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DOSSIER

Immunologie en diabétologie : une greffe réussie…

© shubhangi kene – Stocklib.

Dossier coordonné par le Dr Saïd Bekka (Chartres) et le Pr Patrick Ritz (Toulouse)

1 Immunothérapie d’un patient greffé et diabétique : surveillance entre les explorations spécialisées ����������������������������������������������������������������� p. 262 Dr Arnaud Del Bello

2 Altérations immunologiques du diabète de type 1 : que savons-nous ? ����������������������������������������������������������������������������������� p. 268 Dr Danièle Dubois-Laforgue

3 Transplantation pour le patient diabétique de type 1 : le point sur la greffe d’îlots de Langerhans ����������������������������������������� p. 274 Mathieu Armanet, Christophe Broca, Pr Anne Wojtusciszyn

Immunologie en diabétologie : une greffe réussie...

DOSSIER

1 Immunothérapie d’un patient

greffé et diabétique

Surveillance entre les explorations spécialisées Dr Arnaud Del Bello*

Introduction Depuis des années, les progrès de l’immunosuppression en greffe d’organe solide ont contribué à faire de ce traitement la référence dans de nombreuses pathologies chroniques terminales, permettant non seulement un gain en qualité de vie, mais surtout une nette amélioration du pronostic vital des patients.

De fait, on observe une constante augmentation de patients greffés chaque année en France. À titre d’exemple, près de 3 000 patients insuffisants rénaux terminaux ont été transplantés en 2011, amenant le nombre de patients greffés rénaux suivis à cette date à près de 30 000 (1). L’augmentation permanente de ces patients rend nécessaire l’implication de tous les acteurs de santé pour les prendre en charge de manière globale.

*Chef de clinique, spécialité Néphrologie-Transplantation, hôpital de Rangueil, Toulouse

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L

e diabète est l’une des principales comorbidités rencontrées dans cette population : parmi les 9 400 patients en attente de greffe rénale en France en 2011, 41 % d’entre eux étaient diabétiques (dont 92 % de diabète de type 2) (1) et cette prévalence s’accroît encore après la greffe.

L’impact sur le devenir des greffons et des patients fait du dépistage, du traitement ainsi que de la surveillance de cette pathologie un élément capital du suivi de ces patients.

Définition, incidence et prévalence Le diabète est connu pour compliquer la greffe rénale depuis près de 50 ans (2). Depuis, il est clairement établi que cette comorbidité favorise les pertes de greffon, augmente le risque cardiovasculaire et le risque de décès de ces patients (3-5). Devant l’importance de cette pathologie en greffe d’organe, une terminologie spécifique s’est imposée, permettant de mieux définir la prévalence, l’histoire naturelle et l’impact clinique du diabète en transplantation. Ainsi seront différenciés les diabètes et intolérances au glucose préexistants à la greffe, et les TAH (Transplant Associated Hyperglycemia), regroupant les diabètes NODAT (New Onset Diabetes After Organ Transplan-

tation) et les intolérances au glucose postgreffe (3). La définition de ces troubles est directement adaptée des recommandations de la WHO (6-7).

L’incidence et la prévalence du diabète NODAT sont variables selon les études et les organes transplantés (d’autant plus qu’avant 2003, les définitions étaient très hétéroclites), mais restent fortes : l’incidence est estimée en greffe rénale, comme en greffe hépatique, entre 15 et 25 % des patients (5, 7-9) après la première année.

Elle serait légèrement plus importante en greffe cardiaque et pulmonaire, entre 35 % et 40 % (1011) à un an.

Les mécanismes physiopathologiques amenant à l’apparition d’un diabète postgreffe associent une combinaison de facteurs : - augmentation de la clairance de l’insuline (par la restauration d’une fonction rénale en greffe de rein) ; - diminution de la sécrétion d’insuline (rôle du traitement immunosuppresseur) ; - insulinorésistance (rôle de la prise de poids et du syndrome métabolique, du VHC, de l’âge avancé et des corticoïdes).

Facteurs de risque Les principaux facteurs de risque Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

de NODAT sont actuellement bien établis ; certains sont modifiables, d’autres non. Les facteurs prépondérants dans l’apparition d’un diabète en postgreffe semblent être : - l’âge du receveur ; - la présence d’un surpoids, d’une intolérance au glucose en prégreffe ou d’une hépatite C réplicante ; - l’origine ethnique (patients non caucasiens) ; - en postgreffe, l’utilisation d’un protocole avec corticoïdes et tacrolimus (12-13). À noter par ailleurs que la présence d’un rejet est un facteur de risque non négligeable, probablement lié au fait de l’alourdissement de l’immunosuppression et de la dysfonction éventuelle du greffon par la suite. Des outils existent, permettant de déterminer le risque de développement d’un diabète postgreffe, à partir des différents facteurs de risque (14).

Conséquences de la survenue d’un diabète après transplantation La survenue d’un diabète en postgreffe impacte négativement la survie des patients et des greffons.

En greffe rénale, plusieurs études ont montré une moins bonne survie du greffon (8, 15). Dans une large étude de cohorte, Revanur et al. ont montré que les patients ayant développé un diabète postgreffe avaient à long terme une fonction rénale similaire aux patients diabétiques en prégreffe, et statistiquement une moins bonne fonction rénale que les patients non diabétiques (16).

Par ailleurs, il est nettement reconnu que la survenue d’un diabète postgreffe augmente le risque Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

de décès (8, 17). Ainsi, à la fin de la première année postgreffe, la mortalité des patients ayant développé un diabète postgreffe est identique aux patients greffés avec un diabète préexistant (16). Cet excès de mortalité est expliqué principalement par une augmentation des complications cardiovasculaires (18-19), et ce très rapidement après la greffe, ainsi que des complications infectieuses (8).

Il est à noter que les patients greffés présentant une intolérance au glucose sans diabète sont eux aussi à risque de mortalité précoce (20).

Dépistage des patients à risque Au vu des complications et des possibilités thérapeutiques, il est nécessaire de dépister, d’informer et de préparer les patients avant greffe. L’histoire clinique (âge, ethnie, histoire familiale de diabète de type 2, BMI, pression artérielle, recherche d’un syndrome métabolique, dyslipidémie, patient VHC, et type de néphropathie – patient présentant une polykystose héréditaire autosomique dominante, ou non), voire la réalisation d’un test d’hyperglycémie provoquée orale, permettent de prédire efficacement les patients à risque de développer un diabète postgreffe (14).

Après greffe, la présence d’une hyperglycémie dans la période postopératoire semble être un bon facteur prédictif de développement de diabète en postgreffe.

La réalisation d’un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale est réservée aux patients à risque avec des valeurs correctes d’HbA1c ou sur les autosurveillances glycémiques.

Prise en charge d’un patient greffé et diabétique Adaptation de l’immunosuppression La mise en place du traitement immunosuppresseur, indispensable à la survie du greffon, est responsable d’un effet diabétogène important après greffe. Toutefois, son adaptation au patient diabétique nécessite d’intégrer le risque immunologique individuel du patient, car la survenue d’un rejet impose des traitements spécifiques (dont des bolus de corticoïdes) favorisant bien plus les décompensations glycémiques. L’importance de cette variable dans la prise en charge de ces patients est actuellement toujours débattue.

