumatismos craneoencefálicos por accidentes de tráfico (Tabla 1). Estos pacientes van a precisar programas de rehabili-

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Neuroreabilitación

tación muy complejos y durante un tiempo bastante prolongado. La primera consecuencia de una lesión cerebral después de un trauma es una alteración del estado de conciencia, el denominado coma, cuya intensidad y duración puede ser muy variable. A partir de aquí pueden aparecer una gran diversidad de déficits: motores, neuropsicológicos, cognitivos, del lenguaje, sensoriales, etc, que van a marcar un determinado grado de discapacidad en el paciente que sufre este

tipo de lesión (Tabla 1). Esta asociación prácticamente constante de secuelas motoras, psicológicas, conductuales, etc, confieren a estos pacientes unas características muy especiales y complejas. El tratamiento rehabilitador es el pilar fundamental en la recuperación de estos pacientes y tiene como objetivo conseguir la máxima capacidad física, cognitiva y social para que la persona afectada pueda llegar al mayor nivel de reinserción posible. En el proceso de rehabilitación, deben tener cabida todas las áreas deficitarias puesto que cualquiera de ellas, por si mismas, pueden resultar muy discapacitantes. Por lo tanto, los déficits motores, los cognitivos, los psicológicos o los de lenguaje deben ser tratados de forma específica e individualizada en cada paciente. Hoy es un hecho plenamente aceptado que las unidades de daño cerebral, donde se desarrollan programas específicos para la rehabilitación de estas lesiones, constituyen uno de los factores que más influyen en el pronóstico de recuperación de estos pacientes, al

igual que la edad, tipo de lesión, asistencia prehospitalaria y características del hospital receptor. Sin ninguna duda es en estas unidades especializadas donde se realiza un abordaje integral al problema del daño cerebral. Para minimizar las secuelas producidas por el daño cerebral se necesitan tratamientos tempranos y actuaciones bien orientadas, en servicios apropiados, con equipos especialmente adiestrados en el manejo de estos pacientes.

Neuroreabilitación

El programa de rehabilitación es diferente para cada paciente y debe ser un programa hecho a medida. No debe limitarse sólo a los problemas motores que, aunque son importantes, a veces no son los más discapacitantes. Debe ser un programa integral llevado a cabo por un equipo multidisciplinar y en el que estén representadas todas las áreas específicas de tratamiento: fisioterapia, terapia ocupacional, neuropsicología, logopedia, enfermería, trabajo social, etc. A pesar de los progresos científicos en el área de la investigación cerebral, la recuperación completa después de una lesión cerebral postraumática es

todavía difícil. Un buen programa de neurorehabilitación debe disponer de los métodos adecuados para intentar optimizar la recuperación de la funciones perdidas, potenciar las capacidades conservadas y ayudar a adaptarse a las limitaciones funcionales. Esta situación, que se presenta de forma puntual e inesperada, no sólo repercute en el paciente sino en todo el entorno social y fundamentalmente familiar y requerirá la adaptación de todos a las consecuencias de esta lesión tan grave. Desde el punto de vista social, se puede afirmar que un traumatismo cráneoencefálico es sobre todo un

SECUELAS

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traumatismo familiar, hay un antes y un después del accidente. Durante el tratamiento rehabilitador se debe lograr una alianza entre el equipo, el paciente y la familia. Es indiscutible que el entorno familiar cumple una función asistencial de primer orden, tanto en la fase hospitalaria como en la de retorno del paciente a su domicilio. Una de las fases más criticas de todo el proceso es cuando se plantea el alta hospitalaria. Es en este momento cuando se produce una ruptura con el equipo y se pueden sentir abandonados; lo viven como un final del proceso cuando en realidad es el comienzo de una nueva vida con la discapacidad. Los estudios sobre el impacto de este daño en la vida familiar describen la enorme carga que genera y la tendencia a incrementarse a lo largo del tiempo, lo que constituye una gran fuente de estrés. A través de reuniones y entrevistas familiares se pone de manifiesto que los familiares precisan información, formación, consejo y soporte emocional. En ocasiones, las secuelas condicionan que la red social del paciente poco a poco vaya disminuyendo y los amigos y familiares muchas veces se van distanciando cada vez más, cayendo inevitablemente en el aislamiento social. El daño cerebral adquirido constituye hoy en día un importante problema de salud pública. Es de vital importancia hacer ver a la sociedad que si se destinan recursos para reanimar y salvar a estos pacientes que sufren lesiones cerebrales tan graves, también es fundamental que se dediquen los mismos esfuerzos a garantizar los recursos necesarios para llevar a cabo programas de rehabilitación integrales que intenten minimizar en lo posible los efectos de la lesión cerebral.

Tabla 1

J. Figueroa Rodríguez jfigueroa@gen-t.es

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SALUD Y LEY Incapacidad legal y tutela

ispone la ley (artículos 199 y 200 del código civil), que “nadie puede ser declarado incapaz sino por sentencia judicial en virtud de las causas establecidas en la ley”, y que “son causas de incapacidad la enfermedad o deficiencias persistentes de carácter físico o psíquico que impidan a la persona gobernarse por sí misma”. Del estudio conjunto de ambas disposiciones se desprende, por tanto, que nadie puede ser declarado legalmente incapaz sin la tramitación de un procedimiento previo judicial, en el que habrá de acreditarse la concurrencia de una enfermedad o defecto físico o psíquico que por su permanencia e intensidad impide al presunto incapaz gobernar su persona y bienes.

Y ello ha de ser así por cuanto la incapacidad de una persona es una cuestión que afecta directa e inmediatamente al ejercicio de los derechos y libertades que consagra la constitución, afecta al núcleo esencial de los derechos que le son inherentes y que configuran su estado civil. Se erigen en cuestión que se evade del interés puramente privado para incardinarse en la esfera del orden público. De ello se deriva el desplazamiento del tradicional principio dispositivo que rige la jurisdicción civil y su sustitución por el inquisitivo. Se dejan fuera del poder de las partes la iniciación del proceso, la facultad de establecer y delimitar el objeto de la contienda, la transacción, el allanamiento o la

sumisión a arbitraje y se ceden los principios de aportación de parte y verdad formal ante los principios de oficialidad de la investigación al objeto de que el juzgador llegue a conocer la verdad real. Y todo ello es consecuencia del principio nuclear que rige esta materia concreta, que no es otro que el de la protección de la dignidad del presunto incapaz. Desde un punto de vista procesal, la ley sólo legitima activamente al cónyuge o quien se

encuentre en una situación de hecho asimilable, los descendientes, los ascendientes o los hermanos del presunto incapaz, para

