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spécial AAN - 2e partie

Nerfs & MUSCLEs

1 Nerf périphérique, motoneurone

et jonction neuromusculaire Honneur aux Français...

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La douzaine d’heures de vol a suffi à me faire regretter ma sur-spécialité ! Nerf, jonction

neuromusculaire, corne antérieure… manifestement, la crise s’étend aussi au périphérique ! Il est assez clair que les congrès spécialisés coupent l’herbe sous les pieds des congrès généralistes. Et pourtant, quand on est au bal, il faut danser, même si on n’aime pas la musique jouée. Alors allons-y et picorons le meilleur de cette mauvaise année ! Sans chauvinisme, je le promets, les Français en 2013 nous ont sauvé de l’ennui.

Nerf périphérique Neuropathies à la vincristine… les enfants ne sont pas des adultes “modèle réduit” !

L’équipe de Nantes a été mise en lumière, pour ne pas dire “highlightée”, avec un poster exposé deux fois et discuté.

Pouclet-Courtemanche et al. [1] ont rapporté rétrospectivement, entre 2009 et 2012, 17 enfants âgés de 1 à 17 ans et ayant présenté une neuropathie périphérique à la vincristine. Alors que le profil attendu est une neuropathie axonale longueur-dépendante, les auteurs ont retrouvé 76,5 % d’atteinte motrice, 11,8 % d’atteinte de nerfs crâniens et 64,7 % de dysautonomie.

Dans presque un quart des cas, la marche a été un moment impossible. A l’électroneuromyogramme (ENMG), le profil était toujours axonal, mais la distribution des anomalies était souvent non-lon-

*Service de Neurologie, CHU de Saint-Etienne

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gueur-dépendante (52,9 %). Dans 4 cas (23,5 %), il s’agissait d’une atteinte multitronculaire. Toutes ces données, et notamment chez les sujets les plus jeunes, s’écartent des connaissances sur les neuropathies à la vincristine de l’adulte et doivent être connues pour un diagnostic et une prise en charge thérapeutique rapides et adaptés.

Neuropathie amyloïde familiale… les neurologues deviennent thérapeutes ?

Nous connaissons tous la gravité des neuropathies amyloïdes familiales. La possibilité d’un traitement par méglumine Vyndaqel® (tafamidis) représente une grande source d’espoir pour les patients.

A quelques jours de la présentation d’un essai contrôlé lors d’un colloque dédié, Sekijima et al. [2] de Matsumoto, Japon, ont rapporté 18 patients traités en ouvert par 500 mg par jour de diflusinal dans des formes de la maladie à début tardif. La comparaison était réalisée avec un groupe contrôle histo-

Jean-Philippe Camdessanché*

rique. Les patients ont été traités 35 ± 2,4 mois. Ce stabilisateur de la TTR a permis d’augmenter le taux de TTR plasmatique (p = 0,001).

Concernant l’amplitude du potentiel global d’action de nerf ulnaire, elle diminuait au cours de l’étude de 6,6 % sous diflusinal versus 30,5 % dans le groupe contrôle (p = 0,0003). Dans le même ordre d’idées, le nombre de nerfs tibiaux non stimulables à la fin de l’étude était de 33,3 % sous diflusinal versus 100 % sous placebo (p = 0,002).

Ces résultats sont de bon augure.

Il faudra ceux de l’étude randomisée pour conclure. Il est important de noter que le diflusinal est aussi peu cher et que la méglumine est coûteuse.

Neuropathies amyloïdes familiales en France… de plus haut, on voit mieux !

• Adams et al. [3] (Paris) ont rapporté l’expérience du centre référent 5 ans après sa création.

Son travail met en exergue que, finalement, seulement un quart des patients correspond au profil Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159

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portugais, avec une neuropathie sensitive de distribution longueur-dépendante et une dysautonomie au premier plan. Les autres patients ont des formes cliniquement beaucoup plus trompeuses avec une présentation multifocale, sensitivomotrice d’emblée, à prédominance motrice ou ataxiante. Il a montré aussi que la mutation Met30TTR n’était retrouvée que dans deux tiers des cas.

différents (p = 0,04), en défaveur des patients douloureux. L’épreuve durant 12h au total, l’aire sous la courbe représentée par la glycémie des patients douloureux durant les 5 premières heures était significativement supérieure. Cette étude, comme d’autres plus anciennes, incite à une grande vigilance quant à la possibilité d’avènement d’un diabète en cas de neuropathie débutante et/ou de douleurs neuropathiques.

l’hypothèse que certaines neuronopathies concernant les petites fibres pourraient avoir un substratum inflammatoire. Il va falloir maintenant rechercher des biomarqueurs et réfléchir à la thérapeutique.

