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AHA Express 2013 - Dallas Dossier rédigé par François Diévart (Clinique Villette, Dunkerque)

AHA 2013 : un congrès dominé par trois études S’il y a eu plusieurs centaines de présentations lors du congrès 2013 de l’AHA, trois études ont dominé les discussions : - l’étude ENGAGE AF qui valide l’effet d’un nouvel anticoagulant oral, l’edoxaban, dans la prise en charge de la fibrillation atriale ; - l’étude CORAL, qui confirme les essais STAR et ASTRAL en ne montrant pas de bénéfice de l’angioplastie des artères rénales ; - l’étude TOPCAT qui échoue à démontrer le bénéfice clinique d’un traitement (la spironolactone) dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Ce congrès a aussi été marqué par des études montrant l’utilité de la prévention cardiovasculaire, centrée sur l’éducation et des moyens simples comme la réduction des apports en sel, et par de très nombreuses présentations sur la prise en charge du risque hémorragique sous nouvel anticoagulant oral.

Un enseignement : tout indique que dans les 2 à 3 ans, nous disposerons d’antidotes pour les nouveaux anticoagulants oraux.

Sommaire l ENGAGE AF L’edoxaban n’est pas inférieur à la warfarine comme anticoagulant dans la fibrillation atriale et réduit significativement le risque hémorragique ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� P. 136 l TOPCAT Échec de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée ������������������������������������������� P. 137 l STREAM À 1 AN Infarctus du myocarde : effet à 1 an de deux modes de prise en charge ����������������������������������������������������������������������������� P. 138 l CTSN-SMR Insuffisance mitrale ischémique : remplacement ou réparation ? ������������������������������������������������������������������������������������������� P. 139 l ERASE Artérite : dilater ou rééduquer ? �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������P. 140 l CORAL Il n’y a pas de bénéfice clinique à dilater une sténose artérielle rénale chez l’hypertendu ������������������������������������������� P. 141

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ENGAGE AF

L’edoxaban n’est pas inférieur à la warfarine comme anticoagulant dans la fibrillation atriale et réduit significativement le risque hémorragique à retenir L’étude ENGAGE AF démontre que l’edoxaban, tant à 30 que 60 mg/j, n’est pas inférieur à la warfarine pour prévenir les événements emboliques dans la fibrillation atriale (FA). Il ne lui est pas supérieur en termes d’efficacité mais réduit significativement les hémorragies majeures et les hémorragies fatales.

L’essentiel Objectif de l’étude ENGAGE AF Est-ce que, chez des patients ayant une FA non valvulaire, l’edoxaban (évalué à 2 doses différentes en monoprise) est non inférieur à la warfarine pour prévenir les événements emboliques et les AVC ?

Méthode L’étude ENGAGE AF a été un essai thérapeutique contrôlé de phase 3, conduit en double aveugle, double placebo, comparant 2 traitements actifs, dont celui évalué l’était à 2 doses différentes. Il a été construit selon une hypothèse de non-infériorité et une valeur supérieure de l’intervalle de confiance à 1,38 et, compte tenu d’une double comparaison, une valeur de p inférieure à 0,025. Cet essai devait être continué jusqu’à ce que 672 événements du critère primaire d’efficacité surviennent. En cas de validation de la non-infériorité pour la forte dose, la supériorité était évaluée en intention de traiter. Les traitements comparés étaient : 1) dans le groupe contrôle, la warfarine (avec un INR cible entre 2 et 3) ; 2) l’edoxaban à 30 mg, 1 fois/j, et 3) l’edoxaban à 60 mg, 1 fois/j.

Les principaux critères d’inclusion étaient une FA de moins de 12 mois

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et un score CHADS2 au moins égal à 2. Le critère primaire d’efficacité était les AVC et embolies systémiques. Le critère primaire de sécurité était les hémorragies majeures selon la définition modifiée de l’ISTH.

Résultats Les 21 105 patients enrôlés avaient en moyenne 72 ans, un score CHADS2 à 2,8 et 41 % ne recevaient pas d’AVK préalablement. Les patients sous AVK avaient un temps sous INR entre 2 et 3 de 68,4 %. ❚❚Résultats pour la dose de 30 mg/j Comparativement à la warfarine, l’edoxaban à la dose de 30 mg/j : - ne lui est pas inférieur (RR : 1,07 ; IC 95 % : 0,87-1,31 ; p = 0,005), ne lui est pas supérieur (RR : 1,13 ; IC 95 % : 0,96-1,34 ; p = 0,10), réduit significativement les hémorragies majeures (RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,410,55 ; p < 0,001) ; - réduit les AVC hémorragiques (RR : 0,33 ; IC 95 % : 0,22-0,50 ; p < 0,001), augmente les AVC ischémiques (RR : 1,41 ; IC 95 % : 1,19-1,67 ; p < 0,001), réduit les hémorragies fatales (RR : 0,35 ; IC 95 % : 0,21-0,57 ; p < 0,001), réduit la mortalité totale (RR : 0,87 ; IC 95 % : 0,79-0,96 ; p = 0,006) et apporte un bénéfice clinique net (RR : 0,83 ; IC 95 % : 0,77-0,90 ; p < 0,001).

