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ESC Express - Amsterdam 2013 Dossier rédigé par François Diévart (Clinique Villette, Dunkerque)

Un congrès aux nombreuses retombées pratiques Parmi les nombreuses études présentées lors des sessions scientifiques de la Société européenne de cardiologie, plusieurs ont des retombées pratiques immédiates, ou à venir rapidement. Nous en avons sélectionné six, issues d’études parues simultanément dans des revues médicales.

Ce qu’il ne faut pas faire : • il ne faut pas proposer une resynchronisation à un insuffisant cardiaque dont la durée du QRS est inférieure à 130 msec (étude Echo CRT) ; • il ne faut pas traiter un patient ayant une prothèse valvulaire mécanique cardiaque avec un NACO et il faut donc maintenir les AVK chez ces patients (étude RE ALIGN) ; • il ne semble pas utile d’effectuer une thrombo-aspiration avant une angioplastie primaire dans l’infarctus du myo-

carde (étude TASTE) ; • il ne faut pas s’évertuer à diminuer l’HbA1c pour diminuer le risque cardiovasculaire des diabétiques de type 2 (étude SAVOR).

Ce qu’il faut faire maintenant : • il semble utile de proposer du losartan aux patients ayant un syndrome de Marfan et une dilatation de l’aorte thoracique (étude COMPARE).

Ce qu’il sera probablement possible de faire prochainement : • traiter les phlébites profondes et les embolies pulmonaires avec l’edoxaban (étude HOKUSAI VTE), comme on peut déjà le faire avec le rivaroxaban.

1 TASTE : un argument contre la thrombo-aspiration lors de l’angioplastie primaire ��������������������������������������������������������� P. 68 2 SAVOR : la baisse de la glycémie dans le haut risque cardiovasculaire, pas d’effet clinique et peut-être un risque �������P. 69 3 HOKUSAI VTE : l’edoxaban, une option thérapeutique mieux tolérée que les AVK dans le traitement des phlébites et des embolies pulmonaires ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� P. 70 4 Echo CRT : la durée du QRS, paramètre essentiel pour l’indication de la resynchronisation dans l’insuffisance cardiaque ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� P. 71 5 RE ALIGN : pas de NACO chez les patients ayant une prothèse valvulaire cardiaque mécanique ����������������������������� P. 72 6 COMPARE : le losartan devient un traitement du syndrome de Marfan avec dilatation aortique ����������������������������� P. 73

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1 TASTE

Un argument contre la thrombo-aspiration lors de l’angioplastie primaire à retenir Dans le plus grand essai jusqu’ici réalisé, la thrombo-aspiration préalable à une angioplastie primaire pour infarctus du myocarde ne réduit pas la mortalité totale à 1 mois.

Objectif de l’étude

Est-ce que la réalisation d’une thrombo-aspiration, comparativement à l’absence de thromboaspiration, avant une angioplastie primaire réduit la mortalité totale à 30 jours chez les patients pris en charge pour un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST ?

Méthode

L’étude TASTE est un essai thérapeutique contrôlé, randomisé, conduit en ouvert. Elle a comparé, à 1 mois, l’incidence de la mortalité de patients pris en charge par une angioplastie primaire selon qu’ils avaient, par randomisation, soit une thrombo-aspiration coronaire avant l’angioplastie, soit pas de thrombo-aspiration.

Résultats

Cette étude a inclus 7 244 patients dans les pays scandinaves (Suède, Islande, Danemark) qui seront suivis dans des registres nationaux.

Aucun n’a été perdu de vue.

Elle n’a mis en évidence aucun bénéfice de la thrombo-aspiration sur le critère principal (2,8 % dans le groupe aspiration, 3,0 % dans le groupe sans aspiration ; RR : 0,94 ;

68

3.5 Risque cumulé de toutes les causes de décès (%)

L’essentiel

3.0

PCI

3.0

2.8 2.5

PCI+TA

HR 0,94 (0,72-1,22), P = 0,63

2.0 1.5 1.0

Par analyse du protocole basé sur le traitement réel HR 0,88 (0,66-1,17), P = 0,38

0.5 0.0 0 No. à risque PCI + TA PCI

5

10

15

20

25

30

3621 3568 3540 3532 3526 3524 3519 3623 3567 3545 3530 3523 3517 3513

Figure 1 - Résultat principal de l’étude TASTE. Toutes causes de mortalité à 30 jours.

IC 95 % : 0,72-1,22 ; p = 0,63).

