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échos des congrès

symposiums et Congrès À retenir Pierre Attali

(Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, pierre.attali@chru-strasbourg.fr)

Le nouveau paysage de la FA D’après le symposium organisé par le laboratoire Daiichi Sankyo (ESC - Amsterdam le 3 septembre 2013)

Anticoagulation dans la FA : résultats récents et questions en suspens (R. De Caterina, Chieti, IT)

La fibrillation atriale (FA) est une pathologie fréquente, avec une prévalence prévue en augmentation dans les prochaines décennies en Europe, en raison du vieillissement de la population. La morbi-mortalité associée à la FA est considérable, essentiellement en raison du risque augmenté des AVC thromboemboliques, mais aussi des insuffisances cardiaques, des hospitalisations et des décès (1-3).

La prise en charge de la FA a été marquée par de récents changements (nouveaux anticoagulants, nouveaux médicaments antiarythmiques et utilisation plus large de l’ablation de la FA par cathétérisme). Ces résultats ont conduit à l’élaboration de recommandations de prise en charge qui ont été publiées en Europe, au Canada et aux États-Unis (49). Quoique la plupart de ces recommandations reposent sur des preuves robustes, elles ne sont pas

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encore totalement mises en pratique.

La prophylaxie anti-thrombotique au long cours reste essentielle dans la prise en charge de cette arythmie. Les AVK sont utilisés depuis plus de 60 ans, or, malgré leur efficacité en prévention primaire et secondaire des AVC, leur utilisation n’est pas optimale, en raison des obstacles liés au traitement. Ceux-ci sont nombreux : fenêtre thérapeutique étroite, monitoring et ajustements de posologie fréquents, interaction avec de nombreux médicaments et aliments, délais d’action ou d’inactivation. Les NACO devraient aider à surmonter ces difficultés. Ce sont des inhibiteurs directs, soit de la thrombine ou facteur IIa (dabigatran), soit du facteur Xa (apixaban, rivaroxaban et edoxaban) (10).

Registre PREFER in AF

Le tout récent registre d’observation PREFER in AF, multicentrique, multinational (sept pays dont la France) et prospectif a pour objectif d’obtenir des informations approfondies sur les caractéristiques des patients atteints de FA (n = 7 243) et sur leur prise

en charge actuelle, en se focalisant sur la prévention des événements thromboemboliques.

La prise en charge des patients en FA en 2012 semble adaptée aux récentes recommandations. En effet, un traitement anticoagulant oral, avec un AVK (majorité des patients) ou un NACO, est prescrit à plus de 80 % des patients éligibles, y compris chez ceux à risque augmenté de saignement.

Le contrôle adéquat de l’INR n’est obtenu que chez environ 70 % des patients sous AVK sans différence entre les différents pays européens.

Enfin, autre résultat très préoccupant du fait de son impact majeur sur le risque hémorragique, de nombreux patients en FA sont traités avec une plurithérapie anti-thrombotique (approximativement 10 %), c’est-à-dire par l’association d’un anticoagulant avec un voire deux antiagrégants plaquettaires, et dans la grande majorité des cas (respectivement, 95 à 70 % des patients) d’une façon qui semble inappropriée (Fig. 1).

Ainsi, ce registre PREFER in AF montre que de nombreux patients

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atteints de FA, bien que traités par un anticoagulant oral, gardent un risque thromboembolique ou hémorragique élevé du fait d’un traitement insuffisamment optimal : sous AVK, près d’un tiers ont un INR en dehors de la zone cible ; par ailleurs, 10 % des patients traités par un anticoagulant oral reçoivent des antiagrégants plaquettaires le plus souvent de façon injustifiée.

Stent nu ≤ 1 mois ?

Non 74 pts. (82,2 %) ACS ≤ 1 an ?

Non 63 pts. (85,1 %)

Oui 11 pts. (14,9 %)

Approprié 31 patients (33,0 %)

(R. Giugliano, Boston, USA)

L’objectif de l’étude ENGAGE AF TIMI 48 est de comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’edoxaban en une prise quotidienne pour deux dosages, comparativement à la warfarine bien gérée (11-13) (Fig. 2).