❚❚Résultat pour la dose de 60 mg/j Comparativement à la warfarine, l’edoxaban à la dose de 60 mg/j : - ne lui est pas inférieur (RR : 0,79 ; IC 95 % : 0,63-0,99 ; p < 0,001), ne lui est pas supérieur (RR : 0,87 ; IC 95 % : 0,73-1,04 ; p = 0,08), réduit significativement les hémorragies majeures (RR : 0,80 ; IC 95 % : 0,710,91 ; p < 0,001) ; - réduit les AVC hémorragiques (RR : 0,54 ; IC 95 % : 0,38-0,77 ; p < 0,001), ne réduit pas les AVC ischémiques (RR : 1,00 ; IC 95 % : 0,831,19 ; p = 0,97), réduit les hémorragies fatales (RR : 0,55 ; IC 95 % : 0,36-0,84 ; p = 0,006), ne réduit pas la mortalité totale (RR : 0,92 ; IC 95 % : 0,83-1,01 ; p = 0,08) et apporte un bénéfice clinique net (RR : 0,89 ; IC 95 % : 0,83-0,96 ; p = 0,003).

Ça se discute

Oui, l’edoxaban apporte un bénéfice clinique net dans la FA, comparativement à la warfarine.

Mais, quelles discussions en perspectives pour la dose de 30 mg/j qui, par rapport à la warfarine, augmente le risque d’AVC ischémique tout en diminuant la mortalité totale en réduisant les hémorragies majeures, cérébrales et surtout fatales. Que choisir : un bénéfice clinique net et une réduction de mortalité totale ou une efficacité sur les AVC ischémiques ? n

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TOPCAT

Échec de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée à retenir La spironolactone à faible dose ne réduit pas la mortalité cardiovasculaire, les arrêts cardiaques récupérés et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (critère primaire) chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

L’essentiel Objectif de l’étude TOPCAT L’étude TOPCAT avait pour objectif d’évaluer si, chez des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (IC FEP), la spironolactone, par rapport au placebo, pouvait réduire le risque de mortalité cardiovasculaire (CV), d’arrêt cardiaque récupéré et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Méthode L’étude TOPCAT a été un essai thérapeutique contrôlé de phase 3, en double aveugle contre placebo.

Le traitement évalué était la spironolactone débutée à 15 mg/j et pouvant être augmentée jusqu’à 45 mg/j avec une dose cible moyenne de 30 mg/j.

Les principaux critères d’inclusion étaient un âge au moins égal à 50 ans, une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) au moins égale à 45 %. Les patient pouvaient être inclus s’ils avaient été hospitalisés pour insuffisance cardiaque dans l’année précédente ou s’ils avaient une élévation des peptides natriurétiques (BNP ≥ 100 pg/ml ou NT-proBNP ≥ 360 pg/ml).

Ne pouvaient pas être inclus les patients ayant une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire ou DFG < 30 ml/min/1,73 m²), une

hyperkaliémie (≥ 5 mmol/l), une fibrillation atriale rapide, une cardiomyopathie restrictive, infiltrative ou hypertrophique.

L’étude devait continuer jusqu’à ce que 551 événements du critère primaire soient survenus : décès CV, arrêts cardiaques ressuscités et hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Résultats Le suivi moyen a été de 3,3 ans et 3 445 patients ont été inclus. Ils avaient en moyenne, lors de la randomisation, 69 ans, une FEVG à 56 % et un DFG à 65 ml/min/1,73 m². La dose moyenne de spironolactone a été de 25 mg/j.

Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes comparés concernant l’incidence des événements du critère primaire (groupe placebo : 20,4 % ; RR : 0,89 ; IC 95 % : 0,77-1,04 ; p = 0,138).

