Thérapeutique
LES NACO (ou AOD) En pratique
Jean-Marc Davy, François Roubille, Frédéric Cransac, Sarah Thomann, Thien Tri Cung (Département de Cardiologie et Maladies Vasculaires, CHU de Montpellier, jm-davy@chu-montpellier.fr)
Introduction
Quand prescrire un AOD : en 1re intention ou chez les patients déjà traités par AVK ?
La première règle est bien entendu de respecter les contre-indications qui sont actuellement : • l’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml par minute ; • les fibrillations atriales chez les patients porteurs de prothèse valvulaire mécanique ou de rétrécissement mitral hémodynamique. Mais ensuite ? La 1re intention est très probablement la place de choix. C’est la pratique quotidienne, en raison de la simplicité d’instauration du traitement, à la fois pour le médecin et pour le patient. C’est aussi
158
largement étayé par les études qui confirment l’excès de risque à la fois hémorragique et thrombotique dans les 3 à 6 mois suivant l’instauration d’un traitement antivitamine K, correspondant à la période d’équilibration de l’INR (concept de patients “naïfs”). C’est la justification de la recommandation européenne qui met clairement en classe IIa (indication “raisonnable”) la préférence pour ces anticoagulants oraux directs chez tous les patients qui peuvent en bénéficier. Pourtant, les mêmes recommandations mettent en classe I (indication “recommandée”) le choix de ces anticoagulants, à la place des antivitamines K, “chez les patients dont l’équilibration de l’INR est difficile ou qui ont présenté des
© Sebastian Kaulitzki - Stocklib
Dans l’anticoagulation des patients porteurs de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) font maintenant partie du quotidien du cardiologue. Pour les trois médicaments actuellement commercialisés en France (dabigatran, rivaroxaban et apixaban), les études datent de 2009 pour la plus ancienne, puis 2010 et 2011, et ces études ont permis de définir les libellés des autorisations de mise sur le marché (AMM), qui, sans être identiques, sont très similaires. La confirmation de la place de ces médicaments dans la prévention du risque thrombotique de la fibrillation atriale est venue des recommandations internationales : recommandations européennes de 2010, puis 2012, mais aussi américaines et canadiennes.
effets secondaires sous AVK”. Ceci ne veut pas dire que la 2e intention est en classe I, mais souligne deux évidences, qui peuvent en fait être très trompeuses : • si les effets secondaires sont des accidents hémorragiques, la décision est difficile, les deux classes thérapeutiques ayant un risque hémorragique similaire (cf. infra) ; • si l’INR est instable, il faut toujours se méfier d’un souci d’observance méconnu qui sera lui aussi rencontré sous AOD (cf. infra). Enfin, le document publié en septembre 2013 par la HAS rappelant que les antivitamines K sont la référence (historique), et que les anticoagulants oraux directs sont une alternative (nouvelle), ne signifie pas que les antivitamines K doivent être réservés à la première
Cardiologie - Cardinale • Décembre 2013 • vol. 7 • numéro 59
LES NACO (ou AOD)
intention, car le libellé de l’AMM est clair pour les trois médicaments qui ont bien sûr l’indication de première intention. En revanche, tous les experts s’accordent sur l’absence de justification scientifique pour proposer un remplacement par AOD chez tous les patients bien équilibrés sous antivitamines K, et qui sont non demandeurs.
Comment initier la prescription d’un AOD ?