Salud y ley

r declarado Nadie puede se es por senten incapaz sino virtud de las cia judicial en as en la ley causas previst promover judicialmente la declaración de incapacidad y al ministerio fiscal en ausencia o pasividad de los anteriores. No obstante, cualquier persona, así como las autoridades y los funcionarios públicos, por razón de sus cargos, están facultadas para poner en conocimiento del ministerio fiscal los hechos que puedan ser determinantes de la incapacidad, salvo que se trate de menores de edad, en cuyo caso, sólo podrá ser promovida por quienes ejerzan la patria potestad o la tutela. Puede el presunto incapaz comparecer en el proceso con su propia defensa y representación, pero si no lo hiciere, y en garantía de la defensa de sus derechos, será el ministerio fiscal quien le defienda, salvo que éste haya sido el promotor del expediente, en cuyo caso se nombrará un defensor judicial. En los procesos de incapacidad, es ineludible que el magistrado oiga a los parientes más próximos del presunto incapaz, le examine por sí mismo y acuerde los dictámenes periciales necesarios o pertinentes en relación con las pretensiones de la demanda y demás medidas previstas por las leyes. Éstas impiden que el juez decida sobre la incapacidad sin previo dictamen pericial médico, acordado por el tribunal. Estas pruebas habrán de practicarse igualmente en segunda instancia si la sentencia que se dicte es apelada por una de las partes. La sentencia que declare la incapacidad determinará la extensión y los límites de ésta, así como el régimen de tutela o guarda a que haya de quedar sometido el incapacitado, designando a la persona

o personas que, con arreglo a la ley, hayan de asistir o representar al incapaz y velar por él. Puede instarse un nuevo proceso que tenga por objeto dejar sin efecto o modificar el alcance de la incapacidad ya establecida si sobrevienen nuevas circunstancias que lo justifican. Corresponde formular la petición para iniciar este nuevo proceso a las mismas personas que la ley facultaba para instar el proceso de incapacidad, a las que ejercieren cargo tutelar o tuvieran bajo su guarda al incapacitado, al ministerio fiscal y al propio incapacitado, quien, si estuviera privado para comparecer en juicio, deberá obtener expresa autorización judicial para actuar en el proceso por sí mismo, proceso en el que se practicarán de oficio las mismas pruebas preceptivas que se señalaron para el inicial proceso de incapacidad, tanto en la primera instancia como, en su caso, en la apelación. La sentencia que se dicte en este nuevo proceso deberá pronunciarse sobre si procede o no dejar sin efecto la incapacidad, o sobre si deben o no modificarse la extensión y los límites de ésta. No sólo la sentencia que así lo haya establecido declarará al incapaz sujeto a tutela; cualquier persona con la capacidad de obrar suficiente, en previsión de ser incapacitada judicialmente en el futuro, puede en documento público notarial adoptar cualquier disposición relativa a su propia persona o bienes, incluida la designación de tutor. Estas disposiciones vincularán al juez, al constituir la tutela, salvo que el beneficio del incapacitado exija otra cosa, en cuyo caso se requerirá decisión motivada al respecto.

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Todas las personas que se encuentren en el pleno ejercicio de sus derechos civiles y en quienes no concurra alguna de las causas de inhabilidad establecidas en la ley pueden ser tutores. Pueden serlo también las personas jurídicas que no tengan finalidad lucrativa y entre cuyos fines figure la protección de incapacitados. En el caso de Galicia, es frecuente la designación como tutora de la Fundación Gallega para Adultos (Funga), dependiente de la Xunta de Galicia. Sin embargo, no pueden ser tutores los que estuvieran privados o suspendidos en el ejercicio de la patria potestad o total o parcialmente de los derechos de guarda y educación por resolución judicial; los que hubieren sido legalmente removidos de una tutela anterior; los condenados a cualquier pena privativa de libertad, mientras estén cumpliendo la condena, y los condenados por cualquier delito que haga suponer fundadamente que no desempeñarán bien la tutela.

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Salud y ley

Y tampoco pueden serlo las personas en quienes concurra imposibilidad absoluta de hecho; los que tuvieren enemistad manifiesta con el incapacitado; las personas de mala conducta o que no tuvieren manera de vivir conocida; los que tuvieren importantes conflictos de intereses con el incapacitado, mantengan con él pleito o actuaciones sobre el estado civil o sobre la titularidad de los bienes, o los que le adeudaren sumas de consideración o los quebrados y concursados no rehabilitados, salvo que la tutela lo sea solamente de la persona. El artículo 234 del código civil señala que para el nombramiento de tutor se preferirá al designado por el propio tutelado; al cónyuge que conviva con el tutelado; a los padres; a la persona o personas designadas por éstos en sus disposiciones de última voluntad o al des-

cendiente, ascendiente o hermano que designe el juez. Excepcionalmente, puede el juez, en resolución motivada, alterar el orden del párrafo anterior o prescindir de todas las personas en él mencionadas si el beneficio del incapacitado así lo exigiera. Para el ejercicio de la tutela, el juez podrá exigir al tutor la constitución de fianza que asegure el cumplimiento de sus obligaciones y determinará la modalidad y cuantía de la misma, salvo que se trate de entidad pública. El juez puede, en cualquier momento y con justa causa, dejar sin efecto o modificar en todo o en parte la garantía prestada. El tutor está obligado a hacer inventario de los bienes del tutelado dentro del plazo de sesenta días a contar desde aquel en que hubiese toma-

cesar en sus El tutor, al e b e rá re n d ir fu n c io n e s, d n administració cuentas de su dad judicial ante la autori do posesión de su cargo, que se formará judicialmente con intervención del ministerio fiscal y con citación de las personas que el juez estime conveniente. El tutor es el representante del incapacitado salvo para aquellos actos que pueda realizar por sí solo, ya sea por disposición expresa de la ley o de la sentencia de incapacidad. Los sujetos bajo tutela deben respeto y obediencia al tutor, y es éste también, y en su caso, el de los bienes, el administrador legal del patrimonio de los tutelados. Está obligado a ejercer dicha administración con la diligencia de un buen padre de familia. El tutor precisará autorización judicial en los siguientes supuestos: para internar al tutelado en un establecimiento de salud mental o de educación o formación especial; para enajenar o gravar bienes inmuebles, establecimientos mercantiles o industriales, objetos preciosos y valores mobiliarios de los incapacitados, o celebrar contratos o realizar actos que tengan carácter dispositivo y sean susceptibles de inscripción, salvo la venta del derecho de suscripción preferente de acciones; para renunciar derechos, transigir o someter a arbitraje cuestiones en los que el tutelado estuviese interesado; para aceptar sin beneficio de inventario cualquier herencia, o para repudiar ésta o las liberalidades; para entablar demanda en nombre de los sujetos a tutela, salvo en los asuntos urgentes o de escasa cuantía; para hacer gastos extraordinarios en los bienes; para ceder bienes en arrendamiento por tiempo superior a seis años; para dar y tomar dinero a préstamo; para disponer a

