Ne158 pdf complet

Re vue pluridisciplinaire en neur ologie

SPécial

65 AAN th

San Diego 16-23 mars 2013

partie 1

Le compterendu ­indépendant Sclérose en plaques • Tout au long de la SEP : syndromes radiologiquement isolés, LCR et critères 2010, facteurs pronostiques, causes de décès...

• Les pathologies du spectre NMO

Démences

Epilepsies

Génétique

• Biomarqueurs

Inflammation et épilepsie :

• Maladie de Parkinson : des controverses

•L e modèle de l’APP

•L a DFT comportementale

• Hypothèses, rôle de la BHE, conséquences de l’inflammation cérébrale

•S clérose hippocampique et DLFT

• Les syndromes s’accompagnant d’une épilepsie

•L ’encéphalopathie chronique traumatique

• Les perspectives

• La démence sémantique

Mai 2013 • Volume 16 • n° 158 • 9 E • Cahier 1 • www.neurologies.fr

• Le Genomewide au service de la maladie d’Alzheimer • La génétique de la SEP • Thrombolyse et génétique • Epilepsies : grands et petits gènes

Re vue pluridisciplinaire en neur ologie

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Relectrice : Fanny Lentz • Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de ­Production : Cécile Jeannin • Chef de publicité : Emmanuelle Annasse • Service Abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne 60205 Compiègne

sommaire www.neurologies.fr

Mai 2013 • Vol. 16 • N° 158 • Cahier 1

Rédacteur en chef Pr Franck Semah (Lille).

Comité de rédaction Dr Alain Ameri (Meaux), Dr Stéphane Auvin (Paris), Dr Nadia Bahi-Buisson (Paris), Dr Yannick Béjot (Dijon), Dr Stéphanie Bombois (Lille), Dr Benjamin Cretin (Strasbourg), Dr Bénédicte Défontaines (Paris), Dr Romain Deschamps (Paris), Dr David Devos (Lille), Dr Michel Dib (Paris), Dr Valérie Domigo (Paris), Dr Olivier Gout (Paris), Dr Antoine Gueguen (Paris), Dr Gilles Huberfeld (Paris), Dr David Laplaud (Nantes), Dr Christine Lebrun-Frénay (Nice), Dr Christian Lucas (Lille), Dr Dominique Mazevet (Paris), Dr Christelle Monaca (Lille), Pr Yann Péréon (Nantes), Dr Sylvain Rheims (Lyon), Dr Catherine ThomasAntérion (Saint-Etienne), Pr Emmanuel Touzé (Paris), Dr Tatiana Witjas (Marseille), Pr Mathieu Zuber (Paris).

Comité de lecture Pr David Adams (Le Kremlin-Bicêtre), Dr Caroline Arquizan (Montpellier), Dr Nadine Attal (Boulogne), Pr Jean-Philippe Azulay (Marseille), Pr Franck Baylé (Paris), Dr Catherine Belin (Bobigny), DrFlorentBorgel(Grenoble),PrEmmanuelBroussolle (Lyon), Dr Gaëlle Bruneteau (Paris), Dr Catherine Chiron (Paris), Pr Christophe Cognard (Toulouse), Dr Bernard Croisile (Lyon), Pr Philippe Decq (Créteil), Dr Olivier Delalande (Paris), Pr Philippe Derambure (Lille), Dr Thierry Dubard (Reims), Pr Franck Durif (Clermont Ferrand), Dr Marie Girot (Lille), Dr Hassan Hosseini (Créteil), Dr Lucette Lacomblez (Paris), Dr Michel Lantéri-Minet (Nice), Dr Laurent Maurs (Tahiti), Dr Caroline Papeix (Paris), Pr Pascale Pradat-Diehl (Paris), Pr Didier Smadja (Fort-de-France), Dr Bruno Stankoff (Paris), Pr Marc Verny (Paris), Pr Hervé Vespignani (Nancy), Comité scientifique Dr Claude Adam (Paris), Dr Annick Alperovitch (Paris), Pr Philippe Azouvi (Garches), Pr Jean-Louis Baulieu (Tours), Dr Gérard Besson (Grenoble), Dr Arnaud Biraben (Rennes), Pr William Camu (Montpellier), Pr Mathieu Ceccaldi (Marseille), Pr Patrick Chauvel (Marseille), Pr François Chollet (Toulouse), Pr Michel Clanet (Toulouse), Pr Philippe Damier (Nantes), Dr Hubert Déchy (Versailles), Dr Jean-François Demonet (Toulouse), Pr Didier Dormont (Paris), Pr Gilles Edan (Rennes), Dr Marie-Odile Habert (Paris), Pr Jean-Jacques Hauw (Paris), Dr Lucie Hertz-Panier (Paris), DrPierreHinault(Rennes),DrLaurentLaloum(Paris), Dr Gilles Lavernhe (Gap), Dr Denis le Bihan (Saclay), PrOlivierLyon-Caen(Paris),PrJean-LouisMas(Paris), Pr Vincent Meininger (Paris), Dr Patrick Metais (Metz), Pr Thibault Moreau (Dijon), Pr Jacques Moret (Paris), Pr Jean-Philippe Neau (Poitiers), Pr JeanPierre Olié (Paris), Pr Jean Pelletier (Marseille), Pr Muriel Rainfray (Bordeaux), Dr Danièle Ranoux (Limoges), Pr Jean Régis (Marseille), Dr Pascal Rémy (Corbeil-Essonne), Pr Philippe Ryvlin (Lyon), Pr Yves Samson (Paris), Dr Isabelle Serre (Reims), Pr Pierre Thomas (Nice), Pr Pierre Vera (Rouen), Dr France Woimant (Paris) Neurologies est une publication ©Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai 75011 Paris - Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : neurologies@expressiongroupe.fr RCS Paris B 394 829 543 N° de Commission paritaire : 0117T78155 - ISSN : 1287-9118 Mensuel : 10 numéros par an Les articles de “Neurologies” sont publiés sous la ­responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.

n ActualitÉs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

p. 167

n Dossier Spécial AAN.............................................. p. 169 65th AAN Annual Meeting - San diego, 16-23 mars 2013 1re partie Coordonné par Franck Semah (Lille)

Sclérose en plaques n 1. Tout au long de la SEP : d’avant le diagnostic, jusqu’au décès....... p. 170

Caroline Bensa (Paris)

n 2. Neuromyélite optique : le point sur les pathologies du spectre NMO..................................... p. 174 Mikael Cohen (Nice) En bref • Immunisation et risque de SEP....................................................................... p. 172 Caroline Bensa (Paris) • Obésité et SEP : quelles relations ?...................................................................... p. 172 Caroline Bensa (Paris) • Névrite optique et déficit en vitamine D............................................................... p. 175 Caroline Bensa (Paris)

démences

n Démence (MA, DFT, sclérose hippocampique, APP, DCL, ECT) : clinique, neuropsychologie et biomarqueurs, et neurologie du comportement.............................................................. p. 176

Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

En bref

• Pink brain and blue brain !............................................................................. p. 177 Catherine Thomas-Antérion (Lyon) • Ruine de l’âme et du compte en banque................................................................ p. 180 Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

Epilepsies

n Inflammation et épilepsie : une nouvelle approche thérapeutique ?....... p. 182 Cécile Marchal (Bordeaux) En bref • L’épilepsie myoclonique juvénile et le cœur : un possible rôle de la mutation SCN5A dans l’épileptogenèse ? ............................................................... p. 186 Mihaela Bustuchina Vlaicu (Paris)

Génétique

n Neurogénétique : une avalanche de données, et des défis pour nos patients !................................................................................. p. 187 Mihaela Bustuchina Vlaicu (Paris)

En bref

• La maladie d’Unverricht-Lundborg ................................................................. p. 189 Mihaela Bustuchina Vlaicu (Paris) • Attention aux erreurs diagnostiques ! .............................................................. p. 190 Mihaela Bustuchina Vlaicu (Paris)

sommaire suite www.neurologies.fr

DOSSIER AAN - 2e partie • a paraître dans Neurologies n° 159, juin 2013 Sclérose en plaques

n Le point sur l’imagerie de la sclérose en plaques : pas de révolution ! - Caroline Bensa (Paris)

n Les traitements de la SEP : dernier résultats sur CombiRx, le switch natalizumab-fingolimod, et la fampridine - Mikael Cohen (Nice)

n SEP et grossesse : des grossesses sous haute surveillance - Caroline Bensa (Paris) En bref :

• Immunisation et risque de SEP - Caroline Bensa (Paris)

• Un effet indésirable inattendu sous fampridine - Mikael Cohen (Nice)

• Reproduction et risque de SEP - Caroline Bensa (Paris) démences

n Imagerie des démences : l’arrivée des traceurs fluorés de la plaque amyloïde - Florence Le Jeune (Rennes) En bref :

• Troubles du comportement du sommeil paradoxal et démences - Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

• Café neuroprotecteur et également psychoprotecteur ? - Catherine Thomas-Antérion (Lyon) Epilepsies

n Les épilepsies à l’AAN : monitoring EEG, états de mal, retard mental - Philippe Derambure (Lille) En bref :

• Crises psychogènes non épileptiques : efficacité des traitements agissant sur le système noradrénergique - Philippe Derambure (Lille)

Nerfs & Muscles

n Nerf périphérique, motoneurone et jonction neuromusculaire : honneur aux Français - Jean-Philippe Camdessanché (Saint-Etienne)

n Pathologies neuromusculaires : le FSH en tête - Emmanuelle Folgoas et Yann Péréon (Nantes) En bref : • Une jolie observation - Jean-Philippe Camdessanché (Saint-Etienne)

Sommeil

n Le syndrome des jambes sans repos idiopathique, ou maladie d’Ekbom : nouveautés sur la prise en charge - Philippe Derambure (Lille) En bref :

• Sommeil : utilisation d’un traitement par mélatonine chez des patients hospitalisés en unité de soins intensifs - Philippe Derambure (Lille)

n Bulletin d’abonnement......................................................................................................... p. 194 n Rendez-vous de l’industrie.................................................................................................. p. 195 n NeuroAgenda / quand soumettre vos abstracts ?............................................. p. 196 Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages). Cette publication comporte 2 cahiers : Cahier 1 (36 pages) et Cahier 2 (12 pages).

Photo de couverture : DR

15es RENCONTRES DE NEUROLOGIES

15es RENCONTRES DE NEUROLOGIES

Retenez vos dates : 16, 17 et 18 décembre 2013

15es RENCONTRES DE NEUROLOGIES

Palais des Congrès, Porte Maillot, Paris

Renseignements et inscriptions : Expressions Santé • 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 - E-mail : neurologies@expressions-sante.fr

actualités

Démences

EN BREF Coopération européenne Golfer pour la SEP Dix golfs s’engagent au côté de la Ligue Française contre la Sclérose en Plaques, avec le soutien de Genzyme, pour sensibiliser les participants à la maladie lors du Challenge Georges Mauduit. 10 challenges ont lieu sur toute la France jusqu’en novembre.

Pour plus d’informations : www.ligue-sclerose.fr Tumeurs cérébrales Parmi les nouveaux projets labellisés par S2E2, Medicen Paris Région et Lyonbiopôle , MUTATION, destiné à développer de nouvelles sondes médicales cMUT, notamment pour le traitement des tumeurs cérébrales.

Alzheimer Création de la Fondation Philippe Chatrier sous l’égide de la Fondation de France, pour soutenir la recherche sur le diagnostic précoce et entretenir la mémoire de celui qui fut un grand dirigeant de l’histoire du sport, lui-même touché par la maladie.

USA : le projet « Brain » Les USA lancent un programme de soutien à la recherche en neurologie financé à hauteur de 100 millions de dollars, BRAIN : Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies. (http://www.whitehouse. gov/blog/2013/04/02/ brain-initiative-challengesresearchers-unlockmysteries-human-mind)

sur la maladie d’Alzheimer

L

a HAS communique les conclusions et recommandations de l’action conjointe ALCOVE (Alzheimer COoperative Valuation in Europe) lancée en 2011 par la Commission Européenne et 19 Etats membres, et coordonnée par la France. Ces recommandations sont destinées aux décideurs, mais aussi aux professionnels de santé et professionnels sociaux. Elles sont articulées autour de ces 4 axes : • Améliorer et harmoniser le recueil des données épidémiologiques pour mieux connaître la maladie et mieux la prendre en charge. Les équipes d’ALCOVE ont affiné, sur la base d’études récentes, fiables et à partir de critères partagés, les estimations en termes de prévalence des démences : en Europe en 2011, elles concernent 6,367 millions de personnes (prévisions pour en 2040 : 10,186 millions). La surexposition des personnes atteintes de maladie d’Alzheimer aux neuroleptiques est confirmée (en institution 25 à 60 % des personnes atteintes de MA). La surexposition des malades concerne également les autres psychotropes dont les antidépresseurs. Pour réduire leur usage inapproprié, une “boîte à outils” européenne est proposée.

• Poser un diagnostic au moment “opportun”. ALCOVE propose des stratégies progressives avec 4 étapes précises pour le diagnostic de démence. Objectif, prendre en compte le contexte

du diagnostic : le droit de la personne à connaître sa maladie et son droit à refuser les explorations, décision éclairée par la mise à disposition de l’ensemble des informations sur les examens pour le diagnostic et les conséquences du diagnostic.

• Mettre en place une stratégie globale pour prévenir et traiter les troubles du comportement. ALCOVE propose une synthèse opérationnelle en 3 dimensions pour améliorer la qualité de vie des malades et de leurs aidants, et retarder l’institutionnalisation. Cette approche consiste en des services et organisations de soins dédiées aux SPCD tout au long du parcours, des interventions psychosociales (couple aidant/aidé), des traitements non pharmacologiques qui ont démontré leur efficacité sur les SPCD, et l’intervention de personnels compétents.

• Respecter le droit et la dignité des personnes. Dans un contexte juridique non homogène, ALCOVE défend l’utilisation de deux “outils” : les directives anticipées (respect des souhaits de la personne lorsqu’elle possédait toute sa lucidité) et une évaluation des compétences (respect de la personne malade dans son humanité, avec sa sensibilité et ses souhaits, en sachant évaluer ses compétences, partant du principe de présomption de compétences et non l’inverse). ß Pour en savoir plus : www.has.fr

Médicament

Les Français, les médecins et le médicament

P

our la 3e année, le LEEM (Les entreprises du médicament) publie les résultats de ce baromètre réalisé avec la société Ipsos auprès de 502 médecins et 1 002 personnes représentatives de la population française. 43 % des personnes interrogées déclarent prendre tous les jours des médicaments (hors pilule contraceptive) et 92 % estiment que les médicaments qu’ils prennent sont efficaces. 64 % estiment que leur médecin (ou leur pharmacien, 68 %) leur donne suffisamment d’informations sur les médicaments prescrits ou remis. 64 % vont chercher des informations supplémentaires sur les effets indésirables, les contreindications, la posologie. Pour cela, ils consultent en priorité la notice (48 %) et Internet (46 %). 51 % ont déjà parlé avec leur médecin de ce qu’ils ont lu

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

sur Internet à propos de leurs symptômes ou de leur maladie (100 % des médecins disent connaître ce type de situation). Le dialogue se transforme en une demande claire pour 62 %. 96 % des médecins ont été dans la situation d’une demande de prescription d’un médicament spécifique de la part du patient.

