sclérose en plaques
spécial AAN - 2e partie
2 Traitements de la SEP Les nouveautés de l’AAN n Le retour d’anciennes molécules et les derniers résultats des études sur les molécules acCaroline Bensa* tuelles ou en développement.
Le retour de l’Imurel ?
Taux annualisé de poussées
Une équipe italienne [1] a montré dans un essai multicentrique, randomisé, en ouvert, de 73 SEP-RR sous un interféron bêta (IFN) et 77 sous azathioprine (AZA), que le taux annualisé de poussée (TAP) est inférieur sous AZA que sous IFN ; l’analyse de non-infériorité montre que l’AZA fait au moins aussi bien que l’interféron sur ce paramètre (Fig. 1). L’efficacité sur les critères IRM est également comparable entre AZA et IFN.
0,7 0,6
P = 0,06
0,5 0,4 0,3
AZA IFN
0,2 0,1
Année 1
Année 2
Années 1 + 2
Figure 1 – Azatioprine (AZA) vs interféron (IFN) : taux annualisé de poussées [1].
Mitoxantrone et cancer colorectal
Dans ce travail allemand [2], 676 patients ont été suivis sur une durée médiane de 8,5 ans après le début du traitement. Le risque de cancer après mitoxanthrone est multiplié par 1,5 par rapport à la population générale. La fréquence des leucémies aiguës myéloïdes était dans la fourchette attendue (0,6 %). Le risque de cancer colorectal était multiplié par 3 (délai médian 6A). Pour les autres cancers le risque n’était pas augmenté. Si ces données sont confirmées le dépistage du cancer colorectal devrait faire partie du suivi systématique post-mitoxantrone.
* Service de neurologie, Fondation A de Rothschild, Paris
Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159
BG-12 (diméthylfumarate) Sécurité et tolérance : analyse intégrée des phases II et III, vs placebo
Les données poolées de deux études de phase III, DEFINE et CONFIRM, et d’une étude de phase II ont été présentées [3], soit 1 215 patients SEP-RR dans le bras placebo, 1 196 dans le bras 240 mg deux fois par jour et 1 202 patients ayant reçu 240 mg trois fois par jour. L’incidence des évènements indésirables et des événements indésirables graves est semblable dans les trois groupes. Il n’a pas été observé d’infection opportuniste sous BG-12, ni d’augmentation du risque de cancer. Quatre décès ont été relevés, répartis entre les trois
bras, non liés au traitement. Les évènements indésirables les plus fréquents sous BG-12 étaient les flushes et les troubles gastrointestinaux (diarrhées, nausées, douleurs abdominales), dont la fréquence diminuait après le premier mois. Une lymphopénie modérée apparaissait en moyenne après 6 mois de traitement, sans atteindre le seuil pathologique. Seuls 6 % des patients traités par 240 mg deux fois par jour ont présenté une lymphopénie < 500, réversible. Les perturbations des bilans rénaux et hépatiques ont été observées de façon identique entre les trois groupes.
Evolution temporelle de l’effet du traitement
540 patients de DEFINE et 681 pa207
Natalizumab Le risque de LEMP est-il corrélé à sa concentration plasmatique ?
La concentration plasmatique de natalizumab (Tysabri®) augmente avec le nombre de perfusions, surtout après 33 mois ; cette concentration est liée à la saturation des récepteurs lymphocytaires VLA4, et à la masse corporelle (Fig. 2 et 3). Si le risque de LEMP est corrélé à la concentration plasmatique de natalizumab, les cas de LEMP devraient être plus fréquents chez les patients de poids inférieur. Effectivement, les auteurs [5] observent une incidence supérieure chez les patients de faible poids, expliquant peut-être la différence de prévalence entre l’Europe et les USA (Fig. 4). Ils suggèrent d’espacer les cycles de perfusion à 5 ou 6 semaines afin d’abaisser les concentrations plasmatiques.
