à savoir
Œstrogènes, métabolisme et perturbation endocrinienne Un nouveau concept ? Dr Nicolas Chevalier*
Introduction Les œstrogènes constituent l’archétype des hormones féminines et jouent un rôle fondamental dans la mise en place et le maintien des fonctions reproductives chez la femme. Néanmoins, leur rôle est bien plus vaste et il est maintenant admis que ces hormones stéroïdes exercent en fait des effets pléiotropes, sur le système cardiovasculaire, le système nerveux central mais également dans la régulation du métabolisme énergétique et certaines fonctions métaboliques, avec des interconnexions parfois mal comprises ou non encore élucidées. Cela est d’autant plus important que les œstrogènes ne sont pas l’apanage de la population féminine. Si l’observation de Bernhard Zondek en 1934 chez l’étalon fut considérée comme une curiosité scientifique (1), nous savons maintenant depuis près de trente ans que les œstrogènes présents au niveau du testicule sont produits par l’aromatisation in situ des androgènes synthétisés par la cellule de Leydig et sont mesurés à des concentrations parfois très supérieures à celles observées au niveau plasmatique chez la femme (2).
*Service d’endocrinologie-diabétologie & médecine de la reproduction, hôpital de l’Archet 2, CHU de Nice ; UMR INSERM U1065/UNS, C3M – Bâtiment Archimed, Nice chevalier.n@chu-nice.fr
Figure 1 – Différents tissus cibles des œstrogènes chez l’homme et la femme.
Les œstrogènes et leurs récepteurs Nature des récepteurs
Le 17β-œstradiol (E2) est la forme majoritairement produite par l’organisme et la forme la plus active, ses deux métabolites (l’estrone E1 et l’estriol E3) n’exerçant qu’une action tissu-spécifique minoritaire (3). Comme pour les autres hormones stéroïdiennes, les œstrogènes exercent leurs actions au niveau cellulaire en interagissant avec des récepteurs nucléaires. Ces récepteurs agissent comme des facteurs de transcription en modulant l’expression de gènes cibles et appartiennent à la superfamille NR3A des récepteurs nucléaires, dont ils partagent la structure protéique commune, hautement conservée, composée de trois domaines fonctionnels
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indépendants mais interagissant entre eux : - le domaine NH2-terminal (ou domaine A/B), variable ; - le domaine de liaison à l’ADN (ou domaine C), très conservé ; - le domaine COOH-terminal de liaison du ligand (ou domaine E/F), extrêmement complexe, composé d’un enchaînement de douze hélices α et deux brins β antiparallèles (3, 4). On distingue actuellement deux récepteurs nucléaires aux œstrogènes : ERα, décrit à la fin des années 1950 par Elwood Jensen (3, 5), et ERβ, cloné en 1996 par l’équipe de Jan-Åke Gustafsson (6). Ces deux récepteurs sont codés par deux gènes distincts, respectivement ESR1 et ESR2, localisés sur les chromosomes 6 (6q25.1 ; 8 exons ; 140 kb) et 14 (14q23.2-q23.3 ; 8 exons, 40 kb), mais gardent une structure relati245
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vement proche. Chacun d’eux présente des isoformes, générées par épissage alternatif ou promoteur cryptique, dont l’expression est variable selon les tissus et les stades du développement, ce qui explique l’immense variété des effets possibles des œstrogènes (Fig. 1, Tab. 1).