Les résultats sur certains critères secondaires et sous-groupes semblent montrer un effet favorable. La spironolactone pourrait : - réduire l’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RR : 0,83 ; IC 95 % : 0,69-0,99 ; p = 0,042) ; - avoir un effet favorable sur les patients à haut risque (ceux avec un taux d’événements de 32 % ; RR : 0,82 ; IC 95 % : 0,69-0,98) ; - avoir un effet favorable chez les

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patients enrôlés du fait d’une élévation de leurs peptides natriurétiques (RR : 0,65 ; IC 95 % : 0,490,87 ; p=0,003) mais pas chez ceux enrôlés du fait d’un antécédent d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (RR : 1,01 ; IC 95 % : 0,841,21 ; p = 0,923).

Autres résultats : - pas de réduction des hospitalisations totales (RR : 0,94 ; IC 95 % : 0,85-1,04 ; p = 0,248) ; - pas de réduction de mortalité totale (RR : 0,91 ; IC 95 % : 0,77-1,08 ; p = 0,294) ; - augmentation significative des hyperkaliémies supérieures à 5,5 mmol/l (18,7 vs 9,1 % ; p < 0,001) ; - diminution significative des hypokaliémies inférieures à 3,5 mmol/l (16,2 vs 22,9 % ; p < 0,001) ; - augmentation significative des doublements de créatininémie audessus des valeurs supérieures à la normale (RR : 1,49 ; IC 95 % : 1,181,87 ; p < 0,001).

Ça se discute

Oui, encore un échec dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée.

Mais, quand aura-t-on fini de faire croire que des analyses en sousgroupes ou sur des critères secondaires peuvent rendre “positive” une étude ayant échoué sur son critère primaire… ? n

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STREAM à 1 an

Infarctus du myocarde : effet à 1 an de deux modes de prise en charge à retenir Dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde ne pouvant avoir d’angioplastie primaire dans la première heure, la mortalité totale à 1 an n’est pas différente, que les patients soient traités par fibrinolyse et angioplastie différée (hors échec de reperfusion) ou par angioplastie primaire aussi rapidement que possible.

L’essentiel Objectif Le suivi de l’étude STREAM avait pour objectif d’évaluer si, chez des patients pris en charge pour un infarctus du myocarde, une stratégie pharmaco-invasive diffère en termes d’incidence de mortalité à 1 an, par rapport à une stratégie d’angioplastie primaire.

Méthode Les résultats complémentaires de l’étude STREAM présentés lors de l’AHA 2013, ont été ceux du suivi prévu à 1 an de la cohorte d’un essai thérapeutique contrôlé dont le résultat principal était prévu à 30 jours.

L’étude STREAM a été un essai thérapeutique contrôlé, prospectif, randomisé, conduit en ouvert, multicentrique et international.

Les critères d’inclusion étaient un infarctus du myocarde évoluant depuis moins de 3 heures et ne pouvant être traité par angioplastie primaire dans les 60 minutes suivant la prise en charge médicale initiale.

Les stratégies comparées étaient, d’une part, une fibrinolyse associée à l’énoxaparine, au clopidogrel et à l’aspirine, suivie d’une coronarographie dans les 6 à 24 heures ou

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d’une angioplastie de sauvetage en cas de signes d’échec de reperfusion dans les 90 minutes et, d’autre part, une angioplastie primaire effectuée dès que possible.

Le critère primaire incluait les décès, les chocs cardiogéniques, les insuffisances cardiaques et les réinfarctus à 1 mois. Le critère de sécurité incluait les AVC ischémiques, les hémorragies intracrâniennes et les hémorragies majeures non intracrâniennes.

Le premier résultat, publié et présenté en mars 2013, n’avait pas mis en évidence de différence significative entre les groupes concernant le critère primaire d’efficacité à 30 jours, 1 892 patients ayant été inclus dans 99 centres et 15 pays. Dans le groupe angioplastie seule, l’angioplastie a été effectuée en moyenne 178 minutes après la prise en charge médicale initiale.

En termes de sécurité, après qu’il soit apparu une élévation des hémorragies intracrâniennes chez les patients de plus de 75 ans, la dose de fibrinolytique a été réduite de moitié chez les patients de cet âge. À 30 jours, en prenant en compte l’ensemble de la population incluse, il y eu une augmentation significative des AVC et des AVC hémorragiques chez les patients

ayant eu une stratégie pharmacoinvasive.

Résultats À 1 an, il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes en termes de mortalité totale (incidence de 6,7 % dans le groupe pharmaco-invasif et de 5,9 % dans le groupe angioplastie ; RR : 1,13 ; IC 95 % : 0,77-1,67 ; p = 0,52).

De même, il n’y a pas eu de différence significative en termes de mortalité cardiaque (4,0 vs 4,1 % ; p = 0,93).