25 % des patients ont déjà manifesté leur désaccord sur la prescription (situation vécue par 93 % des médecins). Seuls 11 % des personnes envisagent de recourir à la vente en ligne de médicaments sans ordonnance (autorisée pour les pharmaciens depuis le début de l’année 2013). ß Pour en savoir plus : http://www. leem.org/les-francais-les-medecinsmedicament-resultats-2013

167

introduction

spécial AAN

L’AAN et la crise de l’information médicale Franck Semah (CHRU de Lille)

La réunion annuelle de l’American Academy of Neurology reste-t-elle un moment incontournable pour notre discipline ?

De grands changements sont intervenus au cours de ces cinq dernières années dans la communication et la diffusion de l’information médicale. Avec la diminution de la prise en charge logistique des congrès par l’industrie pharmaceutique et l’augmentation des frais de transport, d’hébergement, et même des frais d’inscription, le nombre de participants français diminue régulièrement dans les congres internationaux.

L’existence de quelques aides institutionnelles (qui ne permettent de prendre en charge qu’une partie du financement de ces déplacements), les changements de mentalités qui font qu’un certain nombre d’entre nous s’autofinance et la participation de quelques laboratoires qui acceptent de soutenir ces actions font que la participation des médecins français reste néanmoins importante à l’AAN. Cependant, nombre d’entre nous ne se rendent plus que dans les congrès moins coûteux que sont les deux ou trois grands congrès nationaux de neurologie ou dans des réunions de surspécialité.

Parallèlement, l’information diffusée par la presse médicale spécialisée indépendante diminue et nous avons vu disparaître en très peu de temps la majorité des titres de la presse neurologique. L’information diffusée par l’industrie pharmaceutique est également en crise existentielle, alimentée à la fois par des contraintes économiques, des arguments éthiques et des procédures règlementaires qui n’ont fait que réduire de jour en jour ce type d’information qui n’arrive plus désormais même à la portion congrue de l’information nécessaire. Certes, une bonne gestion de l’information dans ses aspects éthiques est essentielle Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

et certaines dérives d’une information vers une promotion non objective ont été, en partie, à l’origine de ces changements, mais, en tant que professionnels de santé, nous avons besoin d’une information médicale de qualité, continue, éthique, objective.

Parallèlement, les contacts avec nos collègues nationaux et internationaux sont un des éléments riches d’information pour pratiquer une médecine de qualité et sont le plus souvent le fait de ces congrès et réunions.

C’est à cela que NEUROLOGIES participe activement avec son comité de rédaction indépendant depuis 15 ans maintenant, et c’est aussi pour cela que la réunion annuelle de l’AAN reste un moment clé de notre vie professionnelle. Il reste à trouver le moyen que chaque praticien puisse se rendre régulièrement dans des réunions de qualité, nationales ou internationales, afin d’obtenir une information médicale au meilleur niveau scientifique et de rencontrer ses collègues pour partager à la fois ses connaissances, ses pratiques, ses interrogations et ses soucis dans le double objectif d’améliorer ses pratiques pour ses patients et d’harmoniser sa vie professionnelle.

NEUROLOGIES donne ainsi la parole à notre groupe de rédaction d’une dizaine de collègues pour vous donner leurs réflexions sur l’actualité dans divers champs de la neurologie. Dans ce numéro nous aborderons divers aspects sur le diagnostic et la prise en charge de la sclérose en plaques (SEP), des démences, sur la neuro-ophtalmologie, la génétique, l’épilepsie et quelques autres sujets et dans le prochain numéro nous poursuivrons les rapports sur la SEP, les démences, l’épilepsie, et nous aborderons les pathologies des nerfs périphériques, certaines pathologies musculaires et la n neuro-imagerie.

169

spécial AAN

sclérose en plaques

1 Tout au long de la SEP D’avant le diagnostic, jusqu’au décès n Quelle évolution pour les syndromes radiologiquement isolés... Wait and watch ? Critères de SEP de MacDonald 2010 + LCR : une meilleure sensibilité ? Quels sont les facteurs prédictifs du passage de la forme RR à SP ? Quelles sont les causes de décès des patients SEP ?

Syndromes radiologiquement isolés (RIS)

Okuda [1] a présenté les résultats d’une étude rétrospective, regroupant 456 sujets RIS, à partir de 20 banques de données provenant de 5 pays : USA, Espagne, France, Italie, Turquie. Les critères de RIS de 2009 étaient utilisés. La moyenne d’âge de la population était de 37,2 ans, il s’agissait surtout de femmes, caucasiennes.

Le symptôme le plus fréquent ayant conduit à la réalisation de l’IRM initiale était des céphalées (40 %). Dans 10 % des cas, on retrouvait une histoire familiale de SEP. La durée de suivi moyenne était de 4,4 ans. 64,7 % des sujets qui avaient eu une ponction lombaire présentaient un LCR anormal. La proportion de patients qui présentaient un premier événement clinique en 5 ans était de 34 %. Quatorze patients ont présenté un début d’emblée progressif. Ils avaient un âge moyen de 43,8 ans, et il s’agissait majoritairement d’hommes, caucasiens.

En analyse multivariée, les patients les plus à risque de présenter un événement clinique (aigu ou progressif ) étaient de sexe

* Service de neurologie, Fondation A. de Rothschild, Paris

170

Caroline Bensa*

Tableau 1 – Patients remplissant les critères de MacDonald 2010 et MacDonald 2010 + LCR positif à la baseline, à 1 an et à 5 ans.

N = 134

MacDonald 2010

MacDonald 2010 et LCR+

Baseline

n = 109 (34,7 %)

122 (38,9)

A 1 an

71 %

76,8 %

A 5 ans

85,3 %

89 %

masculin (HR 1,8), avec des lésions dans la moelle épinière (HR 2,92).

Ce risque augmentait avec l’âge.

d’études prospectives de dépistage en population générale.

Ce travail a été commenté par David Miller, de Londres, qui a rappelé que des études neuropathologiques plus anciennes (Gilbert et Sadler, 1983 : Danish MS registry) révélaient déjà : • que les “SEP silencieuses” existaient, avec la même prévalence que les SEP cliniques (1/500 à 1/1 000) ; • que les RIS comprenaient certainement une grande proportion de SEP bénignes ; • et que les critères radiologiques de SEP n’étaient pas spécifiques ; • qu’il fallait garder en tête le potentiel de diagnostic alternatif.

Il recommande une approche de type Wait and watch. Il rappelle que cette population permet d’acquérir de nouvelles connaissances sur la pathogénie de la maladie, est une population idéale pour des études de neuroprotection précoce, et il soulève la possibilité

Diagnostic : Intérêt des données du LCR ajoutées aux critères diagnostiques de 2010

Xavier Montalban [2] décrit un travail multicentrique, visant à évaluer l’apport des critères LCR au diagnostic de SEP en utilisant les critères de MacDonald 2010.

En effet, dans les critères 2010, l’analyse du LCR ne fait plus partie de ceux utilisés pour affirmer la dissémination dans l’espace, qui est basée sur l’utilisation des critères de Swanton.

Rétrospectivement, sur la cohorte de CIS de l’étude BENEFIT, l’utilisation de critères LCR conjointement aux critères de MacDonald 2010, par rapport aux critères radiologiques seuls, permet un gain de sensibilité de +4,1 %, sans perte de spécificité (Tab. 1).

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

sclérose en plaques

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

% de patients

32,7 %

0,50 RR RR RR SP AII

0,25

70 %

95 %

0,00 0

20

60

40

80

100

Temps jusqu'à EDSS 4 depuis la baseline (mois) Figure 1 – Progression jusqu’à un EDSS 4 [3].

1 0,9 0,8 Durée de vie médiane SEP = 80 ans Contrôles = 86 ans

0,7 0,6 0,5 0,4

SEP Contrôles

0,3 0,2 0,1 0 10

30

40

50 Durée de vie (années)

60

70

80

90

Figure 2 – Courbe de survie chez les patients SEP et les contrôles [4].

50 40 30 20 10

er nc

th

ro

m

sc ei hi

Ca

hé

m iq ue Pa b In oe th fe o m l ct bo og io liq ies ns ue gé s ni t o Ob -u st r in de ruc ai re s v tio s oi n a es c re cid sp en Em irat tell po oire e s iso nn em en t

n la ha In at op di Ca r

tio

ns

pu l

-10

tio

re s m

on

ai

Se ps

is

0

fe c

En moyenne, les patients SEP décèdent 6 ans plus tôt que leur espérance de vie. Les données des certificats de décès ont un intérêt limité. Par exemple, ils mentionnent souvent comme cause finale du décès un arrêt cardio-respiratoire, qui est plutôt la conséquence universelle du décès, ou bien la sclérose en plaques, qui n’est pas la cause directe du décès.

Les auteurs [4] ont utilisé les données d’une assurance américaine,

25 %

16,3 %

In

Les Causes de décès dans la SEP

10 %

0,75

Probabilité de survie

Une étude italienne [3] a suivi 597 patients depuis 2005, en IRM 1 Tesla, sur la même machine, selon le même protocole. Trois cent trois d’entre eux ont été réévalués à 9 ans.

Les facteurs pronostiques cliniques évalués étaient l’âge de début, la durée de la maladie, l’EDSS, la présence d’un traitement de fond, le TAP, et la forme clinique.

Les IRM étaient analysées par une procédure de segmentation automatique, avec mesure des gray matter fraction (GMf ), abnormal white matter fraction (AbWMf ), et cerebro-spinal fluid fraction (CSFf ). Les facteurs prédictifs du passage de la forme RR à SP étaient une baisse de la GMf et le score EDSS à baseline. Les facteurs prédictifs d’une progression de l’EDSS étaient l’augmentation de la CSFf (Fig. 1). En conclusion, l’atrophie de la substance grise et l’EDSS sont les meilleurs prédicteurs de la progression. La charge lésionnelle de la substance blanche n’est pas prédictive.

1,00

Excès de mortalité pour 100 000 personnes/an

Pronostic : valeurs prédictives de paramètres radiologiques couplés à la clinique, sur 9 ans

spécial AAN

Figure 3 – Principales causes de décès chez des patients SEP [4].

171

spécial AAN

sclérose en plaques

qui regroupe 39 millions d’individus aux USA (Fig. 2 et 3).

Ils ont comparé 31 051 patients SEP appariés à 92 511 contrôles, avec des taux de mortalité de 899 et 446 décès/100 000 personnesannées, respectivement.

Les causes les plus fréquentes de décès dans la SEP sont :

1. les sepsis ; 2. les infections pulmonaires ; 3. les évènements cardiaques, sans entité diagnostique prédominante. n Correspondance Dr Caroline Bensa Fondation A. de Rothschild

Service de neurologie 25 rue Manin - 75019 Paris E-mail : cbensa@fo-rothschild.fr

Mots-clés : Sclérose en plaques, Syndrome radiologiquement isolé, Critères diagnostiques, LCR, Pronostic, Décès, Survie.

Bibliographie 1. Okuda D et al. Radiologically isolated syndrome (RIS): 5-year risk for an initial clinical event from a multinational cohort. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : PL01.002.

2. Apostolos-Pereira S et al. Clinical course of LETM associated with neuroschistosomiasis. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03.235.

3. Lavorgna L et al. MRI and Clinical predictors in multiple sclerosis: 9 year follow-Up study. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S10.006.

4. Corwin M et al. Subcategory analysis of causes of death in Patients with multiple sclerosis from a large US insurance database. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S30.007.

• En bref Immunisation et risque de SEP On sait depuis longtemps qu’une infection systémique augmente, dans les semaines qui suivent, le risque de poussée de SEP. Qu’en est-il des vaccins ?

J. Correale et M.F. Farez, qui travaillent sur le sujet depuis longtemps, ont publié plusieurs revues et métaanalyses du risque de poussée et du risque de SEP liés aux vaccins [1, 2]. Ils ont étudié les liens connus entre 23 vaccins courants et les risque de SEP : les vaccins contre l’hépatite B, la grippe, le BCG, le vaccin Diphtérie-Tétanos-Polio n’augmentent pas le risque de SEP. Pour les autres, les données sont insuffisamment abondantes pour conclure. Pour le risque de poussées, les vaccins BCG, contre l’hépatite B, la grippe, rougeole-

oreillons-rubéole, polio, typhoïde, n’augmentent pas le risque. Les auteurs ont étudié plus particulièrement le lien entre deux vaccins, celui contre la grippe H1N1 et le vaccin contre la fièvre jaune et le risque de poussées, en étudiant radiologiquement, cliniquement et biologiquement la période entre 2 et 5 semaines après la vaccination. Le résultat est négatif pour le H1N1. Par contre, seuls 7 patients voyageurs ayant fait le vaccin contre la fièvre jaune ont pu être recrutés en 2 ans ; cela est suffisant pour montrer qu’ils ont un risque de poussée 12 fois supérieur aux contrôles.

Caroline Bensa (Fondation A. de Rothschild, Paris)

Références : 1. Farez MF, Correale J. Immunizations and risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2011 ; 258 :1197-206.

2. Farez M. Effect of immunization on MS relapse activity. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S10.001.

• En bref Obésité et SEP : quelles relations ?

L’obésité est un état inflammatoire à bas bruit. Ces dernières années la prévalence de l’obésité infantile et celle de la SEP pédiatrique ont augmenté concomitamment. Cela a conduit les auteurs (californiens) à rechercher un lien entre les deux. Soixante-quinze cas de diagnostics de SEP ou de CIS ont été tirés d’une base de données de maladies inflammatoires pédiatriques, entre 2004 et 2010. Le BMI précédant l’installation des

premiers symptômes était retrouvé, et comparé à celui d’une population-témoin. Il en ressort que les adolescentes obèses (BMI > 25) seraient plus à risque de SEP et de CIS, par rapport à la population témoin du même âge. Cet effet n’apparaît pas pour les garçons, ni avant l’âge de 12 ans.

Caroline Bensa (Fondation A de Rothschild, Paris)

Référence : Brara S et al. Childhood obesity and risk of pediatric multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S10.007

172

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

spécial AAN

sclérose en plaques

2 Neuromyélite optique Le point sur les pathologies du spectre NMO n Voici quelques résumés de communications intéressantes à propos des pathologies du spectre Mikael Cohen* NMO...

pronostic était directement corrélé à l’âge et à la fréquence des poussées, mais pas à la positivité des anticorps anti-NMO.

L’apport de l’IRM des nerfs optiques au moment d’un premier épisode de NORB

Lors d’un premier épisode de neuropathie optique inflammatoire, certains critères cliniques sont classiquement connus pour différencier une NORB dite “typique” entrant le plus souvent dans le cadre d’une sclérose en plaques, d’une NORB “atypique” devant faire rechercher un autre diagnostic tel qu’une pathologie du spectre NMO.

35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5%

Au tre s

Su rd ité Pa ra ly sie fa Né cia vr le al gi et rig ém Sy nd in al ro e m ev es tib ul ai re

it ur Pr

Ho Pa qu ra ly et sie s oc ul om ot ric e

en

ts

0%

m

Les aquaporinopathies sont classiquement considérées comme des pathologies évoluant sur un mode rémittent. Une communication de la Mayo Clinic [2] a pourtant rapporté, parmi une cohorte de 116 patients répondant aux critères de Wingerchuk, l’existence de 3 cas de patients présentant une évolution clinique secondairement progressive.