En premier lieu, les glucocorticoïdes utilisés en traitement d’induction et d’entretien de l’immunosuppression induisent : - un état d’insulinorésistance, médié par une diminution de la liaison de l’insuline à ses récepteurs ; - une augmentation de la néoglucogenèse hépatique ; - une diminution de l’utilisation du glucose (21).

Cet effet prodiabétogène semble être dose-dépendant (22). Cependant, les principales études ayant étudié l’incidence des diabètes postgreffe dans les protocoles sans corticoïdes au long cours, n’ont pas retrouvé de différence significative par rapport aux protocoles avec corticoïdes, si ce n’est une tendance à la réduction des doses d’insuline (23-24). Toutefois, chez les patients diabétiques en prégreffe, ou à fort risque de développer un diabète postgreffe, il semble utile d’envisager si possible la réalisation d’un protocole sans corticoïdes, ou avec une réduction rapide de la corticothérapie.

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Les anticalcineurines font partie des molécules prépondérantes en greffe. Cependant il existe de nombreuses preuves de leur effet diabétogène. La ciclosporine est responsable d’une toxicité directe sur les îlots b de Langherans (25), ainsi que d’une diminution de la sécrétion d’insuline (26), et pourrait même induire un état d’insulinorésistance (27). Toutefois, l’utilisation du tacrolimus, anticalcineurine de référence, semble bien plus diabétogène, par une plus grande insulinorésistance et une nette diminution de la sécrétion d’insuline (8, 28-29). Il pourrait donc être intéressant, chez les patients à haut risque, d’envisager si possible une épargne en anticalcineurine, ou un switch du tacrolimus vers la ciclosporine.

Les inhibiteurs de la mTOR (sirolimus et évérolimus) sont eux aussi prodiabétogènes (interactions avec les voies de signalisation de l’insuline, de la lipine, favorisant l’insulinorésistance et la diminution de sécrétion d’insuline), d’autant plus qu’ils sont associés aux anticalcineurines et aux corticoïdes.

Seuls les agents antiprolifératifs (acide mycophénolique ou mycophénolate mofétil) sont réputés sans effet diabétogène.

Lutte contre le surpoids et le syndrome métabolique Une prise de poids est fréquemment observée après transplantation (30), estimée en moyenne à 3 kg (± 7 kg). Lorsque celle-ci est excessive, elle représente un facteur de mauvais pronostic en termes de survie du patient et du greffon (31). Par ailleurs, l’augmentation du poids après transplantation amène à une augmentation du risque de diabète postgreffe, ainsi que du risque d’hyperten264

sion artérielle et de complications cardiovasculaires (32). La prise de poids considérée comme excessive, à partir de laquelle on peut observer une surmortalité ou une moins bonne survie du greffon, diffère selon les études. Dans l’étude française (19), une augmentation de l’IMC de 5 % à un an postgreffe rénale est associée à une diminution de la survie des patients (HR 2,82 ; IC 95 % 1,11-7,44 ; p = 0,0015) ; le risque apparaît pour des prises de poids supérieures avec augmentation du BMI supérieure à 10 % après 1 an, dans d’autres études (3335). De plus, les patients présentant un BMI supérieur à 30 après 6 mois postgreffe semblent clairement avoir une moins bonne survie que les patients au BMI plus bas, eu égard à un plus grand nombre de diabètes postgreffe, et de complications cardiovasculaires (36). Le manque d’activité physique est lui aussi souvent retrouvé chez ces patients atteints de pathologie chronique. Il convient donc d’être vigilant quant à la prise de poids de ces patients, de les informer, de veiller au respect des règles hygiénodiététiques et si possible de les faire participer à des programmes de prise en charge globale de l’obésité.

pas être le reflet d’une récidive de la néphropathie diabétique, mais être, par exemple, la conséquence d’un rejet chronique. Par ailleurs, la relation entre diabète et traitement immunosuppresseur doit être notée, et toute modification de ce traitement aura des conséquences sur le contrôle du diabète dans les semaines et les mois qui suivent.

Enfin, la plupart des patients greffés d’organes solides développent ou conservent une insuffisance rénale en postgreffe, faisant de ces patients des sujets à très haut risque cardiovasculaire, et à haut risque de progression de la maladie néphrologique motivant une prise en charge optimale du diabète.

Surveillance de l’efficacité du traitement

Le traitement très précoce par insuline basale a récemment montré un grand intérêt en vue de réduire le risque de NODAT (37). Le recours rapide à l’insuline, qui diffère de l’attitude préconisée jusqu’alors, peut s’expliquer par une meilleure protection des cellules b dans cette situation où les facteurs d’agression sont multiples.

Bien entendu, de manière identique aux patients en IRC non greffés, l’utilisation des antidiabétiques oraux nécessite une adaptation de dose ou sont contre-indiqués en fonction du niveau de fonction rénale.

Bien que les objectifs du traitement soient calqués sur les guidelines développées pour les patients diabétiques de type 2, quelques points sont à souligner. L’histoire naturelle des deux pathologies (NODAT et diabète de type 2) est différente, avec une hyperglycémie postgreffe apparaissant rapidement et un passage à un véritable diabète postgreffe beaucoup plus rapide, et largement dépendant de la dysfonction des cellules b. De plus, la présence d’une albuminurie chez un patient greffé rénal peut ne

Les recommandations HAS 2007 indiquent que ces patients doivent bénéficier d’autocontrôles, sur la base de ce qui est réalisé dans le diabète de type 2. La glycémie à jeun doit être mesurée une fois par semaine jusqu’au troisième mois postgreffe, puis toutes les deux semaines jusqu’au sixième mois, puis mensuellement. Le dosage de l’HbA1c est recommandé tous les trois mois la première année, puis annuellement en l’absence de NODAT.

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Surveillance des complications Comme nous l’avons vu, les patients diabétiques en pré- ou postgreffe sont des patients particulièrement à risque de développement de pathologies cardiovasculaires et infectieuses. Ces patients nécessitent donc un screening régulier cardiaque et vasculaire.

Ainsi, le dépistage d’une ischémie myocardique silencieuse ou sa réévaluation, ainsi que le dépistage de la pathologie athéromateuse vasculaire, sont indispensables. La

recherche et le traitement d’une hypertension artérielle, avec des objectifs abaissés à 130/80 mmHg dès qu’il existe une altération de la fonction rénale, une albuminurie, sont indispensables. Encore une fois, la lutte contre le syndrome métabolique est nécessaire.

Conclusion Le diabète représente une importante comorbidité en greffe d’organe solide. Il nécessite un dépistage et une prise en charge spé-

cifique en pré- et postgreffe. Son impact sur la survie des greffons et des patients implique un traitement optimal et une surveillance accrue des complications cardiovasculaires et infectieuses. L’augmentation du nombre de patients greffés chaque année impose un travail en réseau entre médecins spécialistes en greffe, diabétologues et médecins généralistes pour assurer le suivi de ces patients. n

Mots-clés : Immunothérapie, Greffe, Diabète

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2 Altérations immunologiques

du diabète de type 1

Que savons-nous ?

