Ne158 p187a194 cor

génétique

spécial AAN

Neurogénétique Une avalanche de données, et des défis importants pour nos patients ! n La compréhension des mécanismes des maladies héréditaires reste un enjeu extrêmement important. A San Diego, lors de l’Académie Américaine de Neurologie 2013, on a assisté à une excellente mise à jour dans le domaine de la neurogénétique, concernant un large spectre de troubles neurologiques.

Parkinson : les controverses ne manquent pas…

Environ 15 % des personnes atteintes de maladie de Parkinson ont des antécédents familiaux. Ces cas familiaux peuvent être liés à des mutations de différents gènes : LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2), PARK2, PARK7, PINK1, SNCA (Tab. 1) .

Cette année, a été ajoutée à cette liste une nouvelle mutation : DNAJC13 [1]. Cette récente découverte sera probablement importante pour le développement des modèles physiopathologiques de la maladie de Parkinson et pour la recherche transitionnelle. Le phénotype des porteurs de LRRK2 est souvent similaire à celui des non-porteurs.

Une étude réalisée chez 456 patients [2], avec la participation de plusieurs centres (Columbia University, Beth Israël, Etat de New York et Tel-Aviv) a montré par contre qu’il existe quelques dif-

*IHU-ICM, Génétique des affections du SNP et des épilepsie, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris ; Service de Neurochirurgie, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

Mihaela Bustuchina Vlaicu*

Tableau 1 - Génétique de la maladie de Parkinson.

Symbole

Gènes

Chromosome

SNCA

PARK1, PARK4

4q21.3-q22

PARK2

6q25.2-q27

PARK3

2p13

UCHL1

PARK5

4p13

PINK1

PARK6

1p36.12

PARK7

1p36.23

LRRK2

PARK8

12q12

ATP13A2

PARK9

1p36

PARK10

1p32

PARK11

2q36-q37

PARK12

Xq21-q25

HTRA2

PRSS25

2p13.1

PLA2G6

22q13.1

FBXO7

22q11.2-qter

PARK16

1q32

VPS35

16q12

EIF4G1

EIF4G, EIF4F

férences entre les deux groupes : l’âge moyen d’apparition était plus faible chez les porteurs de la mutation (p = 0,004), la durée de la maladie plus longue (9,4 ans vs 6,6 ans ; p < 0,001). Une participation plus précoce des extrémités inférieures a été observée (31,3 % contre 10,7 % ; p = 0,001). La ré-

3q27-qter

ponse à la dopathérapie persistait pendant plus de 5 ans (p < 0,001).

Pour caractériser le phénotype, les cliniciens ont utilisé les mêmes échelles : Montreal Cognitive Assessment (MoCA), UPDRS, échelle de dépression gériatrique (GDS) et questionnaire portant sur les symptômes non moteurs (NMS).

187

spécial AAN

génétique

La mutation LRRK2 G2019S est la principale cause génétique de Parkinson [3]. Cette mutation peut interférer avec l’AMC dans les neurones, ce qui semble causer une accumulation d’α-synucléine, composante majeure des corps de Lewy.

Depuis sa découverte comme cause de maladie de Parkinson familiale, il y a près de 20 ans, l’αsynucléine est au centre de discussions et controverses, car la fonction de ce gène est impliquée dans le développement et la progression de la maladie, et il peut augmenter le risque de lourd handicap physique et de démence [4, 5].

Dans une grande étude de la Mayo Clinic chez 1 098 patients suivis près de 15 ans, l’ADN a été séquencé afin de déterminer la présence de variants génétiques régulant la quantité d’α-synucléine [6]. Les patients ayant une expression réduite d’α-synucléine avaient un risque 23 % plus élevé de développer une forme grave ou une démence. Cette étude serait en faveur de thérapies ciblant l’expression de l’α-synucléine, mais soulève également des questions (d’autant qu’un vaccin ciblant l’αsynucléine est actuellement en phase I). Pour la première fois, ces chercheurs ont observé que la surexpression de l’α-synucléine augmente le risque de développer une maladie de Parkinson, mais d’autres études ont démontré le contraire, la sous-expression étant associée à un plus mauvais score moteur et à une dégradation cognitive.