Une autre communication strasbourgeoise [3] s’est intéressée aux formes d’aquaporinopathie d’installation tardive, après 50 ans.

Cent-dix patients français ont été colligés dans cette communication. Les résultats soulignent la sévérité du pronostic dans cette catégorie de population, puisque le score EDSS 4 était atteint après une médiane de 1,3 ans. La médiane de survie était de 13 ans. Le

se

Des NMO-SP ?

Les formes tardives

is

Des données ont été communiquées par l’équipe strasbourgeoise à propos de l’incidence et des caractéristiques de l’atteinte du tronc cérébral dans les aquaporinopathies [1]. Sur une cohorte de 258 patients, les signes cliniques d’atteinte du tronc cérébral étaient retrouvés chez plus de 30 % des patients (Fig.1).

Il s’agissait, dans plus de 50 % des cas, du symptôme inaugural de la maladie. L’atteinte du tronc cérébral était plus fréquemment retrouvée chez les patients noncaucasiens. Elle est également retrouvée dans les formes pédiatriques de la maladie.

Ces patients avaient une pathologie évoluant depuis 8 à 33 ans et un score EDSS supérieur ou égal à 6.5.

Dans les 3 cas, l’évolution progressive se traduisait par un tableau de tonalité médullaire.

Vo m

Précisions à propos des manifestations cliniques du tronc cérébral

Figure 1 - Fréquence des symptômes du tronc cérébral dans les aquaporinopathies. Les *Service de Neurologie, CHRU de Nice

174

vomissements sont les symptômes les plus fréquents [1].

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

sclérose en plaques

Une étude américaine [4] s’est intéressée à l’apport diagnostique de l’IRM orbitaire chez 32 patients présentant une NORB dans le cadre d’une SEP, d’une pathologie du spectre NMO ou d’une neurosarcoïdose. Les résultats ont montré que la présence d’une prise de contraste supérieure à 50 mm dans le sens longitudinal était un facteur prédictif du diagnostic de NMO (p = 0,03). Les auteurs proposent donc le concept de “neuropathie optique extensive”, par analogie aux myélites extensives des pathologies du spectre NMO. L’atteinte simultanée des deux nerfs optiques (p = 0,01) et l’atteinte du chiasma optique (p = 0,03) étaient également plus fréquentes chez les patients présentant une aquaporinopathie.

Pathologie rétinienne et NMO

L’OCT est un outil prometteur dans l’exploration des patients présentant une pathologie démyélinisante du système nerveux central. La mesure de l’épaisseur des couches neuro-rétiniennes (RNFL) est utilisée pour quantifier la perte axonale suite à un épisode de névrite optique. Il se pourrait que l’OCT soit également intéressante pour rechercher des anomalies de la barrière hémato-rétinienne, qui présente de fortes analogies avec la barrière hémato-encéphalique. Ainsi, sur une cohorte de 39 patients présentant une pathologie du spectre NMO et 39 témoins [5], un œdème maculaire microcystique (signe de rupture de la barrière hématorétinienne) était retrouvé chez 14

spécial AAN

patients et aucun témoin.

Les 14 patients chez qui cette anomalie a été mise en évidence présentaient tous une neuromyélite optique cliniquement définie. Les yeux concernés avaient toujours été atteints par un épisode de névrite optique, et la présence de l’œdème maculaire microcystique était associée à un pronostic visuel plus sombre et à une perte axonale n plus importante.

Correspondance Dr Mikaël COHEN Service de Neurologie, CHRU de Nice, E-mail : cohen.m@chu-nice.fr

Mots-clés : Neuromyélite optique, Aquaporinopathies, Rétine, IRM, OCT

Bibliographie 1. Kremer L et al. Brainstem manifestations in neuromyelitis optica. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P02.144.

2. Cortez M et al. Incidence and clinical characteristics of secondary progressive neuromyelitis optica. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P02.149 3. Collongues N et al. Characterization of NMO and NMOSD patients with a late onset. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P02.152.

4. Daily J et al. Longitudinally extensive optic neuritis distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN4-1.003.

5. Sotirchos E et al. Microcystic macular edema in neuromyelitis optica is associated with visual disability and retinal axonal and neuronal loss. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN4-1.009.

• En bref Névrite optique et déficit en vitamine D Beaucoup de données montrent que le statut en vitamine D influence la susceptibilité et l’activité inflammatoire de la maladie. Influence-t-il la gravité et la récupération des neuropathies optiques inflammatoires de la SEP ? Quarante-cinq patients dans les 30 jours d’une NORB ont été suivis 6 mois en OCT. Parmi eux, 28 étaient carencés, 17 avaient un taux de vitamine D considéré comme normal (> 80 ng/ml).

Lors de l’évaluation de baseline, les patients carencés présentaient une épaisseur de la couche des fibres rétiniennes (RNFL) plus importante et un œdème

maculaire plus important que les patients non-carencés. A 6 mois, c’était l’inverse, les patients carencés en vitamine D présentaient une atrophie de la RNFL plus importante que les patients non carencés. Parmi les autres facteurs indépendants prédictifs de l’atrophie rétinienne, le sexe masculin était de mauvais pronostic, indépendamment du taux de vitamine D. Caroline Bensa (Fondation A. de Rothschild, Paris)

Référence : Burton J et al. The role of vitamin D status in optic neuritis. An update. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S10.004

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

175

spécial AAN

démences

Démence (MA, DFT, sclérose hippocampique, APP, DCL, ECT) Clinique, neuropsychologie et biomarqueurs, et neurologie du comportement n Concernant les démences, le message fut clair : dans la MA, aucun biomarqueur ne se détache et tous sont l’apanage de la recherche. Si leur place respective reste à préciser, notamment dans le suivi des essais thérapeutiques, gageons qu’ils permettront de mieux sélectionner les candidats à ceux-ci1. Ils doivent être utilisés parcimonieusement en clinique, en tenant compte soigneusement de celle-ci. Cognition sociale, modification du langage et libération de compétence (DFTc et APP), tableau comportemental et cognitif (ECT), amnésie isolée (sclérose hippocampique), trouble du comportement du sommeil paradoxal (DCL) doivent être bien connus du neurologue en première ligne.

Biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer et des dégénérescences lobaires frontotemporales Les biomarqueurs de la MA

Ils traduisent soit les lésions et leur topographie - IRM morphologique, tomographie à émission de positons au FDG (TEP-FDG) -, soit la physiopathogénie de la maladie : Ab42 et phospho-tau dans le LCR, imagerie amyloïde en TEP [2].

Tous les présentateurs ont parlé d’une seule voix de la nécessité de veiller à recueillir davantage de normes, de valider le contrôle qualité des techniques, de ne pas * Labortoire EMC EA3082, Université Lyon 2 ; et Plein Ciel, 75 rue Bataille, 69008 Lyon.

1- Les données d’un essai de phase III évaluant l’effet d’une vaccination passive par le solanézumab sont négatifs, hormis un effet discret sur la cognition dans les formes légères de la maladie ; mais il faut souligner que 26 % des 1 000 sujets enrôlés (formes légère et modérée) avaient un TEP-PIB négatif [1].

176

utiliser un seul marqueur, de les réserver en clinique aux diagnostics difficiles ou du sujet jeune, et de la perspective dans les années à venir de définir la valeur de chacun.

On visualise avec l’IRM cérébrale l’atrophie hippocampique : les techniques employées pour effectuer cette mesure sont nombreuses (simple inspection visuelle, volumétrie en VBM, protocoles automatisés de segmentation) et l’avenir verra sans doute se développer l’analyse sélective des secteurs hippocampiques atrophiés. Il faut noter que, si une atrophie mésiotemporale est de mauvais pronostic dans un trouble cognitif léger, la sensibilité et la spécificité de celleci restent assez moyennes pour diagnostiquer une MA, avec des aires sous la courbe de l’ordre de 70 % (Frisoni, Brescia).

Parmi les biomarqueurs du LCR, la protéine Ab42 a une médiocre valeur évolutive, tandis que phos-

Catherine Thomas-Antérion*

pho-tau et tau aident mieux à reconnaître les patients qui vont développer une MA (Galasko, San Diego).

L’hypométabolisme en FDG apparaît être la donnée la mieux corrélée à la clinique avec, dans des études avec confrontation neuropathologique, une sensibilité de 81 à 94 % et une spécificité de 65 à 74 % (là où la clinique seule donne des chiffres de 78 et 54 %) (Jagust, Berkeley).

L’imagerie amyloïde en TEP, à l’aide du PiB ou, de plus en plus, avec d’autres marqueurs amyloïdes fluorés, montre de très bonnes sensibilité et spécificité (92 % et 95 %) quand elle est confrontée à la neuropathologie. Elle présente cependant de nombreux inconvénients, notamment son coût et le fait de visualiser 20 à 40 % de dépôts amyloïdes dans les groupes contrôles (faux positifs ou détection précoce sans incidence thérapeutique) (Rabinovi, San Francisco).

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

démences

Qu’en est-il dans les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) ?

Scherling et al. (Los Angeles) [3] ont dosé dans le LCR de 30 témoins, 22 DFTvc (pour 15/22 : mutation de c9orf72, de PGRN, ou imagerie PiB négative), 10 démences sémantiques, 8 aphasies non fluentes, 32 MA et 11 PSP : Ab42, tau, phospho-tau, et les chaînes légères de neurofilaments (NF).

Il existait une augmentation significative des NF dans les DFTvc par rapport aux patients ayant une MA et aux témoins (p < 0,004).

Une diminution d’Ab42 permettait de bien discriminer les MA par rapport à tous les autres groupes.

En revanche, phospho-tau ne permettait pas de distinguer les DFTvc et les aphasies non fluentes des MA. Par ailleurs, le dosage de l’Abêta-42 associé à celui de l’Abêta-38 pour-

rait être un marqueur de survenue de la maladie d’Alzheimer dans le syndrome de Down. Leur taux, dans le travail de Pankaj et al. (Staten Island) [4], est significativement élevé par rapport à celui de témoins appariés (29 malades et 26 témoins), reste à définir si un seuil pathologique pourrait permettre d’améliorer le diagnostic clinique de la maladie dont on sait la très grande fréquence après 35 ans.

Développement et dégénérescence : le modèle de l’APP et ses caractéristiques cliniques

Marsel Mesulam (Chicago, Illinois) [5] a revisité avec brio, dans une conférence plénière, les aphasies primaires progressives (APP) qu’il décrivit en 1982. Elles se définissent par un trouble portant sur l’expression, la récupération ou la compré-

spécial AAN

hension du langage, un déficit phasique prédominant et une étiologie neurodégénérative. Toutes les composantes du langage sont touchées, mais plus ou moins selon l’étendue des lésions. Les profils cliniques des malades sont toujours uniques du fait de la spécificité du développement du langage chez chaque individu. Trois principales étiologies s’observent : la DFLT forme Tau (30 %), la DFLT forme TDP-43 (30 %) et la maladie d’Alzheimer (40 %).

Les critères de Giorno-Tempini et al. (2011) distinguent trois phénotypes cliniques : • la forme agrammatique (f-ag) ; • la forme logopénique (f-l) ; • et la forme sémantique (f-s).

Dans la f-ag, outre les troubles de la syntaxe, la fluence est réduite et la compréhension est bonne. Dans la f-l, la fluence est variable avec des hésitations, la compréhension et la syntaxe sont bonnes. Dans la forme sémantique, la fluence et la syntaxe

• En bref Pink brain and blue brain !

Eric Vilain (Los Angeles) a rappelé l’influence hormonale sur le cerveau avec plusieurs types d’exemple.

Certaines maladies sont davantage observées chez les femmes (maladie d’Alzheimer, dépression) et d’autres chez les hommes (Tourette, maladie de Parkinson, autisme). L’influence du sexe sur la cognition est variable selon les pays (de la moins importante : en Norvège puis en France ; à la plus importante : au Pakistan).

Cette variabilité peut s’expliquer aussi par l’environnement culturel, ce qui rend son étude difficile. Toutefois, des travaux chez des patients semblent confirmer, comme Darwin l’avait pressenti, des modèles adaptatifs différents : ainsi, des études ont montré que les sujets Klinefelter avaient des performances en lien avec la duplication du chromosome X. Larry Cahill (Irvine) a souligné l’impact du sexe sur le cerveau sur trois axes : l’anatomie cérébrale, la chimie et le fonctionnement. Il a ainsi montré, dans une expérience

psychologique classique, son influence anatomique.

Après avoir plongé 6 minutes le membre supérieur d’un sujet testé dans l’eau glacée, il est classique d’observer un apprentissage supérieur de stimuli négatifs (image ou texte), congruents avec l’état émotionnel, tandis que celui des items neutres est stable. L’association est en lien avec l’amygdale, mais, lorsqu’on analyse les données de plus près, seule l’amygdale gauche est en cause chez les femmes et le droit chez les hommes.

Cet impact négligé dans beaucoup d’études pourrait expliquer certains résultats contradictoires. Cet auteur a cité notamment l’exemple de molécules efficaces chez les hommes mais pas chez les femmes, et inversement, dont le développement a été malencontreusement suspendu, sans vérifier cette donnée.

Après la chronothérapie, la pharmacogénétique, à quand la rose ou bleue thérapie ?

Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

Référence : Integrated Neuroscience Session. Toward a dimorphic neurology: implications for men’s and women’s health. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

177

spécial AAN

démences

sont bonnes, la compréhension et la dénomination sont pauvres. Pour ces trois formes, des spécificités anatomiques sont observées : implication de la région fronto-insulaire gauche pour la f-ag, périsylvienne et pariétale postérieure gauche pour la f-l et temporale antérieure pour la f-s. Pour chacune des trois formes, la distribution des étiologies n’est pas la même, avec davantage de MA dans la f-l (et dans plus de 80 % des cas), de DLFT-TDP43 dans la f-s, et de DLFT-Tau pour la f-ag. La première forme évolue volontiers vers une aphasie mixte avec ou non amnésie, la seconde vers des troubles du comportement (impulsivité, dés­ inhibition) et un syndrome frontal, et la dernière vers un tableau de type DCB ou PSP. Le diagnostic de MA est actuellement possible avec le dosage des biomarqueurs dans le LCR, d’où la révision des critères en 2011 et le diagnostic possible de forme langagière de MA. La fréquence de l’APOE 4 est différente dans la MA classique et la forme langagière : 2,5 fois plus dans la MA, ce qui suggère que la MA n’est pas une maladie uniforme est qu’il existe des variants biologiques. De plus, Marsel Mesulam nous a rappelé un point clinique qu’il défend depuis de nombreuses années et qu’il nous faut savoir rechercher dans notre entretien : la fréquence des troubles du développement du langage avec une fréquence de 30 % au moins chez ces sujets dans la f-l. Ceci pourrait être un maillon important dans la compréhension des maladies dégénératives entre terrain et susceptibilité individuelle expliquant à la fois la variabilité des phénotypes et celle de la physiopathologie.

