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Inflammation et épilepsie Une nouvelle approche thérapeutique ? n Toute une session [1], ainsi que des posters, ont été consacrés aux liens complexes qu’entretiennent inflammation au niveau du système nerveux central et épilepsie. Une meilleure connaissance de ces phénomènes semble faire espérer l’apparition de traitements agissant sur l’épileptogenèse, et pas seulement sur les crises.
Cécile Marchal*
Les hypothèses et les arguments expérimentaux
intégrité de la BHE intégrité de la BHE
Synapse signaux GABAergiques transport du glutamate Kir 4.1
Annamaria Vezzani, Milan [1]
On sait que, lors de pathologies cérébrales, des molécules endogènes libérées peuvent activer certains récepteurs impliqués dans la réponse immunitaire. Ainsi, les récepteurs Toll-like (TLR) ou les récepteurs à l’interleukine 1 (IL1R) peuvent être activés respectivement par l’HMGB1 et l’IL1ß, ce qui entraîne une activation de la transcription de cytokines, de la cascade mTOR, du complément, de COX2, de molécules d’adhésion et de métalloprotéines… Dans le cas de l’épilepsie, l’hypothèse est que l’hyperexcitabilité neuronale puisse provoquer une libération de ces médiateurs et être ainsi à l’origine d’une réaction proinflammatoire entraînant une anomalie de la barrière hémato-encéphalique qui, à son tour, aggraverait l’hyperexcitabilité neuronale (Fig. 1).
Quelles évidences a-t-on d’une activation des processus immunitaires dans l’épilepsie humaine ?
L’IL-1ß est augmentée dans le lobe temporal de patients porteurs *Service de neurologie A, CHU de Bordeaux
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Ischémie
Microglie Monocytes/Macrophages Cytokines de l'inflammation
Neurone TGFβ IL-1β/ HMGβ1 Astrocyte IL-1R TLR RAGE
Cellules endothéliales
TGFβR IL-1β/ HMGβ1 TGFβR
Albumine
Inflammation IL-1R TLR RAGE
Crise
IL-1β/ HMGβ1
IL-1β
Monocytes/Macrophages Cytokines de l'inflammation
Microglie
Figure 1 - L’albumine entrée par la BHE lésée est captée par les astrocytes, activant la voie TGFß et déclenchant une réponse inflammatoire et un dysfonctionnement des astrocytes. Ceci, en retour, module l’unité neurovasculaire et facilite l’épileptogenèse. L’activité épileptique hypersynchrone elle-même entraîne la production et la libération de médiateurs de l’inflammation et perturbe ainsi la BHE. Les molécules de l’inflammation, IL-1ß et HMGB1, contribuent au début et à la persistance des crises, d’une part en agissant sur leurs récepteurs spécifiques (IL-1R, TLR, RAGE) surexprimés par les neurones impliqués et, d’autre part, par leur effet autocrine sur les astrocytes, en induisant une promotion des gènes de l’inflammation. D’après Frigerio et al. [10].
d’une épilepsie par rapport aux contrôles, ainsi que dans les dysplasies corticales focales de type 2, et ce au niveau des neurones et des astrocytes. Cette augmentation s’accompagne d’une rupture de la barrière hémato-encéphalique.
On retrouve cette activation dans des modèles expérimentaux d’épilepsie. De même, l’HMGB1 est une molécule endogène qui facilite la transcription de gènes, et agit en extracellulaire comme une molécule proinflammatoire. Elle est Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
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activée dans les astrocytes et les neurones dysmorphiques des dysplasies corticales focales de type 2b, ainsi que l’expression de son récepteur TLR4. Le même phénomène est observé dans les épilepsies temporales et l’encéphalite de Rasmussen.
Quelles sont les conséquences fonctionnelles d’une inflammation cérébrale ?