Lors de la randomisation, les sujets ont été stratifiés selon le score CHADS2 et une réduction de la dose d’edoxaban (basée sur la fonction rénale, le poids corporel ou la prescription concomitante d’un inhibiteur puissant de la P-gp) (14). La posologie pouvait aussi être réduite tout au long de l’essai si l’un de ces critères d’adaptation apparaissait.

DES ≤ 1 an ?

Oui 16 pts. (17,8 %)

ENGAGE AF TIMI 48 : contribution aux connaissances actuelles ?

Inapproprié 63 patients (67,0 %)

Figure 1 - Triple traitement anti-thrombotique dans la FA.

Complications hémorragiques sous edoxaban comparativement à la warfarine

2.5 2.0

33/180

1.5

15 31/244

10

20/250

1.00

17/234

5

0.5

13/235

Ratio (edoxaban/warfarine)

20 Incidence des saignements (%)

L’étude ENGAGE AF TIMI 48, actuellement en cours, teste l’edoxaban vs warfarine chez des patients atteints de FA non valvulaire avec un score CHADS2 ≥ 2 (n = 21 105).

ENGAGE AF TIMI 48 est le plus grand essai dans la FA, avec une moyenne de suivi de plus de 2 ans et un design unique qui permet un ajustement de posologie à n’importe quel moment de l’étude.

Cette étude inclut également un monitoring rigoureux de l’INR et un schéma extensif de traitement pour la période de transition/ relais de l’edoxaban au terme de l’étude.

Non 90 pts. (95,7 %)

Oui 4 pts. (4,3 %)

0 30 mg OD

60 mg OD

30 mg BID

60 mg BID

warfarine

Pour la même dose totale journalière de 60 mg, plus de saignements ont été observés pour 30 mg BID que pour 60 mg OD.

Figure 2 - Edoxaban dans la FA : étude de phase II.

L’aveugle est maintenu grâce à l’utilisation d’un INR “factice”. Les critères primaires sont, d’une part, un composite des AVC et des embolies systémiques (efficacité), d’autre part, les saignements majeurs selon la classification ISTH (sécurité d’emploi). Les événements CV et la mortalité globale sont également évalués. Pour la fin de l’essai, un plan de transition a été prévu en cas de nécessité de superposition edoxaban/placebo et AVK pour éviter de

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reproduire l’augmentation des AVC et des embolies systémiques constatée au terme d’autres études.

Des analyses secondaires d’efficacité et de sécurité stratifiées sur différents paramètres ont été envisagées : score CHADS2, exposition antérieure à un AVK, niveau de TTR des différents centres, événements majeurs avec ou sans ajustement de dose et résultats lors de la période de transition (12).

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En conclusion, l’étude ENGAGE AF TIMI 48 est le plus grand essai de phase II testant un nouvel anticoagulant oral dans la FA.

Elle devrait fournir des résultats solides sur l’efficacité et la sécurité d’emploi de deux dosages d’edoxaban en une prise quoti-

dienne comparativement à la warfarine bien gérée. Les résultats sont attendus. n

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Améliorer le contrôle des patients hypertendus HTA D’après le symposium organisé par le laboratoire Daiichi Sankyo (ESC - Amsterdam le 3 septembre 2013)

À vaincre sans péril on triomphe sans gloire : comment contrôler 70 % des patients !

(J.J. Mourad, Bobigny, FR)

Selon l’enquête FLAHS 20042010, seuls 50 % des patients traités pour HTA sont contrôlés en France. Ce faible taux s’explique par des facteurs liés aux patients, notamment l’absence de compliance, par des facteurs liés aux médecins, l’inertie thérapeutique, mais aussi par la résistance aux traitements. Parmi les remèdes à ces obstacles figure l’utilisation d’associations médicamenteuses, ce qui est bien illustré par les

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résultats de nombreuses études.

Des expériences, telles que celle du programme canadien CHEP, ont montré qu’une prise en charge active des hypertendus avec une actualisation annuelle des recommandations, des programmes de formation des professionnels de santé, conduisent à une franche augmentation du contrôle tensionnel. Ici, il est passé de 13,2 % en 1992 à 64,6 % en 2009. Cette amélioration s’accompagne de bénéfices majeurs en termes de pronostic avec notamment une baisse significative de la mortalité cardiovasculaire. Aux USA, l’enquête NHANES 2012 montre que l’utilisation d’une association fixe d’antihypertenseurs permet

d’obtenir le contrôle de l’HTA dans 60,3 % des cas. Ces expériences ont conduit la ligue française contre l’hypertension à fixer comme objectif, 70 % de patients hypertendus traités et contrôlés en 2015. Il s’agit d’un challenge important, ambitieux, qui doit s’accompagner de mesures fortes.