Dans un poster américain multicentrique, Miller (San Francisco) [6] a confirmé dans l’APP logopénique la fréquence des troubles du 178

développement du langage (24 %) ainsi que la surreprésentation des gauchers dans la démence sémantique (18 %).

Enfin, les signes extrapyramidaux (surtout rigidité globale ou axiale et bradykinésie) sont fréquents dans les APP, et concernaient 48 % des 362 sujets avec APP étudiés par Sarah Kremen et al. (Los Angeles) et ce avec des symptômes plus sévères dans la f-ag [7].

Facteurs prédictifs de créativité et libération de compétence dans la démence sémantique

Richard Caselli (Mayo Clinic) [8] a rappelé que la créativité dépend de 5 facteurs : • la motivation (appétence à créer) ; • la perception (conscience et imagerie mentale) ; • l’action (formulation et exécution) ; • le tempérament (persévérance, recherche de la récompense et évitement des évènements stressants) ; • et le contexte social.

Ces facteurs sont à prendre en compte dans la mise en place d’activités créatives chez les sujets âgés. Chaque facteur peut être évalué par des tâches cognitives assez spécifiques, par exemple et respectivement l’Iowa Gambling task, la perception de lignes, le test de Wisconsin et les jugements de similarité, la recherche de traits de neuroticisme et l’étude des activités sociales. Le système d’action largement sous-tendu par les fonctions exécutives et la résolution de problème est le plus modifié avec l’âge et globalement seul le tempérament propice à la création est épargné.

Teresa Wu et l’équipe de Bruce Miller (San Francisco) [9], dont on connaît les travaux dans la survenue de production picturale dans la DFTc, ont rapporté la situation de 3 sujets avec une démence sémantique dont l’atrophie prédominait à droite qui ont développé une hypergraphie et une activité compulsive d’écriture témoignant des manifestations singulières (notamment des libérations comportementales dans les formes asymétriques de la maladie), libération comportementale à distinguer d’une volonté créative.

Trouble comportemental et DFTvc : perception, affiliation et aversion

Bradford Dickerson et al. (Boston) [10] ont recherché avec un entretien semi-structuré (SIRS) les symptômes comportementaux de sujets DFTc. L’entretien standardisé permet de recueillir les modifications sociales suivantes : 1. perte d’attention/de réponses aux indices sociaux ; 2. perte d’apathie ; 3. conduites inappropriées ; 4. perte de la compréhension des pensées/intentions d’autrui ; 5. perte d’adhésion aux normes sociales ; 6. retrait ou retenue sociale ; 7. trouble de l’identification des personnes.

Les auteurs proposent de regrouper les symptômes en trois types de modifications : • perception (diminution de la sensibilité à l’expression faciale et au langage du corps d’autrui et fautes d’interprétation) ; • aversion (désinhibition, tendance à être abusé par autrui) ; • et affiliation (diminution de la Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

démences compréhension des besoins, désirs et sentiments d’autrui et froideur).

Chacun de ces types serait corrélé à une atrophie d’une région amygalienne différente : région ventrolatérale et perception, région médiane et affiliation, région dorsale et aversion (Fig. 1) suggérant la nécessité de mieux identifier les symptômes et d’ainsi mieux définir les phénotypes de la maladie.

Sclérose hippocampique et DLFT, une association qui fait recette

La sclérose hippocampique est la maladie neurodégénérative associée à la DLFT la plus fréquente et cette association a été retrouvée chez 42 % des patients (21/52) dont les cerveaux ont été étudiés par Au et al. (Winnippeg) [11]. Elle est corrélée avec l’âge, les facteurs vasculaires et le fait que la DLFT soit une forme liée à la TDP-43.

Récemment, un patient avec une aphasie très lentement progressive depuis 14 ans et un tableau amnésique ayant fait porter à tort le diagnostic de maladie d’Alzheimer a été rapporté comme porteur d’une mutation C9orf72, la mutation de la DLFT-TDP43 la plus communément observée dans la DFTc seule ou associée à une maladie du motoneurone (Dickson et al., Jacksonville [12]).

Footballeurs et soldats américains, même combat : l’encéphalopathie chronique traumatique

Daniel Perl (Besthesda, USA) a brossé en plénière [13] les caractéristiques cliniques de l’encéphalopathie chronique traumatique (ECT), ex-dementia puligistica Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

décrite par Marsland en 1928 puis Corsellis en 1973. Le diagnostic d’ECT se fonde sur l’analyse des tissus post-mortem. L’examen anatomopathologique retrouve toujours des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) avec dépôts de protéines Tau, dans les cortex frontotemporaux, pouvant s’étendre aux cortex limbiques, au tronc cérébral et aux ganglions de la base. Les dépôts de plaques amyloïdes sont présents en très petit nombre.

Dans les stades 1 et 2, les troubles cliniques sont de trois types : • fatigue ; • troubles de concentration et d’attention, voire de mémoire, notamment à court terme ; • anxiété et dépression.

En fonction de l’aggravation des lésions (stades 3 et 4), la clinique s’aggrave avec des addictions, des suicides ou une démence. Dans celle-ci les troubles visuo-spatiaux et des fonctions exécutives sont à l’avant-scène et elle peut mimer tantôt MA, DFT, ou maladie de Parkinson. Dans les années à venir, la place des examens paracliniques devrait être précisée. La mesure de la fraction d’anisotropie pourrait être corrélée à la dépression post-traumatique (étude chez 26 footballeurs dont 5 étaient dépressifs), ceci est d’autant plus important que le diagnostic de dépression est mal repéré dans cette population comme l’ont rapporté Womack et al. (Dallas) [14].

Pour compliquer les choses, un article publié dans Brain en 2013 par McKee et al. rapporte les données de 17 autopsies de vétérans ayant tous subi au moins un traumatisme crânien, dans la majorité des cas par effet de souffle, et étant pensionnés pour une symptomatologie compatible avec un état de stress post-traumatique (ESPT). Tous avaient des lé-

spécial AAN

● Perception : région ventrolatérale ● Affiliation : région médiane ● Aversion : région dorsale Figure 1 - DFTvc : relation entre atrophie des régions de l’amygdale et fonctions altérées.

sions d’ECT. Ceci suggère la difficulté du diagnostic (beaucoup des symptômes sont communs, cf ci-dessus), l’association possible de tableaux intriqués (ECT et ESPT), voire des modifications de coping générant anxiété et réminiscence sous-tendus par les troubles cognitifs.

Trois messages pour les années à venir : • penser au diagnostic clinique ; • trouver comment recueillir des données paracliniques - l’IRM structurale étant généralement strictement normale ; • et établir de nouvelles recommandations quant à la pratique des sports à risque, sachant que les périodes de repos après une commotion ou d’arrêt du sport après un certain nombre d’accidents ne reposent sur aucune preuve objective.

Johnson et Etienne rapportaient dans un poster l’amélioration des protections avec l’évolution des casques de football américains, soulignant toutefois que ceux-ci ne protègent toujours pas de tous les chocs [15] (Fig. 2).

Amis sportifs sortez casqués, abstenez-vous ou mettez-vous à la 179

spécial AAN

démences

méditation !

Un consortium du Massachusetts conduit par Wells de WinstonSalem [16] a en effet étudié chez 9 sujets MCI (versus 8 sujets MCI témoins), l’effet de 8 semaines de yoga et montré sur ce petit groupe de sujets, des modifications positives du réseau de repos (IRMf ) dans les régions hippocampiques suggérant un effet protecteur de la zénitude.

L’exercice physique (qui est différent de la pratique intensive d’un sport) évalué par 5 levers successifs d’une chaise, le nombre de pas pour une foulée de 4 mètres, l’équilibre et la force manuelle mesurée avec un hand-grip comme l’ont montré Bullain et al. (Irvine) dans la Cohorte 90+ qui a suivi 594 sujets de 90 ans et plus, semble éga-

A

B

Figure 2 - Evolution des protections dans le football américain. A : 1893, 1er casque utilisé par l’Amiral Joseph Mason de la Navy. B : Casque “Riddell 360”, 2011. Avec l’autorisation des auteurs [15].

lement être un facteur protecteur de survenue de démence [17]. n Correspondance Dr Catherine Thomas-Antérion Plein Ciel 75 rue Bataille 69008 Lyon E-mail : c.thomas-anterion@orange.fr

Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, Dégénérescences lobaires frontotemporales, Aphasies primaires progressives, Démence sémantique, Démence fronto-­ temporale comportementale, Encéphalopathie chronique traumatique, Biomarqueurs, LCR, Imagerie

Bibliographie 1. Hake A et al. Effects of intravenous solanezumab 400 mg q 4 weeks vs. placebo on biomarkers in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of two phase 3 studies. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.011.

2. Rabinovici GD, Galasko D. Integrated Neuroscience Session. Alzheimer’s biomarkers in clinical practice. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.

3. Scherling C et al. Increased CSF neurofilament light chain reflects disease severity in frontotemporal degeneration. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN3-1.002.

4. Pankaj M et al. Increased plasma amyloid ß1-38 (Aß38) peptide levels in older persons with Down syndrome (DS). 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03.080.

5. Mesulam M. Primary progressive aphasia: a dementia of the langage network. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : 6. Miller Z et al. Hand preference and learning disability differentially distribute across PPA variants. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03.093.

7. Kremen S et al. Extrapyramidal signs in primary progressive aphasia: analyses of the NACC UDS Cohort. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P06.071.

8. Caselli R. Neuropsychological correlates of age-related changes in human creativity. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P07.161.

9. Wu T et al. Hypergraphia in semantic variant PPA. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.109.

10. Dickerson B et al. Atrophy in distinct corticolimbic networks predicts specific social symptoms in frontotemporal dementia. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P06.055.

11. Au K et al. Mesial temporal sclerosis in frontotemporal lobar degeneration: an association with age, cerebrovascular disease and TDP. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.100.

12. Dickson D et al. Progressive amnestic dementia, hippocampal sclerosis, and mutation in C9orf72. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.099.

13. Daniel P. Contemporary Clinical Issues Plenary Session. Chronic traumatic encephalopathy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.

14. Womack K et al. The association of impaired white matter integrity with the presence and severity of depression in retired national football league athletes. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S54.005.

15. Johnson M, Etienne M. From army-v avy to the NFL: the evolution of the football helmet. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01-268.

16. Wells R et al. Impact of meditation on default node network & hippocampus in mild cognitive impairment: a randomized trial. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.014.

17. Bullain et al. Poor physical performance increases the risk of dementia in the oldest-old. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03-096

• En bref Ruine de l’âme et du compte en banque…

Les difficultés financières des patients déments MA et DFT sont extrêmement fréquentes et retrouvées avec la même intensité dans les deux maladies : 72 % des cas dans la MA - 100 patients étudiés - et 84 % des DFT 50 patients étudiés, par Winton et al. (San Francisco).

Seuls les mécanismes sous-jacents sont différents : dépenses excessives, réponses aux sollicitations téléphoniques ou d’autrui, troubles du jugement dans la DFT et troubles cognitifs (mémoire et calcul) dans la MA. Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

Référence : Winton C et al. Financial errors in dementia: testing a neuroeconomic conceptual framework. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P07.132.

180

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

16, 17 et 18 décembre 2013

15es RENCONTRES DE NEUROLOGIES

Palais des congrès de paris porte maillot

n Céphalées-

n maladie de parkinson

n Neuroophtalmologie

n Sclérose en plaques

n Démences

n Mouvements anormaux

n Neuropharmacologie

n Sommeil

n Douleurs neuropathiques

n Neurochirurgie

n Neuro­ psychologie et syndromes dementiels

n Symptômes somatomorphes

n Epilepsies

n Neuropédiatrie

n Neurovasculaire

n Imagerie fonctionnelle

n Neurooncologie

n Les top 5 de la neurologie

n Nerf périphérique / ENMG

Migraines 15es RENCONTRES DE NEUROLOGIES

15es RENCONTRES DE NEUROLOGIES

n toxine botulinique

n Rééducation

Pour plus de renseignements sur les rencontres de neurologies

www.neurologies.fr

Bulletin d’inscription - 15es Rencontres de Neurologies Merci de retourner ce bulletin accompagné de votre règlement à : Expressions Santé - 2, rue de la Roquette - Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris

d Tarifs entrée au congrès (3 jours) / sans abonnement à la revue Neurologies : q Tarif : 50 E TTC q Tarif étudiants, assistants, internes, paramédicaux : 25 E TTC (joindre photocopie de la carte) q Je me suis déjà abonné(e) à Neurologies, et je désire m’inscrire gratuitement

Neurologies 158

d Tarifs entrée au congrès (3 jours) incluant l’abonnement de 1 an (10 n°) à la revue Neurologies : q Tarif : 70 E TTC q Tarif étudiants, assistants, internes, paramédicaux : 40 E TTC (joindre photocopie de la carte) Règlement : q Chèque à l’ordre d’Expressions Santé Signature obligatoire d q Carte bancaire no : Expire le :

Cryptogramme : (bloc de 3 chiffres au dos de la carte) Coordonnées : q Pr q Dr q Mme q Mlle q M. Nom : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prénom : ���������������������������������������������������������������������� Adresse : ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� Code postal : Ville : ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� Tél : Fax : E-mail :. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ���������������������������������������� Votre profession :. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� Votre mode d’exercice : q hospitalier q libéral q mixte Spécialité : ������������������������������������������������������������������

q interne q assistant q autre, à préciser : ������������������������������������������������������������������������������������ q Je désire recevoir une facture justificative (déductible frais professionnels)

www.rencontresdeneurologies.org

spécial AAN

épilepsies

Inflammation et épilepsie Une nouvelle approche thérapeutique ? n Toute une session [1], ainsi que des posters, ont été consacrés aux liens complexes qu’entretiennent inflammation au niveau du système nerveux central et épilepsie. Une meilleure connaissance de ces phénomènes semble faire espérer l’apparition de traitements agissant sur l’épileptogenèse, et pas seulement sur les crises.

Cécile Marchal*

Les hypothèses et les arguments expérimentaux

intégrité de la BHE intégrité de la BHE

Synapse signaux GABAergiques transport du glutamate Kir 4.1

Annamaria Vezzani, Milan [1]

On sait que, lors de pathologies cérébrales, des molécules endogènes libérées peuvent activer certains récepteurs impliqués dans la réponse immunitaire. Ainsi, les récepteurs Toll-like (TLR) ou les récepteurs à l’interleukine 1 (IL1R) peuvent être activés respectivement par l’HMGB1 et l’IL1ß, ce qui entraîne une activation de la transcription de cytokines, de la cascade mTOR, du complément, de COX2, de molécules d’adhésion et de métalloprotéines… Dans le cas de l’épilepsie, l’hypothèse est que l’hyperexcitabilité neuronale puisse provoquer une libération de ces médiateurs et être ainsi à l’origine d’une réaction proinflammatoire entraînant une anomalie de la barrière hémato-encéphalique qui, à son tour, aggraverait l’hyper­excitabilité neuronale (Fig. 1).

Quelles évidences a-t-on d’une activation des processus immunitaires dans l’épilepsie humaine ?