Ça se discute

Oui, il n’y a pas de différence significative entre 2 stratégies de prise en charge de l’infarctus du myocarde en termes de mortalité totale à 1 an.

Mais, sous réserve d’une puissance suffisante pour admettre qu’il n’y a pas de différence, pourquoi alors ne pas choisir la stratégie d’angioplastie dès que possible afin de diminuer le risque n d’AVC ?

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CTSN-SMR

Insuffisance mitrale ischémique : remplacement ou réparation ? à retenir Il n’y pas de différence sur le remodelage ventriculaire gauche à 1 an, qu’une insuffisance mitrale sévère ischémique ait été traitée par remplacement valvulaire ou par réparation valvulaire mais moins de fuite mitrale à 1 an avec le remplacement.

L’essentiel Objectif L’étude CTSN-SMR (Cardiothoracic Surgical Trials Network-Severe Mitral Regurgitation) avait pour objectif d’évaluer les effets respectifs sur le remodelage ventriculaire gauche (VG) à 1 an d’un traitement par remplacement valvulaire ou par réparation valvulaire.

Méthode L’étude CTSN-SMR a été un essai thérapeutique contrôlé, multicentrique, conduit en ouvert chez des patients ayant une insuffisance mitrale sévère (surface de régurgitation de 0,4 cm² ou plus) et une maladie coronaire, pouvant avoir une chirurgie de remplacement ou de réparation valvulaire (annuloplastie et si possible chirurgie des cordages) avec ou sans pontages coronaires.

Le critère primaire était l’évolution du volume télésystolique du ventricule gauche, avec comme hypothèse une différence de 15 ml/m² dans un groupe par rapport à l’autre, évalué à 1 an par échocardiographie transthoracique­.

Résultats Les 251 patients inclus avaient en moyenne 77 ans, une fraction d’éjection VG de 42 % et ont eu dans 74 % des cas un pontage lors de la chirurgie valvulaire. À 1 an, il n’y a eu aucune différence entre les deux groupes en termes de modification du volume télésystolique du ventricule gauche.

Il n’y a pas eu de différence non plus en ce qui concerne les principaux événements cliniques évalués : mortalité totale (14,3 % dans le groupe avec réparation vs 17,6 % dans le groupe avec rempla-

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cement ; RR : 0,79 ; IC 95 % : 0,421,47 ; p = 0,45), événements CV majeurs, événements cérébrovasculaires et qualité de vie.

La seule différence notable a été une moindre incidence de récidive d’insuffisance mitrale moyenne à sévère dans le groupe avec remplacement valvulaire par rapport au groupe avec réparation valvulaire (2,3 vs 32,6 % ; p < 0,001).

Ça se discute

Oui, cette étude ne met pas en évidence de différence sur le critère primaire qui est un critère intermédiaire.

Mais, malgré cet échec, elle permet de constater 14 fois plus de récidives d’insuffisance mitrale dans le groupe avec réparation par rapport au groupe avec remplacement, indiquant qu’une probable différence pourrait survenir dans le pronostic à plus long terme. n

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ERASE

Artérite : dilater ou rééduquer ? à retenir L’angioplastie d’une artérite des membres inférieurs a un effet précoce d’amélioration de la distance de marche, effet progressivement obtenu par la rééducation à la marche, sans angioplastie associée.

L’essentiel

Distance maximale de marche 1400

Objectif L’étude ERASE avait pour objectif d’évaluer si, chez des patients ayant une artérite des membres inférieurs (aorto-iliaque ou fémopoplitée) symptomatique, l’angioplastie associée à de l’exercice supervisé (marche) était supérieure à l’exercice supervisé seul, pour améliorer le périmètre de marche à 1 an.

1200 1000 800 600 400 200 0 Rééducation seule 1 mois

Méthode L’étude ERASE a été un essai thérapeutique contrôlé, multicentrique, hollandais, conduit en ouvert.

Les principaux critères d’inclusion étaient une claudication intermittente artérielle stable depuis au moins 3 mois, une atteinte athéromateuse aorto-iliaque ou fémoropoplitée accessible à un geste d’angioplastie, sans antécédent de rééducation à la marche.

Le critère primaire évalué était la distance de marche maximale sur tapis roulant à 1 an.

Résultats Les 212 patients inclus avaient en moyenne 65 ans, une lésion aortoiliaque dans 53 % des cas et fémoropoplitée dans 47 % des cas.

