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Œdème maculaire : injection intravitréenne d’anti-VEGF et médicaments apparentés À quoi servent-il ? Dr Véronique Pagot-Mathis*
Introduction L’Œdème maculaire diabétique (OMD) représente un problème de santé publique majeur car il constitue la première cause de malvoyance chez le patient diabétique (acuité visuelle inférieure à 3/10) avec une prévalence atteignant 10 % (1). Sa prévalence augmente avec la durée du diabète, atteignant jusqu’à 30 % après vingt ans d’évolution de la maladie quel que soit le type de diabète. Il est établi aujourd’hui que sa prévalence augmente aussi avec la qualité du contrôle glycémique, la sévérité de la rétinopathie diabétique, le niveau de la pression artérielle, l’équilibre glycémique et le syndrome d’apnées du sommeil. La photocoagulation au laser a longtemps été le seul traitement proposé. De nouvelles thérapeutiques en injections intravitréennes, corticoïdes et anti-VEGF ont récemment amélioré son pronostic à moyen terme, en sachant que leur efficacité n’est possible que si le déséquilibre chronique des facteurs systémiques est traité.
Définition et physiopathologie de l’OMD La maculopathie diabétique regroupe l’œdème maculaire, la maculopathie ischémique sur laquelle nous n’avons pas de thérapeutique, et l’œdème maculaire avec participation tractionnelle, pathologie de l’interface vitréorétinienne qui relève d’un traitement chirurgical par vitrectomie. L’OMD est une accumulation de liquide extracellulaire dans la rétine maculaire, entraînant son épaississement. CHU de Toulouse, Service d’Ophtalmologie de l’Hôpital Paulede-Viguier pagot-mathis.v@chu-toulouse.fr
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Examens de référence Outre la baisse de l’acuité visuelle, qui doit être chiffrée en échelle reproductible à progression logarithmique ETDRS, l’examen actuel de référence est l’OCT ou tomographie à cohérence optique. Il s’agit d’une méthode d’examen non invasive et reproductible qui permet d’obtenir des “coupes” de la rétine (40 000 scans par seconde) d’une précision de l’ordre du micron pour les OCT dernière génération dit Spectral Domain. Il existe par ailleurs un système de Eye-tracking qui permet un suivi actif de l’œil. L’OCT permet de suivre l’évolution d’un œdème maculaire par la réalisation de carto-
graphies ou mapping de l’épaisseur maculaire (Fig. 1 et 2). L’angiographie du fond d’œil est toujours utile, non pas au diagnostic de l’OMD, beaucoup mieux visualisé par l’OCT, mais pour typer un œdème maculaire afin de déterminer l’origine des diffusions et surtout pour éliminer une ischémie maculaire. Elle n’est pas indiquée pour le suivi. Examen de réalisation simple, mais invasif, il ne présente que peu d’effets secondaires et complications, et peut être réalisé chez la femme enceinte. Il existe cependant un risque très faible mais réel de choc anaphylactique chez les patients présentant des antécédents allergiques, chez lesquels une préparation antiallergique est nécessaire. Après injection intraveineuse de fluorescéine, des clichés photographiques sont réalisés et permettent une étude dynamique de la vascularisation rétinienne (Fig. 3).
Classifications de l’OMD La terminologie des classifications de l’OMD est importante à connaître pour les correspondants non ophtalmologistes de manière à évaluer le risque fonctionnel mis en jeu. Schématiquement, deux classifications sont mixées, la classification selon l’ALFEDIAM (1996) (2) et la classification internationale de Diabète & Obésité • Mars 2014 • vol. 9 • numéro 77
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la Société américaine d’Ophtalmologie (AAO) (2003) (3). On distingue l’œdème focal, accompagné le plus souvent d’exsudats circinés (Fig. 4), l’œdème diffus central, cystoïde ou non, et l’œdème mixte, focal et diffus. La classification de l’AAO ajoute la notion de sévérité de l’OMD en fonction de sa distance par rapport au centre de la fovéa (centre de la macula permettant la vision fine). On parle ainsi d’OMD minime, modéré et sévère, selon que l’épaississement rétinien et/ou les exsudats sont à distance, se rapprochent ou atteignent le centre de la macula.