L’IL-1ß est augmentée dans le lobe temporal de patients porteurs *Service de neurologie A, CHU de Bordeaux

182

Ischémie

Microglie Monocytes/Macrophages Cytokines de l'inflammation

Neurone TGFβ IL-1β/ HMGβ1 Astrocyte IL-1R TLR RAGE

Cellules endothéliales

TGFβR IL-1β/ HMGβ1 TGFβR

Albumine

Inflammation IL-1R TLR RAGE

Crise

IL-1β/ HMGβ1

IL-1β

Monocytes/Macrophages Cytokines de l'inflammation

Microglie

Figure 1 - L’albumine entrée par la BHE lésée est captée par les astrocytes, activant la voie TGFß et déclenchant une réponse inflammatoire et un dysfonctionnement des astrocytes. Ceci, en retour, module l’unité neurovasculaire et facilite l’épileptogenèse. L’activité épileptique hypersynchrone elle-même entraîne la production et la libération de médiateurs de l’inflammation et perturbe ainsi la BHE. Les molécules de l’inflammation, IL-1ß et HMGB1, contribuent au début et à la persistance des crises, d’une part en agissant sur leurs récepteurs spécifiques (IL-1R, TLR, RAGE) surexprimés par les neurones impliqués et, d’autre part, par leur effet autocrine sur les astrocytes, en induisant une promotion des gènes de l’inflammation. D’après Frigerio et al. [10].

d’une épilepsie par rapport aux contrôles, ainsi que dans les dysplasies corticales focales de type 2, et ce au niveau des neurones et des astrocytes. Cette augmentation s’accompagne d’une rupture de la barrière hémato-encéphalique.

On retrouve cette activation dans des modèles expérimentaux d’épilepsie. De même, l’HMGB1 est une molécule endogène qui facilite la transcription de gènes, et agit en extracellulaire comme une molécule proinflammatoire. Elle est Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

épilepsies

activée dans les astrocytes et les neurones dysmorphiques des dysplasies corticales focales de type 2b, ainsi que l’expression de son récepteur TLR4. Le même phénomène est observé dans les épilepsies temporales et l’encéphalite de Rasmussen.

Quelles sont les conséquences fonctionnelles d’une inflammation cérébrale ?

L’activation des récepteurs cités plus haut par leur ligand endogène va entraîner une augmentation des entrées de Ca dans la cellule par phosphorylation de la sousunité NR2B du récepteur NMDA, ce qui va augmenter l’excitabilité cellulaire. De même, Bernard et al. ont montré la possibilité de canalopathies acquises (HCN1 par exemple) secondaires à cette activation. Par ailleurs, il semble que les astrocytes périvasculaires, situés à l’interface entre les neurones et les cellules endothéliales, puissent jouer un rôle dans l’épileptogenèse, en entretenant l’inflammation et, du même coup, l’augmentation anormale de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Or il a été montré que le passage anormal d’albumine pouvait à son tour déclencher une réaction inflammatoire et faciliter la survenue de crises en augmentant la sécrétion d’IL-1ß et de HMGB1.

Les anti-inflammatoires ont-ils un effet anticonvulsivant ?

De façon empirique, on connaît depuis longtemps l’efficacité des corticoïdes dans les spasmes infantiles et des immunoglobulines IV dans certains syndromes pharmacorésistants. Dans les modèles animaux d’épilepsie aussi divers que l’injection de kaïnate, le kindling Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

et les rats GAERS, les anti-inflammatoires ont montré une efficacité, avec une diminution des crises de 50 à 70 % et une augmentation du délai d’apparition des crises. Plus récemment, a été testé un inhibiteur de la synthèse de l’IL-Rß, le Vx 765, avec lequel a été notée une diminution de la fréquence des crises et des lésions histologiques d’inflammation. Quant à un rôle antiépileptogène, il a été testé en administrant des anti-inflammatoires pendant la période latente entre la lésion initiale et la survenue de crises. Dans les modèles animaux testés, le traitement ne supprime pas les crises, mais modifie leur intensité et leur fréquence.

Enfin, un poster original [2] a regardé le délai de survenue des crises en vidéo-EEG selon que les patients prenaient ou non de l’aspirine. Les patients présentant une épilepsie partielle sous aspirine (n = 24) avaient moins de crises enregistrées à J2 que les patients sans aspirine, de façon significative. Par contre, l’effet de l’aspirine n’était pas retrouvé chez les patients ayant des crises non épileptiques.

Les syndromes humains Orrin Devinsky, New York [1] Les maladies systémiques

Elles s’accompagnent fréquemment d’une épilepsie, par des mécanismes variables : vasculaire, métabolique, autoimmun, iatrogène… On peut citer le lupus érythémateux disséminé, dans lequel la présence d’antiphospholipides est corrélée à l’existence d’une épilepsie et d’une vascularite. L’encéphalite de Hashimato est une entité discutée qui comporte une encéphalopathie subaiguë, à rechutes, avec déficits d’al-

spécial AAN

lure pseudo-vasculaire et crises, troubles psychiatriques, cognitifs, répondant aux corticoïdes.

De façon générale, le traitement des crises survenant au cours des maladies inflammatoires systémiques doit comporter à la fois un anticonvulsivant et un traitement immunomodulateur par corticoïdes et/ou IgIV et/ou plasmaphérèses.

L’encéphalite de Rasmussen

Elle se manifeste le plus souvent (56 à 92 % des cas selon les séries) par une épilepsie partielle continue, puis un déficit moteur progressif avec ou sans troubles phasiques, et troubles cognitifs.

L’âge de début se situe le plus souvent autour de 6 ans, rarement chez l’adulte. Des anomalies de l’immunité humorale (anticorps anti-GluR3) et surtout cellulaire sont décrites, avec un taux de cellules CD8 cytotoxiques élevé. Sur le plan histologique, elle se caractérise par une atrophie au niveau d’un hémisphère avec présence de nodules de microglie.

Les encéphalites limbiques paranéoplasiques (Fig. 2)

Elles sont de description récente.

Elles associent le plus souvent des crises, des troubles psychiatriques et des troubles cognitifs évoluant de façon subaiguë, avec des tableaux variables selon les anticorps en cause, de même que le type de néoplasie auquel elles sont associées (Tab. 1). Ici aussi le traitement repose sur les immunomodulateurs.

Un poster de la session [3] a attiré l’attention sur un aspect EEG inconstant mais typique au cours des encéphalites limbiques à AC anti-NMDAR, décrit précédemment chez 7 patients d’une série de 23 par Schmitt et al. [4], et ici chez 183

spécial AAN

épilepsies

Tableau 1 - Syndromes et tumeurs le plus fréquemment associés aux encéphalites limbiques.

D’après Didelot et Honnorat [11].

Anti-NMDAR

Psy, dysautonomie, mouvements anormaux

Tératome ovarien (60 %), CPPC, TT

Anti-Hu

EL, encéphalomyélite…

CPPC (> 98 % des cas)

Anti-LGI1

EL pure, SIADH rare

Rare, 5 à 20 %

Anti-CASPR2

Syndrome d’Isaac, EL pure, encéphalite, chorée fibrillaire

Pas de cancer associé

Anti-GABAR

EL pure, crises +++

CPPC (60 %)

Anti-MA2

EL, rhombencéphalite, syndrome cérébelleux

Séminome testiculaire (53 %), CPPC

Anti-AMPAR

EL pure, rechutes fréquentes

Thymome malin, CPPC, CPnPC (75 %)

Anti-CV2/CRMP5

EL, encéphalomyélite

CPPC (60 %), thymome malin (13 %)

Anti-Tr

EL, syndrome cérébelleux

Lymphome de Hodgkin

Anti-amphiphysine

EL, encéphalomyélite

Sein (80 %), CPPC (20 %)

Anti-GAD

EL, Stiff man

CPPC, thymome malin

Figure 2 - Encéphalite limbique à AC anti-VGKC chez un homme de 61 ans.

L’IRM retrouve un hypersignal FLAIR bi-hippocampique.

Figure 3 - Delta brush comportant une rythme delta à 1-2 Hz sur lequel se surimposent des bouffées bêta à 18-30 Hz chez un patient porteur d’une encéphalite limbique à AC anti-NMDAR.

un patient sur deux. Il s’agit d’un extrême delta brush, caractérisé par un rythme delta à 1-2 Hz sur lequel se surimposent des bouffées bêta à 18-30 Hz (Fig. 3).

Le FIRES

Le FIRES est un tableau dramatique touchant le jeune enfant, comportant des crises partielles évoluant vers un état de mal souvent pharmacorésistant, parfois répondant au régime cétogène.

L’IRM retrouve initialement un hypersignal temporal et extra184

temporal, puis une atrophie temporale bilatérale si le patient survit. Chez le jeune adulte, le même type de syndrome a été décrit sous l’acronyme NORSE (new onset refractory status epilepticus).

Un poster présenté ici [5] montre, à partir de 6 patients (colligés entre 1989 et 2012, soulignant la rareté de ce syndrome) que le pronostic semble dépendre de la précocité de la mise en route du traitement immunosuppresseur (ici du cyclophosphamide IV).

Le syndrome hémiplégie hémiconvulsions idiopathique (IHH)

Décrit par Henri Gastaut en 1957, il se caractérise par la survenue d’une hémiplégie en contexte de fièvre prolongée, suivie d’hémiconvulsions.

Deux types d’étiologies : les IHH idiopathiques et les IHH symptomatiques survenant chez des enfants porteurs d’un Sturge-Weber, d’un Bourneville ou d’une atrophie cérébrale.

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

épilepsies

Nombre d'astrocytes IL-1β positifs

500 400

CTR + Albumine 2h + Albumine 24h

300 200 100 0

Figure 4 - L’injection intraventriculaire d’albumine entraîne une augmentation du nombre d’astrocytes exprimant l’IL-1ß dans l’hippocampe, mesurée 2h et 24h après l’injection. D’après Frigerio et al [10].

Les autres épilepsies

L’analyse histologique des pièces de cortectomies consécutives, réalisée chez 92 patients porteurs d’une épilepsie partielle pharmacorésistante, a montré une activation de la microglie dans la moitié des cas. Il est plus difficile de déterminer un rôle éventuel de l’inflammation dans les épilepsies généralisées qui ne sont jamais biopsiées. Néanmoins, des essais d’immunothérapie dans certains cas d’épilepsies pharmacorésistantes se sont avérés positifs. Ce qui n’est pas tranché reste la place de l’inflammation dans la pharmacorésistance : cause ou conséquence ?

Un poster [6] présenté dans la même session porte sur 8 patients atteints de syndrome d’AicardiGoutières, c’est-à-dire d’une épilepsie génétique, dans le sérum desquels les auteurs retrouvent néanmoins un taux significatif d’anticorps dirigés contre des peptides de protéines d’oligodendrocytes.

Rôle de la barrière hémato-encéphalique Daniela Kaufer, Berkeley [1]

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une unité neur­ovasculaire Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

composée de cellu­ les endothéliales, de microglie, d’astrocytes et de neurones. Or des atteintes de la BHE peuvent précéder le développement d’une épilepsie, par exemple lors d’un AVC ou d’une tumeur. La question est donc de savoir si ces anomalies de la BHE jouent un rôle dans l’épileptogenèse. On peut reproduire ce type de lésion chez l’animal, par exemple en appliquant des sels biliaires sur le cortex, ce qui entraîne une lésion focale de la BHE durable (plus de 15 jours).

Dans ces conditions, on observe le développement d’une activité épileptiforme hypersynchrone, dépolarisante, qui se propage aux cellules environnantes [7]. Il a été montré ensuite que l’application de sérum sur le cortex produisait les mêmes effets et que, parmi les composants du sérum, l’albumine était en cause. En effet, l’application d’albumine in vitro ou in vivo entraîne une activité épileptiforme évoquée, propagée dans un délai de 48 heures sur des tranches en culture ou de 45 jours sur l’animal entier, qui présente alors des crises convulsives. Le mécanisme en serait l’accumulation d’albumine dans les astrocytes (qui se produit en 10 min in vitro) par endocytose cavéole-médiée (Fig. 4).

spécial AAN

L’albumine se fixe sur le récepteur au TGFß (TGFßR11) aboutissant à une cascade de phosphorylation de protéines smad. Les conséquences en sont multiples au niveau des astrocytes : diminution de l’expression des courants K+ entrants, des transporteurs du glutamate, des connexines et, à l’inverse, uprégulation des cytokines et des GFAP IL-1β thrombospardines, ces dernières ayant pour effet d’augmenter le nombre de synapses excitatrices.

Il s’avère que, chez l’animal, il est possible de bloquer ces effets de l’application d’albumine par du Losartan®. Si on peut démontrer la même efficacité chez l’Homme, il serait possible de traiter “préventivement” les patients cérébrolésés présentant une rupture de la BHE, ce qui peut être facilement mesuré par l’importance de la prise de contraste en imagerie conventionnelle [8].

De nouvelles perspectives thérapeutiques ?

Jacqueline French, New York [1]

Dans la suite d’un essai réalisé chez le rongeur (22 souris), et tout en soulignant combien ces études précliniques étaient succinctes, l’auteur a rapporté les résultats préliminaires chez l’Homme du VX-765, prodrogue d’un inhibiteur sélectif et réversible de l’enzyme de conversion de l’IL1ß (VRT043198). L’essai, randomisé contre placebo, chez des patients porteurs d’une épilepsie pharmacorésistante, a montré une efficacité modeste de la molécule à l’étude, mais qui devient significative à la fin de la période de traitement, limitée à 6 semaines, avec un nombre de patients sans crise intéressant. Il est donc possible qu’un certain délai d’efficacité soit à prévoir.

Par ailleurs, un poster présenté 185

spécial AAN

épilepsies

dans la même session [9] a regardé les interactions possibles entre la plupart des anticonvulsivants et le VX-765. A l’issue des 6 semaines de traitement, les taux sériques de VX-765 et de son métabolite n’étaient pas modifiés, de même que les taux sériques des anticonvulsivants pris par les sujets. Il ne semble donc pas y avoir d’interaction médicamenteuse à

craindre avec cette molécule ou son métabolite. n Correspondance Dr Cécile Marchal Service de Neurologie A Hôpital Pellegrin-Tripode CHU de Bordeaux Place Amélie Raba-Léon 33076 Bordeaux Cedex E-mail : cecile.marchal@chu-bordeaux.fr

Mots-clés : Epilepsie, Inflammation, Epileptogenèse, Barrière hémato-encéphalique, Maladies systémiques, Encéphalite de Rasmussen , Encéphalites limbiques paranéoplasiques, FIRES, Syndrome hémiplégie hémiconvulsions idiopathique

Bibliographie 1. Baram TZ, French J. Integrated Neurosciences Session. Inflammation in epilepsy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.

2. Godfred RM et al. Does aspirin use alter seizure collections during elective adult inpatient video EEG monitoring? 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-1.003.

3. Juersivich A. Seeking the extreme delta brush: review of EEG data from two cases of NMDA receptor-AB encephalitis. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-1.008.

4. Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES et al. Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2012 ; 79 : 1094-100.

5. Kaneko J et al. Retrospective review of 6 patients with new-onset refractory status epilepticus (NORSE) syndrome: early intervention with intravenous cyclophosphamide may improve outcome. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-2.001.

