ECHO DES CONGRÈS
Retour sur les JASFGG 2013 Les 33e Journées Annuelles de la Société Française de Gériatrie et Gérontologie (JASFGG) se sont tenues le 8, 9 et 10 octobre 2013 à La Défense à Paris. Dans ce numéro, vous trouverez les résumés des sessions sur l’infectiologie et sur les biomarqueurs. A venir : la démence, les pathologies cardio-vasculaires, les sessions "quoi de neuf ?" et les idées reçues en gériatrie et gérontologie.
1 Infectiologie et sujet âgé Pr Benoît de Wazières*, Dr Thibaut Fraisse**
PHARMACOLOGIE DES ANTIBIOTIQUES D’après une intervention du Pr Rodolphe Garraffo (Nice)
Le professeur Rodolphe Garraffo du service de pharmacologie et toxicologie médicale de Nice nous a présenté une mise au point sur les changements de la pharmacologie des antibiotiques chez le sujet âgé. La base d’une optimisation rationnelle en antibiothérapie repose sur un triptyque : la bactérie avec son niveau de résistance, l’antibiotique avec ses paramètres intrinsèques de pharmacocinétique et pharmacodynamique (Fig. 1) et le patient avec son immunité, sa fonction rénale, etc. Ainsi, l’antibiotique doit atteindre en quantité suffisante le site où se développe l’infection bactérienne, il doit ensuite y rester un temps suffisant pour exercer son action, et sa spécificité doit être suffisante pour limiter les effets toxiques sur les tissus concernés. Certaines propriétés physicochimiques propres aux antibiotiques vont déterminer les caractéristiques d’utilisation. Selon qu’ils sont hydrophiles ou lipophiles, les
*Médecine gériatrique, Hôpital Carémeau, CHU de Nîmes **Court séjour gériatrique, Centre hospitalier Alès-Cévennes, Alès
Concentration dans les tissus et fluides de l’organe en fonction du temps
Effets pharmacologiques et/ou toxiques
Concentration dans le sérum en fonction du temps
Dose
Concentration au site d’infection en fonction du temps
PHARMACOCINÉTIQUE
Effets antibiotiques
PHARMACODYNAMIE
Figure 1 - Paramètres pharmacologiques déterminant l’efficacité des antibiotiques (d’après R. Garraffo).
Tableau 1 - Caractéristiques des antibiotiques hydrophiles et lipophiles. Hydrophiles
Lipophiles
• b-lactamines • Glycopeptides • Carbapenèmes • Aminoglycosides
• Oxazolidinones • Rifampicine • Quinolones • Azalides & Tetracylines
• Passent mal la membrane biologique • Faible volume de distribution • Inactifs sur les germes intracellulaires • Eliminés plutôt par voie rénale
• Diffusion passive à travers la membrane biologique • Grand volume de distribution • Actifs sur les germes intracellulaires • Métabolisme hépatique plus fréquent
antibiotiques ont notamment une diffusion et une absorption très différente (Tab. 1).
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Le vieillissement naturel de l’organisme entraîne la modification de divers paramètres pharmacociné179
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tiques de nombreux antibiotiques. Il faut donc prendre en compte ces changements physiologiques et leurs conséquences pharmacologiques, car cela influencera directement l’issue thérapeutique du traitement. L’absorption n’est que modérément touchée, mais il n’en va pas de même pour leur distribution et leur élimination. Ainsi, les personnes âgées se trouveront rapidement en situation de surdosage même à posologies usuelles en l’absence de suivi thérapeutique pharmacologique. Parmi les éléments spécifiques au sujet âgé concernant l’absorption, il faut retenir le ralentissement de la vidange gastrique, l’augmentation du pH gastrique, la diminution de la surface d’absorption et de la motricité gastro-intestinale, la diminution du flux sanguin splanchnique et de l’efficacité des transporteurs membranaires. L’augmentation de la masse grasse du sujet âgé entraîne une augmentation de la demi-vie des antibiotiques lipophiles et la diminution de l’eau corporelle totale augmente la concentration des antibiotiques hydrophiles. En cas de dénutrition, la diminution de l’albumine entraîne une augmentation de la fraction libre des antibiotiques fortement liés comme notamment la ceftriaxone, antibiotique largement utilisé chez la personne âgée. Il y a une augmentation du risque de toxicité pour les antibiotiques à faible index thérapeutique comme les aminosides. L’influence de l’âge sur le métabolisme hépatique reste mal connue. Classiquement, la diminution du métabolisme enzymatique par le cytochrome P450 peut entraîner une augmentation des taux circulant, notamment des quinolones. L’élimination rénale des médicaments est une problématique 180
Tableau 2 - Classement des antibiotiques suivant qu’ils sont temps dépendants ou concentration dépendants. Antibiotiques temps dépendants (T > CMI) Pénicillines Céphalosporines Carbapénèmes Monobactames Macrolides Clindamycine Zyvoxid® …
