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Démence (MA, DFT, sclérose hippocampique, APP, DCL, ECT) Clinique, neuropsychologie et biomarqueurs, et neurologie du comportement n Concernant les démences, le message fut clair : dans la MA, aucun biomarqueur ne se détache et tous sont l’apanage de la recherche. Si leur place respective reste à préciser, notamment dans le suivi des essais thérapeutiques, gageons qu’ils permettront de mieux sélectionner les candidats à ceux-ci1. Ils doivent être utilisés parcimonieusement en clinique, en tenant compte soigneusement de celle-ci. Cognition sociale, modification du langage et libération de compétence (DFTc et APP), tableau comportemental et cognitif (ECT), amnésie isolée (sclérose hippocampique), trouble du comportement du sommeil paradoxal (DCL) doivent être bien connus du neurologue en première ligne.
Biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer et des dégénérescences lobaires frontotemporales Les biomarqueurs de la MA
Ils traduisent soit les lésions et leur topographie - IRM morphologique, tomographie à émission de positons au FDG (TEP-FDG) -, soit la physiopathogénie de la maladie : Ab42 et phospho-tau dans le LCR, imagerie amyloïde en TEP [2]. Tous les présentateurs ont parlé d’une seule voix de la nécessité de veiller à recueillir davantage de normes, de valider le contrôle qualité des techniques, de ne pas * Labortoire EMC EA3082, Université Lyon 2 ; et Plein Ciel, 75 rue Bataille, 69008 Lyon. 1- Les données d’un essai de phase III évaluant l’effet d’une vaccination passive par le solanézumab sont négatifs, hormis un effet discret sur la cognition dans les formes légères de la maladie ; mais il faut souligner que 26 % des 1 000 sujets enrôlés (formes légère et modérée) avaient un TEP-PIB négatif [1].
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utiliser un seul marqueur, de les réserver en clinique aux diagnostics difficiles ou du sujet jeune, et de la perspective dans les années à venir de définir la valeur de chacun. On visualise avec l’IRM cérébrale l’atrophie hippocampique : les techniques employées pour effectuer cette mesure sont nombreuses (simple inspection visuelle, volumétrie en VBM, protocoles automatisés de segmentation) et l’avenir verra sans doute se développer l’analyse sélective des secteurs hippocampiques atrophiés. Il faut noter que, si une atrophie mésiotemporale est de mauvais pronostic dans un trouble cognitif léger, la sensibilité et la spécificité de celleci restent assez moyennes pour diagnostiquer une MA, avec des aires sous la courbe de l’ordre de 70 % (Frisoni, Brescia). Parmi les biomarqueurs du LCR, la protéine Ab42 a une médiocre valeur évolutive, tandis que phos-
Catherine Thomas-Antérion*
pho-tau et tau aident mieux à reconnaître les patients qui vont développer une MA (Galasko, San Diego). L’hypométabolisme en FDG apparaît être la donnée la mieux corrélée à la clinique avec, dans des études avec confrontation neuropathologique, une sensibilité de 81 à 94 % et une spécificité de 65 à 74 % (là où la clinique seule donne des chiffres de 78 et 54 %) (Jagust, Berkeley). L’imagerie amyloïde en TEP, à l’aide du PiB ou, de plus en plus, avec d’autres marqueurs amyloïdes fluorés, montre de très bonnes sensibilité et spécificité (92 % et 95 %) quand elle est confrontée à la neuropathologie. Elle présente cependant de nombreux inconvénients, notamment son coût et le fait de visualiser 20 à 40 % de dépôts amyloïdes dans les groupes contrôles (faux positifs ou détection précoce sans incidence thérapeutique) (Rabinovi, San Francisco). Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
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Qu’en est-il dans les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) ?