Pharmacocinétique et pharmacodynamique du natalizumab, au cours de l’étude RESTORE
Dans ce travail [6] qui a suivi les patients au cours d’une fenêtre thérapeutique de 6 mois, les auteurs ont constaté que la désaturation des récepteurs lymphocytaires à 16 semaines coïncidait avec la reprise de l’activité radiologique. Les patients avec des concentrations plasmatiques plus faibles 208
40
AFFIRM n = 440 SENTINEL n = 259 RMMSC n = 204
35 30 25
Moyenne 6 mois 21,3 23,4
20 AFFIRM SENTINEL
15 10
Moyenne 24 mois 27,9 29,1
% d'augmentation 30 % 24 %
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 Dose mensuelle (cycles de traitement de 28-30 jours)
Figure 2 – Evolution des concentrations plasmatiques de natalizumab [6].
50
Taux plasmatique moyen de natalizumab (µg/ml)
tients de CONFIRM ont été suivis en IRM (S24, S48, S96) [4]. 80 % ont terminé les études. L’effet sur le taux annualisé de poussées apparaît précocement (déjà présent sur la période 0-12 semaines). L’effet radiologique est précoce également (présent sur la période 0-24 semaines).
sclérose en plaques
Taux plasmatique moyen de natalizumab (µg/ml)
spécial AAN - 2e partie
40
p 0,0001
30 20 10
0
70
n = 60
90
n = 33
110 n = 23
130 n=5
> 150 n=3
Masse corporelle (kg)
n = 124 (cycles de 28-30 jours de traitement) Figure 3 – Masse corporelle et concentration plasmatique de natalizumab. Cohorte RMMSC [6].
8,2 % Reste du monde (27)
54,1 % USA (179)
37,6 % UE (125)
% de cas de LEMP prévus
6,3 % Reste du monde (21)
35,3 % USA (117)
58,3 % UE (193)
% de cas de LEMP observés
Figure 4 - Répartition géographique des LEMP sous natalizumab, attendues et observées [6]. Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159
sclérose en plaques
CARE MS I
0,3 0,24
0,22 0,2 0,13 0,1 0 Y1
Y2
Y3
Taux annualisé de poussées
Taux annualisé de poussées
0,4
CARE MS II 0,4 0,3
0,28 0,25
0,25
0,2
Neuroprotection avec l’amiloride dans les SEP primaires progressives ?
Le canal ionique ASIC 1 est surrégulé dans la SEP. Son inhibition diminue la perte axonale dans des modèles animaux. Quatorze patients ont été suivis radiologiquement en prétraitement pendant 18 mois et sous traitement pendant 1 an [7]. La progression de l’atrophie (brain cerebral volume) est réduite dans le groupe traité (p = 0,018). Les dommages tissulaires mesurés en tenseur de diffusion sont réduits dans le corps calleux, le faisceau cortico-spinal et le thalamus.
ocrélizumab et SEP-RR
Le suivi à 144 semaines d’une étude de phase II a été présenté [8]. L’ocrélizumab (OCR) est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD 20. Les patients, répartis en quatre bras, étaient traités 96 semaines, avec des doses de traitement toutes les 24 semaines. Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159
gression du handicap et l’activité IRM. L’incidence des évènements indésirables et évènements indésirables graves est identique entre les trois groupes. Par ailleurs, ont été observés les mêmes effets secondaires qu’avec les IFN classiques.
0,1 0 Y1
Y2
Y3
Figure 5 – Alemtuzumab. Phase d’extension de CARE MS I et CARE MS II.
présentent une désaturation des récepteurs lymphocytaires VLA4 plus rapide.
spécial AAN - 2e partie
Un bras débutait par le placebo, un autre par un interféron, le 3e par OCR 600 mg et le 4e par OCR 1 000 mg. L’efficacité radiologique sur les prises de gadolinium se maintient à 144 semaines. L’efficacité sur le taux annualisé de poussées et la déplétion lymphocytaire se maintiennent. Un patient a présenté un syndrome inflammatoire systémique de sevrage (SIRS). Aucune infection opportuniste n’est apparue. Les phases III dans les formes PP (ORATORIO) et RR (OPERA I et II) sont en cours et les inclusions sont terminées. Les résultats sont attendus pour 2015.