Figure 1 - Image OCT d’un œdème maculaire mixte (diffus et focal).
Mécanismes physiopathologiques Les mécanismes physiopathologiques de la rétinopathie diabétique et notamment de l’œdème maculaire sont complexes, non encore élucidés. Il s’agit à la fois d’une maladie du tissu vasculaire et nerveux rétinien. Il est admis que l’hyperglycémie chronique entraîne une cascade de réactions biochimiques et un stress oxydatif qui génèrent des altérations tissulaires (apoptose cellulaire, réactivité gliale, leucostase, perméabilité capillaire, occlusion capillaire), une inflammation chronique et une surexpression de facteurs proangiogéniques dont le VEGF ainsi que d’agents pro-inflammatoires (TNF, IL-10...). Ces combinaisons sont à l’origine de la rupture de la barrière hématorétinienne interne, principale cause de l’œdème maculaire. En cas d’OMD avéré, le rôle aggravant de l’hypertension artérielle est d’un point de vue physiopathologique influencé par la loi de Starling, qui entraîne une hyperpression hydrostatique intravasculaire, augmentant la perméabilité vasculaire vers les tissus interstitiels. Diabète & Obésité • Mars 2014 • vol. 9 • numéro 77
Figure 2 - Mapping d’un œdème maculaire avec épaisseur rétinienne majeure qui apparaît en blanc.
Figure 3 - Aspect angiographique avec
Figure 4 - Rétinographie d’un OMD focal
diffusion vasculaire d’un OMD.
sévère avec exsudats.
Le VEGF qui est surexprimé dans le vitré et la rétine des patients atteints de rétinopathie diabétique, même aux stades précoces, joue un rôle important dans l’apparition et l’entretien de l’OMD. Les anti-VEGF ont donc une place dans le traitement de l’OMD. Plusieurs études prospectives ont montré l’intérêt du ranibizumab en injections intravitréennes dans le traitement de l’OMD (4-6). Seul le ranibizumab a l’AMM et le remboursement. Les corticoïdes en injection intravitréenne ont égale-
ment leur place, du fait du rôle de la réaction inflammatoire chronique dans l’OMD. Cependant, la triamcinolone, longtemps injectée en intravitréen, n’a jamais eu l’AMM, mais continue à être utilisée.
Traitement de l’œdème maculaire Traitement médical Le traitement ophtalmologique de l’OMD ne se conçoit qu’après une équilibration des facteurs 93
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systémiques. De grandes études outre-Atlantique ont montré clairement le rôle de l’équilibre glycémique sur l’incidence et la progression de l’OMD, le DCCT pour les diabétiques de type 1 et l’UKPDS pour les diabétiques de type 2 (7-8). Plus récemment, l’étude ADVANCE (9) a souligné le risque élevé de mortalité par accidents cardiovasculaires chez les sujets âgés de plus de 60 ans lors d’un équilibre trop strict de l’HbA1c à 6,3 %. Aucun chiffre cible d’HbA1c n’est recommandé par les ophtalmologistes. Très souvent, une dynamique d’équilibration semble bénéfique. L’UKPDS a montré le rôle de l’HTA sur l’incidence de l’OMD (10). Les objectifs cibles des ophtalmologistes sont des chiffres inférieurs à 130 /80 mmHg. La pression pulsée élevée chez les diabétiques est montrée comme un facteur d’aggravation de la rétinopathie diabétique et donc de l’OMD. Récemment, il a été montré également que 62,5 % des diabétiques qui n’abaissent pas les chiffres de leur tension artérielle pendant la nuit (baisse physiologique de 10 %) avec une tension artérielle supérieure à 120 /75 mmHg ont un OMD. Le rôle des dyslipidémies dans l’OMD est diversement apprécié dans la littérature. Cependant, les dyslipidémies au sens large (hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie) semblent être un facteur aggravant concernant la présence d’exsudats lipidiques maculaires (11). Certains ont montré que l’utilisation de statines chez les patients diabétiques avec hypercholestérolémie et OMD réduisait le nombre d’exsudats maculaires (12). Récemment, a été mis en évidence une prévalence plus élevée du 94
Syndrome d’apnées du sommeil (SAS) chez les diabétiques de type 2. Le SAS pourrait jouer un rôle dans l’entretien d’un OMD par l’hypoxémie et les modifications métaboliques engendrées (13).