Salud y ley

título gratuito de bienes o derechos del tutelado y para ceder a terceros los créditos que el tutelado tenga contra él, o adquirir a título oneroso los créditos de terceros contra el tutelado. Sin embargo, no necesitarán autorización judicial la partición de herencia ni la división de cosa común realizadas por el tutor, aunque una vez practicadas requerirán aprobación judicial. Es obligación del tutor velar por el tutelado y, en particular, procurarle alimentos; promover la adquisición o recuperación de la capacidad del tutelado y su mejor inserción en la sociedad e informar al juez anualmente sobre la situación del incapacitado y rendirle cuenta anual de su administración. El tutor tiene derecho a una retribución siempre que el patrimonio del tutelado lo permita, correspondiendo al juez fijar su importe y el modo de percibirlo, para lo cual tendrá en cuenta el trabajo a realizar y el valor y rentabilidad de los bienes. Serán removidos de la tutela los que después de deferida incurran

en causa legal de inhabilidad, o se conduzcan mal en el desempeño de la tutela, por incumplimiento de los deberes propios del cargo o por notoria ineptitud en su ejercicio, o cuando surgieran problemas de convivencia graves y continuados. Será el juez, de oficio o a solicitud del ministerio fiscal, del tutelado o de otra persona interesada, quien decretará la remoción del tutor, previa audiencia de éste si, citado, comparece. Declarada judicialmente la remoción, se procederá al nombramiento de nuevo tutor. Es excusable el desempeño de la tutela cuando por razones de edad, enfermedad, ocupaciones personales o profesionales, por falta de vínculos de cualquier clase entre tutor y tutelado o por cualquier otra causa, resulte excesivamente gravoso el ejercicio del cargo. Las personas jurídicas pueden excusarse cuando carezcan de medios suficientes para el adecuado desempeño de la tutela. La tutela se extingue, en lo que afecta a los términos del presente artículo, por fallecimiento de la persona sometida a tutela, y por resolución judicial que ponga fin a la incapacidad, o que modifique la sentencia de incapacidad en virtud de la cual se sustituye la tutela por la curatela. El tutor, al cesar en sus funciones, deberá rendir la cuenta general justificada de su administración ante la autoridad judicial en el plazo de tres meses, prorrogables por el tiempo que fuere necesario si concurre justa causa. Son a cargo del que estuvo sometido a tutela los gastos necesarios de la rendición de cuentas, devengando el interés legal el saldo de la cuenta general, a favor o en contra del tutor. Por último, hay que señalar que la sentencia de incapacidad puede también declarar la llamada curatela, en atención al grado de discernimiento del incapaz, que no tendrá otro objeto que la asisten-

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cia del curador para aquellos actos que expresamente imponga la sentencia que la haya establecido. Si la sentencia de incapacidad no hubiese especificado los actos en que deba ser necesaria la intervención del curador, se entenderá que ésta se extiende a los mismos actos en que los tutores necesitan, según el código civil, autorización judicial, y son aplicables a los curadores las normas sobre nombramiento, inhabilidad, excusa y remoción de los tutores. Los actos jurídicos realizados sin la intervención del curador, cuando ésta sea preceptiva, serán anulables a instancia del propio curador o de la persona sujeta a curatela, de acuerdo con los artículos 1.301 y siguientes del código civil. Si el sometido a curatela hubiese estado con anterioridad bajo tutela, desempeñará el cargo de curador el mismo que hubiese sido su tutor, a menos que el juez disponga otra cosa.

Jose Manuel Garaeta jmgaraeta@gen-t.es

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NEWS os insomnes son más propensos a padecer cáncer y Parkinson

Sufrir insomnio multiplica por dos las posibilidades de enfermedad cardiovascular, por tres las de sufrir cáncer o hipertensión arterial y hasta por cuatro las opciones de padecer enfermedades neurológicas como el Parkinson o la epilepsia según un reciente estudio realizado por investigadores norteamericanos.

La inflamación cerebral protege al cerebro del Alzheimer y le ayuda a eli-

La Conferencia Internacional American Thoracic Society presentó un estudio que afirma que la apnea obstructiva -el desorden respiratorio producido durante el sueño-, incrementa en un 30% las posibilidades de un individuo de sufrir un ataque al corazón en el plazo de cinco años. Cuanto más severa es la llamada apnea, mayor es el riesgo de los pacientes de padecer una enfermedad coronaria, según este informe. Noemí Shah, miembro del equipo investigador, aconseja a los pacientes con síntomas de apnea que consulten a sus médicos ya que “hay evidencias que indican que una apnea adecuadamente tratada reduce enormemente el riesgo de enfermedad coronaria”.

nvestigadores americanos afirman que la inflamación cerebral protege del Alzheimer minar las placas amiloides, cuya acumulación en dicho órgano provoca la enfermedad. Ésta es la conclusión de un estudio del Centro Médico de la Universidad de Rochester, en Nueva York.

os antidepresivos de última generación pueden producir osteoporosis

n espray nasal es eficaz contra las migrañas persistentes

El zolmitriptán, un agente antimigrañas agonista de la serotonina, administrado mediante un espray nasal, es altamente eficaz y seguro en el tratamiento de las migrañas persistentes, según concluye un estudio de la Universidad de California. Esta enfermedad, relativamente rara, se atribuye a una dilatación de los vasos craneales producida por la serotonina. Se ha demostrado que 10 miligramos de este fármaco eliminan la migraña a los 30 minutos de su aplicación.

Dos estudios de las universidades de Minnesota y Oregón señalan que los antidepresivos de última generación o IRSS podrían aumentar el riesgo de osteoporosis en personas mayores. Su consumo favorecería la pérdida de densidad ósea. Los IRSS tratan la depresión al inhibir la proteína que transporta la serotonina. Esta proteína también se ha descubierto recientemente en los huesos, lo que hace pensar a los expertos que los IRSS podrían afectar a su crecimiento y fragilidad.

l riesgo de sufrir un ataque al corazón aumenta un 30% en personas que padecen apnea de sueño

n marcha la primera Red de Investigación de Enfermedades Mentales de España

Un total de 17 grupos de científicos ha puesto en marcha la primera Red de Investigación de Enfermedades Mentales de España (REM-TAP), que estudiará los misterios que ocultan patologías como la depresión, la esquizofrenia o el trastorno bipolar. Más de cinco millones de españoles, más del 10% de la población, sufrirán a lo largo de sus vidas una de estas enfermedades. Hoy en día, el gasto en salud mental supone casi un 4% del PIB de la Unión Europea.

na terapia génica se muestra eficaz contra el Parkinson Médicos del Hospital Weill Cornell de Nueva York han culminado con éxito un ensayo clínico en el tratamiento del Parkinson. Doce enfermos, en estado muy avanzado, recibieron en sus cerebros miles de millones de copias de un gen, capaz de estimular la producción del neurotransmisor GABA, que falla en las personas con Parkinson alterando la motricidad y el movimiento. Los investigadores introdujeron el gen terapéutico con un virus que lo transportó hasta la región afectada del cerebro. Las mejoras empezaron a registrarse tres meses después. Un año después, todos los pacientes experimentaron alguna mejoría.