Cela soulève des interrogations quant à l’efficacité et la sécurité de traitements visant à réduire l’expression de l’α-synucléine dans le Parkinson.

A suivre…

188

Alzheimer : utiliser le “genomewide”1 pour prédire le pronostic ?

Les conférences de l’AAN concernant ce domaine étaient axées sur la détection précoce des symptômes et l’intervention de facteurs de risque modifiables. Etudier l’expression des gènes dans les tissus périphériques de patients atteints de maladies neurodégénératives peut fournir des indications sur leur pathogenèse et identifier de potentiels biomarqueurs. Ainsi, la génétique couplée à l’imagerie et à d’autres biomarqueurs permettrait d’identifier les personnes les plus à risque.

L’étude de familles ayant une forme héréditaire de maladie d’Alzheimer (MA) remonte à 20 ans. A l’époque, ont été identifiées les mutations de trois gènes codant pour la protéine précurseur de l’amyloïde et les présénilines 1 et 2, chacune modifiant la production de bêta-amyloïde. Et le gène le plus fréquemment associé à la MA à début tardif est celui de l’apolipoprotéine E (APOE), qui possède trois formes : APOE e2, qui semble réduire le risque de maladie d’Alzheimer, APOE e4, qui l’augmente, et APOE e3, qui ne semble pas influer sur ce risque.

D’autres facteurs génétiques et environnementaux de susceptibilité sont également impliqués dans le développement de la maladie.

La recherche sur la génétique de la MA progresse, avec la mise à en évidence de liens entre la MA tardive et d’autres gènes : • certaines variations de SORL sur 1- Genomewide : méthode de recherche dans le génome de petites variations, appelées polymorphismes nucléotidiques simples ou SNP, qui se produisent plus fréquemment chez les personnes atteintes d’une maladie particulière que chez les personnes n’ayant pas la maladie. Chaque étude peut cibler des centaines ou des milliers de SNP dans le même temps. Les chercheurs utilisent les données de ce type d’étude pour identifier les gènes qui peuvent contribuer au risque pour une personne de développer une maladie donnée.

le chromosome 11, qui semblent être associées à la MA ; • CLU qui permet de réguler la clairance de la protéine bêta-amyloïde dans le cerveau ; • une carence de la protéine codée par CR1 pouvant contribuer à la persistance d’une inflammation chronique dans le cerveau ; • TREM2, gène récemment identifié, également impliqué dans la régulation de la réponse du cerveau à l’inflammation ; des variants de ce nouveau gène TREM2 augmentent le risque de MA de 2 à 4 fois (similaire à l’augmentation du risque associé au fait d’être porteur d’APOE4).

Les mutations du gène de la préséniline 1 (PSEN1) sont la cause génétique le plus fréquemment identifiée dans la MA. L’étude de l’ARNm provenant du sang périphérique de porteurs de mutations PSEN1 et de non-porteurs pourrait s’avérer intéressante car, malgré le fait que le mécanisme par lequel l’ARNm (inhibiteur de la protéase) est diminué ne soit pas clair, une telle baisse pourrait probablement contribuer à une lésion neuronale [7]. Une importante hétérogénéité clinique existe au sein et entre les familles ayant des mutations de PSEN1. L’équipe de la Mayo Clinic a rapporté les caractéristiques cliniques, neuropsychologiques, d’imagerie cérébrale et génétiques d’une famille porteuse d’une nouvelle mutation dans l’exon 9 de PSEN1, provoquant divers degrés de démence, syndrome parkinsonien, crises d’épilepsie et une paraparésie spastique. L’analyse génétique a identifié la mutation Y288H de PSEN1. Cette hétérogénéité clinique et radiologique associée à cette mutation suggère que sa recherche doit être prise en compte dans les familles ayant des antécédents cliniques mal définis [8].