Parmi elles, l’attitude vis-à-vis des patients, avec une prise en compte non seulement des chiffres tensionnels mais aussi et surtout du surcroît de risque qui accompagne l’augmentation de ces chiffres, constitue une étape essentielle.

Le regard porté sur le traitement semble également fondamental, il faut passer du traitement à vie au traitement allongeant la vie, de

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trop de médicaments à plusieurs médicaments. Il s’agit réellement de modifier la manière d’appréhender l’HTA. Sept points semblent fondamentaux pour optimiser la prise en charge des patients : 1. la confirmation de l’HTA par les mesures ambulatoires ; 2. le dépistage des défauts de compliance ;

3. l’adaptation thérapeutique en privilégiant les associations fixes ; 4. la lutte contre l’inertie thérapeutique en n’hésitant pas à passer à une triple association quand la double est insuffisante ; 5. le dépistage des HTA secondaires ; 6. le développement de l’éducation thérapeutique ; 7. l’évaluation de la prise en charge.

Les récentes recommandations de la société française d’HTA mettent en avant ces différents points. Par leur simplicité et par l’importance qu’elles accordent aux « rendez vous » patient-médecin, elles devraient permettre, en France, d’atteindre le but fixé, 70 % des patients hypertendus traités et équilibrés en 2015 ! n

les nouveaux anticoagulants oraux en pratique D’après le symposium organisé par le laboratoire Boehringer Ingelheim (ESC - Amsterdam le 2 septembre 2013)

Prévention des AVC dans la FA : des recommandations à la “vraie vie” (G.Y.H. LIp, Birmingham, GB)

Dans la fibrillation atriale (FA), une anticoagulation optimale est associée à une réduction du risque d’AVC (et de décès) (1). Les patients qui sont pendant au moins 70 % de leur temps dans la fourchette thérapeutique de l’INR (2,0 à 3,0) ont une réduction de 79 % du risque d’AVC par rapport à ceux qui le sont moins de 30 % (RR 0,21 ; IC 95 % 0,18-0,25) (Fig. 3).

Dans un but très pratique pour maximiser la prévention thromboembolique dans la FA, les recommandations de l’ESC (2) nous proposent de nous focaliser sur l’identification des patients en FA réellement à bas risque thromboembolique plutôt que l’inverse. Les “vrais” patients en FA à bas risque sont plutôt jeunes (âge < 65 ans, sans tenir compte du sexe) et leur FA est isolée avec un score CHA2DS2-VASc égal à 0.

Ils ne relèvent donc pas d’un quel-

100 95 90

% de patients sans AVC par rapport au temps passé dans la fourchette thérapeutique (INR 2,0-3,0)

% 85 80 75 70 0

20

40

60

80

100

Temps (mois après le diagnostic) Temps passé dans la fourchette thérapeutique : Pas de warfarine < 30 31-40 41-50 51-60 61-70 < 70

Figure 3 - Anticoagulation dans la FA : risque d’une utilisation sous-optimale.

conque traitement anti-thrombotique. Ce score est tout aussi efficace, voire meilleur, dans l’identification des patients qui risquent de développer un AVC ou un événement thromboembolique que le score CHADS2.

Par ailleurs, concernant la perception du risque hémorragique, le score HAS-BLED facilite l’évaluation objective du risque de saignement et incite les cliniciens à bien prendre en compte les facteurs de risque de saignement qui peuvent être corrigés. Cependant, une valeur élevée de ce score ne doit pas automatiquement conduire à exclure un traitement anticoagulant

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oral chez les patients en FA qui le nécessitent.

Les NACO sont plus efficaces, plus sûrs et plus maniables que les AVK. Pour cette raison, lorsqu’un traitement anticoagulant oral est recommandé dans une FA non valvulaire, un NACO devrait être considéré, en accord avec les recommandations européennes, pour la majorité d’entre eux. Par contre, pour recommander l’un des NACO par rapport à un autre, les preuves sont insuffisantes. Mais tout de même, certaines caractéristiques liées au patient, adhérence à son traitement et tolérance, ainsi que le coût pour-

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cation, un site Web est également proposé pour une actualisation rapide des informations et une mise à disposition de fiches pratiques traduites dans plusieurs langues européennes et en particulier en français (5).