Peg-interféron : étude ADVANCE
La liaison à une molécule de polyéthylène-glycol augmente la demivie et améliore l’immunogénicité de la molécule d’interféron. Dans cette étude [9] en trois bras, le premier recevait le placebo, le second 125 µg de Peg-IFN toutes les 4 semaines et le troisième 125 µg de Peg-IFN toutes les 2 semaines. Les doses ont été instaurées après une titration initiale. Le TAP à 1 an était réduit de 27,5 % sous Peg-IFN/4 sem et 35,6 % sous peg-IFN/2 sem. Les deux doses diminuent la pro-
Alemtuzumab : suivi à 3 ans des patients de CARE-MS I et CARE MS II [10-13]
Les deux études ont été réalisées versus comparateur actif (Rebif®). Dans les études princeps, le TAP est diminué de 55 % dans CARE MS I, et 49 % dans CARE MS II. La progression de l’EDSS contrôlé à 6 mois est réduite de 42 % dans CARE MS II. Au cours de la phase d’extension (Fig. 5 et 6), les patients qui présentaient une activité de la maladie pouvaient recevoir une cure supplémentaire à 48 mois ; cette procédure a concerné 18 % des patients de CARE MS I et 20 % des patients de CARE MS II. L’utilisation d’immunomodulateurs était autorisée, basée sur la décision de l’investigateur. Les patients qui avaient reçu initialement de l’IFN bêta-1a débutaient quant à eux le traitement par alemtuzumab avec deux cures annuelles. Des réactions liées à la perfusion ont été observées, de même type et avec la même fréquence que dans l’étude principale. Il n’est pas apparu de nouvel enjeu de sécurité. Les sorties d’étude ont concerné essentiellement les patients ayant reçu de l’IFN lors de la phase initiale (3,8 % vs 1,8 %). La proportion de patients libres de poussée était de 67 % la 3e année pour les patients de CARE MS I (78 % année 2), et 55 % dans CARE MS II (65 % année 2). La plupart des EDSS sont restés endessous des valeurs prétraitement. Les évènements indésirables ont 209
concerné 81,1 % des patients, les évènements indésirables graves 8,5 %. Les infections ont concerné 50,3 % des patients, les infections graves 1,6 %. Beaucoup d’infections herpétiques (16 %) ont été observées après chaque perfusion, dont la fréquence s’est montrée diminuée sous traitement préventif par aciclovir administré le premier mois. Des dysthyroïdies sont apparues chez 29,9 % des patients sur les 3 années. Leur incidence augmente de façon retardée la troisième année (Fig. 7). Des thrombopénies autoimmunes sont apparues chez 1,3 % des patients. Il y a eu 3 cas de néphropathie autoimmune. En conclusion, l’efficacité est durable, la sécurité est dans la lignée de ce qui était déjà connu. La gestion des effets indésirables devrait donner lieu à un protocole soutenu de monitoring et d’éducation des patients.
Laquinimod
La phase d’extension de l’étude ALLEGRO a été présentée [14], jusqu’à 36 mois. 372 patients étaient dans le bras early start et 368 dans le bras delayed start. En terme d’effet sur le handicap, le traitement est efficace également dans le bras delayed start, mais les courbes restent parallèles, l’écart se maintient au bénéfice des patients qui ont débuté le traitement plus tôt. A noter, des anomalies des transaminases dans 30 % des cas au début du traitement.