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

génétique

Les résultats de deux cohortes canadiennes ayant étudié le rôle de ces gènes pour prédire une déficience cognitive nous semblent intéressants : l’étude ESVC évaluant la santé et le vieillissement d’une population de personnes âgées suivies pendant 10 ans, et l’étude ACCORD sur les troubles cognitifs et démences, cohorte longitudinale effectuée dans 8 cliniques spécialisées en démence, avec jusqu’à 7 ans de suivi [9]. Une analyse clinique et génétique a été effectuée chez les sujets diagnostiqués comme ayant une déficience cognitive sans démence (DCSD).

Dans cette cohorte combinée, 152 patients avec DCSD ont progressé vers une démence Alzheimer, et 202 ont été diagnostiqués comme DCSD au départ, mais sont restés stables au cours de la période de suivi. Au vu des résultats, la présence de BIN1, AVA, TOMM40 et APOE peut aider à prédire le risque de progression vers une démence Alzheimer chez les sujets MCI. Au cours de la séance plénière, nous avons eu l’occasion d’écouter Alison Goate [10] qui a fait une mise au point sur les « facteurs de risque génétiques rares et communs dans la maladie d’Alzheimer ». Plusieurs groupes de recherche travaillent actuellement à séquencer le génome de milliers de patients afin d’identifier les variants rares de la MA sporadique. Cependant, les facteurs de risque génétiques ne sont qu’une partie de l’histoire de la maladie. Les biomarqueurs périphériques devraient s’avérer utiles pour évaluer l’efficacité des médicaments et offrir de nouvelles perspectives physiopathologiques. Etudier les changements au cours de la période préclinique constitue un enjeu important. Le Genomewide pourrait nous aider à prédire le pronostic des troubles cognitifs, à identifier de nouveaux facteurs de Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

risque génétiques avant que la maladie ne se manifeste.

Des chevauchements entre SLA et autres maladies neuro­ dégénératives ?

La présentation clinique de la mutation faux-sens GRN A9D est très variable et présente occasionnellement chez des patients souffrant de démence fronto-temporale avec variant comportemental, ce qui est typique pour les autres mutations pathogènes GRN. A l’AAN, il a été rapporté pour la première fois qu’une mutation GRN peut être associée à la SLA [11]. Cela apporte des arguments pour soutenir l’existence de chevauchements probables entre SLA et autres maladies neurodégénératives.

Dans le monde, la mise en place d’équipes multidisciplinaires con­ tribue largement à l’amélioration de la prise en charge clinique de la SLA, de la survie des patients et de

spécial AAN

leur qualité de vie. Des études chez l’Homme sont en cours, avec l’espoir d’identifier des solutions thérapeutiques. Des avancées majeures ont été faites dans la compréhension de la maladie et, après avoir écouté Merit Cudkowicz (Massachusetts) au cours de la session plénière Frontiers in Translational Neurosciences sur le thème « Médicaments, thérapie génique, cellules souches : révolution thérapeutique pour la SLA » [12], il reste encore beaucoup d’espoir !

Génétique et sclérose en plaques Des allèles à risque, ou protègeant contre les rechutes...

La forte composante génétique de la SEP est bien établie. Malgré l’identification de nombreux gènes (moins de 50 % de l’architecture génétique de la SEP ont été expliqués, mais 57 loci géné-

• En bref La maladie d’Unverricht-Lundborg Il s’agit d’une maladie autosomique récessive, fréquente dans la région méditerranéenne. Elle est caractérisée par une variabilité intra et interfamiliale. L’incapacité fonctionnelle est principalement due à des myoclonies d’action. Au début, elle peut être confondue avec une épilepsie myoclonique juvénile.

Une famille tunisienne comptant 6 membres concernés a été rapportée.

Une expansion dodécamère homozygote dans le gène CSTB a été identifiée chez tous les patients. Le phénotype dans la maladie d’UnverrichtLundborg peut être plus proche d’une EMJ que de l’épilepsie myoclonique progressive après une évolution longue de la maladie. Les auteurs ont suggéré que la mutation ULD soit recherchée en cas de caractéristiques atypiques d’EMJ chez les patients méditerranéens ou dans un contexte de consanguinité.

Mihaela Bustuchina Vlaicu (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris) Référence : Hizem Y et al. Juvenile myoclonic epilepsy phenotype in a large tunisian family with genetically proven Unverricht-Lundborg disease. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.091.