- Ne jamais traiter un OMD en cas de grossesse car il régresse souvent en post-partum. - Attendre quatre à six mois après un OMD post-panphotocoagulation rétinienne car il peut se résorber spontanément.
Avant donc d’envisager un traitement ophtalmologique de l’OMD, il est essentiel d’analyser le terrain pour dégager les facteurs pronostiques : - Durée d’évolution de l’OMD. - Type de diabète. - Traitement par insuline ou hypoglycémiants oraux. - Équilibre glycémique-HbA1c. - HTA ou non. - Dyslipidémie. - SAS.
Traitement ophtalmologique
Il faut connaître également les facteurs d’aggravation de la rétinopathie diabétique et de l’OMD : - Une grossesse. - Une rééquilibration rapide de la glycémie, car elle aggrave la rétinopathie diabétique non proliférante sévère et proliférante. - Un passage à l’insuline, pour les mêmes raisons. - Une chirurgie de la cataracte. Il faudra donc équilibrer les facteurs systémiques par une collaboration entre le médecin traitant, l’ophtalmologiste et le diabétologue : - Optimiser l’équilibre glycémique, pressionnel et lipidique. - Ne pas hésiter à demander un holter pressionnel des 24 heures. - Appareiller un SAS. Il faudra également dépister les cas particuliers : - Le jeune diabétique de type 1 avec OMD présente souvent une régression de l’OMD avec la photocoagulation panrétinienne, surtout dans les rétinopathies diabétiques florides.
Trois options thérapeutiques s’offrent aux ophtalmologistes : la photocoagulation au laser, les corticoïdes intravitréens et les antiVEGF intravitréens. ❚❚Photocoagulation au laser Longtemps unique moyen thérapeutique dans le traitement de l’OMD, la photocoagulation au laser est réservée presque exclusivement aujourd’hui au traitement de l’OMD focal ou mixte, c’est-à-dire lorsque l’OMD provient majoritairement de fuites de microanévrysmes et qu’il existe un épaississement rétinien sur l’OCT. On traitera alors par une photocoagulation en quinconce l’OM focal (microanévrysmes entourés d’exsudats) quelle que soit l’acuité visuelle du patient, lorsque les exsudats menacent le centre de vision. ❚❚Anti-VEGF intravitréens Les anti-VEGF administrés par voie intravitréenne, développés en 2006, ont révolutionné le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovascularisée. Le ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire humain de type A. Il se lie avec une haute affinité aux isoformes du VEGF-A empêchant la liaison du VEGFA à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2, inhibant la prolifération des cellules endothéliales, la Diabète & Obésité • Mars 2014 • vol. 9 • numéro 77
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néovascularisation choroïdienne et la perméabilité vasculaire. Depuis 2010, le ranibizumab a l’AMM et le remboursement dans le traitement de l’OMD. Trois études prospectives – RESOLVE, RESTORE, DRCR net –, ont montré l’efficacité du ranibizumab avec un gain moyen de 7 lettres en échelle logarithmique ETDRS, acquis rapidement dans l’année suivant les 3 injections intravitréennes pratiquées à un mois d’intervalle. Il faut cependant comprendre qu’un gain de 10 lettres représente environ une progression d’acuité visuelle de 1/10. Les gains d’acuité visuelle obtenus dans l’OMD par injections intravitréennes de ranibizumab ne sont pas comparables aux gains d’acuité visuelle obtenus avec le même traitement dans la dégénérescence liée à l’âge. Il n’y a en revanche pas plus de complications infectieuses type endophtalmies chez le patient diabétique. L’injection intravitréenne d’antiVEGF n’est pas recommandée en cas d’accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde de moins de trois mois, ainsi qu’en cas d’artériopathie aiguë des membres inférieurs. ❚❚Corticoïdes intravitréens Les injections intravitréennes de corticoïdes de triamcinolone sont encore proposées dans certains cas, mais sont toujours injectées hors AMM, avec comme principales complications, si elles sont répétées, la cataracte et l’hypertonie oculaire, voire un glaucome.