Antibiotiques concentration dépendants (concentration plasmatique maximale, Cmax, ou aire sous la courbe) Aminosides Fluoroquinolones Métronidazole Glycopeptides Tétracyclines Azithromycine …
quotidienne en gériatrie. La masse rénale et le flux sanguin rénal diminuent d’environ 1 % par an à partir de 40 ans. Ainsi la cinétique de certains antibiotiques éliminés par voie rénale est considérablement modifiée : les aminosides, certaines β-lactamines, certaines quinolones. L’adaptation de la posologie pour les antibiotiques à élimination rénale est alors indispensable et doit se faire en respectant les critères PK/PD. La pharmacodynamique varie chez le sujet âgé par diminution du nombre et de la sensibilité des récepteurs. Cela ne concerne pas l’efficacité des antibiotiques puisque leurs récepteurs cibles sont bactériens. En revanche, la sensibilité aux effets secondaires est plus élevée et l’adaptation PK/PD d’une antibiothérapie est donc indispensable chez un patient âgé fragilisé et soumis à une forte variabilité des paramètres pharmacocinétiques. Ainsi les paramètres de concentration, de temps passé à concentration > CMI 90 (concentration minimale inhibitrice) et l’aire sous la courbe vont être des éléments essentiels d’efficacité du médicament. Les pénicillines en général ont une efficacité temps dépendante, c’est-à-dire que l’efficacité est corrélée au temps passé audessus de la concentration mini-
male inhibitrice. À l’extrême, l’idéal serait une perfusion continue aux pousse-seringues. À l’inverse, les aminosides sont concentration dépendants et nécessitent donc des perfusions uniques avec une dose qui doit être contrôlée par la concentration au pic survenant 30 minutes après la fin de la perfusion. Les fluoroquinolones sont dans le même cas de figure (Tab. 2). Ainsi l’idéal est : • d’avoir un suivi thérapeutique pour les molécules à faible index thérapeutique, c’est-à-dire en pratique, effectuer des dosages pour les aminosides et pour les glycopeptides ; • adapter les posologies en fonction de la clairance de la créatinine, en pratique lorsqu’elle est inférieure à 30 par la méthode de Cockroft ; • adapter la posologie soit en espaçant les administrations si l’antibiotique est concentration dépendant (aminosides) ou baisser la dose unitaire si l’antibiotique est temps dépendant, comme pour les pénicillines. n
Mots-clés : Antibiothérapie, Pharmacologie, Résistance, Aminosides
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INFECTIOLOGIE JASFGG ET SUJET2013 ÂGÉ
LES BONNES PRATIQUES DE PRESCRIPTION DES ANTIBIOTIQUES EN GÉRIATRIE D’après une intervention du Pr Benoît de Wazières (Nîmes)
Ces molécules, issues initialement des bactéries elles-mêmes, sont maintenant obtenues par chimie de synthèse. Certaines sont bactéricides, d’autres bactériostatiques et c’est le système immunitaire qui fait le reste du travail. Certaines sont concentration dépendantes, d’autres temps dépendantes. Leurs pharmacologie et pharmacocinétique sont complexes, ainsi il est très difficile de prescrire le bon antibiotique, au bon moment, à la dose adaptée au malade, etc. Les durées de traitement se sont considérablement raccourcies. Le prix à investir pour obtenir une autorisation de mise sur le marché étant considérable, les laboratoires sont peu enclins à développer la recherche dans ce domaine (il y a très peu de nouvelles molécules en préparation). Les résistances évoluant vite et devenant préoccupantes, il est nécessaire, comme les antibiotiques sont en voie de disparition, de les protéger ! Trop souvent, l’antibiothérapie est prescrite pour rassurer le malade et le médecin. Les antibiotiques servent essentiellement à prévenir les complications, par exemple éviter un rhumatisme articulaire aigu après une angine, éviter un abcès du poumon. Ils servent parfois à guérir, notamment lors des septicémies pour éviter la dissémination généralisée, et dans les méningites où les délais d’injection des antibiotiques conditionnent le pronostic. L’antibioprophylaxie périopératoire ne sera pas développée dans cet exposé. Les pénicillines ont bénéficié d’une évolution considérable depuis leur découverte. Malheu-