189

spécial AAN

génétique

tiques associés sont identifiés), l’effet de facteurs de susceptibilité génétique sur la progression de la maladie n’est pas encore clair.

Chez des patients provenant de deux centres de SEP pédiatrique et présentant un syndrome cliniquement isolé, un génotypage a été effectué dans le but d’identifier des facteurs génétiques associés à un possible taux de rechute [13].

Les résultats suggèrent qu’il existe un “allèle protecteur” associé aux fonctions de mmEL1 (membrane métallo-endopeptidase de type 1) ou TTC34 (domaine de répétition tetratricopeptide 34), qui peut conférer un taux de rechute réduit dans la SEP pédiatrique. Par contre, il semble que l’allèle pour AHI1 (Abelson site d’intégration helper 1) soit associée à un taux de rechute plus élevé (HR 2,08 ; IC 95% : 1,23- 3,52 ; p = 0,006), ce qui nous laisse penser qu’il pourrait être considéré comme un allèle “à risque”.

Les variants génétiques sont-ils capables de prédire la réponse au traitement ?

Bien que le rôle des variants génétiques communs soit clairement

établi par des études récentes sur les cas sporadiques, la contribution de variants rares dans la suceptibilité de développer une SEP reste incertaine. L’étude d’une famille italienne a permis d’identifier de nouveaux variants génétiques rares (gène GRAMD1B) [14].

Une autre question intéresse beaucoup chercheurs et cliniciens : pourquoi la réponse des patients à l’interféron est-elle très hétérogène, et sera-t-il possible d’identifier les variants génétiques capables de prédire la réponse à ce traitement ? Dans une cohorte italienne de patients ayant une SEP-RR, l’ensemble du génome a été étudié pour comparer répondeurs et non-répondeurs au traitement. Les résultats ont montré que l’allèle rs9828519G est associé à un risque accru de non-réponse au traitement par IFNβ, alors que ce variant génétique ne semble pas influencer la réponse à l’acétate de glatiramère. Ce variant pourrait être inclus dans un modèle prédictif de non-réponse à l’IFNβ [15]. Mais il sera nécessaire de valider ces résultats sur de grandes cohortes.

La génétique va probablement

nous aider à aborder une approche thérapeutique personnalisée pour chaque patient atteint de SEP...

La thrombolyse et la génétique...

Les troubles mitochondriaux peuvent causer un mauvais fonctionnement de la phosphorylation oxydative et un défaut dans chacun des cinq complexes de phosphorylation oxydative peut provoquer une pathologie humaine.

Pourquoi pas dans le domaine vasculaire ? Les gènes codant pour la phosphorylation oxydative (OXPHOS) pourraient-ils influencer le risque d’AVC ischémique et d’AVC hémorragique ? Il existerait des liaisons possibles entre les variants génétiques communs des gènes OxPhos et l’AVC [16].

La transformation hémorragique est une complication majeure de l’AVC ischémique qui aggrave l’évolution et augmente la mortalité. Il serait important de pouvoir déterminer pourquoi on assiste parfois à une transformation hémorragique d’un AIC et pourquoi uniquement chez certains patients ? Des voies clés associées à cette transforma-

• En bref Attention aux erreurs diagnostiques !

A ce jour, environ 70 familles avec tremblement myoclonique cortical familial et épilepsie (FCMTE) ont été signalées dans le monde, principalement en provenance du Japon et de l’Europe. Quatre différents loci génomiques, sur les chromosomes 8q23.3-q24.136 (FCMTE1), 2p11.1-q12.27 (FCMTE2), 5p15.31-P158 (FCMTE3) et 3q26.32-3q289 (FCMTE4) ont été identifiés, mais à ce jour les mutations sous-jacentes ne sont pas connues.

Les auteurs d’une étude présentée à l’AAN ont trouvé

de nouveaux gènes en utilisant des approches de séquençage de nouvelle génération, ce qui permet de réduire le nombre de gènes candidats positionnels dans le locus FCMTE2. Et un “détail” clinique a attiré l’attention : parfois, la comorbidité psychiatrique peut constituer un facteur d’erreur de diagnostic qui retarde le diagnostic de 20 ans !