L’activation des récepteurs cités plus haut par leur ligand endogène va entraîner une augmentation des entrées de Ca dans la cellule par phosphorylation de la sousunité NR2B du récepteur NMDA, ce qui va augmenter l’excitabilité cellulaire. De même, Bernard et al. ont montré la possibilité de canalopathies acquises (HCN1 par exemple) secondaires à cette activation. Par ailleurs, il semble que les astrocytes périvasculaires, situés à l’interface entre les neurones et les cellules endothéliales, puissent jouer un rôle dans l’épileptogenèse, en entretenant l’inflammation et, du même coup, l’augmentation anormale de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Or il a été montré que le passage anormal d’albumine pouvait à son tour déclencher une réaction inflammatoire et faciliter la survenue de crises en augmentant la sécrétion d’IL-1ß et de HMGB1.
Les anti-inflammatoires ont-ils un effet anticonvulsivant ?
De façon empirique, on connaît depuis longtemps l’efficacité des corticoïdes dans les spasmes infantiles et des immunoglobulines IV dans certains syndromes pharmacorésistants. Dans les modèles animaux d’épilepsie aussi divers que l’injection de kaïnate, le kindling Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
et les rats GAERS, les anti-inflammatoires ont montré une efficacité, avec une diminution des crises de 50 à 70 % et une augmentation du délai d’apparition des crises. Plus récemment, a été testé un inhibiteur de la synthèse de l’IL-Rß, le Vx 765, avec lequel a été notée une diminution de la fréquence des crises et des lésions histologiques d’inflammation. Quant à un rôle antiépileptogène, il a été testé en administrant des anti-inflammatoires pendant la période latente entre la lésion initiale et la survenue de crises. Dans les modèles animaux testés, le traitement ne supprime pas les crises, mais modifie leur intensité et leur fréquence. Enfin, un poster original [2] a regardé le délai de survenue des crises en vidéo-EEG selon que les patients prenaient ou non de l’aspirine. Les patients présentant une épilepsie partielle sous aspirine (n = 24) avaient moins de crises enregistrées à J2 que les patients sans aspirine, de façon significative. Par contre, l’effet de l’aspirine n’était pas retrouvé chez les patients ayant des crises non épileptiques.
Les syndromes humains Orrin Devinsky, New York [1] Les maladies systémiques
Elles s’accompagnent fréquemment d’une épilepsie, par des mécanismes variables : vasculaire, métabolique, autoimmun, iatrogène… On peut citer le lupus érythémateux disséminé, dans lequel la présence d’antiphospholipides est corrélée à l’existence d’une épilepsie et d’une vascularite. L’encéphalite de Hashimato est une entité discutée qui comporte une encéphalopathie subaiguë, à rechutes, avec déficits d’al-
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lure pseudo-vasculaire et crises, troubles psychiatriques, cognitifs, répondant aux corticoïdes. De façon générale, le traitement des crises survenant au cours des maladies inflammatoires systémiques doit comporter à la fois un anticonvulsivant et un traitement immunomodulateur par corticoïdes et/ou IgIV et/ou plasmaphérèses.
L’encéphalite de Rasmussen
Elle se manifeste le plus souvent (56 à 92 % des cas selon les séries) par une épilepsie partielle continue, puis un déficit moteur progressif avec ou sans troubles phasiques, et troubles cognitifs. L’âge de début se situe le plus souvent autour de 6 ans, rarement chez l’adulte. Des anomalies de l’immunité humorale (anticorps anti-GluR3) et surtout cellulaire sont décrites, avec un taux de cellules CD8 cytotoxiques élevé. Sur le plan histologique, elle se caractérise par une atrophie au niveau d’un hémisphère avec présence de nodules de microglie.
