thérapeutique Sénologie
Cancer du sein : nouvelles thérapies ciblées anti-HER2 Pertuzumab et trastuzumab-emtansine (T-DM1) Dr Nawale Hajjaji*
Résumé Les thérapies ciblées anti-HER2, avec pour chef de file l’anticorps monoclonal trastuzumab, ont modifié significativement l’histoire naturelle des cancers du sein avec surexpression de l’oncoprotéine HER2. Pour éviter l’apparition de résistances, le développement de méthodes plus efficaces de ciblage du récepteur HER2 se poursuit avec deux approches : • se focaliser sur le processus de dimérisation du récepteur HER2 ; • utiliser le concept d’anticorps conjugué. La dimérisation est une étape nécessaire pour l’activation du récepteur HER2. Elle requiert l’exposition du domaine 2 situé sur la partie extracellulaire du récepteur HER2. L’anticorps monoclonal pertuzumab assure un blocage de la dimérisation en ciblant le domaine 2 du récepteur. Associé au trastuzumab, le pertuzumab permet une inhibition plus complète des voies de signalisation stimulées par HER2. Il recrute également les cellules effectrices du système immunitaire capables de détruire les cellules cancéreuses. Les anticorps conjugués sont une classe émergente de biothérapies. Sur ces anticorps sont fixées de façon covalente une ou plusieurs molécules de chimiothérapie grâce à un agent de liaison. Cela permet de délivrer la chimiothérapie de façon sélective aux cellules tumorales qui surexpriment un antigène particulier. L’anticorps conjugué trastuzumab-emtansine (T-DM1) a été conçu pour délivrer de façon sélective de l’emtansine, un inhibiteur de l’assemblage des microtubules, aux cellules tumorales surexprimant HER2. Ces deux approches, inhibition de la dimérisation et anticorps conjugués, ont toutes les deux montré un intérêt clinique.
L
es cancers du sein surexprimant l’oncoprotéine HER2 sont les tumeurs du sein qui ont le plus bénéficié des avancées des thérapies ciblées. Le ciblage de HER2, récepteur transmembranaire appartenant à la famille des récepteurs à l’EGF, par l’anticorps
* Hôpital de jour de Cancérologie, CHRU de Tours
6
monoclonal trastuzumab ou par l’inhibiteur de tyrosine-kinase lapatinib, a considérablement amélioré le pronostic des patientes présentant ce type de tumeur. Bien que ces thérapies ciblées anti-HER2 aient modifié significativement l’histoire naturelle de cette catégorie de cancer du sein, des résistances
primaires ou acquises existent. En situation adjuvante, 15 % des cancers du sein HER2 positifs récidivent (1), et en situation métastatique, ces phénomènes de résistance limitent les réponses prolongées. Pour ces raisons, le développement d’approches plus efficaces de ciblage de HER2 se poursuit. L’approche de blocage de la dimérisation du récepteur HER2 par le pertuzumab et la vectorisation de la chimiothérapie par l’anticorps conjugué trastuzumab-emtansine, ont montré un intérêt clinique.
Inhibition de la dimérisation du récepteur HER2 Structure des récepteurs HER Les récepteurs HER sont au nombre de quatre : HER1 (ou EGFR), HER2, HER3 et HER4 (Fig. 1). Ce sont des protéines transmembranaires dont la partie extracellulaire peut recevoir des ligands, et dont la partie intracytoplasmique porte une activité enzymatique de type tyrosine-kinase. HER2 et HER3 sont des exceptions car HER2 n’a pas de ligand connu et HER3 ne porte pas d’activité tyrosinekinase. La partie extracellulaire onko + • Mars 2014 • vol. 6 • numéro 43