Dr Danièle Dubois-Laforgue*

Résumé Le diabète de type 1 (DT1) est caractérisé par une destruction sélective des cellules b pancréatiques d’origine auto-immune, conduisant dans des délais variables à une carence totale en insuline. Son diagnostic positif repose sur la mise en évidence, dans le sérum des patients, d’autoanticorps dirigés contre des déterminants antigéniques insulaires. La maladie résulte d’événements stochastiques survenant sur un terrain de prédisposition génétique et impliquant des facteurs environnementaux, encore largement méconnus. Trois étapes sont déterminantes dans la survenue de la maladie : anomalies de la tolérance centrale, permettant la sélection de lymphocytes autoréactifs ; activation et recrutement de ces lymphocytes au niveau des îlots pancréatiques, par un agent qui reste spéculatif ; altération des mécanismes de régulation périphérique, permettant l’expansion de la réponse immune aboutissant à terme à la destruction des cellules b. La meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de l’auto-immunité, conjointement aux données issues des premiers essais d’immuno-intervention chez l’Homme, ouvre de nouvelles perspectives en termes de prévention secondaire (visant à inhiber la réponse immune déjà engagée) et tertiaire (au stade de diabète, permettant de préserver les cellules b résiduelles). La possibilité d’une prévention primaire de la maladie (visant à éviter le déclenchement de l’auto-immunité) reste utopique, car nécessitant l’identification de l’événement initiateur de la réponse immune et/ou une intervention précoce sur la sélection thymique.

Données cliniques Le diabète de type 1 présente une grande hétérogénéité phénotypique (1). Initialement décrit chez les enfants et caractérisé par une carence insulinique aiguë, le DT1 survient en fait dans la moitié des cas après l’âge de 20 ans, avec un continuum de présentation clinique, allant de l’acidocétose révélatrice au diabète pauci-symptomatique évoquant parfois un diabète de type 2 (forme *MCU-PH, service du Pr Boitard, hôpital Cochin - Hôtel-Dieu, Paris

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reconnue sous le terme de LADA, Latent Autoimmune Diabetes in the Adults). La mise en évidence de marqueurs sériques d’auto-immunité revêt ici tout son intérêt, permettant d’établir le diagnostic étiologique du diabète. De plus, dans un tiers des cas, le DT1 s’associe à d’autres maladies auto-immunes spécifiques d’organes (les plus fréquentes étant les thyroïdites), témoignant d’une auto-immunité plus diffuse. Enfin, dans 10 % des cas, le diabète est familial. Il

est vraisemblable qu’à cette hétérogénéité clinique corresponde une hétérogénéité génétique et immunologique.

Données histologiques L’une des façons d’aborder la physiopathologie des maladies auto-immunes est d’en étudier l’organe cible. Du fait de la mauvaise accessibilité du pancréas, les données histologiques disponibles sont essentiellement issues d’études postmortem ou de modèles murins. Chez la souris NOD (Non Obese Diabetic, modèle de diabète auto-immun spontané), des cellules dendritiques et des macrophages infiltrant le pancréas sont visibles dès l’âge de 3 semaines. Des lymphocytes (à prédominance T, LT) apparaissent ensuite en périphérie des îlots (péri-insulite), puis les envahissent (insulite, initialement constituée de LT de type CD4, puis CD8). L’évolution ultérieure est marquée par une destruction des cellules b (insulite destructrice) et la survenue du diabète après l’âge de 15 semaines. Chez l’Homme, l’insulite apparaît très limitée chez les sujets non diabétiques mais porteurs d’autoanticorps.

Au diagnostic de diabète, l’insulite est constituée majoritairement de lymphocytes T CD8, et est nettement plus marquée chez l’enfant Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

que chez l’adulte. Très à distance du diagnostic, l’insulite n’est plus visible, mais il persiste chez certains patients des îlots contenant des cellules b (2). Il est à noter, chez l’Homme comme chez la souris, une distribution focale de l’insulite : au sein du même pancréas coexistent des îlots sains, des îlots infiltrés et des îlots totalement détruits, suggérant un processus évoluant par vagues successives.

Marqueurs immunologiques Les anticorps Les marqueurs immunologiques du DT1 aujourd’hui utilisés sont essentiellement représentés par des autoanticorps spécifiques d’antigènes : anticorps dirigés contre l’insuline (IAA), la glutamate décarboxylase (GADA), la tyrosine phosphatase IA-2 (IA-2A), et plus récemment identifié, le transporteur de zinc ZnT8 (ZnT8A). Ces anticorps sont détectables avant l’émergence de l’hyperglycémie, permettant d’identifier une phase préclinique de la maladie (3). Chez les enfants à risque génétique, ils sont détectables dès l’âge de 9 mois, les IAA étant les premiers à apparaître, suivis des autres spécificités. Le nombre d’autoanticorps présents, plus que leur titre, est prédictif de l’évolution vers le diabète, les IA2-A et les ZnT8A étant de plus des marqueurs de l’agressivité du processus auto-immun. Au diagnostic de diabète, des auto-anticorps sont détectés chez 90 % des patients. Ils persistent à long terme (plus particulièrement les GADA), présents encore chez 60 % des patients après 25 ans d’évolution, ce qui permet de poser, a posteriori, le diagnostic de diabète auto-immun. La signification de la persistance de ces anticorps n’est pas connue.

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Les cellules T L’étude des lymphocytes T, si elle apparaît plus proche de la physiopathologie du DT1 que celle des anticorps (qui n’ont pas d’effet pathogène direct), est de réalisation plus difficile : la fréquence en périphérie des LT autoréactifs est faible, leur technique d’étude délicate et de standardisation récente.

Les LT circulants, de surcroît, ne constituent qu’un témoin indirect du processus intrapancréatique.

Des anomalies quantitatives ou qualitatives de sous-populations lymphocytaires T ont été observées chez les patients au diagnostic de diabète et dans la période préclinique (cf. infra). De manière plus spécifique, des lymphocytes T CD4 et CD8, dirigés contre l’insuline, la GAD et la tyrosine phosphatase IA-2, ont été mis en évidence chez les patients présentant un DT1 de diagnostic récent et chez les sujets

visant les LT (cyclosporine, corticoïdes) au stade clinique de la maladie sont autant d’arguments en faveur d’un rôle majeur des lymphocytes T dans la survenue du DT1. Il est actuellement admis que les LT CD4 (sous-populations Th1 et probablement Th17) initient et orchestrent la réponse immune adaptative, et que les LT CD8, cytotoxiques, sont les principaux effecteurs de la destruction des cellules b. D’autres cellules interviennent dans la maladie : les macrophages et les cellules dendritiques, qui ont un rôle primordial en tant que cellules présentatrices indispensables à l’activation des LT CD4. Les lymphocytes B, longtemps négligés, interviennent certainement au stade de propagation de l’auto-immunité, de par leur excellente capacité de présentation des antigènes, expliquant en partie l’efficacité des anticorps anti-CD20 (rituximab) en

La possibilité d’une prévention primaire de la maladie (visant à éviter le déclenchement de l’auto-immunité) reste utopique. non diabétiques porteurs d’autoanticorps (4). Les tests cellulaires, outre marqueurs prédictifs dont la valeur reste à définir, pourraient constituer de bons marqueurs intermédiaires au cours des essais de prévention de la maladie.