Il n’y a pas eu d’effet significatif non plus sur l’ensemble des critères secondaires évalués : récidive d’infarctus (0,5 % dans le groupe avec aspiration, 0,9 % dans le groupe sans aspiration ; RR : 0,61 ; IC 95 % : 0,341,07 ; p = 0,09), thrombose de stent (0,2 % dans le groupe avec aspiration, 0,5 % dans le groupe sans ; RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,20-1,02 ; p = 0,06) et AVC (p = 0,87) notamment.

Il n’y a pas eu de différence de résultat quel que soit le sous-groupe préspécifié évalué.

Ça se discute

Oui, l’étude TASTE est le plus important essai réalisé pour évaluer la thrombo-aspiration (à titre indicatif, les dix principaux essais jusqu’ici effectués avaient inclus au total

moins de 3 000 patients). Le résultat de l’étude TASTE indique donc que la thrombo-aspiration dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde par angioplastie primaire n’a pas d’intérêt clinique.

Mais, cette conclusion a une réserve : le délai pour évaluer le résultat est-il suffisant ? En effet, dans le seul autre essai ayant inclus plus de 1 000 patients (l’étude TAPAS), le résultat concernant la mortalité totale n’était pas significatif à 1 mois mais l’est devenu à 1 an. Le suivi de l’étude TASTE à 1, 2, 5 et 10 ans est prévu et permettra d’évaluer s’il y a un bénéfice à long terme. n

Bibliographie 1. Fröbert O, Lagerqvist B, Olivecrona GK et al. Thrombus Aspiration during ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2013.

Cardiologie - Cardinale • Septembre 2013 • vol. 7 • numéro 56

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2 SAVOR

La baisse de la glycémie dans le haut risque cardiovasculaire, pas d’effet clinique et peut-être un risque

à retenir La diminution de l’HbA1c par une gliptine, la saxagliptine, n’apporte aucun bénéfice cardiovasculaire chez des patients à risque cardiovasculaire élevé et augmente le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

L’essentiel

Objectif de l’étude

Est-ce que, comparativement au placebo, un traitement hypoglycémiant, la saxagliptine, réduit le risque de décès et d’événements cardiovasculaires (CV) et permet d’exclure une augmentation inacceptable du risque CV sous traitement (> 30 %) chez des diabétiques ayant, ou une maladie CV, ou un risque CV élevé en prévention primaire ?

Méthode

L’étude SAVOR est un essai thérapeutique contrôlé, conduit en double aveugle contre placebo afin de vérifier (selon les demandes de la FDA de décembre 2008) si un nouvel hypoglycémiant n’augmente pas de façon inacceptable le risque d’événements CV et si, par ailleurs, ce traitement peut réduire le risque CV. Pour être inclus, les patients devaient avoir un diabète de type 2 et, soit une maladie CV avérée, soit des facteurs de risque leur conférant un risque CV élevé.

L’étude devait s’arrêter lorsque 1 040 événements du critère primaire seraient survenus.

Résultats

À l’inclusion, les 16 492 patients avaient une HbA1c en moyenne à

8,0 % et la durée moyenne de leur diabète était de 10,3 ans. Le suivi moyen a été de 2,1 ans.

Au terme de l’étude, alors que 1 222 événements du critère primaire avaient été enregistrés, il n’y a eu aucune différence entre les patients traités par saxagliptine et ceux sous placebo concernant l’incidence de survenue des événements de ce critère, avec une borne supérieure de l’intervalle de confiance inférieure à 1,30 permettant de conclure à la non infériorité par rapport au placebo, mais avec un intervalle de confiance faisant quasiment rejeter toute probabilité de supériorité : risque relatif à 1,00 (IC 95 % : 0,89-1,12 ; p = 0,99 pour la supériorité et < 0,001 pour la non infériorité).

Les analyses sur les sous-groupes et sur les critères secondaires ont montré : - qu’il n’y a eu aucune différence d’effet entre les sous-groupes comparés (ancienneté du diabète, prévention primaire ou secondaire) ; - une augmentation significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients ayant reçu la saxagliptine (289 cas soit 3,5 % chez les patients sous saxagliptine et 228 cas, soit 2,8 % chez les patients sous placebo ; RR : 1,27 ;

Cardiologie - Cardinale • Septembre 2013 • vol. 7 • numéro 56

IC 95 % : 1,07-1,51 ; p = 0,007) ; - une augmentation presque significative de la mortalité non cardiovasculaire (151 cas sous saxagliptine et 118 sous placebo ; RR : 1,27 ; IC 95 % : 1,00-1,62 ; p = 0,051).

Ça se discute

Oui, concernant le critère primaire de sécurité, la saxagliptine n’augmente pas le risque d’événements cardiovasculaires (décès CV, IDM et AVC non fatals) et répond à une exigence paradoxale de la FDA (démontrer la sécurité plutôt que l’efficacité…).