News

élulas madre neuronales procedentes de fetos podrían ayudar a tratar el Parkinson

Los trasplantes de células madre neuronales procedentes de fetos podrían ser una solución a los síntomas del Parkinson, tal y como demuestran los experimentos realizados por científicos de Yale

y Vancouver. Los 27 monos a los que se indujo la enfermedad experimentaron una mejoría sustancial para caminar o alimentarse por sí solos. Las nuevas células fabricaron dopamina y mejoraron el funcionamiento neurológico.

ientíficos de Harvard avanzan en el desarrollo de una prótesis de visión artificial

rean una piel artificial que cura las heridas sin cicatrices

Científicos del Reino Unido han desarrollado un prototipo de piel artificial, alternativa a los injertos. El nuevo tejido, llamado ICX-SKN, combina fibroblastos de piel humana -células productoras de colágeno- y fibrina, una proteína que participa en la reparación de heridas y la coagu lación de sangre.

Científicos de Harvard han comprobado que la estimulación eléctrica del sistema visual puede facilitar el diseño y el uso de elementos protésicos para solucionar la ceguera si se aplica, mediante electrodos, directamente al tálamo, y más en concreto a su núcleo geniculado lateral dorsal (NGL), la región que recibe las señales de la retina y las remite al córtex cerebral.

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n nuevo fármaco prolonga la vida de los enfermos de leucemia mieloide crónica

La leucemia mieloide crónica es una forma de cáncer de la sangre que se produce por inestabilidad genética. Los cromosomas producen copias erróneas en su proceso de división. Ahora, el fármaco Desatinib actúa sobre varias rutas oncogénicas implicadas en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Sanidad ha autorizado su uso experimental.

édicos estadounidenses podrían implantar microchips con datos clínicos en la piel de los pacientes La American Medical Association estudia la posibilidad de almacenar datos clínicos en microchips que serían implantados en la piel de los pacientes. Del tamaño de un grano de arroz e implantados gracias a una aguja, los microchips suministrarían informaciones médicas sobre los pacientes que sufran enfermedades crónicas. Este sistema, que funciona según el procedimiento tecnológico de la identificación por radiofrecuencia, puede mejorar la coordinación y continuidad de los cuidados y permitir reducir los riesgos de errores médicos. Son las llamadas ya “etiquetas inteligentes”.

n estudio constata una relación directa entre el estrés y la adicción a la nicotina

Investigadores de la Universitat Pompeu Fabra han constatado una relación directa entre el estrés y la adicción a la nicotina, así como la existencia de una predisposición genética a sufrir tensión ante situaciones agobiantes. El estrés es una de las principales causas de recaída en situaciones de abstinencia de consumo de tabaco. Con métodos sofisticados de genómica se ha evaluado la dependencia física a la nicotina, sus manifestaciones afectivas y las modificaciones de comportamiento que provoca su presencia en el organismo.

or primera vez logran separar el virus del sida de una célula

Expertos del Instituto Heinrich Patte de Hamburgo han extraído los genes del virus de células con la ayuda de una tijera molecular, un procedimiento que provocó la curación de las mismas. “La célula enferma se puede curar. Hemos conseguido librarnos del virus en las células. Esto no lo había conseguido nadie hasta ahora”, añadieron fuentes del instituto.

Carlos Macía carlosmacia@gen-t.es

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Noticias EuroEspes

urante el pasado XIII Congreso de la IPA ( I n t e r n a t i o n a l Psychogeriatric Association), celebrado en Osaka (Japón), del 14 al 18 de Octubre, con participación de 2800 delegados de 61 países, se ha constatado el liderazgo mundial que representa el Grupo EuroEspes actualmente en el campo de la farmacogenómica y la farmacogenética de las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, y especialmente en la enfermedad de Alzheimer.

El Dr. Ramón Cacabelos, presidente del Grupo EuroEspes, fue uno de los destacados miembros de la comunidad científica internacional invitado a inaugurar este congreso en la sesión previa del domingo, 14 de octubre, junto con el Dr. Sanford I. Finkel (profesor de la Universidad de Chicago, EEUU) y el Dr. Kua Ee Heok (profesor de la Universidad Nacional de Singapur), bajo la introducción del Dr. Masatoshi Takeda

(profesor de la Universidad de Osaka, Japón), Chairman de esta edición de la IPA 2007. Ante una audiencia de más de mil personas, estos expertos aportaron las perspectivas de abordaje, en sus países y entornos, de los problemas que el aumento de la población mayor de 65 años representa en las sociedades desarrolladas de Estados Unidos, Europa y Asia. El Dr. Cacabelos señaló, como conclusión principal de su ponencia, que los estudios más recientes sobre la respuesta al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer indican que ésta es genotipo-específica, dependiendo de los genes asociados con el origen de la enfermedad, más de 200, y/o de los genes responsables del metabolismo de los fármacos, más de 400. Por lo que la búsqueda de soluciones en las que los países deben invertir pasa irremediablemente por realizar estudios de farmacogenómica y farmacogenética que per-

mitan dar el tratamiento adecuado, en la dosis adecuada al paciente apropiado. En su intervención de la sesión plenaria, del jueves 18 de octubre, sobre Genómica, Proteómica y

Dr. Allen Roses.

Noticias

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Euroespes, líder mundial en farmacogenómica

Farmacogenómica, el Dr. Cacabelos compartió presentación con dos de los mejores genetistas del mundo en la enfermedad de Alzheimer: el Dr. Allen Roses, de la Universidad Duke en Carolina del Norte (EEUU), descubridor del gen del APOE en la enfermedad de Alzheimer, y el Dr. Rudolph Tanzi, del Hospital General de Massachussets (EEUU), que contribuyó al descubrimiento de los genes del APP, PSEN1 y PSEN2. Los resultados científicos aportados por el Dr. Cacabelos, pioneros en el mundo, sobre la farmacogenómica en la enfermedad de Alzheimer se centraron en el impacto que el gen CYP2D6 tiene en la respuesta a los tratamientos de estos pacientes.

Dr. Rudolph Tanzi.