Mihaela Bustuchina Vlaicu (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris)

Référence : Licchetta L et al. Familial cortical myoclonic tremor and epilepsy: a new pedigree refines the FCMTE2 locus. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.088.

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Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

génétique

spécial AAN

Tableau 2 - Gènes de l’épilepsie idiopathique mendélienne.

Gènes

Syndrome épileptique Canaux ioniques voltage-dépendants

SCN1A

Sous-unité alpha 1 du canal sodium

GEFS+, Dravet

SCN1B

Sous-unité alpha 1 du canal sodium

GEFS+

SCN2A

Sous-unité alpha 2 du canal sodium

BFNIS

KCNQ2

Sous-unité du canal potassium

BFNC

KCNQ3

Sous-unité du canal potassium

BFNC

KCNA1

Sous-unité du canal potassium

EA1 et épilepsie

Gènes de canaux ioniques ligand-dépendants CHRNA4

Sous-unité alpha 4 du récepteur à l’acétylcholine

ADNFLE

CHRNA2

Sous-unité alpha 2 du récepteur à l’acétylcholine

ADNFLE

CHRNB2

Sous-unité alpha 2 du récepteur à l’acétylcholine

ADNFLE

GABRA1

Sous-unité alpha 1 du récepteur GABAA

AD JME, CAE

GABRG2

GEFS+, CAE Autres

LGI1

Inactivé dans les gliomes, riche en leucine

ADLTE

EFHC1

Protein with EF-hand motif

IGE, particulièrement JME

PCDH19

Protocadherin 19

EFMR

ATP1A2

Pompe de Na/K ATPase

FHM (et épilepsies, y compris BFNIC)

POLGI

Polymérase de l’ADN mitochondrial

Phénotypes épileptiques mixtes

AD : autosomique dominante ; ADNFLE : épilepsie du lobe frontal autosomique dominante ; ADLTE : épilepsie du lobe temporal latéral autosomique dominante ; BFNC : convulsions néonatales familiales bénignes ; BFNIS : convulsions familiales néonatales bénignes infantiles ; CAE : épilepsies-absences de l’enfant ; EA1 : ataxie épisodique de type 1 ; EFMR : épilepsie et retard mental limité aux femmes ; FHM : migraine hémiplégique familiale ; GEFS+ : épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus ; GLUT-DS : syndrome de carence du transporteur du glucose de type 1 ; JME : épilepsie myoclonique juvénile ; IGE : épilepsie généralisée idiopathique ; PED : dyskinésie paroxystique induite par l’exercice.

tion hémorragique ont été déjà décrites, notamment celle de l’amphiréguline, un facteur de croissance régulant la métalloprotéinase matricielle-9, un changement de facteur de croissance transformant la bêta-signalisation impliquant SMAD4, INPP5D et IRAK3, et une perturbation de facteurs V et VIII de la coagulation. La rupture de la barrière hémato-encéphalique est un élément central dans la pathogenèse de la transformation hémorragique et les leucocytes peuvent contribuer à ce processus.

On a constaté qu’il existe des différences dans l’expression de l’ARN des leucocytes avant le traitement thrombolytique [17]. A partir de cette observation, des échantillons de sang de patients ont été étudiés avant traitement par thrombolyse Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

et l’ARN de leucocytes a été évalué par l’analyse de microréseaux. Les auteurs de cette étude ont remarqué que les patients ayant fait un AVC ischémique et développé par la suite une transformation hémorragique avaient une expression différentielle de 29 gènes dans les leucocytes circulants avant traitement thrombolytique. Un panel de 6 gènes pouvait prédire que plus tard ce patient développerait une transformation hémorragique, avec une précision de 86,4 %. Des études complémentaires sont nécessaires pour identifier les variantes génétiques responsables et évaluer leurs conséquences fonctionnelles. Il sera nécessaire de faire une évaluation plus approfondie des gènes identifiés, en tant que marqueurs de risque de

transformation hémorragique, d’évaluer leur rôle possible dans la réduction de la transformation hémorragique et déterminer leur potentiel comme cibles thérapeutiques possibles.