reusement, leur utilisation large a entraîné rapidement des résistances et actuellement, en ville, près de 50 % des bactéries usuelles dans les infections urinaires sont résistantes à l’amoxicilline. Néanmoins, il n’y a pas de résistance du streptocoque, ce qui permet de continuer à les utiliser en prévention, par exemple dans les érysipèles. Les pénicillines restent les premiers antibiotiques prescrits au monde. Elles donnent malheureusement des complications allergiques qui peuvent être graves. Les aminosides sont des antibiotiques concentration dépendants, rapidement bactéricides, qui ont une grande toxicité rénale et auditive, nécessitant donc des prescriptions de très courte durée (une journée à trois jours) avec des dosages plasmatiques : dosage du pic pour l’efficacité, dosages de la vallée pour la toxicité. Ils doivent être prescrits avec des protocoles précis et doivent toujours être associés à d’autres antibiotiques, la perfusion ayant lieu en deuxième position. Les fluoroquinolones sont des antibiotiques remarquablement efficaces, bien absorbés par voie digestive, qui diffusent vite et bien dans la plupart des tissus même complexes (prostate, os), avec malheureusement des toxicités nombreuses et une émergence de résistance rapide. Leur prescription doit être parcimonieuse pour les économiser. Les effets secondaires peuvent être sévères : douleurs musculo-tendineuses généralisées, ruptures de tendons, confusion, complications hématologiques… Les autres antibiotiques ont peu de place en gériatrie sauf avis spé-
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cialisé. Les macrolides sont bactériostatiques et, chez les personnes âgées immunodéficientes, il vaut mieux utiliser des antibiotiques bactéricides. Eventuellement, la Pyostacine® peut être utilisée dans les infections bronchopulmonaires et cutanées. Les cyclines n’ont plus d’indication. Tous les autres ont des indications très spécifiques et limitées, nécessitant un avis spécialisé (par exemple traitement antituberculeux, Zyvoxid®, nouveau penème, nouvelle cyclines). Manipuler les antibiotiques nécessite du bon sens pour soigner un malade et non un prélèvement : la peau est naturellement colonisée, de même que toutes les plaies, une colonisation urinaire ne nécessite pas de traitement et l’antibiothérapie locale doit être définitivement contre-indiquée (éventuellement pommade cutanée Fucidine® pour un eczéma surinfecté). Il faut donc, pour poser l’indication d’une antibiothérapie, affirmer le processus infectieux. L’infection n’est pas la seule cause des fièvres ou d’augmentation des marqueurs inflammatoires. Les arthrites microcristallines, par exemple, sont très fébriles et très inflammatoires. Un patient déshydraté, un patient avec une phlébite ou une embolie pulmonaire sera fébrile et inflammatoire. Toutes les infections ne sont pas bactériennes (Fig. 2 et 3), en particulier les infections ORL, les rhinopharyngites, les bronchites aiguës, les gastro-entérites aiguës, les angines à TDR négatif… On peut analyser la problématique par organe. Les infections urinaires, lorsqu’elles sont symptomatiques, sont facilement iden181
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tifiables grâce à l’examen bactériologique des urines. Dans le cadre des infections du système nerveux central (ponction lombaire) ou des endocardites (hémocultures positives), le diagnostic est simple. Au niveau cutané, il est parfois difficile d’affirmer un diagnostic d’érysipèle chez des patients ayant des jambes rouges chroniques sur insuffisance veineuse sévère compliquée d’artérite. Des lésions comme le zona, le pyoderma gangrenosum (Fig. 1) ou une nécrose cutanée peuvent en imposer pour une pathologie infectieuse. Le choix de l’antibiothérapie reste en revanche empirique, en particulier dans les infections pulmonaires où elle est basée sur les statistiques de fréquence des germes selon le site en cause et/ou les circonstances de survenue (pneumocoques dans les pneumonies, germes anaérobies dans les abcès du poumon, pyocyaniques dans les DDB/bronchites chroniques…). Dès que le résultat d’un antibiogramme peut être obtenu, il faut effectuer une désescalade du choix antibiotique initial. Pourquoi maintenir une céphalosporine de troisième génération alors que sur l’examen urinaire, l’Escherichia coli isolé est sensible à l’amoxicilline !
Figure 1 - Exemple de lésions cutanées spectaculaires pouvant faire évoquer une maladie infectieuse. Ici un pyoderma gangrenosum chez un patient porteur d’une anémie sidéroblastique nécessitant une corticothérapie en urgence.
jours être privilégiée. Dès que le malade peut avaler les comprimés et que son état clinique s’améliore, il faut arrêter la voie intraveineuse. Les fluoroquinolones ont une très bonne absorption orale, identique à la voie intraveineuse. Certains antibiotiques sont utilisables par la voie sous-cutanée (attention aux nécroses cutanées aux aminosides). Il ne faut jamais utiliser d’antibiotiques sur les escarres ni
Figure 2 - Patient présentant des lésions d’herpès profuses du visage : immunodépression liée à une leucémie lymphoïde chronique.