Mais, la saxagliptine ne modifie pas le pronostic global des patients pris en charge, alors qu’elle augmente leur risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, voire, peutêtre, leur mortalité non cardiovasculaire, et ce, alors qu’elle fait partie d’une stratégie prônée par les recommandations : diminuer l’HbA1c chez les patients dont la n valeur initiale est à 8,0 %.

Bibliographie 1. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al.

Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013.

69

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3 HOKUSAI VTE

L’edoxaban, une option thérapeutique mieux tolérée que les AVK dans le traitement des phlébites et des embolies pulmonaires à retenir Un traitement par un nouvel anticoagulant, l’edoxaban, n’est pas inférieur à un traitement anticoagulant standard en termes d’efficacité et réduit le risque d’hémorragies majeures chez les patients ayant une phlébite et/ou une embolie pulmonaire.

Objectif de l’étude

Est-ce que, comparativement à un traitement standard (reposant sur un AVK après un traitement par héparine de bas poids moléculaire), un traitement par edoxaban est non inférieur (limite supérieure de l’intervalle de confiance : 1,50) en termes de survenue de récidive d’événement thromboembolique veineux, chez des patients ayant une phlébite profonde et/ou une embolie pulmonaire ?

Méthode

L’étude HOKUSAI VTE est un essai thérapeutique contrôlé, conduit en double aveugle chez des patients ayant une phlébite profonde et/ou une embolie pulmonaire et recevant de l’héparine de bas poids moléculaire. Ces patients ont été randomisés pour recevoir, soit de l’edoxaban à la dose de 60 mg par jour en une prise (ou 30 mg par jour en une prise en cas d’insuffisance rénale définie par un débit de filtration glomérulaire entre 30 et 50 mil/min ou en cas de poids inférieur à 60 kg), soit de la warfarine.

La durée du traitement pouvait être de 3 à 12 mois, au choix des

70

investigateurs en fonction de la situation clinique, mais les événements étaient évalués avec un suivi prévu de 12 mois pour tous les patients.

Le critère primaire d’efficacité était constitué par les événements thromboemboliques veineux récidivants et le critère principal de sécurité par les hémorragies majeures ou non majeures mais cliniquement significatives.

Résultats

Parmi les 4 921 patients enrôlés, 60 % avaient une phlébite et 40 % une embolie pulmonaire et 18 % ont reçu la dose de 30 mg par jour.

Parmi ceux ayant reçu la warfarine, le temps dans la zone thérapeutique a été de 63,5 %.

Le résultat a montré que l’edoxaban n’est pas inférieur à la warfarine sur le critère primaire d’efficacité : 130 patients (3,2 %) du groupe edoxaban et 146 (3,5 %) ayant eu un événement du critère primaire (RR : 0,89 ; IC 95 % : 0,70-1,13 ; p < 0,001 pour la non infériorité).

Une hémorragie du critère principal de sécurité est survenue chez 349 patients (8,5 %) sous edoxaban et 423 (10,3 %) patients sous

warfarine (RR : 0,81 ; IC 95 % : 0,71-0,94 ; p = 0,004 pour la supériorité).

Ça se discute

Oui, l’edoxaban devient une alternative non inférieure aux AVK en termes d’efficacité et mieux tolérée dans le traitement des phlébites et embolies pulmonaires.

Mais, n’aurait-on pas pu simplifier encore le traitement en évaluant l’edoxaban administré d’emblée, c’est-à-dire sans héparine de bas poids moléculaire préalable, versus héparine de bas poids molécun laire et relai par AVK ?

Risque cumulé de toutes les causes de décès (%)

L’essentiel

100 14

90

12

80

Warfarine

10

70

8

60

Edoxaban

6

50

4

40

2

30

0 0

20

30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

330

360

10 0 0

30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

330

360

Jours No. à risque Edoxaban Warfarine

4118 3840 3695 3587 3382 3308 3038 2192 2043 1904 1764 1650 1241 4122 3757 3627 3522 3313 3218 2979 2165 2007 1883 1754 1613 1212

Figure 1 - Les hémorragies majeures et cliniquement significatives dans l’étude HOKUSAI VTE.

Bibliographie 1. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous. N Engl J Med 2013.

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4 Echo CRT

La durée du QRS, paramètre essentiel pour l’indication de la resynchronisation dans l’insuffisance cardiaque à retenir La resynchronisation dans l’insuffisance cardiaque lorsque la durée des QRS est inférieure à 130 msec n’apporte pas d’avantage et est même dangereuse.