Activation des récepteurs
Ces récepteurs nucléaires sont en fait présents dans le cytoplasme des cellules, sous forme inactive en raison d’une liaison à des protéines chaperonnes, comme les protéines de choc thermique hsp90 et hsp70. Une fois l’hormone liée, le récepteur va être transloqué de manière active au niveau nucléaire tout en subissant un changement de conformation et une modification de son état de phosphorylation, permettant ainsi sa
Tableau 1 - Exemples de pathologies impliquant les récepteurs nucléaires des œstrogènes ERα et/ou ERβ. Cancer du sein, cancer de l’endomètre, cancer du testicule Maladies cardiovasculaires Ostéoporose, rhumatismes inflammatoires Maladie d’Alzheimer Cancer du côlon, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin Cancer du poumon
des conjugués de l’œstradiol ne traversant pas la membrane plasmique, suggérant donc l’existence de récepteurs membranaires recrutant des voies de signalisation diverses (8) : MAP kinases, PI3kinase, AMPc, GMPc, calcium... La nature du ou des récepteurs impliqués dans ces effets rapides reste ambiguë (3, 7). Il pourrait s’agir des récepteurs ERα et ERβ
L’hypothalamus est un élément fondamental dans le contrôle de la prise alimentaire, de la dépense énergétique, et donc du poids. dimérisation, étape indispensable pour qu’il puisse interagir avec la molécule d’ADN en se fixant sur des séquences palindromiques de l’ADN génomique (appelées ERE, pour Estrogen Response Elements) et moduler positivement ou négativement l’expression des gènes cibles (3).
Effets non génomiques des œstrogènes
Plus récemment, des travaux ont mis en évidence des effets cellulaires induits par les œstrogènes beaucoup plus rapidement, de l’ordre de quelques secondes à quelques minutes, donc incompatibles avec une modulation d’expression génique (7). Ces effets, appelés également effets non génomiques des œstrogènes, sont en particulier observés avec 246
puisqu’on estime que 5 à 10 % de leur contenu cellulaire sont localisés à la membrane, associés le plus souvent aux radeaux lipidiques, avec une prépondérance d’ERα, notamment de son isoforme tronquée ERα-46 (8-11). D’autres récepteurs sont également suggérés, comme les ERRα, β et γ (pour Estrogen Related Receptors) (12), ou plus récemment ERx (13). De manière plus formelle, un récepteur orphelin couplé aux protéines G (GPR30, ou GPER pour G-Protein related Estrogen Receptor), initialement identifié dans des cellules cancéreuses mammaires, a été impliqué dans les effets non génomiques des œstrogènes (14), qu’il agisse seul ou en association avec une forme complète ou tronquée d’ERα (3, 15).
Œstrogènes et dépense énergétique Les œstrogènes jouent un rôle dans le métabolisme
Au-delà de leur rôle bien documenté dans la mise en place et le maintien des fonctions reproductives, il semble évident, ne serait-ce qu’en observant le dimorphisme sexuel existant entre hommes et femmes, que les œstrogènes jouent un rôle dans le métabolisme. Jean Vague avait d’ailleurs bien montré en 1956 que l’homme présente plus volontiers une accumulation de graisse abdominale, périviscérale, de mobilisation rapide mais à fort impact métabolique, alors que la femme présente plutôt une accumulation de graisse sous-cutanée au niveau des hanches, destinée au stockage et ayant un faible impact métabolique, phénotype qui disparaît après la ménopause (16-17). Il est très probable que les œstrogènes exercent leur rôle essentiellement par ERα, puisque seules les souris invalidées pour ERα sont obèses alors que les souris ERβKO ont un phénotype métabolique normal (17).
Contrôle du poids
L’hypothalamus représente un élément fondamental dans le contrôle de la prise alimentaire et de la dépense énergétique, et
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Œstrogènes, métabolisme et perturbation endocrinienne
donc dans le contrôle du poids. Ainsi, une lésion du noyau ventromédian ou de la partie latérale de l’hypothalamus peut induire une obésité par augmentation majeure de la prise alimentaire et diminution de la dépense énergétique (17-19). Les études d’immuno-histochimie ont confirmé l’existence d’une expression hypothalamique des récepteurs aux œstrogènes, prépondérante pour ERα, en particulier par les neurones sécrétant la pro-opiomélanocortine (POMC) situés dans le noyau arqué et qui conditionnent un effet catabolique en diminuant la prise alimentaire et en augmentant la dépense énergétique. L’activité électrique de ces neurones est directement corrélée à la concentration plasmatique en œstradiol et varie donc de manière physiologique au cours du cycle menstruel, expliquant les variations observées sur le poids et la prise alimentaire. L’action des œstrogènes est rapide et fait intervenir une forme membranaire de ERα, et probablement un récepteur couplé aux protéines G non encore identifié (GPR30 ?) (17, 20).