L’évaluation de la fonction rénale est fondamentale car c’est elle qui détermine la posologie et c’est un des bénéfices des AOD : la posologie peut effectivement être fixe, grâce à une pharmacocinétique beaucoup plus prévisible, et en raison du mécanisme d’action directe sur la protéine de la coagulation activée
cripteur, dès l’initiation d’un traitement anticoagulant quel qu’il soit. C’est particulièrement important dans le cadre des AOD, car il ne faut pas que la facilité de la prise médicamenteuse entraîne une banalisation de ces médicaments qui ont la même importance que les vitamines K, car très efficaces (65 % de réduction du risque thrombotique, et donc indispensables) mais aussi potentiellement dangereux en raison du risque hémorragique (3 à 4 % par an d’hémorragies majeures, nécessitant hospitalisations ou transfusions). Les éléments à évoquer avec le patient sont toujours : • la notion de fibrillation atriale, de risque thrombotique et d’accident vasculaire cérébral, avec les symptômes annonciateurs ; • la gestion du médicament au quotidien, avec l’heure de la prise, au cours ou en dehors des repas, la gestion de l’oubli d’un comprimé, et
Très probablement ce terme anticoagulant oral direct (AOD) doit être préféré à celui de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) qui devient de plus en plus obsolète. (IIa ou Xa). En pratique, chez les patients de moins de 75 ans, sans comorbidités marquées, chez qui on peut espérer une fonction rénale normale, la prescription d’AOD est faite d’emblée, à la dose normale, mais simultanément sont prescrites une biologie rénale et une biologie hématologique (numération et plaquettes). Pour les autres patients, chez qui la fonction rénale n’est pas présumée totalement normale, il faudra attendre les résultats de ces contrôles biologiques avant de proposer la prescription d’un AOD. Le deuxième point, tout aussi fondamental, est le temps consacré à l’information thérapeutique. C’est une obligation de bonne pratique pour tout professionnel de santé, et a fortiori pour le médecin pres-
les règles en cas de coprescription ; • les signes annonciateurs d’hémorragie avec les ecchymoses, les hématuries, les selles noires, la pâleur, l’asthénie. Ces trois points sont schématiquement résumés dans la carte de porteur de traitement anticoagulant oral qu’il faut remettre au patient systématiquement. Enfin, dans le contexte médiatique actuel, si le patient manifeste la moindre réticence, il faut respecter immédiatement son choix plutôt que de risquer une mauvaise observance.
Quand faut-il utiliser la dose réduite ?
Pour ces médicaments il existe deux doses, une dose normale et
Cardiologie - Cardinale • Décembre 2013 • vol. 7 • numéro 59
une dose réduite, qui équivaut à 3/4 de la dose normale pour le dabigatran (73 %) et le rivaroxaban (75 %) mais uniquement 50 % de la dose normale pour l’apixaban. Les libellés pour les deux premiers sont pourtant assez complexes quand ils sont analysés dans le détail, distinguant les cas où la dose réduite est impérative, conseillée, ou simplement à discuter. Le libellé concernant l’âge est par exemple différent, avec une dose réduite impérative au-delà de 80 ans et à discuter au-delà de 75 ans pour le dabigatran, et avec aucune réduction de dose chez le sujet âgé pour le rivaroxaban. Dans la pratique quotidienne, il est nécessaire d’être plus simple et de proposer la dose réduite : • chez tous les patients après 80 ans ; • dès que la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml par minute ; • dès qu’il existe des antécédents hémorragiques significatifs, des antécédents gastriques ou des risques de chutes ou de traumatismes en raison de troubles cognitifs ; • en cas de coprescriptions médicamenteuses : l’aspirine, les anti-inflammatoires, certains médicaments cardiovasculaires (amiodarone, vérapamil), antibiotiques, ou antiviraux ou antifongiques. Pour le troisième, l’apixaban, la gestion de la dose réduite sera sans doute un peu différente, car il faudra analyser trois critères (clairance rénale, mais aussi poids et âge) et proposer cette dose quand deux des trois critères seront présents. La dose réduite est en effet nettement plus faible et ne devra être rencontrée que dans un petit nombre de patients sous apixaban, ce qui correspond d’ailleurs aux études cliniques.
159
Thérapeutique
Existe-t-il une limite pour l’âge ?