Este gen es uno de los más importantes en el sistema nervioso ya que procesa el 30% de los medicamentos que se aplican para tratar las enfermedades del cerebro. El

gen CYP2D6 está mutado hasta en un 20% de la población europea que padece Alzheimer. Los resultados del equipo del Dr. Cacabelos revelan que los grupos en los que se producen estas mutaciones genéticas tienen una respuesta bastante pobre a los tratamientos y desarrollan más efectos secundarios: un 6-8% son hipometabolizadores, es decir, con menor tasa de eliminación del fármaco, y un 710% son hipermetabolizadores, lo que significa que eliminan el fármaco a gran velocidad, con lo cual desaparece su efecto terapéutico. Algo semejante ocurre en el caso de uno de los genes asociados con el origen de la enfermedad: el APOE. Los portadores del genotipo APOE-4/4 son los que peor responden al tratamiento farmacológico en demencia y por lo tanto necesitan otras intervenciones adaptadas a su caso particular. Gladys Bahamonde administracion@gen-t.es

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Noticias EuroEspes

IPA 2007 Osaka Silver Congress Conclusiones generales

esde el 14 al 18 de octubre de 2007 se ha celebrado en Osaka el 25º aniversario del Congreso organizado por la Asociación Internacional de Psicogeriatría (IPA) con el lema Sabiduría para el Cuerpo, la Mente y el Espíritu. Durante los cinco días del congreso se han abordado las enfermedades psiquiátricas desde los aspectos clínicos, patogenéticos y terapéuticos.

TRASTORNOS DEL SUEÑO Se calcula que más del 30% de la población mayor de 75 años pre-

senta problemas relacionados con el sueño. Estos problemas incluyen generalmente cambios en las horas del sueño (adelantamiento tanto en la hora de acostarse como en la hora de despertarse), incapacidad para mantener el sueño durante la noche, despertarse temprano y frecuentes sueños cortos a lo largo del día. En las personas mayores además de estos problemas se han observado alteraciones del ritmo circadiano tanto en su amplitud como en su fase, una reducción de la exposi-

ción a estímulos externos como la luz, el ejercicio físico y actividades sociales. Se ha comprobado que la falta de estas actividades y estímulos puede contribuir al desarrollo de problemas relacionados con el sueño, como la aparición de fenómenos de insomnio y de alteraciones del ciclo sueño/vigilia. En la sesión plenaria dedicada a los trastornos del sueño se han aportado datos sobre las posibles causas y los nuevos protocolos terapéuticos. En relación con las causas, se han realizado investi-

Noticias EuroEspes

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con la técnica PET (Possitron Emission Tomography) que analiza el metabolismo cerebral de la glucosa, ya que en su opinión las técnicas funcionales son más interesantes para este tipo de estudios donde el conocer el circuito utilizado por la serotonina durante la depresión y ansiedad puede dar mucha información.

El Dr. Ramón Cacabelos, en un momento de la ponencia en la que intervino como vicepresidente de una de las sesiones científicas.

gaciones en muestras postmortem para determinar los cambios que se observan en el área del núcleo supraquiasmático (NSC). Estos estudios han demostrado que en pacientes con trastorno del sueño el NSC, que representa el área con mayor influencia sobre el mantenimiento del ritmo circadiano, está significativamente reducido, y que estos cambios se presentan con mayor frecuencia en pacientes con demencia tipo Alzheimer. Desde el punto de vista de los nuevos protocolos terapéuticos se han descrito nuevas técnicas que permiten reestablecer el correcto ritmo circadiano mediante la exposición a la luz (de una intensidad comprendida entre 1.000-10.000 lux) por un período de tres horas diarias. Si el trastorno del sueño representa un problema en personas sanas, más grave es cuando afecta a personas con demencia. Investigadores que estudian este tipo de patología han demostrado que pacientes con demencia moderada o severa que reciben exposición adicional a la luz tanto en

sesiones de mañana como de tarde pueden llegar a normalizar el ciclo del sueño, mejorar el ritmo del ciclo circadiano y dormir con mayor profundidad durante la noche. Si por un lado la exposición a la luz parece ser un instrumento terapéutico eficaz, el ejercicio y la posibilidad de realizar alguna actividad social parecen también ayudar en la realización de actividades neuropsicológicas durante el día. Los resultados presentados en la sesión demuestran por lo tanto que el ejercicio físico durante el día conjuntamente a la exposición a la luz representan dos instrumentos fundamentales para el reestablecimiento de un buen ritmo del sueño. ANSIEDAD Y DEPRESIÓN Durante la sesion plenaria celebrada el martes día 16 con el título Ansiedad y Depresión el Dr. G. Smith de Toronto (Canadá), habló sobre el papel de la serotonina en depresión y ansiedad y el efecto de los antidepresivos como el Citalopram, ejemplo de inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina a nivel neuronal. Para valorar su efecto realizó un estudio

Después de ocho semanas de tratamiento con Citalopram en pacientes que presentaban estas patologías, los tests neuropsicológicos indicaban una disminución significativa de la depresión y ansiedad y el estudio con PET reflejaba un mapa diferente al realizado antes del tratamiento. El Dr. G. Smith concluye que conociendo la vía neuronal por la que actúa la depresión y ansiedad se podrían realizar en un futuro estudios a nivel bioquímico más específicos. La limitación de este trabajo es el número tan reducido de pacientes (n=14/16). Seguidamente, el Dr. Mui-Soo Lee presentó su estudio sobre la eficacia del BDNF en el tratamiento de la depresión mayor en personas con edad avanzada. Teniendo en cuenta que el BDNF (brain-derived neurotrophic factor) actúa de diana en el mecanismo de muchos antidepresivos, le pareció interesante valorar el nivel sérico y el polimorfismo Val66Met de BDNF. Se trata de un estudio interesante y claro realizado en pacientes con MDD (depresión mayor) y controles mayores de 60 años. Los pacientes presentaban menos niveles séricos de BDNF que los controles y mayor frecuencia del polimorfismo Val66Met. Después del tratamiento con Citalopram los niveles de BDNF no variaban, pero se observó que la respuesta al tratamiento era mejor en pacientes con el polimorfismo Val66Met y esta respuesta era dependiente de la edad, mejor en mayores de 60 años.

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Noticias EuroEspes

zación activa frente a la transferencia pasiva de -amiloide. A pesar del riesgo moderado de meningoencefalitis, consideró en mejor medida dirigir los esfuerzos de desarrollo de una inmunoterapia activa frente a la transferencia pasiva de anti- -amiloide, cuyo mayor riesgo es la aparición de microhemorragias.

EuroEspes, presente en el Silver Congress de Osaka. De izquierda a derecha: Lola Corzo, Juan Carlos Carril, Valter Lombardi, Ramón Alejo e Iván Tellado.