Les acteurs de la maladie auto-immune

prévention tertiaire de la maladie.

Enfin, plusieurs cytokines participent aux différentes phases de la maladie, recrutant et activant les LT (IL12, IL2, IFNg), créant un environnement pro-inflammatoire propice à l’expansion de la réponse immune (IL23, IL17, IL6), ou encore exerçant un effet cytotoxique direct sur les cellules b (TNFa, IL1b).

L’autoantigène cible Les effecteurs Les données histologiques, la mise en évidence, chez des patients transplantés après récidive de la maladie auto-immune sur le greffon, de lymphocytes T capables de lyser les cellules b, ou encore l’efficacité partielle des immunosuppresseurs

La nature de l’autoantigène cible de la réponse immune est encore débattue : une trentaine d’antigènes ont en effet été mis en évidence, dont seuls l’insuline et le transporteur de zinc ZnT8 sont spécifiques des cellules b. Cette multitude d’autoantigènes relève d’une 269

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diversification de la réponse immune une fois les premières cellules b détruites, ces dernières offrant au système immunitaire de nouvelles spécificités antigéniques. Des données indiquent que l’antigène primordial pourrait être l’insuline chez les enfants à risque génétique de développer la maladie. Les données chez l’adulte sont moins évidentes, possiblement en faveur de la GAD. Il est en fait probable que l’autoantigène initial diffère selon les patients, et notamment selon leur génotype HLA de la classe II, dont on connaît l’importance dans la sélection des antigènes présentés au système immunitaire (5).

Anomalies immunologiques Anomalies de tolérance centrale (rev in 6) L’existence de LT autoréactifs en périphérie sous-entend qu’ils ont échappé au niveau du thymus à la sélection négative, qui s’opère lors d’une interaction forte entre le récepteur du lymphocyte T et l’antigène présenté par les cellules thymiques. Le terrain génétique semble déterminant dans les anomalies de cette tolérance dite centrale. Un exemple majeur en est la polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (PEA1 ou APECED), maladie rare caractérisée par une auto-immunité endocrinienne diffuse et comportant dans 20 % des cas un DT1. La PEA1 est liée à des mutations du gène AIRE, qui altèrent l’expression (et donc la présentation) d’antigènes tissu-spécifiques au niveau de l’épithélium thymique, favorisant ainsi l’émergence de clones T autoréactifs (7). Au cours du DT1 “classique”, plusieurs polymorphismes génétiques influençant la sélection thymique ont été mis 270

en évidence. Ils concernent en premier lieu les gènes HLA de classe II, qui déterminent 50-60 % de la prédisposition à la maladie. Les molécules codées par les allèles de susceptibilité (DQB1* 0302 et 0201 notamment) permettraient, du fait d’une instabilité du complexe HLApeptide autoantigénique, la sélection de LT autoréactifs. Le VNTR du gène de l’insuline, contrôlant le niveau d’expression de l’insuline, contribue lui pour 5-10 % à la prédisposition à la maladie : les allèles de classe I, associés à une faible expression thymique de l’insuline, favoriseraient la sélection de LT

produisent des cytokines régulatrices (TGFb, IL10). Le syndrome IPEX (Immunodeficiency, Polyendocrinopathy and Enteropathy X-linked), caractérisé par l’existence de multiples manifestations auto-immunes incluant un DT1 de survenue précoce, souligne l’importance des Treg dans le contrôle de la réponse immune. Cette maladie rare est liée à des mutations du gène FOXP3 situé sur le chromosome X, responsables d’une absence de cellules T régulatrices (7). Le DT1 “classique” n’a pas été associé à des polymorphismes de ce gène,

Le rôle même de la cible du processus autoimmun, la cellule b, reste à ce jour peu exploré.

Anomalies de la tolérance périphérique (rev in 6)

mais en revanche à certains du gène CD25. Récemment, une mutation du gène SIRT-1, gène entre autres impliqué dans l’acétylation de FoxP3 nécessaire à sa fonction, a été rapportée dans une famille présentant un DT1 “monogénique” (8). D’une manière plus large, tous les polymorphismes associés à une réduction de l’activation lymphocytaire (gènes PTPN22, CTLA4, UBASH3A…) pourraient contribuer à la survenue du DT1 par le biais d’une baisse de la fonction des Treg.

Différents types cellulaires interviennent dans la régulation de la réponse immune une fois engagée, en particulier les cellules T régulatrices (Treg), lymphocytes T CD4 exprimant à leur surface le marqueur CD25, l’un des composants du récepteur de haute affinité pour l’interleukine 2 (IL2).

Ces cellules, dont l’activation et la fonction sont respectivement sous la dépendance de taux faibles d’IL2 et de l’expression du facteur de transcription FoxP3,

L’étude des Treg aux différents stades du DT1 (prédiabète, diabète récent, diabète ancien) indique l’existence d’un nombre normal de ces cellules en périphérie. Un défaut de fonction a été suggéré par certains auteurs, ou encore une résistance des LT effecteurs à leur effet suppresseur, non confirmé par d’autres (9). L’existence en périphérie de LT exprimant FoxP3 mais produisant de l’interferon g (cytokine effectrice) conjointement à

dirigés contre l’insuline. Des polymorphismes des gènes PTPN22 et CTLA-4 associés au DT1 mais également à d’autres maladies auto-immunes (thyroïdites, maladie cœliaque) pourraient induire également des anomalies du processus de sélection négative, par le biais d’une diminution de la signalisation lymphocytaire, et donc de la force d’interaction entre LT autoréactifs et cellules thymiques.

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celle de Treg ayant une réduction de l’expression de FoxP3 a été rapportée chez des patients présentant un DT1 récent. Au niveau des îlots, une étude indique de la même façon une réduction de l’expression de FoxP3 au sein des Treg associée à une expansion de la population Th17, pro-inflammatoire. Il semble en fait exister au cours du DT1 une certaine instabilité des Treg qui, perdant l’expression de FoxP3 (sous l’action de cytokines inflammatoires ?), acquièrent un phénotype Th17 effecteur (10).

Un des effets des anticorps antiCD3 et des anticorps anti-CD20, traitements ayant montré une efficacité partielle en prévention tertiaire du DT1, semble bien être l’expansion de Treg. L’effet de l’injection de Treg expandues ex vivo est actuellement à l’étude chez des enfants (11). L’induction de Treg par administration de faibles doses d’IL2 est une autre approche thérapeutique actuellement développée (9).

D’autres types cellulaires sont impliqués dans la régulation de la réponse immune. Les cellules iNKT, lymphocytes T présentant un récepteur monomorphe, exercent des fonctions suppressives par le biais de la sécrétion d’IL4.