6. Vanderver A et al. CNS Reactive autoantibodies in Aicardi Goutières syn-

drome: autoimmunity in a genetic disease. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : [IN9-1.007] 7. Seiffert E, Dreier JP, Ivens S et al. Lasting blood-brain barrier disruption induces epileptic focus in the rat somatosensory cortex. J Neurosci 2004 ; 24 : 7829-36.

8. Tomkins O, Shelef I, Kaizerman I et al. Blood-brain barrier disruption in post-traumatic epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 ; 79 : 774-7.

9. Chen YX et al. Evaluation of drug-drug interactions between VX-765 and common anti-epileptic medications in subjects with treatment-resistant partial-onset epilepsy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : IN9-2.002.

10. Frigerio F, Karaca M, De Roo M et al. Deletion of glutamate dehydrogenase 1 (Glud1) in the central nervous system affects glutamate handling without altering synaptic transmission. Epilepsia 2012 ; 53 : 1887-97.

11. Didelot A, Honnorat J. Paraneoplastic neurological syndromes. Rev Med Interne 2011 ; 32 : 605-11

• En bref L’épilepsie myoclonique juvénile et le cœur : un possible rôle de la mutation SCN5A dans l’épileptogenèse ?

La base génétique de l’épilepsie myoclonique juvénile (EMJ) est hétérogène, et le phénotype reflète probablement une interaction, à la fois connue mais non encore identifiée, entre des facteurs génétiques et environnementaux. L’EMJ est une épilepsie généralisée idiopathique dans laquelle plusieurs gènes ont été impliqués, dont GABRA1, GABRD, CACNB4, CLCN2, EFHC1.

LQT3 est un sous-type de syndrome du QT long congénital, une maladie arythmogène qui peut prédisposer

à des syncopes et une mort cardiaque brutale. L’analyse génétique a confirmé la présence d’une mutation 1051G-> A dans l’exon 9 du gène SCN5A. Bien que la présence d’une mutation SCN5A chez cette patiente ne démontre pas une relation de cause à effet, cela soulève la question d’un possible rôle dans l’épileptogenèse.

Mihaela Bustuchina Vlaicu (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris)

Référence : Ho K et al. SCN5A mutation positivity in a patient with juvenile myoclonic epilepsy and congenital long-QT syndrome type 3. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.090.

186

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

génétique

spécial AAN

Neurogénétique Une avalanche de données, et des défis importants pour nos patients ! n La compréhension des mécanismes des maladies héréditaires reste un enjeu extrêmement important. A San Diego, lors de l’Académie Américaine de Neurologie 2013, on a assisté à une excellente mise à jour dans le domaine de la neurogénétique, concernant un large spectre de troubles neurologiques.

Parkinson : les controverses ne manquent pas…

Environ 15 % des personnes atteintes de maladie de Parkinson ont des antécédents familiaux. Ces cas familiaux peuvent être liés à des mutations de différents gènes : LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2), PARK2, PARK7, PINK1, SNCA (Tab. 1) .

Cette année, a été ajoutée à cette liste une nouvelle mutation : DNAJC13 [1]. Cette récente découverte sera probablement importante pour le développement des modèles physiopathologiques de la maladie de Parkinson et pour la recherche transitionnelle. Le phénotype des porteurs de LRRK2 est souvent similaire à celui des non-porteurs.

Une étude réalisée chez 456 patients [2], avec la participation de plusieurs centres (Columbia University, Beth Israël, Etat de New York et Tel-Aviv) a montré par contre qu’il existe quelques dif-

*IHU-ICM, Génétique des affections du SNP et des épilepsie, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris ; Service de Neurochirurgie, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

Mihaela Bustuchina Vlaicu*

Tableau 1 - Génétique de la maladie de Parkinson.

Symbole

Gènes

Chromosome

SNCA

PARK1, PARK4

4q21.3-q22

PARK2

6q25.2-q27

PARK3

2p13

UCHL1

PARK5

4p13

PINK1

PARK6

1p36.12

PARK7

1p36.23

LRRK2

PARK8

12q12

ATP13A2

PARK9

1p36

PARK10

1p32

PARK11

2q36-q37

PARK12

Xq21-q25

HTRA2

PRSS25

2p13.1

PLA2G6

22q13.1

FBXO7

22q11.2-qter

PARK16

1q32

VPS35

16q12

EIF4G1

EIF4G, EIF4F

férences entre les deux groupes : l’âge moyen d’apparition était plus faible chez les porteurs de la mutation (p = 0,004), la durée de la maladie plus longue (9,4 ans vs 6,6 ans ; p < 0,001). Une participation plus précoce des extrémités inférieures a été observée (31,3 % contre 10,7 % ; p = 0,001). La ré-

3q27-qter

ponse à la dopathérapie persistait pendant plus de 5 ans (p < 0,001).

Pour caractériser le phénotype, les cliniciens ont utilisé les mêmes échelles : Montreal Cognitive Assessment (MoCA), UPDRS, échelle de dépression gériatrique (GDS) et questionnaire portant sur les symptômes non moteurs (NMS).

187

spécial AAN

génétique

La mutation LRRK2 G2019S est la principale cause génétique de Parkinson [3]. Cette mutation peut interférer avec l’AMC dans les neurones, ce qui semble causer une accumulation d’α-synucléine, composante majeure des corps de Lewy.

Depuis sa découverte comme cause de maladie de Parkinson familiale, il y a près de 20 ans, l’αsynucléine est au centre de discussions et controverses, car la fonction de ce gène est impliquée dans le développement et la progression de la maladie, et il peut augmenter le risque de lourd handicap physique et de démence [4, 5].

Dans une grande étude de la Mayo Clinic chez 1 098 patients suivis près de 15 ans, l’ADN a été séquencé afin de déterminer la présence de variants génétiques régulant la quantité d’α-synucléine [6]. Les patients ayant une expression réduite d’α-synucléine avaient un risque 23 % plus élevé de développer une forme grave ou une démence. Cette étude serait en faveur de thérapies ciblant l’expression de l’α-synucléine, mais soulève également des questions (d’autant qu’un vaccin ciblant l’αsynucléine est actuellement en phase I). Pour la première fois, ces chercheurs ont observé que la surexpression de l’α-synucléine augmente le risque de développer une maladie de Parkinson, mais d’autres études ont démontré le contraire, la sous-expression étant associée à un plus mauvais score moteur et à une dégradation cognitive.

Cela soulève des interrogations quant à l’efficacité et la sécurité de traitements visant à réduire l’expression de l’α-synucléine dans le Parkinson.

A suivre…

188

Alzheimer : utiliser le “genomewide”1 pour prédire le pronostic ?

Les conférences de l’AAN concernant ce domaine étaient axées sur la détection précoce des symptômes et l’intervention de facteurs de risque modifiables. Etudier l’expression des gènes dans les tissus périphériques de patients atteints de maladies neurodégénératives peut fournir des indications sur leur pathogenèse et identifier de potentiels biomarqueurs. Ainsi, la génétique couplée à l’imagerie et à d’autres biomarqueurs permettrait d’identifier les personnes les plus à risque.

L’étude de familles ayant une forme héréditaire de maladie d’Alzheimer (MA) remonte à 20 ans. A l’époque, ont été identifiées les mutations de trois gènes codant pour la protéine précurseur de l’amyloïde et les présénilines 1 et 2, chacune modifiant la production de bêta-amyloïde. Et le gène le plus fréquemment associé à la MA à début tardif est celui de l’apolipoprotéine E (APOE), qui possède trois formes : APOE e2, qui semble réduire le risque de maladie d’Alzheimer, APOE e4, qui l’augmente, et APOE e3, qui ne semble pas influer sur ce risque.

D’autres facteurs génétiques et environnementaux de susceptibilité sont également impliqués dans le développement de la maladie.

La recherche sur la génétique de la MA progresse, avec la mise à en évidence de liens entre la MA tardive et d’autres gènes : • certaines variations de SORL sur 1- Genomewide : méthode de recherche dans le génome de petites variations, appelées polymorphismes nucléotidiques simples ou SNP, qui se produisent plus fréquemment chez les personnes atteintes d’une maladie particulière que chez les personnes n’ayant pas la maladie. Chaque étude peut cibler des centaines ou des milliers de SNP dans le même temps. Les chercheurs utilisent les données de ce type d’étude pour identifier les gènes qui peuvent contribuer au risque pour une personne de développer une maladie donnée.

le chromosome 11, qui semblent être associées à la MA ; • CLU qui permet de réguler la clairance de la protéine bêta-amyloïde dans le cerveau ; • une carence de la protéine codée par CR1 pouvant contribuer à la persistance d’une inflammation chronique dans le cerveau ; • TREM2, gène récemment identifié, également impliqué dans la régulation de la réponse du cerveau à l’inflammation ; des variants de ce nouveau gène TREM2 augmentent le risque de MA de 2 à 4 fois (similaire à l’augmentation du risque associé au fait d’être porteur d’APOE4).

Les mutations du gène de la préséniline 1 (PSEN1) sont la cause génétique le plus fréquemment identifiée dans la MA. L’étude de l’ARNm provenant du sang périphérique de porteurs de mutations PSEN1 et de non-porteurs pourrait s’avérer intéressante car, malgré le fait que le mécanisme par lequel l’ARNm (inhibiteur de la protéase) est diminué ne soit pas clair, une telle baisse pourrait probablement contribuer à une lésion neuronale [7]. Une importante hétérogénéité clinique existe au sein et entre les familles ayant des mutations de PSEN1. L’équipe de la Mayo Clinic a rapporté les caractéristiques cliniques, neuropsychologiques, d’imagerie cérébrale et génétiques d’une famille porteuse d’une nouvelle mutation dans l’exon 9 de PSEN1, provoquant divers degrés de démence, syndrome parkinsonien, crises d’épilepsie et une paraparésie spastique. L’analyse génétique a identifié la mutation Y288H de PSEN1. Cette hétérogénéité clinique et radiologique associée à cette mutation suggère que sa recherche doit être prise en compte dans les familles ayant des antécédents cliniques mal définis [8].

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

génétique

Les résultats de deux cohortes canadiennes ayant étudié le rôle de ces gènes pour prédire une déficience cognitive nous semblent intéressants : l’étude ESVC évaluant la santé et le vieillissement d’une population de personnes âgées suivies pendant 10 ans, et l’étude ACCORD sur les troubles cognitifs et démences, cohorte longitudinale effectuée dans 8 cliniques spécialisées en démence, avec jusqu’à 7 ans de suivi [9]. Une analyse clinique et génétique a été effectuée chez les sujets diagnostiqués comme ayant une déficience cognitive sans démence (DCSD).

Dans cette cohorte combinée, 152 patients avec DCSD ont progressé vers une démence Alzheimer, et 202 ont été diagnostiqués comme DCSD au départ, mais sont restés stables au cours de la période de suivi. Au vu des résultats, la présence de BIN1, AVA, TOMM40 et APOE peut aider à prédire le risque de progression vers une démence Alzheimer chez les sujets MCI. Au cours de la séance plénière, nous avons eu l’occasion d’écouter Alison Goate [10] qui a fait une mise au point sur les « facteurs de risque génétiques rares et communs dans la maladie d’Alzheimer ». Plusieurs groupes de recherche travaillent actuellement à séquencer le génome de milliers de patients afin d’identifier les variants rares de la MA sporadique. Cependant, les facteurs de risque génétiques ne sont qu’une partie de l’histoire de la maladie. Les biomarqueurs périphériques devraient s’avérer utiles pour évaluer l’efficacité des médicaments et offrir de nouvelles perspectives physiopathologiques. Etudier les changements au cours de la période préclinique constitue un enjeu important. Le Genomewide pourrait nous aider à prédire le pronostic des troubles cognitifs, à identifier de nouveaux facteurs de Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

risque génétiques avant que la maladie ne se manifeste.

Des chevauchements entre SLA et autres maladies neuro­ dégénératives ?

La présentation clinique de la mutation faux-sens GRN A9D est très variable et présente occasionnellement chez des patients souffrant de démence fronto-temporale avec variant comportemental, ce qui est typique pour les autres mutations pathogènes GRN. A l’AAN, il a été rapporté pour la première fois qu’une mutation GRN peut être associée à la SLA [11]. Cela apporte des arguments pour soutenir l’existence de chevauchements probables entre SLA et autres maladies neurodégénératives.

Dans le monde, la mise en place d’équipes multidisciplinaires con­ tribue largement à l’amélioration de la prise en charge clinique de la SLA, de la survie des patients et de

spécial AAN

leur qualité de vie. Des études chez l’Homme sont en cours, avec l’espoir d’identifier des solutions thérapeutiques. Des avancées majeures ont été faites dans la compréhension de la maladie et, après avoir écouté Merit Cudkowicz (Massachusetts) au cours de la session plénière Frontiers in Translational Neurosciences sur le thème « Médicaments, thérapie génique, cellules souches : révolution thérapeutique pour la SLA » [12], il reste encore beaucoup d’espoir !

Génétique et sclérose en plaques Des allèles à risque, ou protègeant contre les rechutes...

La forte composante génétique de la SEP est bien établie. Malgré l’identification de nombreux gènes (moins de 50 % de l’architecture génétique de la SEP ont été expliqués, mais 57 loci géné-

• En bref La maladie d’Unverricht-Lundborg Il s’agit d’une maladie autosomique récessive, fréquente dans la région méditerranéenne. Elle est caractérisée par une variabilité intra et interfamiliale. L’incapacité fonctionnelle est principalement due à des myoclonies d’action. Au début, elle peut être confondue avec une épilepsie myoclonique juvénile.

Une famille tunisienne comptant 6 membres concernés a été rapportée.

Une expansion dodécamère homozygote dans le gène CSTB a été identifiée chez tous les patients. Le phénotype dans la maladie d’UnverrichtLundborg peut être plus proche d’une EMJ que de l’épilepsie myoclonique progressive après une évolution longue de la maladie. Les auteurs ont suggéré que la mutation ULD soit recherchée en cas de caractéristiques atypiques d’EMJ chez les patients méditerranéens ou dans un contexte de consanguinité.

Mihaela Bustuchina Vlaicu (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris) Référence : Hizem Y et al. Juvenile myoclonic epilepsy phenotype in a large tunisian family with genetically proven Unverricht-Lundborg disease. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.091.

189

spécial AAN

génétique

tiques associés sont identifiés), l’effet de facteurs de susceptibilité génétique sur la progression de la maladie n’est pas encore clair.

Chez des patients provenant de deux centres de SEP pédiatrique et présentant un syndrome cliniquement isolé, un génotypage a été effectué dans le but d’identifier des facteurs génétiques associés à un possible taux de rechute [13].

Les résultats suggèrent qu’il existe un “allèle protecteur” associé aux fonctions de mmEL1 (membrane métallo-endopeptidase de type 1) ou TTC34 (domaine de répétition tetratricopeptide 34), qui peut conférer un taux de rechute réduit dans la SEP pédiatrique. Par contre, il semble que l’allèle pour AHI1 (Abelson site d’intégration helper 1) soit associée à un taux de rechute plus élevé (HR 2,08 ; IC 95% : 1,23- 3,52 ; p = 0,006), ce qui nous laisse penser qu’il pourrait être considéré comme un allèle “à risque”.

Les variants génétiques sont-ils capables de prédire la réponse au traitement ?