Scherling et al. (Los Angeles) [3] ont dosé dans le LCR de 30 témoins, 22 DFTvc (pour 15/22 : mutation de c9orf72, de PGRN, ou imagerie PiB négative), 10 démences sémantiques, 8 aphasies non fluentes, 32 MA et 11 PSP : Ab42, tau, phospho-tau, et les chaînes légères de neurofilaments (NF). Il existait une augmentation significative des NF dans les DFTvc par rapport aux patients ayant une MA et aux témoins (p < 0,004). Une diminution d’Ab42 permettait de bien discriminer les MA par rapport à tous les autres groupes. En revanche, phospho-tau ne permettait pas de distinguer les DFTvc et les aphasies non fluentes des MA. Par ailleurs, le dosage de l’Abêta-42 associé à celui de l’Abêta-38 pour-
rait être un marqueur de survenue de la maladie d’Alzheimer dans le syndrome de Down. Leur taux, dans le travail de Pankaj et al. (Staten Island) [4], est significativement élevé par rapport à celui de témoins appariés (29 malades et 26 témoins), reste à définir si un seuil pathologique pourrait permettre d’améliorer le diagnostic clinique de la maladie dont on sait la très grande fréquence après 35 ans.
Développement et dégénérescence : le modèle de l’APP et ses caractéristiques cliniques
Marsel Mesulam (Chicago, Illinois) [5] a revisité avec brio, dans une conférence plénière, les aphasies primaires progressives (APP) qu’il décrivit en 1982. Elles se définissent par un trouble portant sur l’expression, la récupération ou la compré-
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hension du langage, un déficit phasique prédominant et une étiologie neurodégénérative. Toutes les composantes du langage sont touchées, mais plus ou moins selon l’étendue des lésions. Les profils cliniques des malades sont toujours uniques du fait de la spécificité du développement du langage chez chaque individu. Trois principales étiologies s’observent : la DFLT forme Tau (30 %), la DFLT forme TDP-43 (30 %) et la maladie d’Alzheimer (40 %). Les critères de Giorno-Tempini et al. (2011) distinguent trois phénotypes cliniques : • la forme agrammatique (f-ag) ; • la forme logopénique (f-l) ; • et la forme sémantique (f-s). Dans la f-ag, outre les troubles de la syntaxe, la fluence est réduite et la compréhension est bonne. Dans la f-l, la fluence est variable avec des hésitations, la compréhension et la syntaxe sont bonnes. Dans la forme sémantique, la fluence et la syntaxe
• En bref Pink brain and blue brain ! Eric Vilain (Los Angeles) a rappelé l’influence hormonale sur le cerveau avec plusieurs types d’exemple. Certaines maladies sont davantage observées chez les femmes (maladie d’Alzheimer, dépression) et d’autres chez les hommes (Tourette, maladie de Parkinson, autisme). L’influence du sexe sur la cognition est variable selon les pays (de la moins importante : en Norvège puis en France ; à la plus importante : au Pakistan). Cette variabilité peut s’expliquer aussi par l’environnement culturel, ce qui rend son étude difficile. Toutefois, des travaux chez des patients semblent confirmer, comme Darwin l’avait pressenti, des modèles adaptatifs différents : ainsi, des études ont montré que les sujets Klinefelter avaient des performances en lien avec la duplication du chromosome X. Larry Cahill (Irvine) a souligné l’impact du sexe sur le cerveau sur trois axes : l’anatomie cérébrale, la chimie et le fonctionnement. Il a ainsi montré, dans une expérience
psychologique classique, son influence anatomique. Après avoir plongé 6 minutes le membre supérieur d’un sujet testé dans l’eau glacée, il est classique d’observer un apprentissage supérieur de stimuli négatifs (image ou texte), congruents avec l’état émotionnel, tandis que celui des items neutres est stable. L’association est en lien avec l’amygdale, mais, lorsqu’on analyse les données de plus près, seule l’amygdale gauche est en cause chez les femmes et le droit chez les hommes. Cet impact négligé dans beaucoup d’études pourrait expliquer certains résultats contradictoires. Cet auteur a cité notamment l’exemple de molécules efficaces chez les hommes mais pas chez les femmes, et inversement, dont le développement a été malencontreusement suspendu, sans vérifier cette donnée. Après la chronothérapie, la pharmacogénétique, à quand la rose ou bleue thérapie ? Catherine Thomas-Antérion (Lyon)
Référence : Integrated Neuroscience Session. Toward a dimorphic neurology: implications for men’s and women’s health. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.