Il n’y a pas de limite pour l’âge, tant que la fonction rénale l’autorise. Certes, il existe des interrogations, car la proportion de patients très âgés retrouvée dans les études était relativement faible, mais il existe beaucoup de réponses positives : • si le risque hémorragique augmente indiscutablement avec l’âge, le risque thrombotique augmente lui aussi, et le bénéfice net du traitement anticoagulant est largement présent pour les octogénaires ; • dans les trois libellés d’AMM, l’âge lui-même est explicitement une indication ; • même si le pourcentage de sujets très âgés était faible comme pour toutes les études cliniques, il est tout à fait conséquent en nombre absolu dans le cas particulier des AOD, vu la taille des études cliniques (> 80 000 patients avec FA à risque) ; • si l’observance est une préoccupation chez tout patient, chez les patients à partir d’un certain âge, la présence des aidants (famille, infirmière) sécurise certainement l’observance. L’utilisation de la dose réduite doit par contre être systématique après 80 ans, pour le dabigatran comme pour les deux autres AOD.
Existe-t-il des patients contre-indiqués pour les AVK qui sont une indication des AOD ?
Non. Malgré la facilité de prescription, il n’y a aucune raison scientifique à étendre les indications. Seuls les patients qui justifient un traitement anticoagulant oral par AVK peuvent justifier d’un traitement par AOD. Les patients dont le score de risque CHADS VASC est égal à zéro, qui sont sans indication d’AVK, sont toujours contre-indiqués au traitement anticoagulant. De même, les pa 160
tients chez qui le risque hémorragique est trop important, pour qui le traitement antivitamines K a été refusé, constituent toujours une contre-indication formelle à l’utilisation de ces AOD. Dans les deux cas, la balance bénéfices/ risques est défavorable, soit parce que le risque hémorragique est majeur, soit parce que le risque ischémique est minine, et ceci doit toujours être expliqué au patient. En pratique : • les contre-indications des antivitamines K restent des contre-indications pour les AOD ; • il n’y a aucune indication supplémentaire malgré la facilité de prescription.
Existe-t-il des patients indiqués pour les AVK qui sont contreindiqués pour les AOD ?
Oui. Les trois contre-indications aux AOD ont déjà été rappelées, et elles sont actuellement : • l’insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml par minute ; • les patients porteurs de prothèse valvulaire mécanique ; • le rétrécissement mitral hémodynamique. Mais des commentaires sont ici nécessaires. • Concernant l’insuffisance rénale sévère, les antivitamines K ont l’avantage du suivi biologique. Mais la balance bénéfices/risques chez les patients avec une insuffisance rénale sévère ou en hémodialyse est très discutée pour les antivitamines K. Le risque thrombotique, comme le risque hémorragique, augmente en effet en présence d’insuffisance rénale. • Concernant les prothèses valvulaires mécaniques, la contre-indication est actuellement formelle,
surtout depuis la publication des résultats de l’étude RE ALIGN en novembre 2013. En revanche, ces médicaments peuvent être utilisés normalement chez les patients avec une bioprothèse valvulaire. Dans le rétrécissement mitral hémodynamique, qui constitue une indication très ancienne des antivitamines K, ces médicaments sont effectivement contre-indiqués. Pour les autres valvulopathies, ils peuvent être utilisés de façon normale, et le terme de fibrillation atriale non valvulaire est finalement inadapté.
Comment utiliser les antiplaquettaires chez les coronariens avec FA ?