Bien que le rôle des variants génétiques communs soit clairement

établi par des études récentes sur les cas sporadiques, la contribution de variants rares dans la suceptibilité de développer une SEP reste incertaine. L’étude d’une famille italienne a permis d’identifier de nouveaux variants génétiques rares (gène GRAMD1B) [14].

Une autre question intéresse beaucoup chercheurs et cliniciens : pourquoi la réponse des patients à l’interféron est-elle très hétérogène, et sera-t-il possible d’identifier les variants génétiques capables de prédire la réponse à ce traitement ? Dans une cohorte italienne de patients ayant une SEP-RR, l’ensemble du génome a été étudié pour comparer répondeurs et non-répondeurs au traitement. Les résultats ont montré que l’allèle rs9828519G est associé à un risque accru de non-réponse au traitement par IFNβ, alors que ce variant génétique ne semble pas influencer la réponse à l’acétate de glatiramère. Ce variant pourrait être inclus dans un modèle prédictif de non-réponse à l’IFNβ [15]. Mais il sera nécessaire de valider ces résultats sur de grandes cohortes.

La génétique va probablement

nous aider à aborder une approche thérapeutique personnalisée pour chaque patient atteint de SEP...

La thrombolyse et la génétique...

Les troubles mitochondriaux peuvent causer un mauvais fonctionnement de la phosphorylation oxydative et un défaut dans chacun des cinq complexes de phosphorylation oxydative peut provoquer une pathologie humaine.

Pourquoi pas dans le domaine vasculaire ? Les gènes codant pour la phosphorylation oxydative (OXPHOS) pourraient-ils influencer le risque d’AVC ischémique et d’AVC hémorragique ? Il existerait des liaisons possibles entre les variants génétiques communs des gènes OxPhos et l’AVC [16].

La transformation hémorragique est une complication majeure de l’AVC ischémique qui aggrave l’évolution et augmente la mortalité. Il serait important de pouvoir déterminer pourquoi on assiste parfois à une transformation hémorragique d’un AIC et pourquoi uniquement chez certains patients ? Des voies clés associées à cette transforma-

• En bref Attention aux erreurs diagnostiques !

A ce jour, environ 70 familles avec tremblement myoclonique cortical familial et épilepsie (FCMTE) ont été signalées dans le monde, principalement en provenance du Japon et de l’Europe. Quatre différents loci génomiques, sur les chromosomes 8q23.3-q24.136 (FCMTE1), 2p11.1-q12.27 (FCMTE2), 5p15.31-P158 (FCMTE3) et 3q26.32-3q289 (FCMTE4) ont été identifiés, mais à ce jour les mutations sous-jacentes ne sont pas connues.

Les auteurs d’une étude présentée à l’AAN ont trouvé

de nouveaux gènes en utilisant des approches de séquençage de nouvelle génération, ce qui permet de réduire le nombre de gènes candidats positionnels dans le locus FCMTE2. Et un “détail” clinique a attiré l’attention : parfois, la comorbidité psychiatrique peut constituer un facteur d’erreur de diagnostic qui retarde le diagnostic de 20 ans !

Mihaela Bustuchina Vlaicu (Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris)

Référence : Licchetta L et al. Familial cortical myoclonic tremor and epilepsy: a new pedigree refines the FCMTE2 locus. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.088.

190

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

génétique

spécial AAN

Tableau 2 - Gènes de l’épilepsie idiopathique mendélienne.

Gènes

Syndrome épileptique Canaux ioniques voltage-dépendants

SCN1A

Sous-unité alpha 1 du canal sodium

GEFS+, Dravet

SCN1B

Sous-unité alpha 1 du canal sodium

GEFS+

SCN2A

Sous-unité alpha 2 du canal sodium

BFNIS

KCNQ2

Sous-unité du canal potassium

BFNC

KCNQ3

Sous-unité du canal potassium

BFNC

KCNA1

Sous-unité du canal potassium

EA1 et épilepsie

Gènes de canaux ioniques ligand-dépendants CHRNA4

Sous-unité alpha 4 du récepteur à l’acétylcholine

ADNFLE

CHRNA2

Sous-unité alpha 2 du récepteur à l’acétylcholine

ADNFLE

CHRNB2

Sous-unité alpha 2 du récepteur à l’acétylcholine

ADNFLE

GABRA1

Sous-unité alpha 1 du récepteur GABAA

AD JME, CAE

GABRG2

GEFS+, CAE Autres

LGI1

Inactivé dans les gliomes, riche en leucine

ADLTE

EFHC1

Protein with EF-hand motif

IGE, particulièrement JME

PCDH19

Protocadherin 19

EFMR

ATP1A2

Pompe de Na/K ATPase

FHM (et épilepsies, y compris BFNIC)

POLGI

Polymérase de l’ADN mitochondrial

Phénotypes épileptiques mixtes

AD : autosomique dominante ; ADNFLE : épilepsie du lobe frontal autosomique dominante ; ADLTE : épilepsie du lobe temporal latéral autosomique dominante ; BFNC : convulsions néonatales familiales bénignes ; BFNIS : convulsions familiales néonatales bénignes infantiles ; CAE : épilepsies-absences de l’enfant ; EA1 : ataxie épisodique de type 1 ; EFMR : épilepsie et retard mental limité aux femmes ; FHM : migraine hémiplégique familiale ; GEFS+ : épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus ; GLUT-DS : syndrome de carence du transporteur du glucose de type 1 ; JME : épilepsie myoclonique juvénile ; IGE : épilepsie généralisée idiopathique ; PED : dyskinésie paroxystique induite par l’exercice.

tion hémorragique ont été déjà décrites, notamment celle de l’amphiréguline, un facteur de croissance régulant la métalloprotéinase matricielle-9, un changement de facteur de croissance transformant la bêta-signalisation impliquant SMAD4, INPP5D et IRAK3, et une perturbation de facteurs V et VIII de la coagulation. La rupture de la barrière hémato-encéphalique est un élément central dans la pathogenèse de la transformation hémorragique et les leucocytes peuvent contribuer à ce processus.

On a constaté qu’il existe des différences dans l’expression de l’ARN des leucocytes avant le traitement thrombolytique [17]. A partir de cette observation, des échantillons de sang de patients ont été étudiés avant traitement par thrombolyse Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

et l’ARN de leucocytes a été évalué par l’analyse de microréseaux. Les auteurs de cette étude ont remarqué que les patients ayant fait un AVC ischémique et développé par la suite une transformation hémorragique avaient une expression différentielle de 29 gènes dans les leucocytes circulants avant traitement thrombolytique. Un panel de 6 gènes pouvait prédire que plus tard ce patient développerait une transformation hémorragique, avec une précision de 86,4 %. Des études complémentaires sont nécessaires pour identifier les variantes génétiques responsables et évaluer leurs conséquences fonctionnelles. Il sera nécessaire de faire une évaluation plus approfondie des gènes identifiés, en tant que marqueurs de risque de

transformation hémorragique, d’évaluer leur rôle possible dans la réduction de la transformation hémorragique et déterminer leur potentiel comme cibles thérapeutiques possibles.

Epilepsie : grands progrès et petits gènes…

Samuel F. Berkovic (Université de Melbourne, directeur du Centre de recherche sur l’épilepsie Austin Health, Australie), dans la session plénière est intervenu sur le thème Epilepsy Genetics: Impact at the Clinic 2013 [18]. Il a résumé les progrès étonnants de la technologie génomique, son applicabilité directe à la pratique clinique, car $1000 genome 191

spécial AAN

génétique

Tableau 3 - Les causes génétiques des encéphalopathies épileptiques infantiles.

Encéphalopathies épileptiques infantiles

Causes génétiques

Encéphalopathie néonatale avec suppression-burst EEG : - syndrome Ohtahara - encéphalopathie myoclonique précoce

ARX (♂) CG1 STXBP1

Syndrome de West Syndrome de Lennox-Gastaut

Syndrome de Down (trisomie 21) STK9 (♀ >>> ♂) Délétion 1p36, inv. duplication du chromosome 15

Syndrome de Dravet (épilepsie myoclonique sévère du nourrisson)

SCN1A (mutations de novo et des mutations héréditaires dans un contexte familial de GEFS +) PCDH19 (♀) GABRG2 (dans un contexte familial de GEFS+)

Epilepsie myoclonique astatique avec un mauvais pronostic

SCN1A et GABRG2, dans un contexte familial de GEFS+

est maintenant presque une réalité. A l’heure actuelle, les défauts génétiques qui sous-tendent les épilepsies peuvent être identifiés dans une importante majorité de cas. Samuel Berkovic a rappelé que de nombreux gènes de l’épilepsie découverts à ce jour codent pour les sous-unités de canaux ioniques, ce qui conduit à l’idée que « les épilepsies génétiques sont, au moins en partie, une famille de canalopathies » (Tab. 2). Mais les gènes liés aux canaux non-ioniques apparaissent également comme importants. Des progrès remarquables ont également été réalisés dans le domaine des encéphalopathies épileptiques infantiles, jusque-là mal comprises (Tab. 3) [19].

épilepsie familiale mésiale du lobe temporal

Les facteurs génétiques jouent un rôle important pour pratiquement tous les patients souffrant d’épilepsie. L’épilepsie familiale mésiale du lobe temporal (FMTLE) est un syndrome bien caractérisé, avec une transmission autosomique dominante, mais les études génétiques continuent.

L’utilisation du système SOLiD® (Applied Biosystems, Etats-Unis), facilitant les études complexes de génomes avec un haut degré de 192

précision et la nouvelle génération de séquençage permettent une analyse plus rapide et plus fiable de la région candidate préalablement identifiée par des études de liaison dans le FMTLE. A l’AAN on a remarqué les résultats d’une équipe qui a identifié une région candidate pour MTLE sur le chromosome18p11.31. Fait intéressant, les gènes identifiés sont impliqués dans le développement du cortex, des projections neuronales, de l’orientation des axones et de la transduction du signal, fonctions biologiques liées très probablement aux mécanismes potentiellement impliqués dans le FMTLE [20].

Les microARN (miRNA) sont des ARN non codants, qui régulent l’expression post-transcriptionnelle de l’ARNm codant pour des protéines et l’expression des petits gènes. Les concepts actuels sur la pathogenèse du FMTLE montrent l’implication des miRNA. Une étude a été réalisée chez des patients présentant une FCD type II [21]. Pour identifier les gènes régulés par les miARN anormalement exprimés, l’ARN total a été isolé à partir de tissus obtenus après une intervention chirurgicale. Le profil d’expression des miARN a été évalué par Affymetrix GeneChip. La PCR quantitative a été

utilisée pour valider les miARN et les gènes cibles. Trente-neuf microARN régulés à la baisse ont été révélés. Une diminution de l’expression de trois miARN, hsa-miR34a et hsa-let-7f, a été confirmée par qPCR. Un seul miARN était surexprimé dans les tissus de dysplasie corticale focale ; il s’agit de hsamiR-31, probablement en relation avec le gène cible, NEUROG2. La surexpression de NEUROG2 peut conduire à l’échec de la transition entre neurogenèse et gliogenèse, et pourrait expliquer l’existence de cellules immatures ou mal différenciées, telles que les balloon cells, typiques de la FCD de type II. Il a été observé une régulation négative de DICER1, élément important dans la biogenèse des miARN. Sa régulation à la baisse, pourrait être l’événement clé initial, menant à la baisse substantielle des miARN que les auteurs ont retrouvée dans la FCD. En outre, les trois miARN étant connus pour être des suppresseurs de tumeurs, ils peuvent être à l’origine des caractéristiques histopathologiques aberrantes observées dans la FCD type II, comme les neurones dysmorphiques ou géants.

anomalies du développement cortical

Elles suscitent de plus en plus d’atNeurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

génétique

tention, malgré le fait que, pour la plupart, la présentation électroclinique et radiologique est connue.

Certains types sont rattachés à une anomalie génétique bien identifiée.

Traditionnellement, elles ont été associées à des gènes contrôlant d’importantes étapes de développement. Toutefois, plus récemment, un tableau complexe émerge, avec notamment des candidats tels que la famille des gènes tubulines (TUBA1A, TUBB2B et TUBA8). Dans une cohorte composée de 110 patients atteints de différents types de malformations dues à une anomalie du développement cortical [22], la plupart des variants identifiés étaient des polymorphismes neutres, sauf trois correspondant à des mutations potentiellement délétères des gènes tubulines. Fait intéressant, tous les patients ont eu une schizencéphalie.

Les dysplasies corticales focales sont caractérisées par un spectre d’anomalies dans le développement de la structure laminaire du cortex cérébral humain et elles représentent une cause commune d’épilepsie. De nombreux gènes se sont avérés être liés à plusieurs voies de régulation de la migration neuronale. De gros progrès ont été réalisés dans ce domaine.

De plus en plus, il apparaît que différentes mutations d’un même gène peuvent entraîner des syndromes complètement différents.

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

Depuis quelques années, une nouvelle question a gagné de plus en plus sa place dans le domaine de l’épileptologie : quel est le profil d’expression des miARN dans les tissus des dysplasies corticales focales ?

La multitude de gènes récemment décrits chez des patients ayant des malformations du développement cortical a conduit à un nouveau regard concernant leur classification. Ce qui est vraiment nouveau, c’est le fait que ces troubles sont classés en fonction de leur mode de transmission (autosomique récessive, autosomique dominante, liée à l’X, polygénique, cas rares, etc), mais arrivera aura sûrement une classification optimale qui, pourquoi pas, pourrait « tenir compte des mécanismes d’action des protéines » [23].

Conclusions

D’énormes progrès ont récemment eu lieu dans la compréhension de la neurogénétique tant au niveau des sciences cliniques que de la génétique. Cette année, à l’AAN, nous avons eu l’occasion de revoir une fois encore que, dans le domaine des maladies neurogénétiques, persistent d’importantes questions d’ordres éthique et méthodologique relatives aux tests génétiques, des défis pour l’interprétation des données et surtout des interrogations sur la traduc-

spécial AAN

tion de la neurogénétique dans la pratique clinique. Les progrès technologiques récents dans le domaine de la génétique ont conduit à une accélération de la découverte de gènes, contribuant de façon substantielle à une amélioration du diagnostic et à de nouveaux éclairages sur les mécanismes des maladies pouvant aboutir à des pistes thérapeutiques. Le séquençage de l’ensemble des exomes, voire du génome, apparaît comme une technique de recherche accessible et son énorme puissance pourrait bientôt conduire à des avancées majeures permemant des applications encore plus répandues de la génétique à la clinique. Une avalanche de données, et des défis importants pour nos n patients !

Correspondance Dr Mihaela Bustuchina Vlaicu Service de Neurochirurgie IHU-ICM “Génétique des affections du SNP et des épilepsies” Hôpital Pitié Salpêtrière 47 bd de l’Hôpital 75013 Paris E-mail : vlaicu.mihaela@psl.aphp.fr

Mots-clés : Génétique, Maladie de Parkinson, Maladie d’Alzheimer, Sclérose latérale amyotrophique, Sclérose en plaques, Accident vasculaire cérébral, Epilepsie

193

spécial AAN

génétique

Bibliographie 1. Cresswell S et al. Autosomal-dominant parkinsonism associated with a newly described mutation in DNAJC13: clinical, imaging and pathological description. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S13.002.