Débuter et maintenir une anticoagulation optimale : considérations pratiques

(J. Oldgren, Uppsala, SE)

Les NACO sont l’option préférée pour la prévention des AVC d’une FA selon les mises à jour des recommandations ESC de 2012. L’une des raisons de cette préférence est la réduction significative des saignements intracrâniens par rapport à la warfarine (Fig. 5).

Les patients chez qui est envisagé un relais de la warfarine doivent débuter le NACO lorsque l’INR est inférieur à 2.

Une évaluation à l’état basal de la fonction rénale par la clairance de la créatinine selon Cockcroft et sa réévaluation régulière lors du suivi sont recommandées chez les patients qui débutent un traitement par un NACO quelconque.

La cardioversion

Une cardioversion élective peut être réalisée de façon sûre sous dabigatran. En effet, un très grand nombre de cardioversions électriques et pharmacologiques ont été effectuées dans l’étude RE-LY sous les deux dosages de dabigatran, avec celui de 110 mg (n = 647) et celui de 150 mg (n = 672). À noter qu’une échocardiographie transœsophagienne n’a été réalisée que chez environ 1/4 des patients (respectivement pour chacun des deux dosages, chez 155 et 162 patients). Dans les 30 jours qui ont suivi la cardioversion, les AVC ou les embolies systémiques n’ont pas été significativement différentes entre le dabigatran et la warfarine (avec respectivement pour les 2 dosages du dabigatran, 110 mg et 150 mg, HR 1,28 ; p = 0,71 et HR 0,49 ; p = 0,40).

Les données à long terme obtenues grâce à l’étude d’observation RELY-ABLE qui a suivi l’étude RE-LY, en prolongement de 2 ans après son achèvement, ont confirmé que les taux d’AVC, de saignements majeurs et de décès, observés pendant l’étude RE-LY avec le dabigatran, ont persisté durant cette période d’observation supplémentaire de 2 ans.

1.4 1.2 1.0 HR (IC 95 %)

raient peut-être aider ce choix. Une évaluation de la fonction rénale (par le calcul de la clairance de la créatinine selon Cockcroft), à l’état basal et lors du suivi, est impérative chez ces patients, quel que soit le NACO. Ce contrôle devait être fait annuellement au minimum et plus fréquemment (au moins 2 à 3 fois par an) chez ceux qui sont atteints d’une insuffisance rénale modérée.

Par contre, aucun NACO (dabigatran, rivaroxaban et apixaban) n’est recommandé chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine selon Cockcroft < 30 ml/mn).

Dans l’étude RE-LY, les patients qui adhèrent à leur traitement par dabigatran ont de meilleurs résultats en termes d’efficacité et de sécurité d’emploi que les patients sous warfarine (HR 0,84 ; IC 95 % 0,74-0,95) (Fig. 4). À partir du registre mini-sentinelle chez les nouveaux utilisateurs de dabigatran et de warfarine, l’incidence des saignements digestifs et intracrâniens était significativement moindre sous dabigatran que sous warfarine (1,6 vs 3,5 et 1,8 vs 3,4 respectivement pour la localisation des saignements, pour 100 000 jours à risque) (3). Dans un registre prospectif à l’échelle nationale, il n’a pas été montré d’excès de saignements intracrâniens ou gastro-intestinaux ou d’excès d’infarctus du myocarde (0,30 vs 0,40) chez les patients traités par dabigatran, par rapport à la warfarine (4).

Un guide très pratique, sous l’égide de l’EHRA, pour l’utilisation des NACO chez les patients atteints de FA non valvulaire, a été récemment publié. Dans ce guide, sont présentés quinze scénarios difficiles dans le maniement des quatre NACO (deux déjà disponibles, dabigatran et rivaroxaban, et les deux très prochainement, apixaban et edoxaban). En relation avec cette publi-

0.8 0.6 0.4 0.2 0 Dabigatran 150 mg BID

Dabigatran 110 mg BID

Rivaroxaban 20 mg OD

Apixaban 5 mg BID

Figure 5 - NACO : réduction des saignements intracrâniens par rapport à la warfarine.