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sont bonnes, la compréhension et la dénomination sont pauvres. Pour ces trois formes, des spécificités anatomiques sont observées : implication de la région fronto-insulaire gauche pour la f-ag, périsylvienne et pariétale postérieure gauche pour la f-l et temporale antérieure pour la f-s. Pour chacune des trois formes, la distribution des étiologies n’est pas la même, avec davantage de MA dans la f-l (et dans plus de 80 % des cas), de DLFT-TDP43 dans la f-s, et de DLFT-Tau pour la f-ag. La première forme évolue volontiers vers une aphasie mixte avec ou non amnésie, la seconde vers des troubles du comportement (impulsivité, dés inhibition) et un syndrome frontal, et la dernière vers un tableau de type DCB ou PSP. Le diagnostic de MA est actuellement possible avec le dosage des biomarqueurs dans le LCR, d’où la révision des critères en 2011 et le diagnostic possible de forme langagière de MA. La fréquence de l’APOE 4 est différente dans la MA classique et la forme langagière : 2,5 fois plus dans la MA, ce qui suggère que la MA n’est pas une maladie uniforme est qu’il existe des variants biologiques. De plus, Marsel Mesulam nous a rappelé un point clinique qu’il défend depuis de nombreuses années et qu’il nous faut savoir rechercher dans notre entretien : la fréquence des troubles du développement du langage avec une fréquence de 30 % au moins chez ces sujets dans la f-l. Ceci pourrait être un maillon important dans la compréhension des maladies dégénératives entre terrain et susceptibilité individuelle expliquant à la fois la variabilité des phénotypes et celle de la physiopathologie. Dans un poster américain multicentrique, Miller (San Francisco) [6] a confirmé dans l’APP logopénique la fréquence des troubles du 178
développement du langage (24 %) ainsi que la surreprésentation des gauchers dans la démence sémantique (18 %). Enfin, les signes extrapyramidaux (surtout rigidité globale ou axiale et bradykinésie) sont fréquents dans les APP, et concernaient 48 % des 362 sujets avec APP étudiés par Sarah Kremen et al. (Los Angeles) et ce avec des symptômes plus sévères dans la f-ag [7].
Facteurs prédictifs de créativité et libération de compétence dans la démence sémantique
Richard Caselli (Mayo Clinic) [8] a rappelé que la créativité dépend de 5 facteurs : • la motivation (appétence à créer) ; • la perception (conscience et imagerie mentale) ; • l’action (formulation et exécution) ; • le tempérament (persévérance, recherche de la récompense et évitement des évènements stressants) ; • et le contexte social. Ces facteurs sont à prendre en compte dans la mise en place d’activités créatives chez les sujets âgés. Chaque facteur peut être évalué par des tâches cognitives assez spécifiques, par exemple et respectivement l’Iowa Gambling task, la perception de lignes, le test de Wisconsin et les jugements de similarité, la recherche de traits de neuroticisme et l’étude des activités sociales. Le système d’action largement sous-tendu par les fonctions exécutives et la résolution de problème est le plus modifié avec l’âge et globalement seul le tempérament propice à la création est épargné.
Teresa Wu et l’équipe de Bruce Miller (San Francisco) [9], dont on connaît les travaux dans la survenue de production picturale dans la DFTc, ont rapporté la situation de 3 sujets avec une démence sémantique dont l’atrophie prédominait à droite qui ont développé une hypergraphie et une activité compulsive d’écriture témoignant des manifestations singulières (notamment des libérations comportementales dans les formes asymétriques de la maladie), libération comportementale à distinguer d’une volonté créative.