• Théaudin et al. [4] (Paris) ont illustré cela en présentant 28 des 119 patients inclus dans le centre entre 2008 et 2012 et qui avaient une présentation multifocale avec un début aux membres supérieurs.

Il s’agissait d’hommes surtout (82,1 %), d’âge moyen 62,6 ans (4184), avec un délai diagnostique moyen de 4 ans (1-21,7). La mutation Met30TTR n’était présente que dans 42,9 % des cas. Le début était sensitif chez 89,3 %, sans distribution tronculaire. La dysautonomie et les troubles sensitifs aux membres inférieurs commençaient 18 et 31 mois plus tard, respectivement. Les auteurs discutent un mécanisme vasculaire pour ces troubles, du fait de la mise en évidence de dépôts amyloïdes près des vaisseaux épineuraux, pouvant conduire à une occlusion de leur lumière.

Neuronopathie des petites fibres… du concept aux preuves ?

Le diagnostic de PIDC repose sur des données cliniques, neurophysiologiques et le cas échéant anatomopathologiques. Si la physiopathologie est inflammatoire autoimmune, le mécanisme concret de la maladie reste mal connu et nous ne disposons toujours pas d’un biomarqueur biologique.

Illa et al. (Barcelone, Espagne) ont publié tout récemment dans Annals of Neurology un travail identifiant la contactin-1 comme étant la cible d’anticorps chez des patients PIDC. Ce travail a été l’objet d’un poster à l’AAN [7]. La contactin-1 est une protéine paranodale associée à CASPR1. Dans un série de 46 patients, 2 avaient des anticorps anti-contactin-1 et un autre en plus des anticorps anti-CASPR2.

Dans les trois cas, le pattern électroclinique était identique, avec des tableaux d’installation rapide, un déficit moteur important et une atteinte axonale. Ce travail marque une étape importante dans la compréhension de la physiopathologie de la PIDC au moins pour un sous-groupe de patients.

Douleur neuropathique et intolérance aux hydrates de carbone… La vigilance doit être de mise

Chez les patients suspects de neuropathie, le bilan de première ligne est souvent décevant, et encore plus lorsque la plainte est uniquement sensitive.

Gonzales-Duarte et al. [5] (Mexico) ont montré que, lors d’un test d’hyperglycémie provoquée, à 2h les résultats étaient significativement Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159

La plus grande partie des neuropathies touchant les petites fibres de façon spécifique ou en association avec une atteinte des fibres de plus gros calibre, a une distribution longueur dépendante.

• En 2008, Gorson et al. ont rapporté dans le JNNP des patients atteints de neuropathies des petites fibres répondant à un pattern non-longueur-dépendant. La possibilité d’une “neuronopathie des petites fibres” était discutée et une physiopathologie dysimmune avancée dans certains cas.

• Laffon et al. [6] (Nice) ont rapporté 59 patients porteurs d’une neuropathie des petites fibres isolée attestée par une biopsie cutanée anormale. Le caractère non-longueur-dépendant de la neuropathie était défini chez 17 d’entre eux à partir du ratio de densité proximale et distal. Au total, dans le groupe non-longueur-dépendant, les femmes jeunes étaient surreprésentées (p = 0,019). Les tableaux étaient plus aigus (p < 0,01) et une ambiance dysimmune était plus fréquemment rencontrée (p = 0,035). Toutes ces données apportent de l’eau au moulin de

Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC)… les anticorps anti contactin-1 comme biomarqueurS

TRPV4 : les outils pour ne pas manquer le diagnostic

Echaniz-Laguna et al. [8] (Strasbourg) ont présenté, dans deux sessions orales différentes, la série 219

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française des patients mutés pour TRPV4 dans le cadre d’un CMT2.

Les auteurs ont testé 151 patients porteurs d’une neuropathie périphérique.

Quatre-vingt-quinze avaient un CMT2 dominant sans autres signes. Cinquante-six autres avaient une neuropathie motrice héréditaire (36), ou un CMT2 (13) ou une atrophie scapulo-péronière (7) associée à une paralysie des cordes vocales et une dysplasie squelettique. Aucun des patients avec un CMT2 isolé n’était muté, alors que 6 des 56 autres (10,7 %) avaient une mutation. L’extension de l’étude aux familles a permis de colliger un total de 9 patients. Tous avaient les pieds déformés. L’atteinte des cordes vocales associée à une cyphoscoliose était présente chez 7 patients. Deux derniers patients avaient une chondrodysplasie. L’atteinte des cordes vocales était variable (stridor, dysphonie,

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dyspnée à l’effort, apnée du sommeil) et tous les tableaux cliniques avaient commencé durant l’enfance.