Dans la plupart des maladies infectieuses, les premières heures de la maladie conditionnent le pronostic. Les méningites sont une urgence absolue avec injection immédiate à la moindre suspicion, dans les pneumonies, le délai idéal pour injecter la première dose d’antibiotiques se situe entre quatre et huit heures après le début des symptômes. Figure 3 - Patient présentant des pustules diffuses sur l’ensemble du corps avec fièvre
Concernant les modalités d’administration, la voie orale doit tou182
à 39°C, polynucléaires > à 15 000 et CRP élevée : il est urgent de traiter ce syndrome de Sweet avec une corticothérapie ! Repères en Gériatrie • Novembre-Décembre 2013 • vol. 15 • numéro 129
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dans la vessie… Certaines durées de traitement sont bien codifiées par des études scientifiques validées, par exemple la prévention du rhumatisme articulaire aigu par l’Oracilline®. Dans beaucoup d’autres pathologies, la durée de traitement repose sur des études scientifiques de faible niveau de preuve. La tendance est à la diminution de la durée des traitements dans les pneumonies, pyélonéphrites, méningites, la septicémie, etc. Cela permet de diminuer les effets secondaires, par exemple les colites à Clostridium. Elle est souvent prescrite trop longtemps
dans les prostatites ou les bronchites. L’interaction principale avec des antibiotiques est la déstabilisation de l’INR, particulièrement avec les fluoroquinolones et l’amoxicilline/acide clavulanique. Prescrire un antibiotique chez un patient prenant des anticoagulants (AVK) nécessite de faire un contrôle de la coagulation dans les 48 heures. En conclusion, un des principaux effets secondaires des antibiotiques est de favoriser l’émergence des résistances bactériennes. La quantité d’antibiotiques prescrits a un impact important sur
l’émergence des résistances, or la France reste un des tout premiers prescripteurs et consommateurs en Europe. Ce n’est donc pas un hasard si nous sommes au premier rang des bactéries résistantes, voire totalement résistantes telles qu’elles ont été observées récemment dans le sud de la France. Nous devons donc montrer l’exemple chez les personnes âgées qui sont particulièrement exposées aux risques infectieux. n
Mots-clés : Résistance, Adaptation, Maladie infectieuse
PRESCRIPTION DES AMINOSIDES CHEZ LE PATIENT ÂGÉ D’après une intervention du Dr Thibaut Fraisse (Alès)
Les aminosides sont des antibiotiques rapidement bactéricides avec un index thérapeutique étroit. Ils sont habituellement utilisés dans les états septiques graves (choc septique, endocardite…) pour avoir une efficacité antibactérienne plus rapide ou élargir le spectre lors du traitement probabiliste. La Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) et le Groupe de pathologie infectieuse pédiatrique (GPIP) ont élaboré en mars 2011 des recommandations de bonne pratique pour l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) (1) qui ont été présentées dans un précédent numéro de Repères en Gériatrie (septembre 2012, volume 14, n° 120, p. 193-194). Une enquête nationale de pratique de la prescription des aminosides après 75 ans a été effectuée en 2012 auprès des infectiologues et gériatres français par l’inter-
médiaire de l’intergroupe SPILF/ Société Française de Gériatrie et Gérontologie. Comment bien prescrire les aminosides chez le patient âgé ? Quelles sont les pratiques constatées en France chez les patients de plus de 75 ans ?
INDICATIONS DES AMINOSIDES
Les aminosides sont recommandés dans le traitement probabiliste des infections graves (sepsis sévère ou choc septique) pour accélérer la bactéricidie et élargir le spectre initial, couvrant d’éventuelles bactéries multirésistantes. La synergie avec les β-lactamine peut être utilisée dans certaines infections graves comme l’endocardite. Les résultats de l’enquête de l’intergroupe SPILF/SFGG rétrospective sur l’année 2012 concernent 38 centres participants dont 15 services de courts séjours géria-
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triques, 4 SSR et EPHAD/USLD. 184 patients d’âge moyen de 84 ans (75-102 ans) ont été inclus. Les aminosides étaient utilisés essentiellement dans les infections urinaires (60 patients), l’endocardite (36 patients) et 30 infections bactériémiques sans porte d’entrée isolée. Les bactéries le plus souvent isolées étaient S. aureus (34 souches), E. coli (31 souches), streptocoques (21 souches) et entérocoques (18 souches).
NOMBRE D’ADMINISTRATIONS QUOTIDIENNES
La dose unique journalière est recommandée pour l’administration des aminosides. L’endocardite à entérocoque est la seule situation où une administration en 2 prises/jour peut être utilisée. Les aminosides sont en effet des antibiotiques dits concentration dépendants : pour être efficaces, 183
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leur Cmax doit être supérieure de 8 à 10 fois à la CMI de la souche bactérienne. Seule l’administration de la dose en 1 prise par jour permet d’obtenir une Cmax efficace pour les souches ayant des CMI élevées. La répartition de la dose en l’administrant en plusieurs prises par jour (2 ou 3) diminuerait d’autant la Cmax et par conséquent l’efficacité. La néphrotoxicité des aminosides est liée à un mécanisme saturable de transport dans les cellules rénales. L’administration des aminosides en monoprise diminue donc l’exposition rénale et permet d’administrer de plus fortes doses sans accroître la toxicité rénale. Rybak et al. (2), en 1999, avaient montré que la toxicité rénale des aminosides survenait avec une dose 4 fois plus importante d’aminosides lorsqu’on l’utilisait en monoprise contre 2 prises par jour. Lors de l’enquête SPILF/SFGG, 97 % des prescriptions d’amikacine étaient en dose unique journalière et 90 % des prescriptions de gentamicine chez les patients de plus de 75 ans.