Por último, en esta sesión plenaria el Dr. Nordless, de Noruega, realizó una magnífica presentación sobre la importancia de la terapia para comportamiento cognitivo (TCC) en personas mayores con alto grado de ansiedad. Presentó el problema actual en atención primaria donde este tipo de sintomatología está pasando desapercibida y no se están tratando en un alto porcentaje de casos. Seleccionó para ello un grupo de personas con insomnio y enfermedad obstructiva crónica (EOC) mayores de 55 años en los que esta terapia mantenida durante siete semanas supuso una gran mejoría para los pacientes.

formación de ovillos neurofibrilares (NFT: neurofibrillary tangles). El profesor Nitsch (Universidad de Zurich) presentó las diferentes estrategias de inmunoterapia frente a -amiloide cerebral, valorando los pros y contras de la inmuni-

La inmunización activa, además de tener un menor coste económico que la inoculación de anticuerpos anti- -amiloide, permite una ventana de inmunización de años frente a las dos o tres semanas de la estrategia pasiva, y una mayor facilidad del tratamiento: una dosis inicial y una de recuerdo, frente a las cuatro dosis anuales de la transferencia pasiva. Por el contrario, los estudios en modelos animales muestran una tasa de respuesta de tan sólo el 20% frente al 100% del tratamiento pasivo. En la segunda sesión, impartida por el Prof. Mizuno (Universidad de Juntendo), se planteó que la neurodegeneración nigral, carac-

Por ello, finaliza con una recomendación de uso de esta técnica terapéutica como una buena alternativa al tratamiento de la depresión/ansiedad en personas mayores que habitualmente no se están tratando. MECANISMOS DE NEURODEGENERACIÓN Es bien conocida la capacidad neurotóxica de los acúmulos de -amiloide y su capacidad para producir degeneración axonal retrógrada y

A la derecha, la gerente de EuroEspes, Gladys Bahamonde, en el estand del Grupo EuroEspes en el Silver Congress de Osaka.

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neuronal nigral en Parkinson familiar y esporádico relacionado con el estrés oxidativo. El Dr. Ballard, del centro Wolfson (Reino Unido), expuso que la demencia vascular está presente en más de un 20% de los casos de demencia y, a medida que la edad avanza, el cuadro clínico es más próximo a demencia mixta. No obstante, en comparación con el Alzheimer, los mecanismos de la enfermedad y los tratamientos de la misma permanecen en general desconocidos.

Cartel del congreso en el que el Grupo EuroEspes participó aportando sus contribuciones científicas, que defendió en distintas ponencias.

terística de la enfermedad de Parkinson, se inicia por la interacción de una predisposición genética con factores ambientales que inducen una disfunción mitocondrial y daño oxidativo. El estrés oxidativo provoca, por un lado, daños en los proteosomas, que favorecen la liberación de citocromo c y desencadenan la apoptosis o muerte neuronal nigral. Por otro lado, el estrés oxidativo provoca mutaciones en proteínas como -sinucleína, que forman oligomeros que se agregan formando cuerpos de Lewy y pro-

vocando finalmente la degeneración y muerte neuronal nigral. Avances en el estudio del Parkinson familiar han permitido describir mutaciones en una serie de genes relacionados con distintos tipos de Parkinson como: PARK1 y mutaciones en SNCA ( -sinucleína); PARK2 y el gen AR-JP (parkina); PARK6 y el gen P1NK1; PARK8 y LRRK2 (dardarina); y, PARK9 y el gen ATP13.A2. Estos recientes hallazgos y los genes involucrados sugieren un mecanismo común para la muerte

La evidencia experimental indica que la hipoxia induce la cascada amiloide, mientras que a nivel molecular otros factores de riesgo vascular como la hipertensión pueden generar patrones neurodegenerativos. En los últimos años se han encontrado evidencias de mutaciones en eNos y su impacto en la recuperación del daño vascular y en la apoptosis inducida. Además se han relacionado diversas citoquinas y factores de crecimiento con demencia vascular y Alzheimer, como IL-1 , IL-6 y TNF . A su vez, cabe reseñar la potencial importancia de proteínas mitocondriales alteradas en el desarrollo de una demencia de tipo vascular, así como las conocidas mutaciones heredadas en el caso del Cadasil. Recientes estudios evidencian la capacidad de neurogénesis que sigue a las lesiones cerebrovasculares, y éste parece ser un camino interesante para avanzar en futuros tratamientos de la demencia vascular. NUEVOS TRATAMIENTOS EN DEMENCIA El día 17, en la sesión plenaria de la tarde dedicada a los nuevos tratamientos para la demencia, el Prof. Gauthier, del Centro McGill para estudios del envejecimiento (Canadá), habló sobre los tratamientos al uso para Alzheimer y

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Noticias EuroEspes

rránea, el ejercicio físico regular (que incrementa la síntesis de proteínas que estimulan la supervivencia neuronal), el entrenamiento cognitivo, así como cuidar todos los factores de riesgo vascular. DESEQUILIBRIO COGNITIVO VASCULAR El día 18, clausura del congreso, se celebró la última sesión titulada Desequilibrio cognitivo vascular (VCI) como el estado previo a una demencia vascular. Dos conferencias se presentaron en esta sesión, ya que el Dr. Hachinski, invitado del departamento de Neurología Clínica de la Universidad de Ontario, Canadá, no pudo acudir.

Valter Lombardi, científico del Grupo EuroEspes, en un momento de su conferencia.

otras demencias; son todos tratamientos sintomáticos como antidepresivos para demencias moderadas, memantine para deterioro cognitivo y donepezil sólo o en combinación con memantine para Alzheimer. Frente a este tipo de tratamientos sintomáticos se propone buscar otro tipo de aproximaciones con tratamientos modificadores de la enfermedad y se está trabajando

en inhibidores colinérgicos, AAchE, anti- -amiloide, transmiprosato y taranflurbil. También se está probando actualmente un antioxidante extraído de Ginko biloba para Alzheimer. Concluye que, además del tratamiento farmacológico y del conocimiento de la genética del individuo (ApoE, PSEN, APP), es especialmente importante tener en cuenta los beneficios de la dieta medite-

El primer ponente, el Dr. A. Homma trató el tema de la intervención psicosocial en demencia. Con una presentación clara e interesante planteó el problema que existe en el diagnóstico de la demencia en atención primaria. Presentó los datos de un estudio realizado en 331 médicos de cabecera a los cuales se les dio un seminario multidisciplinar para el diagnóstico precoz de la demencia. Con una gran aceptación por parte de los médicos de atención primaria según unas encuestas realizadas al final del seminario, el resultado fue un éxito. El porcentaje de diagnóstico de demencia post-seminario reflejó un aumento de casos importante. También se indicó la importancia de la formación de los médicos de atención primaria, que en la mayoría de los casos constituyen el primer recurso de estos pacientes cuando empiezan con los primeros síntomas de la enfermedad y cuando el diagnóstico y el manejo terapéutico es fundamental.

Juan Carlos Carril, Valter R.M. Lombardi, Lola Corzo e Iván Tellado El profesor Takeda, abordando uno de los temas principales del congreso.

redacción@gen-t.es

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TRIBUNA ABIERTA

Sobre la ética de los análisis de ADN

o barato sale caro”. Este es el brillante eslogan que enarbolan algunos responsables de laboratorios públicos para justificar el elevado precio de los análisis de paternidad por ellos ofertados. Quizás los contribuyentes deberíamos preguntarnos por qué las pruebas periciales solicitadas por los jueces, imprescindibles para la resolución de complejos procesos judiciales, sufren demoras de varios meses mientras los recursos públicos se utilizan en la realización de pruebas de paternidad de origen privado a precios que triplican los del mercado. Por simplista e infundada que resulte esta línea de argumentación no deja de ser efectiva: “si cuesta más será por algo”. No señores, a veces, si cuesta más es, simplemente, porque se aumenta el margen de beneficio.