Maladies du motoneurone TREG et SLA : vers une hypothèse inflammatoire ?

Si l’hypothèse de l’excitotoxicité a longtemps sous-tendu la physiopathologie de la SLA, il apparaît aujourd’hui clair que la maladie est d’origine plurifactorielle.

Curieusement, pour une maladie avancée comme un modèle de maladie dégénérative, l’inflammation s’en mêle !

Henkel et al. [9] (Houston, USA) ont étudié les TREGs (T regulatory cells) ou lymphocytes T régulateurs, chez des patients SLA, ainsi

que FoxP3, un facteur de transcription nécessaire à la fonction des TREGs. Des lymphocytes ont été prélevés chez 54 patients SLA à différents niveaux d’évolution de leur maladie et chez 33 contrôles.

Les auteurs ont pu monter que le nombre de TREGs était inversement corrélé à la vitesse de dégradation des patients SLA. A 3,5 ans, le taux de FoxP3 conduisait à des conclusions similaires puisque, en cas de taux bas, 35 % des patients étaient décédés ou sous ventilation mécanique contre 13 % en cas de taux de FoxP3 élevé. Ces données pourraient permettre d’isoler au sein de nos cohortes de patients SLA des sujets de moins bon pronostic, avec pour conséquence une surveillance encore plus rapprochée. De la même façon, le nombre de TREGs pourrait aider à l’évaluation des molécules d’intérêt lors d’essais thérapeutiques.

• En bref Une jolie observation Une myopathie parfois prise pour une dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) est celle provoquée par des mutations du gène VCP (Valosin-containing protein), qui peuvent être responsables selon les cas de tableaux de myopathie à inclusion, maladie de Paget ou démence fronto-temporale.

Une observation très instructive a été présentée par Fernandes-Filho et al. qui rapportent le cas d’un patient de 39 ans dont le mode d’entrée dans la maladie s’est fait sous la forme d’une camptocormie d’apparition progressive vers l’âge de 35 ans. Celle-ci était associée à une atteinte proximale des 4 membres.

L’histoire familiale n’était pas neutre avec des antécédents de SLA chez la mère, de myopathie chez la grand-mère maternelle, le grand-oncle maternel et la tante du patient. L’EMG avait montré des fibrillations dans les muscles distaux et proximaux avec un pattern myogène prédominant en proximal, mais aussi la pré-

sence de salves myotoniques dans les muscles paraspinaux, le biceps ou le gastrocnémien interne. Les CK oscillaient entre 1 700 et 2 000 UI. La biopsie musculaire avait montré un aspect de myopathie à vacuoles bordées. Les phosphatases alcalines étaient normales et il n’y avait pas d’anomalies osseuses ou encore de signes de démence fronto-temporale. La génétique de la FSHD1 était négative et il a été mis en évidence une mutation sur le gène VCP. Cette pathologie à transmission autosomique dominante peut être tout à fait trompeuse, avec des modes d’expression très différents pour la même mutation, et même au sein d’une même famille. Savoir y penser, devant des portes d’entrée neurologiques très différentes, même si les phosphatases alcalines sont normales !

Emmanuelle Folgoas et Yann Péréon (Nantes)

Référence : Americo Fernandes-Filho J et al. Camptocormia in a patient with valosin-containing protein (VCP) mutation. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.117.

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IRM et SLA… ça se précise !

Les nouvelles séquences IRM sont mises en avant depuis quelques années comme pouvant servir de biomarqueurs dans la SLA. Bede et al. [10] (Dublin, Irlande) ont proposé une belle étude chez 9 patients porteurs de la mutation C9orf72, 30 patients SLA sporadique et 44 sujets contrôle appariés. Chez les patients C9orf72, les lésions IRM (tenseur de diffusion, épaisseur du cortex) avaient une distribution spécifique touchant les régions fusiformes, operculaires, supramarginales, orbitofrontales et la pars triangularis. En cas de SLA sporadiques, les anomalies IRM concernaient, comme déjà décrit, le cortex moteur, les voies motrices et le cervelet, et donc peu ou pas les territoires extramoteurs. Les données présentées étaient en accord avec la neuropsychologie, qui étayait un diagnostic de démence fronto-temporale dans deux tiers des cas, alors que seuls 10 % des SLA sporadiques avaient des anomalies attestant d’un syndrome dysexécutif.