2. Alcalay R et al. Parkinson disease phenotype in Ashkenazi Jews with and without LRRK2 mutations. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S13.004.

3. Sheng-Han K et al. LRRK2 G2019S impairs chaperone-mediated autophagy in neurons. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S13.003.

4. Markopoulou K, Ahlskog JE, Anderson K et al. Genetic evidence for a dual and opposing effect of alpha-synuclein expression in preclinical versus clinical Parkinson’s disease. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.059.

5. Markopoulou K, Ahlskog JE, Anderson K et al. Genetic evidence for a dual and opposing effect of alpha-synuclein expression in preclinical versus clinical Parkinson’s disease (IN2-1.003). Neurology 2013 ; 80.

6. Ritz B, Rhodes SL, Bordelon Y, Bronstein J. Alpha-synuclein genetic variants predict faster motor symptom progression in idiopathic Parkinson disease. PLoS ONE 7(5), May 15, 2012.

7. Ringman J et al. Decreased expression of peptidase inhibitors in peripheral blood from familial Alzheimer’s disease mutation carriers. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S34.004.

8. Wicklund M et al. Familial dementia, parkinsonism, seizures and spastic paraparesis associated with the novel Y288H presenilin-1 mutation. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : PD5.008.

9. Omoumi A et al. Contribution of genetic risk factors in progression from cognitive impairment to Alzheimer disease in 2 large Canadian cohorts.

66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S34.001.

10. Goate A. Hot topics Plenary Session. Rare and common genetic risk factors for Alzheimer’s disease. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.

11. Fujioka S et al. Clinicopathologic variability of GRN A9D mutation, including amyotrophic lateral sclerosis. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.077.

12. Cudkowicz M. Drugs, gene therapy, stem cells: therapeutic revolution in ALS. Frontiers in translational neuroscience, Plenary Session. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.

13. Graves J et al. Multiple sclerosis genetic susceptibility factors rs4648356

and rs11154801 are associated with relapse rate in pediatric patients. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.133.

14. Martinelli Boneschi F et al. A novel multiple sclerosis susceptibility variant in GRAMD1B gene. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.136.

15. Esposito F et al. An SLC9A9 variant influences treatment response in interferon beta treated multiple sclerosis patients. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.141.

16. Anderson C et al. Common variants within oxidative phosphorylation genes influence risk of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S42.002.

17. Jickling GE et al. Genomic analysis of leukocyte mRNA suggests immune predisposition to hemorrhagic transformation in ischemic stroke.

66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S42.006.

18. Berkovic SF. Frontiers in Translational Neuroscience Plenary Session.

Epilepsy genetics: impact at the clinic 2013. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.

19. Depienne C, Gourfinkel-An I, Baulac S, Le Guern E. Genes in infantile epileptic encephalopathies. Jasper’s. Basic mechanisms of the epilepsies.

Fourth Edition, 2012 : 1-19.

20. Santos R et al. Using next-generation sequencing technology to identify candidate genes for familial mesial temporal lobe epilepsy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S08.001.

21. Kan AA, van Erp S, Derijck AAHA et al. Genome-wide microRNA profiling of human temporal lobe epilepsy identifies modulators of the immune response. Cell Mol Life Sci 2012 ; 69 : 3127-45.

22. Souza D et al. A new look into genes involved in malformations of cortical development reveals a complex relationship between molecular findings and phenotype. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S08.003.

23. Avansini S et al. Down-regulation of DICER1 leading to abnormal expression of mature microRNAs and NEUROG2 is involved with aberrant neuroglial differentiation in focal cortical dysplasias (FCD). 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S08.002.

24. Barkovich AJ, Guerrini R, Kuzniecky RI et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 2012 : 135 : 1348-69.

Bulletin d’abonnement à Neurologies • Déductible de vos frais professionnels dans son intégralité • Pris en charge par le budget formation continue des salariés A nous retourner accompagné de votre règlement à : Expressions Santé 2, rue de la Roquette – Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax. : 01 49 29 29 19 - E-mail : neurologies@expressions-sante.fr

www.neurologies.fr • www.neuroaccess.fr 4 Je m’abonne pour 10 numéros q Abonnement 75 E TTC (au lieu de 90 E prix au numéro) q Institutions 80 E TTC q Etudiants 50 E TTC (joindre photocopie de la carte d’étudiant)

Frais de port (étranger et DOM TOM) NEURO 158

q + 13 E par avion pour les DOM-TOM et l’UE q + 23 E par avion pour l’étranger autre que l’UE

Application ­Neurologies pour iphone

q Pr q Dr q M. q Mme q Mlle Nom : ......................................................................................................................

Prénom : ................................................................................................................

Adresse d’expédition : ..................................................................................... .................................................................................................................................. ..................................................................................................................................

Code postal : ........................... Ville : ...............................................................

Tél. : _ _ . _ _ . _ _ . _ _ . _ _ ; Fax : _ _ . _ _ . _ _ . _ _ . _ _ Mail : .......................................................................................................................

Règlement q Chèque à l’ordre d’Expressions Santé q Carte bancaire N° : Expire le : Cryptogramme :

(bloc de 3 chiffre au dos de votre carte)

Signature obligatoire e

L’abonnement à la revue Neurologies vous permet de bénéficier d’un accès illimité et gratuit à l’intégralité des sites d’Expressions Santé : neurologies.fr diabeteetobesite.org geriatries.org cardinale.fr onko.fr rhumatos.fr ophtalmologies.org

rendez-vous de l’industrie

Sclérose en plaques

RebiDoseTM prêt à l’emploi facilite l’injection de Rebif® au quotidien

A

près l’arrivée de RebiSmartTM en 2010 (1er et seul dispositif d’injection électronique, avec cartouches multidoses pour 1 semaine de traitement), Merck Serono propose une nouvelle alternative aux patients atteints de sclérose en plaques, avec le dispositif d’auto-injection de Rebif® (interféron bêta-1a) : le stylo prérempli RebiDoseTM, stylo prêt à l’emploi à usage unique. L’intérêt de ce dispositif est sa simplicité et sa sécurité d’utilisation : l’aiguille de 29 G est incluse dans le stylo injecteur et protégée par un capuchon rétractile, et le stylo peut être manié facilement pour tous les sites d’injection. Trois présentations de RebiSmartTM sont disponibles : coffret d’initiation (6 stylos dosés à 8,8 µg et 6 stylos à 22 µg), boîte de 12 stylos dosés à 22 µg et boîte de 12 stylos à 44 µg.

Une étude utilisateurs ouverte de phase IIIb chez des patients SEP-RR traités par RebiDoseTM 44 µg x 3/sem a montré que 86 % des patients jugeaient l’injection simple ou très simple et trois quarts des patients ont souhaité poursuivre le traitement avec cette forme. Dans le cadre de son “Programme SEP” (validé par l’ANSM), Merck Serono offre aux patients, sur proposition du neurologue, un service d’apprentissage aux injections de Rebif® à domicile avec le concours d’un réseau infirmier, ainsi qu’un service de collecte des dispositifs d’injection usagés (conteneurs collectés à domicile tous les 3 mois).

Merck Serono poursuit ses recherches avec un modulateur du récepteur à la sphingosine-1-phosphate (S1P) oral, ONO-4641, peptide thérapeutique issu de la plateforme technologique d’Apitope, ATX-MS-1467, et l’acétate de plovamer (PI-2301), copolymère peptidique de 2e génération qui stimulerait la réponse immunitaire au travers de ses mécanismes de régun lation.

Sclérose en plaques

SEP en scène, 2e édition

N

ovartis, en partenariat avec l’Association Française des Sclérosés en Plaques (AFSEP) et la Ligue Française contre la Sclérose en Plaques (LFSEP), présente pour la 2e année la campagne “SEP en scène”, destinée à informer et sensibiliser le grand public sur la SEP. Ecrite à partir de témoignages de patients, “SEP en scène”, construit avec les différents acteurs impliqués dans la sclérose en plaques, raconte les espoirs, les non-dits et les difficultés engendrés par la maladie au travers de trois thématiques majeures : l’annonce du diagnostic et le partage avec l’entourage, le vécu d’une prise en charge pluridisciplinaire avec ses contraintes et ses espoirs, et le reten-

Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

tissement de la maladie sur la vie familiale, professionnelle et sociale. En 2013, la campagne “SEP en scène” prolonge sa tournée régionale à Paris (28 mai), Roubaix (20 juin), Marseille (26 septembre), Strasbourg (9 octobre) et Bordeaux (28 novembre). Pour cette édition, Novartis initie des tables rondes pluridisciplinaires. Institutionnels, collectivités, praticiens, patients… des villes concernées vont être amenés à réfléchir ensemble à la mise place ou à l’amélioration d’actions concrètes régionales pour que l’activité physique s’intègre harmonieusement dans le quotidien des patients. n Pour en savoir plus : www.sepenscene.com

Sclérose en plaques

La “Maison de la SEP”

D

epuis 4 ans, l’Association française des sclérosés en plaques (AFSEP), l’Association des Paralysés de France (APF), la Ligue française contre la sclérose en plaques, l’association Notre sclérose, avec le soutien de Biogen Idec, permettent aux patients et à leurs proches de rencontrer en dehors de l’hôpital et dans un même lieu convivial, leurs associations locales et nationales, le réseau de santé régional et les professionnels de santé concernés par leur pathologie. Cette année, des ateliers sur l’intérêt de l’art-thérapie dans la SEP seront également proposés. A la suite de la semaine de la sclérose en plaques (22-29 mai 2013) et de la Journée mondiale de la SEP (29 mai 2013), la “Maison de la SEP” ouvre ses portes dans 8 villes de France : Clermont-Ferrand (1er juin), Aurillac (5 juin), Dijon (1er juin), Lille (31 mai), Marseille (31 mai), Nantes (31 mai et 1er juin), Paris (31 mai et 1er juin) et Toulouse (1er juin). n Pour en savoir plus : www.lamaisondelasep.com

Sclérose en plaques

Aubagio® : résultats de l’étude TOPIC

S

anofi et sa filiale Genzyme annoncent les premiers résultats positifs de l’essai multicentrique en double aveugle TOPIC destiné à déterminer si l’instauration précoce d’un traitement par tériflunomide oral 7 et 14 mg 1 fois/j vs placebo chez des patients ayant présenté des premiers symptômes évocateurs d’un syndrome clinique isolé (SCI) pouvait empêcher ou retarder l’installation d’une sclérose en plaques cliniquement définie. TOPIC a été mené chez 618 patients ayant eu un 1er événement neurologique démyélinisant aigu ou subaigu bien défini, ainsi que des premiers symptômes de SEP dans les 90 jours suivant la randomisation et dont les clichés IRM révélaient deux lésions ou plus en T2 caractéristiques de la SEP. Chez les patients traités à la dose de 14 mg, une réduction de 43 % du risque d’évolution vers une SEP cliniquement définie a été observée au cours des 2 ans de l’étude, par rapport au placebo (p = 0,0087) ; chez les patients traités par la dose de 7 mg, la réduction est de 37 % vs placebo (p = 0,0271). n

195

neuroagenda

Alzheimer’s association international conference – AAIC 2013

XX World Congress on Parkinson’s Disease and related disorders

13-18 juillet 2013, Boston

8-11 décembre 2013, Genève

• Renseignements et inscriptions Alzheimer’s Association International Conference 225 North Michigan Avenue, Fl. 17 Chicago, Illinois 60601-7633 - USA Site : www.alzh.org/aaic - Informations générale : E-mail : aaic@alz.org - Tél. : +1 312 335 5790 - Inscriptions : Darnella Harris Tél. : +1 312 335 5833 - E-mail : DHarris1@alz.org

• Renseignements et inscriptions Kenes International 1-3 rue de Chantepoulet - PO Box 1726 - CH-1211, Geneva 1 Suisse - Tél. : +41 22 908 048 - Fax : +41 22 906 9140 E-mail : reg_parkinson2013@kenes.com Site : www2.kenes.com/parkinson/Pages/Home.aspx

23rd Alzheimer’s europe conference 10-12 octobre 2013, Malte • Renseignements et inscriptions Alzheimer Europe 145, route de Thionville L-2611 Luxembourg Tél. : +352-29 79 70 - Fax : +352-29 79 72 E-mail : info@alzheimer-europe.org Site : www.alzheimer-europe.org/Conferences/St.-Julian-sMalta-2013

8th international congress on vascular dementia, ICVD 2013 - & First cognitive impairment european meeting 17-20 octobre 2013, Athènes • Renseignements et inscriptions Kenes international 1-3, rue de Chantepoulet - P.O. Box 1726 - CH-1211 Geneva 1 Suisse - Tél. : +41 22 908 0488 - Fax : +41 22 906 9140 E-mail : icvd@kenes.com Site : www2.kenes.com/vascular/Pages/home.aspx

15e Rencontres de Neurologies 16-18 décembre 2013, Paris

15es RENCONTRES DE NEUROLOGIES

• Renseignements et inscriptions Expressions Santé es RENCONTRES 2 rue de la Roquette - Cour de Mai - 75011 15 Paris DE NEUROLOGIES Tél. : 01 49 29 29 29 Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : neurologies@expressiongroupe.fr 15 RENCONTRES DE NEUROLOGIES Site : www.neurologies.fr/rencontres-de-neurologies/ es

CONGRÈS

Quand soumettre vos abstracts ? z 67th AES (American Epilepsy Society) 6-10 décembre 2013, Washington Date limite de soumission des abstracts : 13 juin 2013 Site : www.aesnet.org/

z 5e Congrès français de psychiatrie 27-29 novembre 2013, Nice Date limite de soumission des abstracts : 31 août 2013 Site : www.congresfrancaispsychiatrie.org

67th AES - American Epilepsy Society

z XX World Congress on Parkinson’s Disease and related disorders

6-10 décembre 2013, Washington

8-11 décembre 2013, Genève

• Renseignements et inscriptions Site : www.aesnet.org/

Date limite de soumission des abstracts : 1er septembre 2013 Site : www2.kenes.com/parkinson/Pages/Home.aspx

petites annonces Publiez votre annonce en 1 clic sur notre site

Vous recherchez un médecin ou un remplaçant pour compléter votre équipe médicale ?

Contactez nos services pour une diffusion maximale de votre petite annonce

Offres d’emploi, demandes d’emploi, remplacements, installations, immobilier, matériel médical 196

Claire Lesaint Tél. : 01 49 29 29 20 - Fax : 01 49 29 29 19 Mail : clesaint@expressions-sante.fr ou connectez-vous sur la rubrique “petites annonces” de nos sites : www.neurologies.fr & www.offres-sante.fr Neurologies • Mai 2013 • vol. 16 • numéro 158

Abonnez-vous à

et accédez gratuitement à toutes les revues du groupe Expression centralisées sur :

Portail spécialiste multidisciplinaire exclusivement réservé aux médecins

Cardiologie Cardinale d www.cardinale.fr Diabète & Obésité d www.diabeteetobesite.org Repères en gériatrie d www.geriatries.org OnKo+ d www.onko.fr Pratiques en Ophtalmologie d www.ophtalmologies.org Rhumatos d www.rhumatos.fr Neurologies d www.neurologies.fr