L’injection de ligands du récepteur, tels le glycolipide aGalSer ou la molécule C20:2, prévient la survenue du DT1 chez la souris NOD. Chez les patients présentant un DT1 récent, des anomalies de nombre et/ou de fonction des cellules iNKT circulantes, ainsi qu’une inaptitude des iNKT issues des ganglions pancréatiques à sécréter de l’IL4 ont été décrites (12). Le rôle exact de ces cellules dans la survenue de la maladie n’est pas encore éclairci.

Les données concernant d’autres cellules suppressives, telles les Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

LT Tr1, sécrétant de l’IL10, et les LT Th3, sécrétant du TGFb, sont encore très parcellaires.

Rôle de l’immunité innée / interaction avec l’environnement Le rôle de l’environnement dans la survenue du DT1 est suggéré, entre autres, par l’absence de concordance complète pour la maladie chez les jumeaux monozygotes, et par l’augmentation récente de l’incidence de la maladie (de 3 à 4 % par an en Europe), alors même que la prévalence des allèles HLA à fort risque diminue parmi ces nouveaux cas de DT1. Les hypothèses mécanistiques sont multiples : - théorie de l’accélération et de la surcharge, reliant environnement et augmentation des besoins en insuline, et expliquant ainsi l’augmentation particulière de l’incidence de la maladie chez les enfants de moins de 5 ans ; - théorie de l’hygiène, attribuant l’augmentation de l’incidence des maladies auto-immunes à une déviation de la réponse immune du fait d’une moindre stimulation par les agents infectieux ; - théorie du terrain fertile, suggérant l’induction, par les agents infectieux, d’un état propice à l’activation de l’auto-immunité…

Les suspects sont également nombreux : agents infectieux et notamment entérovirus, protéines du lait de vache, gluten, céréales, carence en vitamine D, ou plus récemment microbiote intestinal, dont on connaît l’impact sur la maturation et la différenciation des Treg et des LT Th17 (13), excès de sel...

Néanmoins, à ce jour, aucun facteur d’environnement n’a fait preuve de son implication directe dans la survenue du DT1. Les raisons en sont diverses : intervention probablement précoce (voire prénatale),

comme suggéré par la cinétique d’apparition, des autoanticorps chez les enfants à risque génétique, caractère probablement ubiquitaire n’ayant un impact que sur une minorité d’individus, diversité d’un patient à l’autre et/ou d’un stade à l’autre (initiation, propagation) de la maladie.

Le système immunitaire inné constitue un pont entre environnement et autoréactivité. Négligé jusqu’à récemment dans la physiopathologie du DT1, son rôle dans l’initiation du processus autoimmun apparaît primordial (14).

Le recrutement et l’activation des cellules du système inné (macrophages, cellules dendritiques, polynucléaires neutrophiles) sont induits par la reconnaissance de motifs non spécifiques issus d’agents exogènes (lipoprotéines, acides nucléiques, protéines) par des récepteurs (notamment les Tolllike receptors, TLR), exprimés à leur surface et au niveau des cellules endothéliales. Lorsque prolongée, la réponse immune innée induit l’activation de la réponse adaptative, par le biais de cytokines proinflammatoires, en particulier le TNFa. Dans le contexte du DT1, la présentation d’antigènes insulaires produits à l’occasion d’une lyse des cellules b, à des LT autoréactifs, par le système immunitaire inné, pourrait induire une activation du processus auto-immun. La réalité de cette séquence d’événements a récemment été illustrée dans le modèle de la souris NOD, l’événement initiateur étant dans ce cas l’apoptose physiologique des cellules b survenant dans la période périnatale (15). Tout autre événement (exposition à des agents viraux ou toxiques) induisant une lyse des cellules b et une inflammation chronique des îlots, pourrait, selon le même scénario, activer une réponse 271

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auto-immune dirigée contre les cellules b… sous réserve de l’existence de LT autoréactifs.

En conclusion Depuis les premiers essais d’immuno-intervention développés dans les années 1980, plusieurs points clés ont été mis en évidence dans les processus conduisant à la destruction des cellules b au cours du DT1 : effet “permissif” du thymus

dans la sélection de cellules T autoréactives, en partie génétiquement déterminé, stimulation du système immunitaire inné par des facteurs environnementaux ou intrinsèques, décisive dans le déclenchement de l’activation de l’immunité adaptative, existence d’un déséquilibre de la balance entre cellules T effectrices et cellules T régulatrices, d’origine vraisemblablement mixte, génétique et environnementale. Ces données modifient les approches

thérapeutiques de prévention, tournées actuellement vers une limitation de l’activation par le système inné et/ou vers une stimulation des cellules régulatrices. Le rôle même de la cible du processus auto-immun, la cellule b, reste à ce jour peu exploré. n

Mots-clés : Diabète de type 1, Auto-immunité, Cellules b pancréatiques, Prévention

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rendez-vous de l’industrie Lecteur de glycémie et cétonémie

FreeStyle Optium Neo : un système de mesure de la glycémie et de la cétonémie Abbott a annoncé avoir obtenu l’approbation du marquage CE (Conformité Européenne) en Europe pour le système de mesure de la glycémie FreeStyle Optium Neo. Ce système présente les caractéristiques suivantes : • un écran à fort contraste piloté par icônes conçu pour une utilisation facile ; • un design élégant, transportable et discret ; • des alertes de tendance glycémique, qui interpellent visuellement les patients lorsqu’ils sont en hypo- ou hyperglycémie ; •u ne fonction de gestion de l’insuline, qui permet aux professionnels de santé de planifier le protocole insulinique dans le lecteur pour leurs patients. Partant de la dose prescrite, le lecteur a été conçu pour permettre aux patients d’enregistrer leurs doses d’insuline réelles en utilisant les flèches haut ou bas. Cette fonction a été conçue pour permettre aux patients et aux professionnels de santé d’examiner les doses d’insuline enregistrées et les résultats de glycémie.

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Le système FreeStyle Optium Neo d’Abbott sera disponible en Europe dans les semaines à venir. Les personnes diabétiques intéressées par le système FreeStyle Optium Neo doivent consulter leur médecin. n

Essai clinique

Évaluer l’efficacité et l’innocuité de la Réparixine dans le cadre d’une greffe de cellules autologues d’îlots La société biopharmaceutique italienne Dompé a annoncé le lancement du REP0112, un essai multicentrique en double aveugle randomisé de phase II/III visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de la Réparixine dans le cadre d’une greffe de cellules autologues d’îlots, une procédure dans laquelle, contrairement à une greffe en provenance d’un donneur, les cellules pancréatiques sont prélevées sur le pancréas du patient lui-même, ayant fait l’objet d’une ablation chirurgicale à cause d’une pathologie pancréatique. Le recrutement du premier patient est prévu pour la fin de l’année 2013 et les résultats sont attendus pour début 2016. n Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

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3 Transplantation pour

le patient diabétique de type 1 Le point sur la greffe d’îlots de Langerhans Mathieu Armanet*, Christophe Broca**, Pr Anne Wojtusciszyn***