C’est certainement l’une des questions les plus complexes, où les réponses ne sont pas définitives, car l’apparition de ces nouveaux anticoagulants a coïncidé avec l’apparition de nouveaux antiplaquettaires et de nouvelles endoprothèses coronaires permettant de réduire la durée de l’obligation d’une double antiagrégation. Cette complexité se traduit dans les recommandations, complexes, détaillées et qui souvent ne sont pas similaires entre rythmologues et coronarographistes. Des messages simples doivent être rappelés. • C’est un problème fréquent, les patients coronariens représentant 20 à 30 % des patients des registres ou des études sur la fibrillation atriale. • L’association d’un traitement anticoagulant et d’un traitement antiplaquettaire augmente le risque hémorragique de 60 %, et le traitement triple (anticoagulant et double traitement antiplaquettaire) augmente le risque hémorragique de 200 %. Chaque fois que l’on prescrit ces associations, il faut donc s’assurer
Cardiologie - Cardinale • Décembre 2013 • vol. 7 • numéro 59
LES NACO (ou AOD)
que la balance bénéfices/risques reste positive qu’il s’agisse du risque coronarien ou du risque embolique cérébral. Chez les patients dont la fibrillation atriale est connue, et chez qui une endoprothèse coronaire est nécessaire, il faut dans tous les cas privilégier si possible une endoprothèse non active. Le double traitement antiplaquettaire garde une place dans la prévention du risque embolique cérébral de la fibrillation atriale, malgré un risque hémorragique significatif (études ACTIVE). Au total, il faudra si possible : • un an après l’épisode coronarien, préférer le seul traitement anticoagulant (AOD ou AVK) dans la majorité des cas, réservant l’association avec un antiplaquettaire au patient coronarien difficile ; • dans les 12 mois qui suivent l’accident coronarien les décisions sont plus délicates mais en pratique il faut réduire autant que possible la durée d’une double thérapie antiplaquettaire, à 1 mois après une endoprothèse coronaire passive et à 3 mois après une endoprothèse coronaire active ; • ne pas utiliser de traitement anticoagulant (AOD ni AVK) pendant cette période de quelques mois en privilégiant alors le risque coronarien ; • ne réserver le traitement triple qu’aux patients qui ont à la fois un risque coronarien et un risque embolique cérébral élevé. Enfin, en l’absence de données, l’utilisation des AOD en association avec les nouveaux antiplaquettaires (ticagrélor, prasugrel) est contre-indiquée.
Comment adapter le traitement après un accident hémorragique ?
La conduite à tenir face à un acci-
dent hémorragique a été l’occasion de recommandations spécifiques du Groupe d’Étude de l’Hémostase, qui ne seront pas rappelées ici. En revanche, le problème fréquemment rencontré en consultation est celui de la survenue de divers incidents ou accidents hémorragiques, rapportés soit par le patient soit par son médecin généraliste. Certains patients décrivent de façon plus fréquente des épistaxis, ou des gingivorragies, ou au contraire d’autres patients signalent des ecchymoses moins fréquentes depuis qu’ils ont ces nouveaux traitements AOD. Le suivi biologique n’étant pas nécessaire, et n’étant de toute façon pas documenté (pas de relation connue entre taux sanguin et efficacité antithrombotique ou risque hémorragique), que fautil faire, chez des patients (ou des médecins) souvent inquiets vu l’absence de l’INR ? Il faut d’abord rappeler que : • même si il est équivalent à celui des antivitamines K, le risque hémorragique de ces nouveaux traitements touche sans doute les divers territoires et viscères de façon différente : très certainement beaucoup moindre au niveau cérébral et intracrânien, mais peutêtre plus important au niveau des muqueuses ou du tube digestif. Il est probable qu’un unique effet anti-IIa, ou anti-Xa, ou des effets multiples anti-vitK (II, V, VII et X), comportent des conséquences différentes sur l’hémostase. • Pour un seul traitement AOD, le dabigatran, la dose réduite a été évaluée chez tout patient, montrant ainsi une diminution du risque hémorragique, tout en gardant un bénéfice satisfaisant sur le risque embolique. Au contraire, pour les deux autres médicaments, la dose réduite n’a été documentée que sur une fraction de la population, et on ignore
Cardiologie - Cardinale • Décembre 2013 • vol. 7 • numéro 59
son efficacité chez les patients à fonction rénale normale. En pratique : • pour les hémorragies minimes, il faut rassurer le patient. Des épistaxis répétés, unilatéraux, pourront aussi justifier une cautérisation ; • pour les hémorragies plus significatives, il faut proposer la dose réduite d’AOD si les patients étaient sous posologie normale, mais sans doute les AVK si les patients étaient déjà sous posologie réduite, même si ce choix d’un changement n’est pas documenté ; • pour les hémorragies plus importantes, ayant nécessité une hospitalisation, très souvent le traitement par anticoagulant direct sera aussi arrêté, en faveur des AVK ; • enfin, si le patient est réticent à poursuivre le traitement AOD, il faut bien entendu toujours lui proposer un traitement antivitamines K et éviter ainsi tout risque de mauvaise observance.