Epilepsie : grands progrès et petits gènes…

Samuel F. Berkovic (Université de Melbourne, directeur du Centre de recherche sur l’épilepsie Austin Health, Australie), dans la session plénière est intervenu sur le thème Epilepsy Genetics: Impact at the Clinic 2013 [18]. Il a résumé les progrès étonnants de la technologie génomique, son applicabilité directe à la pratique clinique, car $1000 genome 191

spécial AAN

génétique

Tableau 3 - Les causes génétiques des encéphalopathies épileptiques infantiles.

Encéphalopathies épileptiques infantiles

Causes génétiques

Encéphalopathie néonatale avec suppression-burst EEG : - syndrome Ohtahara - encéphalopathie myoclonique précoce

ARX (♂) CG1 STXBP1

Syndrome de West Syndrome de Lennox-Gastaut

Syndrome de Down (trisomie 21) STK9 (♀ >>> ♂) Délétion 1p36, inv. duplication du chromosome 15

Syndrome de Dravet (épilepsie myoclonique sévère du nourrisson)

SCN1A (mutations de novo et des mutations héréditaires dans un contexte familial de GEFS +) PCDH19 (♀) GABRG2 (dans un contexte familial de GEFS+)

Epilepsie myoclonique astatique avec un mauvais pronostic

SCN1A et GABRG2, dans un contexte familial de GEFS+

est maintenant presque une réalité. A l’heure actuelle, les défauts génétiques qui sous-tendent les épilepsies peuvent être identifiés dans une importante majorité de cas. Samuel Berkovic a rappelé que de nombreux gènes de l’épilepsie découverts à ce jour codent pour les sous-unités de canaux ioniques, ce qui conduit à l’idée que « les épilepsies génétiques sont, au moins en partie, une famille de canalopathies » (Tab. 2). Mais les gènes liés aux canaux non-ioniques apparaissent également comme importants. Des progrès remarquables ont également été réalisés dans le domaine des encéphalopathies épileptiques infantiles, jusque-là mal comprises (Tab. 3) [19].

épilepsie familiale mésiale du lobe temporal

Les facteurs génétiques jouent un rôle important pour pratiquement tous les patients souffrant d’épilepsie. L’épilepsie familiale mésiale du lobe temporal (FMTLE) est un syndrome bien caractérisé, avec une transmission autosomique dominante, mais les études génétiques continuent.

L’utilisation du système SOLiD® (Applied Biosystems, Etats-Unis), facilitant les études complexes de génomes avec un haut degré de 192

précision et la nouvelle génération de séquençage permettent une analyse plus rapide et plus fiable de la région candidate préalablement identifiée par des études de liaison dans le FMTLE. A l’AAN on a remarqué les résultats d’une équipe qui a identifié une région candidate pour MTLE sur le chromosome18p11.31. Fait intéressant, les gènes identifiés sont impliqués dans le développement du cortex, des projections neuronales, de l’orientation des axones et de la transduction du signal, fonctions biologiques liées très probablement aux mécanismes potentiellement impliqués dans le FMTLE [20].

Les microARN (miRNA) sont des ARN non codants, qui régulent l’expression post-transcriptionnelle de l’ARNm codant pour des protéines et l’expression des petits gènes. Les concepts actuels sur la pathogenèse du FMTLE montrent l’implication des miRNA. Une étude a été réalisée chez des patients présentant une FCD type II [21]. Pour identifier les gènes régulés par les miARN anormalement exprimés, l’ARN total a été isolé à partir de tissus obtenus après une intervention chirurgicale. Le profil d’expression des miARN a été évalué par Affymetrix GeneChip. La PCR quantitative a été

utilisée pour valider les miARN et les gènes cibles. Trente-neuf microARN régulés à la baisse ont été révélés. Une diminution de l’expression de trois miARN, hsa-miR34a et hsa-let-7f, a été confirmée par qPCR. Un seul miARN était surexprimé dans les tissus de dysplasie corticale focale ; il s’agit de hsamiR-31, probablement en relation avec le gène cible, NEUROG2. La surexpression de NEUROG2 peut conduire à l’échec de la transition entre neurogenèse et gliogenèse, et pourrait expliquer l’existence de cellules immatures ou mal différenciées, telles que les balloon cells, typiques de la FCD de type II. Il a été observé une régulation négative de DICER1, élément important dans la biogenèse des miARN. Sa régulation à la baisse, pourrait être l’événement clé initial, menant à la baisse substantielle des miARN que les auteurs ont retrouvée dans la FCD. En outre, les trois miARN étant connus pour être des suppresseurs de tumeurs, ils peuvent être à l’origine des caractéristiques histopathologiques aberrantes observées dans la FCD type II, comme les neurones dysmorphiques ou géants.