VOIE D’ADMINISTRATION
La voie intraveineuse est recommandée pour l’administration des aminosides. La voie sous-cutanée doit être évitée en raison du risque de nécrose cutanée et d’une possible diminution du pic plasmatique avec risque d’échec, surtout pour les bactéries ayant des CMI élevées. L’amikacine est le seul aminoside à posséder l’indication pour la voie intramusculaire. Cette voie est contre-indiquée pour les patients sous anticoagulants. Ce n’est pas une voie de recours en cas de sepsis sévère qui nécessite souvent d’autres traitements parentéraux (antibiotique, soluté de remplis184
sage…). Elle ne peut pas non plus être utilisée au long cours. Une indication limitée pourrait être en monothérapie dans le traitement d’une infection urinaire documentée à germe multirésistant avec difficulté d’accès veineux. L’utilisation intraveineuse prédomine chez les patients de plus de 75 ans avec 95 % des administrations. L’utilisation d’amikacine IM et SC a été rapportée occasionnellement (9 patients) dans notre enquête.
POSOLOGIE Les recommandations de l’AFSSAPS sont pour la gentamicine une dose de 3 à 8 mg/kg/j et pour l’amikacine de 15 à 30mg/kg/j. En cas d’infection sévère ou de suspicion d’infection à germe ayant une CMI élevée pour les aminosides, il est préférable d’utiliser les posologies plus élevées pour atteindre les objectifs pharmacodynamiques (Cmax > 8-10 CMI). La diminution de posologie risque de compromettre l’efficacité bactériologique et de faire émerger des souches résistantes à l’aminoside utilisé sans diminuer la toxicité. La toxicité est plus liée à l’exposition aux aminosides (nombre d’injections/jour, durée de traitement) et à leur accumulation en cas d’insuffisance rénale. Lorsqu’il est nécessaire d’utiliser un aminoside chez un patient âgé, même insuffisant rénal, il est préférable de faire une seule injection à pleine dose que de diminuer la posologie sur une durée plus longue. Dans l’enquête SPILF/SFGG, il existe une sous-utilisation des aminosides avec des posologies moyennes inférieures aux recommandations : 13,5 mg/kg/j pour l’amikacine et 3,5 mg/kg/j pour la gentamicine.
DOSAGE PLASMATIQUE DES AMINOSIDES Les dosages plasmatiques des aminosides peuvent être utilisés, en particulier chez le patient âgé. Le dosage de la Cmax est prédictif de l’efficacité. Il est utile en cas de traitement d’infection sévère (choc septique) ou pouvant être liée à une bactérie multirésistante. L’objectif pour les traitements probabilistes est de 30-40 mg/l pour la gentamicine et 60-80 mg/l pour l’amikacine. Le dosage de la résiduelle (Cmin) est associé au risque néphrotoxique. Il doit être réalisé chez le patient insuffisant rénal ou à risque d’insuffisance rénale lors d’injections répétées. La réinjection d’aminoside ne se fait que lorsque la Cmin est inférieure à 0,5 mg/l pour la gentamicine et 2,5 mg/l pour l’amikacine. Dans l’enquête que nous avons réalisée, les dosages sont assez rarement utilisés : 20 % pour la Cmax et 38 % des patients pour la Cmin. Lorsqu’ils sont réalisés, les objectifs pharmacocinétiques recommandés sont rarement atteints : 1 % de Cmax et 37 % des Cmin corrects. Mais surtout, il existe une sous-utilisation des résultats des dosages avec seulement 44 % d’adaptation de posologie en fonction de la Cmax et 24 % d’adaptation de l’intervalle entre les injections selon la Cmin.
COMMENT DIMINUER LA NÉPHROTOXICITÉ ?
Il est recommandé de privilégier la dose unique journalière et des durées courtes (1 injection, jusqu’à 3-5 jours) d’administration. Le dosage de la Cmin peut être utile en cas d’injections répétées pour éviter l’accumulation et la néphrotoxicité des aminosides. Enfin, il convient
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de limiter les autres facteurs de risque d’insuffisance rénale bien connus des gériatres : déshydratation, rétention d’urine, traitements néphrotoxiques associés… Dans l’enquête de prescription des aminosides après 75 ans, il a été montré que les facteurs de risque de survenue d’une aggravation de la fonction rénale > 25 % en analyse multivariée étaient la durée de traitement ≥ 3 jours (odds ratio : 5,25 [2,16-12,74]) et l’association à au moins un autre traitement néphrotoxique (odds ratio : 5,79 [1,57-21,38]). La prise de traitements néphrotoxiques est extrêmement fréquente chez les patients de plus de 75 ans avec 70 % de patients recevant au moins un traitement néphrotoxique, en majorité les diurétiques (60 %), les IEC (30 %), sartan (22 %), vancomycine (17 %)
et les produits de contraste iodé (16 %).