Au terme du suivi d’un an, les patients ayant eu une angioplastie avaient une distance de marche

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Angioplastie plus rééducation 6 mois

12 mois

Différence moyenne

1 mois 6 mois 12 mois

Angioplastie plus rééducation vs rééducation seule Valeur de p 566 (358 ; 774) < 0,001 409 (183 ; 436) < 0,001 282 (60 ; 505) 0,001

Figure 1 - Évolution de la distance maximale de marche dans l’étude ERASE à 1, 6 et 12 mois : rééducation seule à gauche, rééducation associée à angioplastie à droite.

significativement supérieure de 282 mètres (DS : 60-505) par rapport à celle du groupe ayant eu uniquement la rééducation à la marche (p = 0,001 pour la différence).

La différence dans la distance de marche entre les groupes a diminué au fil du temps : 566 mètres à 1 mois, 409 mètres à 6 mois et donc 282 mètres à 12 mois.

Tout au long de l’essai, la qualité de vie a été meilleure chez les patients ayant eu une dilatation par rapport aux patients sous

exercice seul, mais elle a progressivement diminué dans le groupe avec dilatation et a progressivement augmenté dans le groupe avec exercice.

Ça se discute

Oui, l’angioplastie améliore la distance de marche dans l’artérite des membres inférieurs.

Mais, l’effet est précoce et la rééducation à la marche tend à avoir progressivement le même effet que l’angioplastie des artères des membres inférieurs. n

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CORAL

Il n’y a pas de bénéfice clinique à dilater une sténose artérielle rénale chez l’hypertendu à retenir L’angioplastie avec stent d’une sténose artérielle rénale significative ne réduit pas le risque d’événements cardiovasculaires (CV) majeurs et rénaux et n’a qu’un faible effet sur la pression artérielle.

L’essentiel L’étude CORAL avait pour objectif d’évaluer si, chez des patients ayant une sténose significative d’une artère rénale et une hypertension artérielle systolique, l’angioplastie avec stent associée à un traitement médical réduisait l’incidence des événements CV et rénaux par rapport au traitement médical seul.

PAS moyenne (mmHg)

Objectif

160

Groupe Traitement médical (N = 472) Stent (N = 459) p = 0,03

150

140

130

120 Référence

3 mois

6 mois

1 an

2 ans

3 ans

Visite Figure 1 - Évolution de la pression artérielle systolique dans les deux groupes de

Méthode

l’étude CORAL.

L’étude CORAL a été un essai thérapeutique contrôlé conduit en ouvert dans plusieurs centres en Amérique du Nord.

Les critères d’inclusion étaient une HTA persistante sous au moins deux traitements antihypertenseurs ou une insuffisance rénale au moins de stade 3 (DFG < 60 ml/ min/1 ,73 m²) et au moins une sténose artérielle rénale sévère.

Le critère primaire comprenait les décès CV ou de cause rénale, les AVC, les infarctus du myocarde, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l’insuffisance rénale progressive ou la nécessité d’une transplantation ou d’une dialyse rénale.

La technique d’angioplastie était standardisée avec recours au stent et encouragement à utiliser une protection distale (Angioguard).

De même, le protocole de prise en

charge de la pression artérielle a été standardisé dans les deux bras de l’étude : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2, puis diurétique puis antagoniste calcique.

Résultats Les 947 patients inclus dans cet essai avaient en moyenne 69 ans, une pression artérielle systolique à 150 mmHg, un DFG à 58 ml/ min/1,73 m² et 20 % avaient une sténose artérielle rénale bilatérale.

Au terme d’un suivi médian de 43 mois, il n’a pas été mis en évidence de différence entre les groupes comparés en termes d’incidence des événements du critère primaire (35,1 % vs 35,8 % ; RR : 0,94 ; IC 95 % : 0,76-1,17 ; p = 0,58) comme en termes de chacun des événements de ce critère ni en termes de mortalité.

Il n’y a pas eu de différence entre les

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sous-groupes évalués, notamment que la sténose initiale ait été supérieure ou inférieure à 80 %, que la PAS ait été supérieure ou inférieure à 160 mmHg. La PAS a diminué de façon quasi comparable dans les deux groupes pour être inférieure à 140 mmHg dès les trois premiers mois, avec une différence moyenne (et significative) de 2,3 mmHg (4,4 à 0,2 ; p = 0,03) entre les deux groupes en faveur du groupe avec angioplastie.

Ça se discute

Oui, l’angioplastie d’une sténose artérielle rénale significative n’apporte pas de bénéfice CV ou rénal, malgré une diminution modique de la pression artérielle.

Mais, l’hypertension artérielle de ces patients était-elle réellement rénovasculaire ou essentielle et associée ? n

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