Les encéphalites limbiques paranéoplasiques (Fig. 2)
Elles sont de description récente. Elles associent le plus souvent des crises, des troubles psychiatriques et des troubles cognitifs évoluant de façon subaiguë, avec des tableaux variables selon les anticorps en cause, de même que le type de néoplasie auquel elles sont associées (Tab. 1). Ici aussi le traitement repose sur les immunomodulateurs. Un poster de la session [3] a attiré l’attention sur un aspect EEG inconstant mais typique au cours des encéphalites limbiques à AC anti-NMDAR, décrit précédemment chez 7 patients d’une série de 23 par Schmitt et al. [4], et ici chez 183
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Tableau 1 - Syndromes et tumeurs le plus fréquemment associés aux encéphalites limbiques. D’après Didelot et Honnorat [11]. Anti-NMDAR
Psy, dysautonomie, mouvements anormaux
Tératome ovarien (60 %), CPPC, TT
Anti-Hu
EL, encéphalomyélite…
CPPC (> 98 % des cas)
Anti-LGI1
EL pure, SIADH rare
Rare, 5 à 20 %
Anti-CASPR2
Syndrome d’Isaac, EL pure, encéphalite, chorée fibrillaire
Pas de cancer associé
Anti-GABAR
EL pure, crises +++
CPPC (60 %)
Anti-MA2
EL, rhombencéphalite, syndrome cérébelleux
Séminome testiculaire (53 %), CPPC
Anti-AMPAR
EL pure, rechutes fréquentes
Thymome malin, CPPC, CPnPC (75 %)
Anti-CV2/CRMP5
EL, encéphalomyélite
CPPC (60 %), thymome malin (13 %)
Anti-Tr
EL, syndrome cérébelleux
Lymphome de Hodgkin
Anti-amphiphysine
EL, encéphalomyélite
Sein (80 %), CPPC (20 %)
Anti-GAD
EL, Stiff man
CPPC, thymome malin
Figure 2 - Encéphalite limbique à AC anti-VGKC chez un homme de 61 ans. L’IRM retrouve un hypersignal FLAIR bi-hippocampique.
Figure 3 - Delta brush comportant une rythme delta à 1-2 Hz sur lequel se surimposent des bouffées bêta à 18-30 Hz chez un patient porteur d’une encéphalite limbique à AC anti-NMDAR.
un patient sur deux. Il s’agit d’un extrême delta brush, caractérisé par un rythme delta à 1-2 Hz sur lequel se surimposent des bouffées bêta à 18-30 Hz (Fig. 3).
Le FIRES
Le FIRES est un tableau dramatique touchant le jeune enfant, comportant des crises partielles évoluant vers un état de mal souvent pharmacorésistant, parfois répondant au régime cétogène. L’IRM retrouve initialement un hypersignal temporal et extra184
temporal, puis une atrophie temporale bilatérale si le patient survit. Chez le jeune adulte, le même type de syndrome a été décrit sous l’acronyme NORSE (new onset refractory status epilepticus). Un poster présenté ici [5] montre, à partir de 6 patients (colligés entre 1989 et 2012, soulignant la rareté de ce syndrome) que le pronostic semble dépendre de la précocité de la mise en route du traitement immunosuppresseur (ici du cyclophosphamide IV).
Le syndrome hémiplégie hémiconvulsions idiopathique (IHH)
Décrit par Henri Gastaut en 1957, il se caractérise par la survenue d’une hémiplégie en contexte de fièvre prolongée, suivie d’hémiconvulsions. Deux types d’étiologies : les IHH idiopathiques et les IHH symptomatiques survenant chez des enfants porteurs d’un Sturge-Weber, d’un Bourneville ou d’une atrophie cérébrale. Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
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Nombre d'astrocytes IL-1β positifs
500 400
CTR + Albumine 2h + Albumine 24h
300 200 100 0
Figure 4 - L’injection intraventriculaire d’albumine entraîne une augmentation du nombre d’astrocytes exprimant l’IL-1ß dans l’hippocampe, mesurée 2h et 24h après l’injection. D’après Frigerio et al [10].