Remerciements : Tous les centres participants à l’enquête de l’intergroupe SPILF/SFGG. A Barrel, G Puigserver, C Jarry, M Debray, JF Desson,
CONCLUSION
P Suel, D Phardin, C Clément, V Baudoux,
Les aminosides sont utiles dans les infections sévères et/ou à bactéries résistantes pour leur bactéricidie rapide permettant de diminuer rapidement l’inoculum. Leur index thérapeutique est étroit, avec une efficacité liée à la Cmax (> 8-10 x la CMI) et une toxicité liée à la Cmin. Ils ont le plus souvent un intérêt comme “booster” à l’initiation de l’antibiothérapie. Il est alors préférable d’utiliser une posologie optimale (ne pas sous-doser) quitte à ne pas répéter les injections. n
V Bérard, G Gavazzi, S Kripciak, B de Wa-
Mots-clés : Aminosides, Prescriptions, Infections graves
zières, M Paccalin, C Peng, JL Lequintrec, E Piet, L Legout, E Forrestier, AL Lecapitaine, A Dinh, JL Schmit, F Mechai, D Croisier-Bertin, JP Stahl, C Lechiche, A Sotto, D PatialDelon, D Rioux, G Lefalher, A Makinson, K Repesse, D Entrecanale, B Fougère, S Bayle, M Guillet, V Vitrat, Y Hansmann, J Marchal-Fenninger.
BIBLIOGRAPHIE 1. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Update on good use of injectable aminoglycosides, gentamicin, tobramycin, netilmycin, amikacin. Pharmacological properties, indications, dosage, and mode of administration, treatment monitoring. Med Mal Infect 2012 ; 42 : 301-8. 2. Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL et al. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agent Chemoth 1999 ; 43 : 1549-55.
2 Biomarqueurs Quels sont ceux utiles en urgence ? Hélène Le Petitcorps*, Pr Jacques Boddaert*
MÉTHODOLOGIE ET CRITÈRES À CONNAÎTRE POUR COMPRENDRE L’INTÉRÊT D’UN BIOMARQUEUR D’après la communication du Dr Yonathan Freund (Paris)
La fonction d’un biomarqueur peut être abordée sous différents axes. Il peut avoir à la fois un rôle dans l’aide au diagnostic, au pronostic, à la stratification du risque,
*Centre de gériatrie, GH Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, Paris
au monitoring. Quelques critères permettent de caractériser l’intérêt d’un biomarqueur : • la sensibilité : si le patient est malade alors le test est positif (principe du dépistage de masse) ; • la spécificité : si le patient est sain alors le test est négatif (confir-
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mation diagnostique pour VIH ou cancer par exemple) ; • la valeur prédictive négative (VPN) : si le test est négatif alors le patient est sain ; • la valeur prédictive positive (VPP) : si le test est positif alors le patient est malade. 185
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VPN et VPP sont utiles pour exclure une maladie dans un groupe précis, par exemple la troponine dans la douleur thoracique ou les D-dimères dans l’embolie pulmonaire. Il est assez courant de raisonner également sur le ratio de prévalence qui permet d’apprécier l’apport diagnostique d’un marqueur en y ajoutant la probabilité
pré-test clinique (prévalence de la maladie dans le groupe de patients présentant un signe clinique). Par exemple, le ratio de prévalence de la PCT pour un seuil à 0,5 ng/ml est de 44. Cela signifie que ce seuil est franchi 44 fois plus fréquemment chez un patient présentant une infection bactérienne que chez un patient non septique. Enfin, la courbe ROC est une re-
présentation graphique de la sensibilité en fonction de la spécificité. Elle est utile pour les tests quantitatifs. En fonction du seuil choisi, on peut ainsi trouver le meilleur compromis entre sensibilité et spécificité ou, si l’on préfère, privilégier l’une à l’autre. Une aire sous la courbe supérieure à 0,85 correspond à un test ayant de bonnes performances diagnostiques. n
INTÉRÊTS ET LIMITES DU BNP CHEZ LE PATIENT ÂGÉ D’après la communication du Pr Yann-Erick Claessens (Monaco)
Le BNP et son cofragment inactif, le NT-proBNP, sont fabriqués quasi uniquement au niveau des myocytes du ventricule gauche. Leurs performances diagnostiques sont bonnes chez le sujet âgé. Leur utilisation a un impact médico-économique et pronostique, influençant la morbimortalité. En 2008, l’European Society of Cardiology (ESC) a proposé un algorithme repris par la Haute autorité de santé (HAS) quant à l’usage et l’interprétation des BNP et NT-proBNP chez un patient dyspnéique (Fig. 1). Cependant, les particularités des patients âgés généralement comorbides influencent la généralisation de ces recommandations, en raison de : • la diminution du débit de filtration glomérulaire, avec l’âge, mais surtout avec les pathologies associées. Les concentrations circulantes de BNP et NT-proBNP sont inversement corrélées à la fonction rénale. Une adaptation de leurs seuils d’interprétation s’avère donc nécessaire. Par exemple, on retiendra 1800 pg/ml pour le NT-proBNP chez le patient âgé contre 450 pg/ml chez le sujet jeune non 186