“L

Desde el desconocimiento del ciudadano de a pie que se enfrenta a la necesidad de acudir a la prueba de paternidad es fácil aceptar este razonamiento tan reduccionista, sobre todo si quien lanza el bulo

aprovecha su cargo institucional para, tras una apariencia de rigor informativo, ocultar la aviesa intención de competir de manera desleal y, con el rigor institucional como bandera, ofrecer el mismo servicio, el test de paternidad, a un precio muy por encima de su verdadero valor de mercado. Pero es fácil despejar esta incógnita: los laboratorios serios participan en rigurosos controles de calidad, cumplen normas internacionales de buenas prácticas de laboratorio y están avalados por sociedades científicas internacionales como la Sociedad Internacional de Genética Forense (ISFG). El Instituto de Medicina Legal de Santiago de Compostela es uno de estos laboratorios serios, pero no el único. Existen laboratorios privados en España y en Galicia que cumplen todos estos requisitos. La única diferencia entre los informes emitidos entre uno y otro es la factura, una pequeña diferencia de 600 euros. No nos engañemos: mismos procedimientos de análisis, mismos controles de calidad,

misma experiencia como peritos judiciales y miembros de las mismas sociedades científicas. La diferencia no está en la fiabilidad de los resultados, está en la honestidad de los precios ofertados. La importancia de la prueba de ADN en la justicia es cada vez mayor. Todos los días se resuelven casos gracias a pruebas periciales basadas en análisis de ADN, tanto en salas de lo penal como en casos de filiación, herencias, etc. Los protocolos de actuación empleados en los laboratorios de ADN deben ser concienzudos, meticulosos y extremadamente metódicos. No cabe lugar al error humano cuando del resultado del análisis dependerá la vida de las personas involucradas. De este modo, las recomendaciones de la comunidad forense internacional exigen estandarizar los protocolos de actuación para minimizar la posibilidad de cometer errores en el laboratorio. Esta rigurosidad en el análisis implica una demora razonable, e incluso exigible, en la emisión

Tribuna abierta

de los resultados, pero no explica la situación de colapso generalizado en los juzgados debido a la demora en las pruebas periciales de ADN. Se puede achacar a la falta de personal, de medios económicos o incluso a la falta de criterio a la hora de seleccionar las evidencias que deben ser procesadas, pero entonces ... ¿cómo es posible que se encuentre tiempo para realizar pruebas de paternidad privadas que nada tienen que ver con demandas judiciales? Los laboratorios públicos, como el Instituto de

Medicina Legal, no deberían demorar la entrega de informes a los juzgados por realizar pruebas privadas con el único fin de lucrarse con precios para paternidades privadas desorbitados. El colapso de los laboratorios públicos es, en gran medida, responsabilidad de quien no quiere mirar más allá de su ombligo y pone todo tipo de impedimentos a las iniciativas del gobierno para abrir nuevos laboratorios, tan necesarios para atender de manera más inmediata la demanda de los juzgados. Una batería de 15 marcadores de ADN y un marcador de sexo, rigurosos controles de calidad, utilización de controles con trazabilidad, pruebas por duplicado, protocolos estandarizados y consensuados por la comunidad científica internacional, participación en ejercicios de calidad, miembros de la Sociedad Internacional de Genética Forense (ISFG), reconocidos peritos con amplia experiencia en procesos judiciales de filiación… Todos estos

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requisitos avalan el trabajo de algunos laboratorios públicos... Y son los mismos requisitos que los laboratorios privados serios cumplen. No hay más que entrar en la página web y comprobar la información referida a las pruebas y al laboratorio. Sólo hace falta un poco de ojo crítico para distinguir entre laboratorios fantasmas con domicilios fiscales en lugares exóticos y de dudosa profesionalidad y laboratorios serios y rigurosos, con profesionales con experiencia demostrable, que dan la cara ante usted y también en los juzgados, actuando como peritos judiciales. Es más, en nuestro país es incluso más fácil distinguir entre unos y otros. El Grupo Español y Portugués de la Sociedad Internacional de Genética Forense (GEP-ISFG, www.gep-isfg.org) es la sociedad de referencia para la comunidad forense española. A ella pertenecen todos los laboratorios serios y rigurosos en los que usted puede confiar. Juan Carlos Carril juancarloscarril@gen-t.es

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CULTURA Y SOCIEDAD Guatemala, donde una calentura es mortal

uatemala es sólo un ejemplo de un país que vive al límite de la pobreza. Lo ilustran los datos en salud: el 49% de los menores de cinco años sufre desnutrición crónica y e l

30% de las embarazadas presenta carencias nutricionales. No es sorprendente si se tiene en cuenta que el 20% de la población no tiene acceso regular a los servicios de salud. Una de esas áreas apartadas de los cuidados médicos es la comu-

nidad de Xeo, en la que comprobamos la dureza, y la grandeza, de la vida indígena. Xeo se encuentra en la región Itxil de Guatemala. Está a algo más de dos horas andando de Vicalama, la última aldea a la que llega el coche. La bajada al pueblo es complicada, el camino está embarrado y es resbaladizo. Las rodillas se resienten. En mente llevamos el entierro de un niño de diez años. Lo vimos en el último pueblo en el que estuvimos, Villa Hortensia. Murió de calentura, decían. Al llegar a Xeo nos reciben niños y niñas vestidos con ropas roídas. Ellas no llevan zapatos, una muestra más de que las mujeres indígenas son siempre las que más sufren los efectos de la pobreza. En Xeo no hay luz eléctrica ni agua potable. Viven un centenar de familias, unas quinientas personas. Sólo quince de ellas son ancianos. Todo un récord, porque la esperanza de vida en Guatemala es de 68 años. El pueblo subsiste, básicamente, del trabajo en la milpa (los campos de maiz). Una de las casetas de madera es la consulta del médico. El doctor sólo visita Xeo una vez al mes. Estos días en la comunidad hay tres personas enfermas: una mujer y dos niños. Las malditas calenturas, comentan. Estamos en época de lluvias. La gente del pueblo no se cambia la ropa mojada, incluso duerme con ella. Los pies, en muchos casos sin calzado, pisan charcos a lo largo de todo el día. El hogar es un cuarto en el que niños, gallinas y perros comparten