Trouble comportemental et DFTvc : perception, affiliation et aversion
Bradford Dickerson et al. (Boston) [10] ont recherché avec un entretien semi-structuré (SIRS) les symptômes comportementaux de sujets DFTc. L’entretien standardisé permet de recueillir les modifications sociales suivantes : 1. perte d’attention/de réponses aux indices sociaux ; 2. perte d’apathie ; 3. conduites inappropriées ; 4. perte de la compréhension des pensées/intentions d’autrui ; 5. perte d’adhésion aux normes sociales ; 6. retrait ou retenue sociale ; 7. trouble de l’identification des personnes. Les auteurs proposent de regrouper les symptômes en trois types de modifications : • perception (diminution de la sensibilité à l’expression faciale et au langage du corps d’autrui et fautes d’interprétation) ; • aversion (désinhibition, tendance à être abusé par autrui) ; • et affiliation (diminution de la Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
démences compréhension des besoins, désirs et sentiments d’autrui et froideur). Chacun de ces types serait corrélé à une atrophie d’une région amygalienne différente : région ventrolatérale et perception, région médiane et affiliation, région dorsale et aversion (Fig. 1) suggérant la nécessité de mieux identifier les symptômes et d’ainsi mieux définir les phénotypes de la maladie.
Sclérose hippocampique et DLFT, une association qui fait recette
La sclérose hippocampique est la maladie neurodégénérative associée à la DLFT la plus fréquente et cette association a été retrouvée chez 42 % des patients (21/52) dont les cerveaux ont été étudiés par Au et al. (Winnippeg) [11]. Elle est corrélée avec l’âge, les facteurs vasculaires et le fait que la DLFT soit une forme liée à la TDP-43. Récemment, un patient avec une aphasie très lentement progressive depuis 14 ans et un tableau amnésique ayant fait porter à tort le diagnostic de maladie d’Alzheimer a été rapporté comme porteur d’une mutation C9orf72, la mutation de la DLFT-TDP43 la plus communément observée dans la DFTc seule ou associée à une maladie du motoneurone (Dickson et al., Jacksonville [12]).
Footballeurs et soldats américains, même combat : l’encéphalopathie chronique traumatique
Daniel Perl (Besthesda, USA) a brossé en plénière [13] les caractéristiques cliniques de l’encéphalopathie chronique traumatique (ECT), ex-dementia puligistica Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
décrite par Marsland en 1928 puis Corsellis en 1973. Le diagnostic d’ECT se fonde sur l’analyse des tissus post-mortem. L’examen anatomopathologique retrouve toujours des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) avec dépôts de protéines Tau, dans les cortex frontotemporaux, pouvant s’étendre aux cortex limbiques, au tronc cérébral et aux ganglions de la base. Les dépôts de plaques amyloïdes sont présents en très petit nombre. Dans les stades 1 et 2, les troubles cliniques sont de trois types : • fatigue ; • troubles de concentration et d’attention, voire de mémoire, notamment à court terme ; • anxiété et dépression. En fonction de l’aggravation des lésions (stades 3 et 4), la clinique s’aggrave avec des addictions, des suicides ou une démence. Dans celle-ci les troubles visuo-spatiaux et des fonctions exécutives sont à l’avant-scène et elle peut mimer tantôt MA, DFT, ou maladie de Parkinson. Dans les années à venir, la place des examens paracliniques devrait être précisée. La mesure de la fraction d’anisotropie pourrait être corrélée à la dépression post-traumatique (étude chez 26 footballeurs dont 5 étaient dépressifs), ceci est d’autant plus important que le diagnostic de dépression est mal repéré dans cette population comme l’ont rapporté Womack et al. (Dallas) [14]. Pour compliquer les choses, un article publié dans Brain en 2013 par McKee et al. rapporte les données de 17 autopsies de vétérans ayant tous subi au moins un traumatisme crânien, dans la majorité des cas par effet de souffle, et étant pensionnés pour une symptomatologie compatible avec un état de stress post-traumatique (ESPT). Tous avaient des lé-
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● Perception : région ventrolatérale ● Affiliation : région médiane ● Aversion : région dorsale Figure 1 - DFTvc : relation entre atrophie des régions de l’amygdale et fonctions altérées.