Tériflunomide Analyse en sous-groupes de l’étude TOWER
Le tériflunomide a un effet cyto statique sur les lymphocytes B. Dans l’étude TOWER [15], 273 patients étaient sous placebo, leur 210
sclérose en plaques
25
20 Pourcentage de patients
spécial AAN - 2e partie
■ Alemtuzumab 12 mg ■ Alemtuzumab 24 mg ■ Total Alemtuzumab
20,5
15
14,0
13,2 10,7
10
5
19,4
11,1
8,7 6,2
5,7
N à risque Alemtuzumab 12 mg Alemtuzumab 24 mg Total Alemtuzumab
Année 1
Année 2
Année 3
811 161 972
810 159 969
772 157 929
Figure 7 – Incidence des dysthyroïdies sous alemtuzumab.
taux annualisé de poussée (TAP) a été de 0,501 ; 300 patients étaient sous tériflunomide 7 mg, leur TAP a été de 0,389 ; et 258 patients étaient sous tériflunomide 14 mg, leur TAP a été de 0,319. De plus, la dose de 14 mg a réduit le risque de progression du handicap de 15,8 %. Les études de sous-groupes ont montré un effet sur la progression plus marqué chez les hommes et chez les patients qui avaient fait plus de 3 poussées l’année précédente ou plus de 4 les deux années précédentes. L’effet sur le TAP était plus marqué chez les Asiatiques et chez les patients qui n’avaient jamais reçu de traitement de fond.
Réponse immune après vaccin contre la grippe
Une étude [16] s’est intéressée à la réponse immune après vaccin contre la grippe, sous tériflunomide : la réponse biologique est en accord avec les valeurs attendues, comme sous traitement par interféron bêta.
Suivi des taux de leucocytes sous tériflunomide [17]
Les leucocytes baissent de 15 %
en moyenne, dans les 6 premiers mois, pour ensuite rester stables par rapport aux sujets sous placebo, concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, sans atteindre des valeurs pathologiques. Le risque d’infection n’est pas augmenté par rapport au placebo.
Fingolimod : effet sur la progression radiologique de l’atrophie
Le fingolimod diminue la progression de l’atrophie par rapport au traitement par IFN bêta à 1 an dans TRANSFORMS, et par rapport au placebo à 2 ans dans FREEDOMS et FREEDOMS II [18] (Fig. 8). Cet effet apparaît dès le 6e mois, et il est plus marqué chez les patients qui avaient des lésions rehaussées après injection de gadolinium à l’entrée dans l’étude.
Correspondance Dr Caroline Bensa Fondation A de Rothschild Service de neurologie E-mail : cbensa@fo-rothschild.fr Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159
sclérose en plaques
Atrophie moyenne vs baseline
Mois 0 0
12
Mois 0 0
6
12
spécial AAN - 2e partie
24
Mois 0 0
-0,2
-0,2
-0,2
-0,4
-0,4
-0,4
-0,6
-0,6
-0,6
-0,8
-0,8
-0,8
-1,0 -1,2
-1,0
TRANSFORMS Fingolimod 1,25 mg (n = 420) Fingolimod 0,5 mg (n = 423) IFN beta-1a IM (n 421)
-1,4
-1,2
6
12
24
-1,0
FREEDOMS Fingolimod 1,25 mg (n = 429) Fingolimod 0,5 mg (n = 425) Placebo IM (n 418)
-1,4
-1,2
FREEDOMS II Fingolimod 1,25 mg (n = 270) Fingolimod 0,5 mg (n = 258) Placebo IM (n = 355)
-1,4
Figure 8 - Fingolimod : évolution de l’atrophie vs IFN bêta à 1 an dans l’étude TRANSFORMS, et vs placebo dans FREEDOMS [19].
Mots-clés : Sclérose en plaques, Azatioprine, Mitoxanthrone, BG-12, Diméthylfumarate, Natalizumab, Amiloride, Ocrélizumab, Peg-interféron, Alemtuzumab, Laquinimod, Tériflunomide, Fingolimod
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