Introduction Le concept de greffe pancréatique pour traiter le patient diabétique insulinoprive (DT1) n’est pas récent. Dès 1893, avant même la découverte de l’insuline, Williams tenta la greffe d’un fragment de pancréas de mouton de la taille d’« une noix du Brésil » sous la peau d’un jeune garçon de 13 ans en acidocétose. Si l’expérience se solda par un échec, elle ouvrit le champ à un traitement du diabète par transplantation. C’est en 1966, pour la transplantation de pancréas entier, que de nouveaux essais débutèrent avec succès. Il fallut attendre 1974 pour un nouvel essai de greffe cellulaire par greffe d’îlots de Langerhans. Cependant, les résultats restèrent longtemps bien en dessous de ceux de la transplantation de pancréas seule. Les données spectaculaires rapportées par le groupe d’Edmonton en 2000 (1), ont renouvelé l’intérêt pour la greffe d’îlots. Cette technique est perçue comme une avancée thérapeutique qui, en apportant des résultats bientôt similaires à la transplantation pancréatique, comporte un risque opératoire moins élevé. Les indications sont cependant limitées et doivent être posées consciencieusement, nous allons le voir, après avoir pris en compte les bénéfices et les risques apportés par cette technique.

Procédure d’isolement des îlots de Langerhans L’isolement des îlots de Langerhans à partir de pancréas de donneur multi-organes en état de mort encéphalique nécessite un laboratoire spécialement dédié à la procédure et respectant les conditions de Bonnes Pratiques de Fabrication, et exige savoir-faire et expertise. *Laboratoire de Thérapie cellulaire du Diabète, Institut de recherche en Biothérapie, CHU Montpellier, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier ; Unité de Thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris **Laboratoire de Thérapie cellulaire du Diabète, Institut de recherche en Biothérapie, CHU Montpellier, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier ***Laboratoire de Thérapie cellulaire du Diabète, Institut de recherche en Biothérapie, CHU Montpellier, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier ; Département d’Endocrinologie, Diabète, Nutrition, CHU Montpellier, Hôpital Lapeyronie, Montpellier

274

Les techniques utilisées actuellement dérivent toutes de la méthode semi-automatique développée en 1988 par le Dr Camillo Ricordi à Saint-Louis, USA (2).

Elles consistent à fractionner le pancréas en petits “morceaux” par une digestion enzymatique utilisant de la collagénase.

Une fois la digestion jugée satisfaisante, la suspension de tissu pancréatique est récoltée et purifiée par centrifugation sur gradient de densité ; les îlots étant plus légers que le reste du tissu pancréatique, ils s’en séparent et peuvent être récupérés facilement. Alors que les îlots de Langerhans ne représentent que 1 à

2 % de la masse pancréatique totale, les préparations obtenues à l’issue d’une procédure d’isolement sont enrichies en îlots (pureté oscillant entre 30 et 80 %) et ne représentent que quelques millilitres de tissu.

Une préparation d’îlots éligible pour une greffe chez un patient DT1 doit répondre aux exigences suivantes : • Absence de contamination microbiologique.

• Viabilité générale ≥ 70 %.

• Proportion d’îlots de la préparation ≥ 30 %.

• Volume de tissu à greffer ≥ 10 ml.

Une fois conformes aux critères de libération/greffe, les îlots sont conditionnés dans des poches de perfusion identiques à celles utilisées pour les transfusions plaquettaires. Les îlots ainsi conditionnés sont ensuite acheminés, dans un délai maximal de huit heures, en salle de radiologie où s’effectue la greffe des îlots pancréatiques par perfusion.

La greffe d’îlots de Langerhans Bien que de nouveaux sites d’implantation soient explorés (moelle osseuse, muscle) (3), le foie reste encore le site privilégié pour l’injection des îlots chez l’Homme. En général, deux à trois préparations d’îlots (provenant de donneurs différents) sont nécessaires en raison du faible rendement de l’isolement des îlots humains.

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Sous anesthésie locale, le radiologue aborde la veine porte par cathétérisme sous contrôle échographique puis les îlots sont injectés dans le flux porte. Ils sont retenus par leur taille au niveau du parenchyme hépatique, dans les capillaires sinusoïdaux, et acquièrent une revascularisation propre (Fig. 1).

En France, la technique n’est disponible que dans le cadre d’essais cliniques mais nos voisins européens (Suisse, Belgique, Royaume-Uni...) ainsi que le Canada l’ont reconnue comme technique d’intérêt en routine dans le cadre d’indications bien précises. En France, le réseau collaboratif GR AGIL (Groupe Rhin/Rhône-Alpes-Genève pour la greffe d’îlots de langerhans) et le centre lillois assurent l’offre de soins concernant cette technique.

Depuis 2011, un centre parisien de l’AP-HP (Hôpital St-Louis) est habilité par l’Agence nationale de sécurité du médicament à libérer des préparations d’îlots pancréatiques. Montpellier, centre “greffeur” depuis 2006 au sein de GRAGIL, s’apprête à demander cette habilitation afin d’ouvrir l’offre de soins aux villes du sud de la France. Les greffes d’îlots sont actuellement recensées dans un registre international (CITR pour Collaborative Islet Transplant Registry : http://www.citregistry. org/) auquel participe la majorité des centres performants dans ce domaine.

Le traitement immunosuppresseur La transplantation d’îlots doit être suivie d’un traitement immunosuppresseur comme n’importe quelle greffe : ce traitement comporte une phase d’induction diminuant les lymphocytes T, classiquement avec des thymoglobulines(R) ou du Campath (R), puis une 276

Figure 1 – Procédure d’isolement et de transplantation d’îlots de Langerhans.

phase d’entretien qui repose sur l’association tacrolimus-mycophénolate mofétil [PROGR AF (R)- CELLCEPT(R)]. Les protocoles sans corticoïdes (toxiques pou r les cel lu les i nsu l i nosécrétrices) sont recommandés et l’utilisation d’anti-TNF pour minorer l’inflammation initiale lors de la phase implantatoire ont montré de meilleurs résultats. La manipulation et la surveillance de ce traitement doivent être réalisées par des équipes expérimentées.

Les indications Actuellement, l’allotransplantation des îlots de Langerhans s’adresse principalement à deux catégories de patients : • Les patients DT1 porteur d’un greffon rénal fonctionnel : greffe d’îlots après rein.

• Les patients DT1 présentant une instabilité glycémique sévère malgré une insulinothérapie optimisée : greffe d’îlots seuls. À noter : pour les patients subissant une pancréatectomie totale pour une tumeur non cancéreuse, la réalisation d’une auto-greffe d’îlots de Langerhans est possible.

La greffe d’îlots après rein Elle s’adresse au patient DT1 transplanté d’un rein – donc déjà sous immunosuppresseurs – dont la fonction du greffon rénal est stable, et qui présente un diabète difficile malgré une prise en charge diabétologique optimisée.

Cette technique est plus particulièrement adaptée aux patients sans insulinorésistance, sans surpoids, non enclins à l’intervention chirurgicale lourde qu’est la transplantation de pancréas entier ou pour lesquels cette dernière technique est contre-indiquée du fait d’un athérome trop prononcé ou d’un risque opératoire trop important. Les patients greffés rein-pancréas dont le pancréas n’a pas fonctionné sont de très bons candidats en général.