sions d’ECT. Ceci suggère la difficulté du diagnostic (beaucoup des symptômes sont communs, cf ci-dessus), l’association possible de tableaux intriqués (ECT et ESPT), voire des modifications de coping générant anxiété et réminiscence sous-tendus par les troubles cognitifs. Trois messages pour les années à venir : • penser au diagnostic clinique ; • trouver comment recueillir des données paracliniques - l’IRM structurale étant généralement strictement normale ; • et établir de nouvelles recommandations quant à la pratique des sports à risque, sachant que les périodes de repos après une commotion ou d’arrêt du sport après un certain nombre d’accidents ne reposent sur aucune preuve objective. Johnson et Etienne rapportaient dans un poster l’amélioration des protections avec l’évolution des casques de football américains, soulignant toutefois que ceux-ci ne protègent toujours pas de tous les chocs [15] (Fig. 2). Amis sportifs sortez casqués, abstenez-vous ou mettez-vous à la 179
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méditation ! Un consortium du Massachusetts conduit par Wells de WinstonSalem [16] a en effet étudié chez 9 sujets MCI (versus 8 sujets MCI témoins), l’effet de 8 semaines de yoga et montré sur ce petit groupe de sujets, des modifications positives du réseau de repos (IRMf ) dans les régions hippocampiques suggérant un effet protecteur de la zénitude. L’exercice physique (qui est différent de la pratique intensive d’un sport) évalué par 5 levers successifs d’une chaise, le nombre de pas pour une foulée de 4 mètres, l’équilibre et la force manuelle mesurée avec un hand-grip comme l’ont montré Bullain et al. (Irvine) dans la Cohorte 90+ qui a suivi 594 sujets de 90 ans et plus, semble éga-
A
B
Figure 2 - Evolution des protections dans le football américain. A : 1893, 1er casque utilisé par l’Amiral Joseph Mason de la Navy. B : Casque “Riddell 360”, 2011. Avec l’autorisation des auteurs [15].
lement être un facteur protecteur de survenue de démence [17]. n Correspondance Dr Catherine Thomas-Antérion Plein Ciel 75 rue Bataille 69008 Lyon E-mail : c.thomas-anterion@orange.fr
Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, Dégénérescences lobaires frontotemporales, Aphasies primaires progressives, Démence sémantique, Démence fronto- temporale comportementale, Encéphalopathie chronique traumatique, Biomarqueurs, LCR, Imagerie
Bibliographie 1. Hake A et al. Effects of intravenous solanezumab 400 mg q 4 weeks vs. placebo on biomarkers in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of two phase 3 studies. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.011. 2. Rabinovici GD, Galasko D. Integrated Neuroscience Session. Alzheimer’s biomarkers in clinical practice. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013. 3. Scherling C et al. Increased CSF neurofilament light chain reflects disease severity in frontotemporal degeneration. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN3-1.002. 4. Pankaj M et al. Increased plasma amyloid ß1-38 (Aß38) peptide levels in older persons with Down syndrome (DS). 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03.080. 5. Mesulam M. Primary progressive aphasia: a dementia of the langage network. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : 6. Miller Z et al. Hand preference and learning disability differentially distribute across PPA variants. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03.093. 7. Kremen S et al. Extrapyramidal signs in primary progressive aphasia: analyses of the NACC UDS Cohort. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P06.071. 8. Caselli R. Neuropsychological correlates of age-related changes in human creativity. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P07.161.
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• En bref Ruine de l’âme et du compte en banque… Les difficultés financières des patients déments MA et DFT sont extrêmement fréquentes et retrouvées avec la même intensité dans les deux maladies : 72 % des cas dans la MA - 100 patients étudiés - et 84 % des DFT 50 patients étudiés, par Winton et al. (San Francisco).
Seuls les mécanismes sous-jacents sont différents : dépenses excessives, réponses aux sollicitations téléphoniques ou d’autrui, troubles du jugement dans la DFT et troubles cognitifs (mémoire et calcul) dans la MA. Catherine Thomas-Antérion (Lyon)
Référence : Winton C et al. Financial errors in dementia: testing a neuroeconomic conceptual framework. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P07.132.
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