Objectif de l’étude

La resynchronisation cardiaque, ou stimulation multisite, peut-elle améliorer le pronostic de patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, des complexes QRS fins et des signes échocardiographiques d’asynchronisme ?

Méthode

L’étude Echo CRT (Echocardiography Guided Cardiac Resynchronization Therapy) est un essai thérapeutique contrôlé randomisé, conduit en aveugle chez des patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA III à IV), une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 %, une durée des QRS inférieure à 130 msec et des signes d’asynchronisme en échocardiographie.

Tous les patients ont eu une implantation d’un stimulateur multisite, celui-ci n’était activé que chez la moitié des patients.

Le critère primaire d’efficacité était composé des décès toutes causes ou de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Résultats

Parmi les 809 patients inclus, la durée moyenne du QRS était de 105 msec et 94 % étaient en stade III de la NYHA. L’étude a été interrompue avant son terme prévu, avec un suivi moyen de 19,4 mois pour futilité car il a été estimé qu’il ne serait pas possible de démontrer un bénéfice du traitement au terme d’une analyse intermédiaire. À l’arrêt de l’étude, un événement du critère primaire était survenu chez 116 des 404 patients du groupe stimulé et chez 102 patients des 405 du groupe contrôle (28,7 % vs 25,2 % ; RR : 1,20 ; IC 95 % : 0,92-1,57 ; p = 0,51).

Il y a eu une augmentation significative de la mortalité totale chez les patients stimulés par rapport aux patients non stimulés (45 décès soit 11,1 % vs 26 soit 6,4 % ; RR : 1,81 ; IC 95 % : 1,11-2,93 ; p = 0,02) essentiellement par cause cardiovasculaire (37 cas soit 9,2 % vs 17 soit 4,2 %) avec plus de décès par insuffisance cardiaque (17 vs 10) et par arythmie (14 vs 4).

Cardiologie - Cardinale • Septembre 2013 • vol. 7 • numéro 56

Ça se discute

Oui, la resynchronisation est donc dangereuse lorsque la durée des QRS est inférieure à 130 msec.

Mais, il semble que l’augmentation de mortalité soit essentiellement constatée chez les patients dont la durée du QRS était inférieure à 120 msec : faut-il implanter, comme le proposent les recommandations, dès une largeur de QRS de 120 msec ou au-delà de n 130 msec ?

100 90 80 70 Patients avec événements (%)

L’essentiel

60 50 40 P=0,002

30

CRT

20 10

Contrôle

0 0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

Années depuis la randomisation No. à risque CRT Contrôle

404 405

334 335

267 269

199 195

132 141

84 87

56 62

25 27

Figure 1 - Mortalité toutes causes dans l’étude Echo CRT.

Bibliographie 1. Ruschitzka F, Abraham WT, Singh JP et al.

Cardiac-Resynchronization Therapy in Heart Failure with a Narrow QRS Complex. N Engl J Med 2013.

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5 RE ALIGN

Pas de NACO chez les patients ayant une prothèse valvulaire cardiaque mécanique à retenir Chez les patients ayant une prothèse valvulaire mécanique, les nouveaux anticoagulants ne doivent pas être utilisés : par rapport aux AVK, ils augmentent le risque hémorragique et le risque thromboembolique.

Quelle est la dose d’un nouvel anticoagulant (le dabigatran) qui peut assurer une concentration plasmatique permettant d’envisager un effet clinique favorable par rapport aux AVK chez des patients ayant une prothèse valvulaire cardiaque mécanique ?

Méthode

L’étude RE ALIGN avait comme objectif principal l’évaluation de différentes doses du dabigatran, proposées en fonction du débit de filtration glomérulaire, chez des patients ayant une prothèse valvulaire cardiaque mécanique.

Trois doses étaient évaluées (150 mg, 220 mg et 300 mg, prises chacune deux fois par jour) afin d’en déterminer la concentration plasmatique, dans l’objectif d’obtenir une valeur au creux de la concentration d’au moins 50 ng/ml.

Un groupe contrôle recevait par ailleurs de la warfarine.

Pour être inclus, les patients devaient avoir une prothèse valvulaire cardiaque depuis au moins trois mois, ou depuis moins de 7 jours et la prothèse pouvait être aortique, mitrale ou les deux.

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Résultats

Alors que les inclusions n’étaient pas terminées et alors que 252 patients avaient été inclus, le comité de surveillance de l’étude a demandé son arrêt du fait d’un excès d’événements thromboemboliques mais aussi hémorragiques chez les patients recevant le dabigatran par rapport aux patients recevant la warfarine.