La greffe d’îlots seuls Elle s’adresse au patient DT1 non insuffisant rénal et non transplanté. Ici, l’indication d’une greffe doit mettre en balance le surrisque engendré par la mise en place d’un traitement immunosuppresseur : ces techniques ne sont donc réservées qu’aux patients diabétiques dont l’équilibre glycémique expose à des Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

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2000 : résultats d’Edmonton

Figure 2 – Différentes phases de progression de la technique de greffe d’îlots de Langerhans avec leurs résultats.

complications aiguës (hypoglycémies, acidocétose), à un risque de complication dégénérative très important du fait d’une hyperglycémie prolongée, avec une incapacité clinique ou personnelle à contrer ces phénomènes à l’aide d’une insulinothérapie bien conduite. Comme pour la greffe d’îlots après rein, la greffe d’îlots seuls s’adresse aux patients sans insulinorésistance, dont le poids est idéalement inférieur à 75 kg, non enclins à l’intervention chirurgicale pour une transplantation de pancréas entier.

Les résultats de La greffe d’îlots de Langerhans Les résultats métaboliques (Fig. 2)

La fonction du greffon et l’insulino-indépendance ne désignent pas des situations identiques : la Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

fonctionnalité du greffon, attestée par un peptide-C supérieur à 0,5 ng/ml, affirme la persistance d’une sécrétion endogène d’insuline par les îlots greffés mais ne garantit pas l’arrêt de l’insulinothérapie. ❚❚L’insulino-indépendance Entre 1990 et 1999, le taux d’insulino-indépendance après greffe d’îlots n’excédait pas 10 % à 1 an.

En 2000, l’équipe d’Edmonton a publié une série de sept cas consécutifs d’insulino-indépendance après greffe d’îlots chez des patients DT1 non urémiques présentant une labilité glycémique sévère (1). Pour l’ensemble des données du CITR, le taux d’insulino-indépendance avec le protocole d’Edmonton à 1 an était de 50 % (80 % dans les meilleures équipes), 32 % à 3 ans et 25 % à 5 ans. Après 2007 et l’utilisation de plus en plus fréquente de protocoles d’immunosuppression

plus classiques – tacrolimus (Prograf®) et mycophénolate mofétil (Cellcept®) toujours sans corticoïdes – avec induction déplétant les cellules T (Thymoglobulines®, Campath ®) et l’emploi innovant d’anti-TNF alpha (Enbrel®) pour minorer l’inflammation initiale, les résultats s’améliorent encore avec pour cette période 70 % d’insulinoindépendance à 1 an, 50 % à 3 ans environ. Ces derniers résultats sont très proches de ceux rapportés pour la transplantation de pancréas entier (4). ❚❚La fonctionnalité du greffon Un peptide-C positif garantit une stabilité glycémique (5) et la nette amélioration de la fréquence des hypoglycémies, ainsi qu’un bon contrôle glycémique sur l’HbA1c (6). De 1990 à 2000, la fonctionnalité du greffon était en moyenne de 35 % à 1 an (7). Après l’application du protocole d’Edmonton, 277

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la survie du greffon était de 90 % à 1 an et de 70 % à 5 ans garantissant la pérennité d’un équilibre métabolique stable. Après 2007, la fonction du greffon reste présente chez 90 % des patients de façon stable 4 ans après la greffe.

Survie, prévention des complications secondaires, qualité de vie Des études physiologiques ont montré la restauration de la fonction β-cellulaire chez ces patients et la restauration du système autonome avec disparition des hypoglycémies. La réponse à différents sécrétagogues est présente, y compris en ce qui concerne le pic précoce de la sécrétion insulinique en réponse au glucose (8, 9). La restauration de l’équilibre, de la stabilité glycémique et d’une sécrétion hormonale régulée semble rétablir le seuil de perception des hypoglycémies, souvent dangereusement abaissé chez les patients DT1 instables (10).

L’équipe de Milan a démontré qu’une fonction – même partielle – du greffon au-delà d’une année était associée à une diminution des risques de mortalité, de maladie cardiovasculaire, et de détérioration rénale à long terme (11, 12). Plus récemment, cette même équipe a fait état d’une amélioration de la neuropathie diabétique chez les patients greffés d’îlots après rein (13). Lors de greffes d’îlots seuls, les résultats sur les complications du diabète sont plus rares et encore souvent discordants. Sur le plan rénal, sous immunosuppression par l’association tacrolimus-sirolimus, un déclin significatif de la fonction rénale est rapporté dans le groupe d’Edmonton. Dix patients sur 41 ont aggravé leur microalbuminurie durant le suivi (14).

278

Tableau 1 – Balance bénéfices-risques pour le choix d’une transplantation chez le patient diabétique de type 1.

Bénéfices

Risques

Amélioration de l’équilibre glycémique et restauration d’une sécrétion endogène d’insuline

Risques liés à la procédure

Préservation du greffon rénal si greffe après rein

Risques d’immunisation du patient

Disparition des hypoglycémies et correction de l’instabilité glycémique si greffe d’îlots seuls

Risques liés à l’induction de l’immunosuppression : allergies, rash

Amélioration de la qualité de vie

Risques liés à l’immunosuppression chronique : - infections virales et bactériennes - cancers

Insulino-indépendance dans 50 % des cas à 3 ans

Effets indésirables propres aux immunosuppresseurs (diarrhées, néphrotoxicité, neurotoxicité…)

Prévention des complications secondaires

-

Cependant, comparativement à un groupe de patients non greffés, ces résultats ne semblent pas significativement différents de l’évolution “naturelle” de patients diabétiques de type 1 (15). Une stabilisation de la rétinopathie diabétique est décrite par la plupart des équipes impliquées dans la greffe d’îlots. Une étude comparant des patients greffés à des patients sous traitement médical seul fait état d’une moindre progression de la rétinopathie diabétique dans le groupe ayant bénéficié d’une greffe d’îlots (16).

L’absence de progression des lésions rétiniennes et le moindre déclin de la fonction rénale ont été confirmés récemment sur un échantillon de patients plus impor tant ( Thompson, Transplantation, 2011).

Sur les lésions macro-angiopathiques, les greffes d’îlots amélioreraient la fonction cardiaque (17) et diminueraient l’épaisseur intima-média (18). Aucune amélioration de morbi-mortalité

cardiovasculaire n’a encore été démontrée.

La qualité de vie des patients est augmentée de façon significative grâce, principalement, à la disparition des hypoglycémies (19).

Les complications Les complications dues à la procédure Dans la balance bénéfices/risques à présenter aux patients avant toute proposition de greffe, les complications imputables à la greffe d’îlots de Langerhans doivent être évoquées (20) (Tab. 1).

Il existe tout d’abord des complications liées au geste de cathétérisation du tronc porte. Dans le groupe GRAGIL, environ 15 % des procédures se sont compliquées d’une hémorragie au point de ponction. La fréquence des complications liées au geste radiologique diminue actuellement, le registre international ne faisant actuellement cas que de Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

6 % de procédures compliquées (21). Dans la plupart des cas, ces épanchements hémorragiques sont spontanément résorbés.