insuffisant rénal. Se pose en plus le problème du patient âgé et insuffisant rénal chez qui le seuil passe à plus de 2000 pg/ml ; • l’importance de la polypathologie. De nombreuses pathologies peuvent augmenter le BNP, comme le syndrome coronarien aigu, l’insuffisance ventriculaire droite, l’état de choc, le sepsis sévère, l’anémie, la fibrillation auriculaire ou l’accident vasculaire cérébral… Or, un certain nombre de ces pathologies peuvent s’observer dans une dyspnée aiguë du patient âgé et il est habituel d’être confronté à un patient présentant plusieurs de ces pathologies au cours d’un même épisode de décompensation ; • la hausse isolée du biomarqueur sans signe clinique. L’étude d’une petite cohorte de 80 patients nonagénaires hollandais bien portants a montré que la hausse du NTpro-BNP était corrélée à des anomalies échographiques sans pour autant qu’il existe de retentissement clinique aigu. Ainsi, contrairement à la population générale, le bénéfice du dosage du BNP chez le sujet âgé dyspnéique est actuellement controversé en terme de mor-
talité comme l’a montré une étude suisse randomisée de 500 patients dyspnéiques de plus de 70 ans consultant aux urgences. Ils bénéficiaient soit du dosage du BNP et d’une prise en charge selon un algorithme, soit d’une prise en charge “usuelle”. Il y avait alors un bénéfice dans le groupe BNP concernant le nombre, la durée et le coût des hospitalisations par rapport au groupe conventionnel, mais pas de bénéfice sur la mortalité. Une autre lecture de ces résultats peut être qu’à mortalité comparable, le recours aux biomarqueurs permet une réduction de la durée de séjour et des coûts inhérents. Par ailleurs, chez le patient âgé, dans 50 % des cas, plusieurs causes de dyspnée sont possibles et leur association l’est tout autant. Une étude française, menée par le Pr Patrick Ray en 2006, a montré l’importance de la performance diagnostique dans la prise en charge des patients âgés dyspnéiques. Ainsi, si le diagnostic d’OAP n’était pas porté précocement (dès les urgences), la mortalité à 30 jours passait de 11 % chez les patients diagnostiqués à 25 % chez
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les patients non diagnostiqués. Enfin, il semble que la zone grise du biomarqueur, traduisant l’incertitude, soit finalement bien réduite par le sens clinique du praticien et l’apport des autres examens complémentaires pratiqués en urgence (électrocardiogramme, radiographie de thorax, biologie standard). En effet, la prise en compte des résultats de ces examens permet de réduire cette zone à seulement 5 % des patients dyspnéiques. n
Examen clinique, ECG, Radiographie
BNP ≤ 100 pg/ml NT-proBNP ≤ 300 pg/ml
BNP = 100-400 pg/ml NT-proBNP300-450 pg/ml (≤ 50 ans) 300-900 pg/ml (50-75 ans) 300-1800 pg/ml (≥ 75 ans)
BNP ≥ 400 pg/ml NT-proBNP≥ 400 pg/ml (≤ 50 ans) ≥ 900 pg/ml (50-75 ans) ≥ 1800 pg/ml (≥ 75 ans)
IC peu probable
Diagnostic incertain/Echographie
IC probable
Figure 1 - Algorithme pour l’utilisation du dosage des BNP et NT-proBNP dans le diagnostic étiologique d’une symptomatologie suspecte d’insuffisance cardiaque.
INTÉRÊTS ET LIMITES DE LA TROPONINE CHEZ LE PATIENT ÂGÉ D’après la communication du Dr Camille Chenevier-Gobeaux (Paris)
La définition de l’infarctus du myocarde associe l’évidence d’une souffrance myocardique (symptômes cliniques et modification ECG) à la détection d’une variation d’un marqueur d’ischémie cardiaque (troponine) qui doit être mesuré avec précision. La labilité et le temps de latence des résultats de la troponine conventionnelle (Tn) doit main-
tenant faire privilégier le dosage de la Tn hypersensible (TnHs) (en ng/l et de détection précoce), pour un ensemble de raisons : jusqu’à présent la détection des Tn I et T n’était pas standardisée, ces immunodosages n’étaient pas équivalents, et les valeurs de seuil n’étaient pas transposables.
ter des concentrations 10 fois inférieures et permet de mesurer de façon précise le 99e percentile. La sensibilité diagnostique se voit donc améliorée, avec une détection actuellement possible dès H0, et un délai du 2e dosage raccourci à 3 h (contre 4 à 6 h antérieurement).