Un accident ischémique ou un AVC était survenu chez 9 patients ayant reçu du dabigatran et chez aucun des patients sous warfarine, une thrombose asymptomatique de valve avait été constatée chez 10 patients ayant reçu du dabigatran et chez aucun sous warfarine.

Le taux d’hémorragies majeures était de 4 % chez les patients sous dabigatran contre 2 % chez les patients sous warfarine. Tous les patients ayant une hémorragie majeure avaient aussi une hémorragie péricardique.

ne peut pas être complétement exclu, ce qui devrait quand même permettre d’évaluer d’autres nouveaux anticoagulants chez ce type de patient. n

A

Probabilité d’aucun cas

Objectif de l’étude

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Warfarine

Dabigatran

0 No. à risque Dabigatran Warfarine

168 84

50 100

156 82

150

126 66

200 250 Jours 108 55

73 40

300

350

400

44 22

15 9

7 4

B

Probabilité d’aucun cas

L’essentiel

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Warfarine Dabigatran

0 No. à risque Dabigatran Warfarine

168 84

50 100

129 73

150

103 56

200 250 Jours 86 50

58 38

300

350

400

32 22

11 11

6 4

Figure 1 - A : premiers événements thromboemboliques dans l’étude RE ALIGN. B : premiers événements

Ça se discute

hémorragiques dans l’étude RE ALIGN.

Oui, par rapport à l’utilisation d’un AVK, il apparaît risqué de proposer un nouvel anticoagulant à un patient ayant une prothèse valvulaire cardiaque mécanique.

Mais, un effet hasard dans le résultat observé dans cette étude

Bibliographie 1. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. N Engl J Med 2013.

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6 COMPARE

Le losartan devient un traitement du syndrome de Marfan avec dilatation aortique à retenir Un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine 2, le losartan, permet de ralentir la dilatation progressive de l’aorte thoracique chez des patients ayant un syndrome de Marfan.

L’essentiel

Objectif de l’étude

Est-ce qu’un traitement par un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine 2, le losartan, peut prévenir la dilatation progressive de l’aorte thoracique chez des patients ayant un syndrome de Marfan, opéré ou non ?

Méthode

L’étude COMPARE (COzaar in Marfan PAtients Reduces aortic Enlargement) est un essai thérapeutique contrôlé, conduit en ouvert dans plusieurs centres d’un unique pays.

Il a évalué le losartan à 100 mg par jour (après 15 jours sous losartan 50 mg par jour) vs pas de losartan sur l’évolution du diamètre de l’aorte thoracique chez des patients ayant une maladie de Marfan, qu’ils aient été ou non opérés de l’aorte thoracique.

Chez les patients opérés, ce sont les diamètres avant et après la prothèse qui étaient évalués.

La mesure du diamètre de l’aorte était faite par une IRM à l’inclusion et au terme de 3 ans de suivi. Le critère primaire était l’évolution du diamètre de la racine aortique à 3 ans.

Résultats

Parmi les 233 patients enrôlés, à l’inclusion, 73 % recevaient un bêtabloquant, la pression artérielle était en moyenne à 125/74 mmHg, le diamètre de la racine aortique était en moyenne de 44 mm et 27 % avaient eu une chirurgie aortique.

La pression artérielle systolique a significativement diminué (en moyenne de 3 mmHg) chez les patients traités par le losartan. À 3 ans, l’augmentation du diamètre de la racine aortique a été significativement moindre chez les patients sous losartan que dans le groupe contrôle : 0,77 mm dans le groupe traité vs 1,35 mm dans le groupe contrôle (p = 0,014).

Par ailleurs, le taux de patients dont le diamètre de l’aorte thoracique n’a pas été modifié a été plus important dans le groupe traité (50 %) que dans le groupe contrôle (31 % ; p = 0,02 pour la comparaison).

Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes en termes de nécessité d’une chirurgie aortique (10 vs 9 patients) et de survenue d’une dissection aortique (0 vs 2 patients).

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Chez les patients ayant eu un remplacement de l’aorte ascendante, la dilatation de l’arche aortique a été moins importante chez les patients traités (0,5 mm) que chez les patients du groupe contrôle (1,01 mm ; p = 0,033 pour la comparaison).

Ça se discute

Oui, le losartan permet de ralentir la dilatation de l’aorte thoracique chez des patients ayant un syndrome de Marfan.

Mais, le losartan permet-il d’en améliorer le pronostic, l’étude n’ayant évalué qu’un critère intermédiaire ? Prescrit plus précocement dans le cours évolutif de la maladie, pourrait-il prévenir la dilan tation aortique ?

Bibliographie 1. Groenink M, den Hartog AW, Franken R et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2013.

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