Après infusion, 46 % des patients présentent une élévation des transaminases, avec généralement un retour à la normale en 4 semaines (22).

Par ailleurs, les îlots sont actuellement alloués sur la base d’une compatibilité ABO. La compatibilité HLA n’est pas prise en compte. Le recours à 2 ou 3 donneurs pour la réalisation d’une allogreffe complète peut entraîner une sensibilisation vis-à-vis du HLA. Un tiers des receveurs développeraient alors des anticorps anti-HLA, ce qui pourrait restreindre leur accès futur à une transplantation rénale, par exemple, en cas de besoin (22, 23).

Contrairement à la transplantation de pancréas, aucun surrisque de mortalité n’a été noté dans les mois suivant la procédure. La mortalité due au geste est nulle.

ce risque. Les principaux risques associés aux immunosuppresseurs sont les suivants : • La néphrotoxicité des anticalcineurines (tacrolimus, ciclosporine). Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min, ou avec une protéinurie significative ne doivent pas être retenus pour une greffe d’îlots.

• Le risque d’infections bactériennes, virales et fongiques est plus important : infections urinaires, réactivations CMV (rares pour les greffes d’îlots) ou de zona, infection à BK virus, pneumocystose… Un traitement prophylactique anti-CMV et antipneumocystis carinii est recommandé lors des 3 premiers mois posttransplantation.

• Le risque de cancer, notamment cutané et hématologique (réactivation Epstein Barr Virus), est significativement augmenté chez les patients greffés soumis à une immunosuppression durable.

Les complications liées à l’immunosuppression

À ces risques majeurs à moyen et long terme, il faut ajouter les autres symptômes possibles lors de la prise de drogues immunosuppressives qui feront éventuellement changer les associations initialement choisies : les anémies ou leucopénies (toutes), les diarrhées chroniques (mycophénolate mofétil surtout, rapamycine), les aphtoses bucales (rapamycine), les retards de cicatrisation buccale (rapamycine) ou pneumopathies interstitielles (rapamycine) ou encore les troubles neurologiques – asthénie, faiblesse, tremblements – (tacrolimus)…

Les complications liées à l’immunosuppression, restent les plus fréquentes.

Il faut prendre en compte la présence d’une transplantation de rein préalable et la durée d’exposition totale à l’immunosuppression. Dans le rapport du CITR, Alejandro fait état de 0,87 événement indésirable par an et par patient greffé avec des îlots de Langerhans liés au traitement immunosuppresseur. Par ailleurs, les patients bénéficiant d’une greffe de pancréas ou d’îlots après rein n’ont pas de risque supplémentaire ajouté puisqu’ils sont déjà sous immunosuppresseurs pour leur rein préalablement transplanté. C’est donc plus particulièrement pour les patients chez qui l’indication de greffe d’îlots isolés a été posée qu’il faut mesurer Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

Conclusion La transplantation chez le patient DT1 est une affaire de spécialistes. Les transplantations

d’îlots après rein peuvent être proposées aux patients ayant déjà un greffon rénal fonctionnel en place et donc déjà sous immunosuppresseurs. La balance bénéfices-risques prendra en compte d’un côté la difficulté à équilibrer le diabète et les risques de complications secondaires encourus (particulièrement sur la perte du greffon rénal) et de l’autre, les complications techniques des gestes envisagés. Les greffes d’îlots seuls sont à réserver aux patients dont l’instabilité glycémique met leur vie en danger et pour lesquels toutes les solutions envisagées (éducation thérapeutique, infusion insulinique continue, capteurs…) se sont soldées par des échecs. Dans cette indication qui reste exceptionnelle, la balance bénéfices-risques doit intégrer les complications liées aux immunosuppresseurs.

Aujourd’hui, les îlots de Langerhans humains sont principalement obtenus à partir de pancréas prélevés sur des sujets en état de mort encéphalique, limitant ainsi le développement de cette thérapie à grande échelle.

Pour pallier la pénurie chronique d’organes pour la transplantation, l’utilisation de sources de cellules inépuisables/illimitées capables de sécréter de l’insuline de façon régulée représente une perspective séduisante pour la décennie à venir.

Les stratégies visant à promouvoir la régénération des cellules bêta-endogènes chez le malade représentent également une piste d’investigation d’intérêt… n

Mots-clés : Greffe pancréatique, Diabétique de type 1, Îlots de Langerhans

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DOSSIER

Immunologie en diabétologie : une greffe réussie...

Immunologie en diabétologie : une greffe réussie...

Bibliographie

DOSSIER

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rendez-vous de l’industrie Insuline

Lecteur de glycémie

Un nouveau stylo injecteur à insuline réutilisable : HumaPen® savvioTM

MyStar Extra®, le premier lecteur de glycémie avec estimation de l’hémoglobine glyquée

Lilly France a annoncé le lancement du stylo injecteur à insuline HumaPen® savvioTM. HumaPen® savvioTM a été créé pour répondre aux besoins des patients qui souhaitent se sentir plus à l’aise et confiant dans la gestion de leur traitement. Ainsi, il s’adapte au style de vie des patients et à leurs personnalités.

HumaPen® savvioTM peut être utilisé avec toutes les insulines de la gamme Lilly en cartouche (3 ml) et a été conçu pour ressembler à un petit accessoire personnel plutôt qu’à un dispositif médical. Il dispose d’un design compact, attrayant, durable et disponible en plusieurs couleurs : rouge, bleu, rose, vert, argenté et anthracite.

HumaPen® savvioTM est disponible en pharmacies d’officine.

Il est remboursé par la Sécurité sociale dans la limite d’un stylo par an et par patient, au tarif en vigueur correspondant à la ligne générique : “auto traitement, stylo injecteur avec aiguilles à cartouches pré remplies” (code LPPR 1132086).

Le stylo est garanti six ans, et Lilly s’engage à le remplacer si un problème technique intervenait. n

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Lors du Congrès annuel de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD), à Barcelone (Espagne), Sanofi (EURONEXT : SAN et NYSE : SNY) a présenté le lecteur de glycémie MyStar Extra®, premier dispositif d’autosurveillance de la glycémie à fournir des estimations précises de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), un indicateur essentiel du contrôle de la glycémie sur le long terme. La fonction “A1c estimée” de MyStar Extra® repose sur une nouvelle méthode d’estimation permettant le suivi de la glycémie moyenne à l’aide des mesures d’autosurveillance glycémique enregistrées dans le lecteur.

Désormais approuvés en Europe, MyStar Extra® et le nouvel autopiqueur MyStar SylkFeel®, qui permet aux patients de prélever leur sang pratiquement sans douleur pour le dosage de leur glycémie, seront commercialisés dans certains pays européens à partir du quatrième trimestre de 2013. Ils viendront compléter le nouveau portefeuille MyStar® de Sanofi composé de dispositifs, services et conseils pour une prise en charge simple et efficace du diabète. n

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