Cultura y sociedad

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propósito de evitar enfermedades evitables. Enseña, por ejemplo, a hervir el agua contaminada. Claro que sin zapatos todo consejo parece poco. El área rural es la más desatendida y las comunidades indígenas son las más abandonadas pero el panorama no es mucho más alentador para los que viven en las ciudades. La sanidad pública es precaria. Hay quien dice que “entras en un hospital con fiebre y sales con sarampión”. Un informe del Procurador de los Derechos Humanos da cuenta de las limitaciones de los hospitales guatemaltecos. En una docena de ellos no hay instrumentos básicos como esparadrapo, algodón, hojas de bisturí o guantes. De un listado mínimo de 240 productos farmacéuticos con que deben contar los hospitales, estos tienen un promedio de 147. No hay vitaminas, no hay salbutamol. Por no haber, no hay ni médicos. Un ejemplo es el Centro de Salud de San Juan Alotenango que estuvo cuatro meses sin personal médico, sólo atendido por enfermeros. RECOMENDACIÓN LITERARIA Miguel Ángel Asturias, Premio Nobel de Literatura en 1968, es el principal referente de las letras guatemaltecas. En su obra examinó las costumbres del país: su historia, sus paisajes y sus leyendas. Asturias se preocupó tanto del misticismo y la cultura de los mayas como de denunciar el trato de abuso a los indígenas. De su obra, que abarca poesía, novela y cuento, destacan Leyendas de Guatemala, en la que describe la vida de la civilización maya; El señor Presidente, un ataque a los gobiernos dictatoriales y Hombres de maíz donde se centra en el conflicto entre los indígenas, amantes de la naturaleza, y los comerciantes de maíz, dispuestos a arruinar la tierra. Al margen de este escritor del país, al hablar de literatura sobre Guatemala no hay que olvidarse de Javier Reverte. En su Trilogía de Centroamérica combina sus dos pasiones, los viajes y la literatura. Uno de los volúmenes (El aroma del copal) tiene Guatemala como escenario. Como dice el propio Reverte, quiso "hablar de la miseria, del dolor, de la tristeza y también del instinto de supervivencia de los hombres en momentos de crisis". Para lecturas más especializadas, La patria del criollo, donde Severo Martínez Peláez se centra en la historia del conflicto entre criollos e indígenas, y Los secretos del jaguar, obra en la que Martín Prechtel se adentra en los misterios y la cultura maya.

espacio. En estas condiciones aparece la calentura. Un poco de paracetamol, del que ellos, por supuesto, carecen, puede hacer milagros. Además de la visita mensual del médico, en Xeo cuentan con el

promotor de salud. No tiene estudios de medicina pero recibió capacitaciones en temas sanitarios. Se acerca a la comunidad tres veces a la semana para dar consejos sobre buenos hábitos con el

Los hospitales guatemaltecos tienen males comunes: además de personal insuficiente, cuentan con exceso de pacientes, escasez de camas, hacinamiento en maternidad, falta de equipo en cuidados intermedios y servicios básicos deficientes, sobre todo, agua escasa. Esto tiene su explicación: el gasto público en salud es de los más bajos de América, alrededor del 1% del Producto Interior Bruto. La calidad y la capacidad de resolución de los servicios públicos es, pues, limitada. Ante la falta de medicamentos y de personal, ante la imposibilidad de que se les realicen exámenes completos, a los pacientes les queda la opción de pagar laboratorios privados. Pero eso, por supuesto, es una utopía. Irene Lourido irenelourido@gen-t.es

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COGITATIO

La injusta vida del médico (vocacional)

ería curioso un sistema educativo en el que un licenciado en periodismo pudiese haber accedido a la carrera sin abrir jamás una página repleta de realismo mágico o sin saber muy bien si el Oriente Próximo es una locomotora que atraviesa Estambul. De la misma forma, no podría entenderse que un futuro licenciado en medicina hubiese logrado acceder a la facultad sin tener mucha idea de si lo suyo es una auténtica vocación o solamente un deseo pasajero de asemejarse al televisivo doctor House. Pero tamaña recreación no es más que la cruda realidad del sistema universitario español, donde los alumnos son mínimos reflejos de un baremo, unas cifras puntuables que servirán para alcanzar lo que los ilusos futuros periodistas o futuros médicos consideran un éxito sin discusión. Lo importante es, al parecer, el reconocimiento social. Por supuesto, las frustraciones llegarán pronto.

Y en medio de todo este proceso nosesabebienqué, surge el debate en Galicia sobre la implantación del segundo ciclo universitario en A Coruña o en Vigo. Las aulas en Santiago no dan para más y es necesario, dicen, abrir las puertas a otras posibilidades para poder acomodar a todos los universitarios. Ahora bien, ¿es necesario universa-

lizar más la oferta educativa en la facultad de medicina? Sin duda, sí. Cuantos más jóvenes tengan la posibilidad de cursar los estudios, mayor posibilidad habrá de aumentar los recursos humanos, lo que redundará de forma positiva en la sociedad. Ahora bien, ante el proceso que se suscita, surgen varias dudas. ¿A quién interesa realmente la implantación del segundo ciclo de medicina en A Coruña? ¿A los futuros alumnos? ¿A los profesores, que tendrán la posibilidad, algunos, de aliviar el prurito curricular con un pasaje que diga “docente universitario”? ¿Quiénes tendrán dicho honor? ¿Médicos con capacidad para transmitir conocimientos o, como ocurre con los anteriormente citados futuros estudiantes, será sólo necesaria una infinita puntuación subjetiva?

site formar a más médicos para abastecer la sanidad pública. Lo que realmente necesita Galicia, al igual que España, es recuperar a todos aquellos que decidieron marcharse ante las absurdas condiciones laborales de cualquier doctor, que en numerosos casos cobra mucho menos y tiene peor estabilidad que los administrativos del centro.

En todo caso, Galicia vuelve a correr el riesgo de montar una nueva leiriña. Ya saben: universidades cada cincuenta kilómetros, auditorios fastuosos en cada ciudad, aeropuertos internacionales a cada paso… No es la racionalización de recursos lo que mejor define a los gallegos. Y en la formación médica bien podría ocurrir lo mismo. De momento, la Consellería de Educación ya ha solicitado cien plazas más para la universidad compostelana. Pero no es del todo cierto que Galicia nece-

En resumen: el sistema sanitario español es injusto con sus médicos y también con los foráneos. También es cierto que la cosa no podrá ir bien nunca desde el momento en que un médico está obligado a colegiarse para poder ejercer su profesión, previo pago, por supuesto, de una especie de impuesto revolucionario. O pagas al club de marras o no trabajas. Y así, es imposible.

Al parecer, un millar de médicos españoles se fugan cada año al extranjero. El fenómeno es el inicio de una cadena injusta, por la que los trabajadores de otros países (como polacos, colombianos o mexicanos), de excelente formación, prefieren optar por los pírricos contratos españoles antes de padecer las ínfimas condiciones laborales de sus países de origen.

Kiko Novoa kikonovoa@gen-t.es