Stratégie thérapeutique Il n’y a aucune urgence à traiter un OMD et on peut attendre quatre mois avant de réévaluer la situation. Il faudra s’acharner à rééquilibrer les facteurs systémiques, à optimiser l’équilibre glycémique, pressionnel et lipidique, Diabète & Obésité • Mars 2014 • vol. 9 • numéro 77
et à appareiller un syndrome d’apnées du sommeil. Il faudra dépister les cas particuliers : • Le jeune diabétique de type 1 présente souvent un OMD très VEGF-dépendant qui va régresser après la panphotocoagulation rétinienne au laser surtout dans les cas de rétinopathie floride, par suppression du facteur hypoxie. • On ne traitera pas non plus l’OMD découvert en cours de grossesse, d’une part car les anti-VEGF sont contre-indiqués et l’OMD régresse souvent spontanément en post-partum. • Un OMD survenant après une panphotocoagulation rétinienne bien conduite peut régresser spontanément en quatre à six mois. En dehors de ces cas, une photocoagulation au laser sera proposée, quelle que soit l’acuité visuelle devant un OMD focal modéré ou sévère. En cas d’OMD diffus avec baisse d’acuité visuelle inférieure à 6/10 (le patient peut lire 5/10, soit 73 lettres ETDRS), des injections intravitréennes seront proposées en première intention, uniquement si le patient est en mesure de s’astreindre à un suivi mensuel pendant au moins un an. Trois Injections intravitréennes (IVT) consécutives à un mois d’intervalle sont effectuées. Si l’acuité visuelle ne s’améliore pas d’au moins 5 lettres, ce qui en fait est très peu, moins de 1/10 d’amélioration, les IVT sont continuées jusqu’à stabilisation de l’acuité visuelle sur trois examens consécutifs et le traitement peut être arrêté. En cas de rechute, une nouvelle série est répétée selon le même protocole. L’absence d’amélioration de l’acuité visuelle doit conduire à un arrêt du traitement. Si le patient ne peut ou ne veut pas subir les IVT, nous pouvons encore avoir recours aux IVT de triamci-
nolone, surtout si le patient est déjà opéré de la cataracte. Les implants de corticoïdes à libération prolongée de dexaméthasone n’ont pas l’AMM dans le traitement de l’OMD.
Conclusion L’œdème maculaire diabétique reste un problème difficile en pratique courante car il s’agit d’une pathologie multifactorielle. Il n’y a jamais d’urgence à traiter un OMD. La collaboration entre l’ophtalmologiste, le diabétologue, le médecin généraliste, le cardiologue, voire le néphrologue et le pneumologue, est indispensable, autant que la motivation du patient qui paraît toujours encouragé par cette collaboration à une meilleure prise en charge personnelle. Les traitements ophtalmologiques actuels par injections intravitréennes d’anti-VEGF ont permis une amélioration de l’acuité visuelle modeste, mais est un traitement lourd et parfois difficile à réaliser. Les effets à long terme des injections d’anti-VEGF itératives ne sont pas à ce jour évalués, car si le VEGF est un agent proangiogénique, il a également une action neuroprotectrice, en particulier rétinienne. n
Mots-clés : Œdème maculaire, Diabète, Traitements anti-VEGF
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