Distribution du tissu adipeux et régulation de la dépense énergétique
Les neurones du noyau ventromédian expriment également ERα. Par ce biais, les œstrogènes jouent un rôle essentiel dans la distribution du tissu adipeux et la régulation de la dépense énergétique, avec pour intermédiaire le facteur de transcription SF1 (Steroidogenic Factor 1) (17, 21-22). Par ailleurs, ERα est coexprimé avec les récepteurs à leptine au niveau des noyaux arqué et ventromédian (23) et pourrait ainsi permettre d’augmenter la sensibilité centrale à la leptine (17).
Figure 2 – Effets hypothalamiques des œstrogènes sur la régulation de la balance énergétique. Figure adaptée de (17).
Figure 3 – Rôle des œstrogènes dans la balance énergétique et pathologies potentiellement induites en cas de pathologie de la fonction ovarienne. D’après Veiga-Lopez A. Endo Meeting 2013, San Francisco.
Anomalie de la fonction gonadique
Le rôle central des œstrogènes n’est cependant pas limité aux seuls noyaux hypothalamiques, puisque les récepteurs ERα et GPR30 sont exprimés dans la quasi-totalité du tissu cérébral, avec des interactions complexes avec les neurones sécrétant le neuropeptide Y (qui est un peptide anabolique), mais également au niveau du nerf vague, pouvant
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ainsi interférer avec la satiété via la régulation de la cholécystokinine (17, 24) (Fig. 2). Tous ces effets expliquent donc qu’une anomalie de la sécrétion œstrogénique, et plus généralement de la fonction gonadique, est capable d’interférer avec la balance énergétique et donc d’induire un certain nombre de pathologies métaboliques, comme l’obésité, le syndrome métabolique, le diabète sucré et la stéatose hépatique (17) (Fig. 3). 247
à savoir
Le métabolisme glucidique : un lien avec la perturbation endocrinienne ?
finir a priori les effets potentiels d’une substance (26-27).
Définition et mécanismes d’action des perturbateurs endocriniens
Parmi les perturbateurs endocriniens, on distingue de nombreuses substances à activité œstrogéno-mimétique, parmi lesquelles le bisphénol A (ou BPA) et le diéthylstilbestrol (ou DES), deux composés œstrogéniques isolés respectivement en 1891 par Alexandre P. Dianin et en 1938 par
C’est en 1962 que Rachel Carson alerte pour la première fois l’opinion publique en rapportant un effondrement drastique de la population d’aigles sur le campus de son université américaine en rapport avec l’utilisation de DDT, qui sera finalement banni en 1973. Il faudra néanmoins attendre la conférence de Wingspread en juillet 1991 pour voir naître le terme de perturbateurs endocriniens (ou EDC, pour Endocrine-Disrupting Compounds) (25). Actuellement, on appelle perturbateur endocrinien toute substance chimique d’origine naturelle ou artificielle étrangère à l’organisme capable d’interférer avec le fonctionnement du système endocrinien (synthèse, stockage, sécrétion, transport, métabolisme, liaison et/ou élimination) et ainsi induire des effets délétères sur l’individu et/ou sa descendance. Un perturbateur endocrinien peut utiliser des récepteurs hormonaux nucléaires classiques mais, le plus souvent, fait intervenir des modes d’action beaucoup plus complexes avec des récepteurs membranaires, des récepteurs non nucléaires mais également des récepteurs orphelins et différentes voies de signalisation enzymatique. Ainsi, un perturbateur endocrinien est défini in fine par un ou plusieurs mécanismes d’action et non pas par l’effet nocif potentiellement induit ou par ses propriétés physico-chimiques toxicologiques, ce qui explique pourquoi il est très difficile de dé248
Bisphénol A et diéthylstilbestrol
pathologie humaine (29). Compte tenu d’une plus faible affinité pour les récepteurs nucléaires classiques aux œstrogènes, les effets du BPA sont plus difficiles à appréhender car dépendent directement de la dose et de la fenêtre d’exposition, mais également des tissus cibles et des voies de signalisation engagées. Des travaux récents de l’équipe d’Angel Nadal ont néanmoins démontré un rôle majeur du BPA dans la perturbation du métabolisme glucidique. L’ex-
Des travaux récents de l’équipe d’Angel Nadal ont démontré un rôle majeur du BPA dans la perturbation du métabolisme glucidique. Sir Charles Dodds dans le but de traiter les carences œstrogéniques (26). Compte tenu de sa forte activité œstrogénique, le DES a été privilégié, avec les suites que l’on connaît tous (28). Le BPA a, quant à lui, été oublié jusque dans les années 1960 où l’industrie plastique l’a redécouvert compte tenu de sa capacité à polymériser de manière rapide et solide. C’est ainsi le constituant majoritaire de tous les revêtements plastiques (PVC), films de conserves, ciments dentaires, résines époxydes... d’où une exposition ubiquitaire de la population à des doses faibles, mais quantifiables (26).