Comment arrêter les AOD en cas de gestes invasifs, endoscopie, biopsie, ou chirurgie ?
C’est une question fréquemment posée, souvent vécue avec angoisse par les patients ou le médecin traitant, alors que paradoxalement l’action rapide et brève de ces anticoagulants rend la réalisation pratique de ces gestes beaucoup plus facile. Il est sûr que les recommandations présentes dans les libellés AMM sont complexes, avec un nombre de jours d’arrêt variable selon la fonction rénale, et selon le risque hémorragique que présente le geste ou la chirurgie. De son côté, le Groupe d’Études sur l’Hémostase a proposé des recommandations différentes, uniformisant à 5 jours l’arrêt pour tout patient devant subir une
161
Thérapeutique
chirurgie majeure, quelle que soit la fonction rénale. Les experts reconnaissent qu’il s’agit en fait d’un principe de précaution, recommandé tant que ces médicaments ne sont pas trop connus et maîtrisés. En effet, en pratique, il faut seulement considérer que ces traitements AOD sont équivalents à des héparines à bas poids moléculaire administrées par voie orale. Les demi-vies brèves, et l’absence de contrôle biologique, sont effectivement très semblables. • Pour tous les patients devant subir une chirurgie majeure, avec une consultation préanesthésique obligatoire, le plus simple actuellement est cette règle de 5 jours d’arrêt. Aucun relais par voie parentérale ne doit être proposé. • Ce n’est que les patients à haut risque embolique associé à la fibrillation atriale qui bénéficieront d’un relais par voie parentérale, par exemple en cas d’accidents vasculaires cérébraux emboliques datant
*Bulletin d’abonnement en page 179 162
de moins de 6 mois. • Pour les patients devant subir une simple endoscopie, ponction diagnostique, infiltration, ou gestes dentaires, il faut proposer un arrêt du traitement la veille du geste, permettant la réalisation de ce geste en toute sécurité. • La reprise du traitement sera très rapide, dès le soir de l’intervention.
La surveillance au long cours
Au total, la surveillance au long cours de ces AOD est particulièrement simple, dès lors que ces diverses considérations ont été prises en compte. Le cardiologue doit cependant être vigilant sur trois points : • la surveillance régulière de la fonction rénale, en pratique tous les 6 mois (comme la TSH pour l’amiodarone), mais ceci ne présente en routine aucune difficulté chez des patients qui ont d’autres patholo-
gies, un diabète, une hypertension artérielle, une insuffisance cardiaque ; • la sensibilité à toutes les questions associées à ces nouveaux traitements anticoagulants, en apportant des réponses précises aux demandes des confrères notamment généralistes (colligées même dans le courrier par exemple) ou aux questions récurrentes que les patients nous posent dans le contexte médiatique actuel ; • une vigilance rigoureuse par rapport au plan de gestion du risque actuellement en cours, en rapportant systématiquement à l’ANSM les divers effets secondaires, hémorragies graves ou symptômes inhabituels. n
Mots-clés : NACO, AOD, Prescription
Cardiologie - Cardinale • Décembre 2013 • vol. 7 • numéro 59