Les autres épilepsies
L’analyse histologique des pièces de cortectomies consécutives, réalisée chez 92 patients porteurs d’une épilepsie partielle pharmacorésistante, a montré une activation de la microglie dans la moitié des cas. Il est plus difficile de déterminer un rôle éventuel de l’inflammation dans les épilepsies généralisées qui ne sont jamais biopsiées. Néanmoins, des essais d’immunothérapie dans certains cas d’épilepsies pharmacorésistantes se sont avérés positifs. Ce qui n’est pas tranché reste la place de l’inflammation dans la pharmacorésistance : cause ou conséquence ? Un poster [6] présenté dans la même session porte sur 8 patients atteints de syndrome d’AicardiGoutières, c’est-à-dire d’une épilepsie génétique, dans le sérum desquels les auteurs retrouvent néanmoins un taux significatif d’anticorps dirigés contre des peptides de protéines d’oligodendrocytes.
Rôle de la barrière hémato-encéphalique Daniela Kaufer, Berkeley [1]
La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une unité neurovasculaire Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158
composée de cellu les endothéliales, de microglie, d’astrocytes et de neurones. Or des atteintes de la BHE peuvent précéder le développement d’une épilepsie, par exemple lors d’un AVC ou d’une tumeur. La question est donc de savoir si ces anomalies de la BHE jouent un rôle dans l’épileptogenèse. On peut reproduire ce type de lésion chez l’animal, par exemple en appliquant des sels biliaires sur le cortex, ce qui entraîne une lésion focale de la BHE durable (plus de 15 jours). Dans ces conditions, on observe le développement d’une activité épileptiforme hypersynchrone, dépolarisante, qui se propage aux cellules environnantes [7]. Il a été montré ensuite que l’application de sérum sur le cortex produisait les mêmes effets et que, parmi les composants du sérum, l’albumine était en cause. En effet, l’application d’albumine in vitro ou in vivo entraîne une activité épileptiforme évoquée, propagée dans un délai de 48 heures sur des tranches en culture ou de 45 jours sur l’animal entier, qui présente alors des crises convulsives. Le mécanisme en serait l’accumulation d’albumine dans les astrocytes (qui se produit en 10 min in vitro) par endocytose cavéole-médiée (Fig. 4).
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L’albumine se fixe sur le récepteur au TGFß (TGFßR11) aboutissant à une cascade de phosphorylation de protéines smad. Les conséquences en sont multiples au niveau des astrocytes : diminution de l’expression des courants K+ entrants, des transporteurs du glutamate, des connexines et, à l’inverse, uprégulation des cytokines et des GFAP IL-1β thrombospardines, ces dernières ayant pour effet d’augmenter le nombre de synapses excitatrices. Il s’avère que, chez l’animal, il est possible de bloquer ces effets de l’application d’albumine par du Losartan®. Si on peut démontrer la même efficacité chez l’Homme, il serait possible de traiter “préventivement” les patients cérébrolésés présentant une rupture de la BHE, ce qui peut être facilement mesuré par l’importance de la prise de contraste en imagerie conventionnelle [8].