Leurs effets délétères
Si l’activité délétère du DES au cours de la programmation fœtale a été largement démontrée (et a d’ailleurs conduit à son retrait du marché), des travaux récents menés chez la souris ont montré qu’une exposition fœtale au DES conduisait également au développement d’une obésité abdominale associée à une insulinorésistance à l’âge adulte, tableau proche du syndrome métabolique observé en
position fœtale de rates gestantes à du BPA (à des concentrations similaires à celles observées dans la population générale) induit ainsi, dans la descendance, une obésité abdominale associée à un état d’insulinorésistance, comme observé en cas d’exposition fœtale au DES (30). Au niveau de la cellule bêta-pancréatique, le BPA est en fait capable de stimuler la synthèse d’insuline et de favoriser sa libération de manière glucosedépendante, respectivement via les récepteurs ERα et GPR30, présents à la membrane de la cellule bêta-pancréatique (17, 3132), tout en induisant, à terme, un état d’insulinorésistance (33). Si les résultats des études animales sont nombreux et illustratifs, les études épidémiologiques sont beaucoup plus rares. L’une des plus illustratives confirmant l’effet délétère du BPA sur le métabolisme glucidique est certainement l’analyse des données du NHANES 2003-2008 (National Health and Nutrition Examination Survey) : en effet, les patients présentant un diabète de type 2
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Œstrogènes, métabolisme et perturbation endocrinienne
avaient des taux de BPA urinaire significativement plus élevés, y compris après ajustement sur l’indice de masse corporelle (OR = 3,17 et 1,56 après ajustement ; p = 0,03 et 0,01 respectivement) (34-35), suggérant donc un rôle du BPA comme agent obésogène et diabétogène (33, 36).
Conclusion
Plus que jamais, l’incidence du syndrome métabolique, de l’obésité et du diabète de type 2 ne cesse de croître. Néanmoins, les modifications des habitudes alimentaires n’expliquent peut-être pas à elles seules l’ensemble des
anomalies cellulaires observées, en particulier dans la régulation fine de la sécrétion et de la fonction de l’insuline. Les perturbateurs endocriniens à activité œstrogénique, comme le bisphénol A, dont l’exposition est ubiquitaire, sont capables d’interagir avec les récepteurs des œstrogènes, classiques et non classiques, présents au niveau de l’hypothalamus et de la cellule bêta-pancréatique, et peuvent donc perturber la régulation de la balance énergétique et de la sécrétion insulinique. Ils constituent à ce titre une nouvelle piste pour mieux comprendre la genèse d’une épidémie métabolique. n
Mots-clés : Œstrogènes, Métabolisme, Perturbateurs endocriniens, Bisphénol A
À retenir Un perturbateur endocrinien est une substance chimique, d’origine naturelle ou artificielle, étrangère à l’organisme, capable d’interférer avec le fonctionnement du système endocrinien et d’induire des effets délétères sur l’individu et/ou sa descendance.
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