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Optimisation de la protection ­ péri-opératoire avec les NACO

(J. Eikelboom, Hamilton, CA)

Chaque année, environ 10 % des patients sous traitement anticoagulant oral nécessitent une interruption de ce traitement en vue d’une procédure chirurgicale ou invasive.

En raison de la longue demi-vie des AVK, une interruption de 5 jours est nécessaire avant une intervention majeure : un traitement de relais est donc nécessaire en cas de risque thromboembolique modéré ou élevé. Cela occasionne des coûts supplémentaires, des inconvénients et augmente le risque péri-opératoire (6, 7).

Les NACO ont une demi-vie plus courte et un effet anticoagulant plus prévisible que les AVK. Avant la réalisation d’une chirurgie élective, les recommandations pratiques de l’EHRA préconisent de tenir compte de l’âge du patient, d’un éventuel antécédent de complication hémorragique d’une intervention, de la prise de médicaments concomitants, de la fonction rénale, et de la nature de l’acte chirurgical (5). En effet, il est nécessaire de distinguer les interventions à bas risque (endoscopie avec biopsie ou biopsie prostatique) de celles à haut risque (ablation complexe d’une TV ou isolation des veines pulmonaires) (8).

L’arrêt des NACO avant une intervention

Quand faut-il arrêter un NACO avant une intervention chirurgicale planifiée ? Trois éléments doivent

être pris en compte : la clairance de la créatinine, le NACO prescrit et le risque de l’intervention. Ainsi, si le risque hémorragique est bas et/ ou si une hémostase locale est possible, le geste peut être effectué au creux de concentration du NACO, c’est-à-dire 12 ou 24 heures après la dernière prise. Globalement, pour le dabigatran, la durée de l’interruption peut varier entre 1 et 4 jours.

Dans une analyse de sous-groupe de l’étude RE-LY, portant sur 4 587 actes (geste invasif ou acte chirurgical), le dabigatran a été interrompu avant la procédure et repris après l’hémostase et la warfarine a été gérée selon la pratique locale. Le dabigatran, dans ses 2 dosages, et la warfarine ont eu des taux similaires de saignement en péri-procédure, en incluant les saignements majeurs et fatals. À noter par ailleurs que les complications thrombotiques étaient également aussi fréquentes.

Concernant les patients qui ont dû être opérés en urgence, les saignements majeurs n’ont pas été significativement différents. Cependant, chez les patients qui ont eu à subir une procédure très urgente, dans les 48 heures après l’arrêt de l’anticoagulation, le dabigatran a été associé à un moindre risque hémorragique que la warfarine (9).

Quand reprendre le traitement par dabigatran après un geste chirurgical ?

Selon les recommandations européennes, le traitement doit être repris dès l’hémostase complète achevée. En pratique, selon l’EHRA, on

distingue les situations suivantes : • lorsque la procédure est suivie d’une hémostase immédiate et complète, le NACO peut être repris 6 à 8 h après l’intervention ; • pour la plupart des autres interventions chirurgicales, la reprise est possible dans les 48 à 72 h ; • pour les procédures associées à une immobilisation, une HBPM peut être administrée 6 à 8 h après l’acte chirurgical (après l’hémostase obtenue) ; et le NACO peut être repris dans les 48-72 heures après le geste chirurgical ; • après une ablation de FA, les deux risques, hémorragique et thromboembolique, semblent être similaires pour le dabigatran et la warfarine.

En conclusion, en raison de leur courte demi-vie et de leur début d’action rapide, les NACO autorisent une plus courte interruption que la warfarine durant une intervention chirurgicale. Dans l’étude RE-LY, la moitié des patients traités par dabigatran nécessitant un geste invasif l’ont eu dans les 48 heures de l’arrêt du traitement anticoagulant oral. Comparativement à la warfarine, le dabigatran a été associé à des taux de complications hémorragiques ou thrombotiques périopératoires similaires. Cependant, le dabigatran, dans ses 2 dosages, a été associé à un plus bas risque de saignement péri-opératoire lorsque le médicament a été stoppé dans les 48 h de l’acte chirurgical. n

Mots-clés : NACO, Fibrillation atriale, AVC, Intervention chirurgicale

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