De nouvelles perspectives thérapeutiques ? Jacqueline French, New York [1]
Dans la suite d’un essai réalisé chez le rongeur (22 souris), et tout en soulignant combien ces études précliniques étaient succinctes, l’auteur a rapporté les résultats préliminaires chez l’Homme du VX-765, prodrogue d’un inhibiteur sélectif et réversible de l’enzyme de conversion de l’IL1ß (VRT043198). L’essai, randomisé contre placebo, chez des patients porteurs d’une épilepsie pharmacorésistante, a montré une efficacité modeste de la molécule à l’étude, mais qui devient significative à la fin de la période de traitement, limitée à 6 semaines, avec un nombre de patients sans crise intéressant. Il est donc possible qu’un certain délai d’efficacité soit à prévoir. Par ailleurs, un poster présenté 185
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dans la même session [9] a regardé les interactions possibles entre la plupart des anticonvulsivants et le VX-765. A l’issue des 6 semaines de traitement, les taux sériques de VX-765 et de son métabolite n’étaient pas modifiés, de même que les taux sériques des anticonvulsivants pris par les sujets. Il ne semble donc pas y avoir d’interaction médicamenteuse à
craindre avec cette molécule ou son métabolite. n Correspondance Dr Cécile Marchal Service de Neurologie A Hôpital Pellegrin-Tripode CHU de Bordeaux Place Amélie Raba-Léon 33076 Bordeaux Cedex E-mail : cecile.marchal@chu-bordeaux.fr
Mots-clés : Epilepsie, Inflammation, Epileptogenèse, Barrière hémato-encéphalique, Maladies systémiques, Encéphalite de Rasmussen , Encéphalites limbiques paranéoplasiques, FIRES, Syndrome hémiplégie hémiconvulsions idiopathique
Bibliographie 1. Baram TZ, French J. Integrated Neurosciences Session. Inflammation in epilepsy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013. 2. Godfred RM et al. Does aspirin use alter seizure collections during elective adult inpatient video EEG monitoring? 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-1.003. 3. Juersivich A. Seeking the extreme delta brush: review of EEG data from two cases of NMDA receptor-AB encephalitis. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-1.008. 4. Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES et al. Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2012 ; 79 : 1094-100. 5. Kaneko J et al. Retrospective review of 6 patients with new-onset refractory status epilepticus (NORSE) syndrome: early intervention with intravenous cyclophosphamide may improve outcome. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-2.001. 6. Vanderver A et al. CNS Reactive autoantibodies in Aicardi Goutières syn-
drome: autoimmunity in a genetic disease. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : [IN9-1.007] 7. Seiffert E, Dreier JP, Ivens S et al. Lasting blood-brain barrier disruption induces epileptic focus in the rat somatosensory cortex. J Neurosci 2004 ; 24 : 7829-36. 8. Tomkins O, Shelef I, Kaizerman I et al. Blood-brain barrier disruption in post-traumatic epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 ; 79 : 774-7. 9. Chen YX et al. Evaluation of drug-drug interactions between VX-765 and common anti-epileptic medications in subjects with treatment-resistant partial-onset epilepsy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-2.002. 10. Frigerio F, Karaca M, De Roo M et al. Deletion of glutamate dehydrogenase 1 (Glud1) in the central nervous system affects glutamate handling without altering synaptic transmission. Epilepsia 2012 ; 53 : 1887-97. 11. Didelot A, Honnorat J. Paraneoplastic neurological syndromes. Rev Med Interne 2011 ; 32 : 605-11
• En bref L’épilepsie myoclonique juvénile et le cœur : un possible rôle de la mutation SCN5A dans l’épileptogenèse ? La base génétique de l’épilepsie myoclonique juvénile (EMJ) est hétérogène, et le phénotype reflète probablement une interaction, à la fois connue mais non encore identifiée, entre des facteurs génétiques et environnementaux. L’EMJ est une épilepsie généralisée idiopathique dans laquelle plusieurs gènes ont été impliqués, dont GABRA1, GABRD, CACNB4, CLCN2, EFHC1. LQT3 est un sous-type de syndrome du QT long congénital, une maladie arythmogène qui peut prédisposer
à des syncopes et une mort cardiaque brutale. L’analyse génétique a confirmé la présence d’une mutation 1051G-> A dans l’exon 9 du gène SCN5A. Bien que la présence d’une mutation SCN5A chez cette patiente ne démontre pas une relation de cause à effet, cela soulève la question d’un possible rôle dans l’épileptogenèse. Mihaela Bustuchina Vlaicu (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris)
Référence : Ho K et al. SCN5A mutation positivity in a patient with juvenile myoclonic epilepsy and congenital long-QT syndrome type 3. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.090.
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