anomalies du développement cortical

Elles suscitent de plus en plus d’atNeurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

génétique

tention, malgré le fait que, pour la plupart, la présentation électroclinique et radiologique est connue.

Certains types sont rattachés à une anomalie génétique bien identifiée.

Traditionnellement, elles ont été associées à des gènes contrôlant d’importantes étapes de développement. Toutefois, plus récemment, un tableau complexe émerge, avec notamment des candidats tels que la famille des gènes tubulines (TUBA1A, TUBB2B et TUBA8). Dans une cohorte composée de 110 patients atteints de différents types de malformations dues à une anomalie du développement cortical [22], la plupart des variants identifiés étaient des polymorphismes neutres, sauf trois correspondant à des mutations potentiellement délétères des gènes tubulines. Fait intéressant, tous les patients ont eu une schizencéphalie.

Les dysplasies corticales focales sont caractérisées par un spectre d’anomalies dans le développement de la structure laminaire du cortex cérébral humain et elles représentent une cause commune d’épilepsie. De nombreux gènes se sont avérés être liés à plusieurs voies de régulation de la migration neuronale. De gros progrès ont été réalisés dans ce domaine.

De plus en plus, il apparaît que différentes mutations d’un même gène peuvent entraîner des syndromes complètement différents.

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

Depuis quelques années, une nouvelle question a gagné de plus en plus sa place dans le domaine de l’épileptologie : quel est le profil d’expression des miARN dans les tissus des dysplasies corticales focales ?

La multitude de gènes récemment décrits chez des patients ayant des malformations du développement cortical a conduit à un nouveau regard concernant leur classification. Ce qui est vraiment nouveau, c’est le fait que ces troubles sont classés en fonction de leur mode de transmission (autosomique récessive, autosomique dominante, liée à l’X, polygénique, cas rares, etc), mais arrivera aura sûrement une classification optimale qui, pourquoi pas, pourrait « tenir compte des mécanismes d’action des protéines » [23].

Conclusions

D’énormes progrès ont récemment eu lieu dans la compréhension de la neurogénétique tant au niveau des sciences cliniques que de la génétique. Cette année, à l’AAN, nous avons eu l’occasion de revoir une fois encore que, dans le domaine des maladies neurogénétiques, persistent d’importantes questions d’ordres éthique et méthodologique relatives aux tests génétiques, des défis pour l’interprétation des données et surtout des interrogations sur la traduc-

spécial AAN

tion de la neurogénétique dans la pratique clinique. Les progrès technologiques récents dans le domaine de la génétique ont conduit à une accélération de la découverte de gènes, contribuant de façon substantielle à une amélioration du diagnostic et à de nouveaux éclairages sur les mécanismes des maladies pouvant aboutir à des pistes thérapeutiques. Le séquençage de l’ensemble des exomes, voire du génome, apparaît comme une technique de recherche accessible et son énorme puissance pourrait bientôt conduire à des avancées majeures permemant des applications encore plus répandues de la génétique à la clinique. Une avalanche de données, et des défis importants pour nos n patients !

Correspondance Dr Mihaela Bustuchina Vlaicu Service de Neurochirurgie IHU-ICM “Génétique des affections du SNP et des épilepsies” Hôpital Pitié Salpêtrière 47 bd de l’Hôpital 75013 Paris E-mail : vlaicu.mihaela@psl.aphp.fr

Mots-clés : Génétique, Maladie de Parkinson, Maladie d’Alzheimer, Sclérose latérale amyotrophique, Sclérose en plaques, Accident vasculaire cérébral, Epilepsie

193

spécial AAN

génétique

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