L’utilisation de la TnHs, plus sensible, permet de détec-
Une des limites évidentes de cette détection précoce est le recrute-
Douleur thoracique et ECG non contributif
Douleur ≥ 6 h TnHs ≤ 14 ng/l (99e percentile)
TnHs ≥50 ng/l à H0 ou TnHs ≥14 ng/l à H0 Et ∆H3≥ 20 % ou ∆H3≥ 10 ng/l
Exclusion du diagnostic d’infarctus du myocarde
Haut risque d’infarctus du myocarde
Figure 2 - Algorithme pour l’utilisation du dosage de la TnHs dans le diagnostic étiologique d’une symptomatologie suspecte de SCA non STEMI (d’après ESC 2012). Repères en Gériatrie • Novembre-Décembre 2013 • vol. 15 • numéro 129
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ECHO DES CONGRÈS
ment de “faux positifs”. Rappelons en effet que les Tn sont des marqueurs cardiospécifiques, mais non coronarospécifiques, dont les taux peuvent augmenter dans l’embolie pulmonaire, la dissection aortique, le sepsis par exemple. De plus, chez le sujet âgé, il faut insister sur la moindre fréquence : • des douleurs thoraciques dans les souffrances coronaires ; • de la sémiologie atypique (au
premier rang de laquelle on trouve la dyspnée, les tableaux pseudo-digestifs) ; • des SCA non STEMI (ST-Elevation Myocardial Infarction) avec souvent un retard au diagnostic. Ainsi, lors d’un SCA après 75 ans la mortalité est doublée et, après 85 ans, les complications au décours (choc cardiogénique, AVC, saignement et mortalité) sont également multipliées par un facteur entre 2 et 6 (Fig. 2).
En ce sens, dans la population gériatrique, les variations de la TnHs sont particulièrement utiles, avec cependant un coût à prendre en compte, en comparaison d’une valeur isolée. Si l’arrivée de la TnHs permet de diagnostiquer plus rapidement ou d’exclure le SCA, elle requiert une analyse plus fine des dosages et de leur cinétique qui ne seront interprétés qu’en fonction du contexte clinique. n
INTÉRÊTS ET LIMITES DE LA PCT CHEZ LE PATIENT ÂGÉ D’après la communication du Dr Gaëtan Gavazzi (Grenoble)
Aucun consensus n’a encore été clairement établi quant à la valeur de la procalcitonine (PCT) pour l’aide au diagnostic des infections. Lors d’une infection bactérienne, la PCT est fabriquée au niveau des cellules thyroïdiennes. Elle est normalement absente en condition physiologique et s’élève en cas d’infection. Contrairement à la population générale, il semble que la PCT ne puisse pas être considérée comme un excellent marqueur positif de l’infection. En effet, il a été montré que le seuil de 0,05 ng/ml, à partir duquel une infection bactérienne doit être suspectée, ne s’applique pas systématiquement chez les patients âgés : la PCT pouvant varier de
0,05 à 0,25 ng/ml chez des sujets de plus de 75 ans consultant aux urgences, mais non infectés… Les causes de ce manque de sensibilité ne sont pas encore établies, mais pourraient être liées à des modifications de la réponse inflammatoire avec l’âge. La spécificité reste excellente comme dans la population générale. Concernant la gravité dans la population âgée, la plupart des études montrent une corrélation entre l’importance de la hausse de la PCT et l’augmentation de la mortalité à 30 jours d’un épisode infectieux. Mais, là encore, ces données doivent être confirmées dans la population très âgée comorbide. Actuellement, les pistes les plus intéressantes concernent l’utilisation
de la PCT pour guider la durée des antibiothérapies, et des études sont en cours.
CONCLUSION L’utilisation de ces biomarqueurs intervient comme une aide à la prise en charge du patient, mais il est indispensable de tenir compte de l’indication du contexte et souvent du manque de données dans la population gériatrique. Surtout, aucun biomarqueur ne doit se substituer à la démarche diagnostique clinique. n
Mots-clés : Biomarqueurs, BNP, NT-proBNP, TnHs, Procalcitonine
RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE CHIRURGIE
MÉDICAMENT
Un kit pour la fracture du poignet
Prolia® et ostéoporose post-ménopausique
L
a société New Clip commercialise Initial R®, un kit à usage unique pour la chirurgie du radius. 40 000 fractures du poignet surviennent chaque année, principalement chez les patients âgés souffrant d’ostéoporose. Le kit comprend un implant de dernière génération et l’ensemble des instruments nécessaires à l’acte chirurgical. Ils sont stériles et conditionnés dans un coffret permettant un stockage optimisé. n
L
e médicament Prolia® (denosumab) est remboursé (à 65 %) depuis le 27 septembre 2013 dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique chez la femme à risque élevé de fractures, en relais des bisphosphonates. Les patientes devront être préalablement traitées par bisphosphonates pendant au moins 3 mois consécutifs au cours de l’année précédant l’instauration de Prolia®. n