EMPOWER phase III… encore raté !

L’an dernier, je rapportais dans cette même revue les résultats de la phase II de l’étude EMPOWER comparant le dexpramipexole à un placebo dans une étude randomisée en double insu chez 102 des patients SLA. Le dexpramipexole aurait une action neuroprotectrice via une modulation de l’activité mitochondriale. L’espoir était de mise avec un effet discret sur la décroissance de l’ALSFRS-R (p = 0,117). Quelques neutropénies avaient été rapportées.

L’AAN 2013 a été l’occasion d’entendre les résultats de la phase III réalisée dans deux groupes de 471 patients traités soit par dexpraNeurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159

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mipexole soit par placebo associé ou non au riluzole (Cudkowicz, Charlestown, USA [11], et Van den Berg, Utrecht, Pays-Bas [12]). Bien sûr, le riluzole ne pouvait plus être introduit après le début de l’étude.

Malheureusement, et encore une fois, le résultat est négatif avec un critère primaire combiné prenant en compte la survie et le score fonctionnel. Finalement, le seul bénéfice observé fut celui du riluzole. Il faut continuer à travailler…

correspondent à des biomarqueurs d’activité mitochondriale (Bcl/Bax ratio). A 6 mois donc, la diminution de l’ALSFRS-R était discrètement moindre avec le traitement actif, mais de façon non statistiquement significative. En termes de biomarqueurs, les résultats étaient un peu plus nettement positifs, en faveur d’un effet de la rasagiline. Attendons la fin de l’étude et croisons les doigts jusqu’à la fin du 1er semestre 2013 !

Ceftriaxone et SLA… encore raté !

Lower motor neurone disease… qu’est-ce que c’est ?

Les sciences fondamentales ont apporté des arguments pour une utilité de la ceftriaxone dans le traitement de la SLA via l’augmentation de l’expression des transporteurs du glutamate astrocytaires et la protection des motoneurones en culture de la mort cellulaire par excitotoxicité et apoptose. L’étude STAGE II avait montré la tolérance de la ceftriaxone chez des patients SLA. Cudkowicz et al. [13] (Charlestown, USA) ont présenté les résultats de STAGE III, une étude randomisée en double aveugle chez 513 patients avec l’ALSFRS-R comme critère primaire d’efficacité. Pour faire bref, l’essai a été stoppé pour cause de futilité !

Rasagiline et SLA…

Avec le même rationnel que le dexpramipexole, la rasagiline a été proposée comme traitement de la SLA. Wang et al. [14] (Fairway, USA) ont montré les résultats intermédiaires d’une étude multicentrique américaine. Trente-cinq patients ont été inclus, un patient est décédé, quatre patients sont sortis du fait d’effets indésirables. L’effet de 2 mg de rasagiline a été mesuré à 6 mois ; l’étude durera un an. Le critère primaire est basé sur l’ALSFRS-R. Les critères secondaires

Les Lower Motor Neuron Diseases (LMND) correspondent, comme leur nom l’indique, à des pathologies dépendantes d’une atteinte restreinte du motoneurone périphérique. En pratique, derrière ce titre générique, on retrouve des pathologies génétiques, dégénératives et beaucoup d’autres choses dont des erreurs d’aiguillage.

Sanderson et al. [15] (Colombus, USA) ont analysé rétrospectivement tous les patients associant une faiblesse motrice, une atrophie et des fasciculations sans argument pour une atteinte du motoneurone central. Mille huit cents cas ont été revus et 128 ont été retenus pour l’étude. Il s’agissait d’hommes dans deux tiers des cas et l’âge moyen était de 60 ans. Une authentique maladie du motoneurone n’était identifiée que dans 48,4 % des cas, et il s’agissait alors d’une SLA dans 62,9 % des cas. Les autres diagnostics retenus étaient : une neuropathie inflammatoire (10,9 %) correspondant à des neuropathies à bloc pour l’essentiel, génétique (10,1 %) dont la moitié d’amyotrophie spinale, une cause infectieuse (8,6 %) c’est-à-dire syndrome post-polio surtout, des syndromes crampes/ fasciculations ou des fasciculations bénignes (4,7 %) et des myopathies 221

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(2,3 %). Si cette belle série ne nous renseigne pas plus sur ce concept de LMND, elle propose une vue large des diagnostics différentiels qu’il faut savoir évoquer chez un patient suspect d’un tel diagnostic.

Jonction neuromusculaire Mycophénolate mofétil et IPP : un couple sulfureux ?

Le mycophénolate mofétil (MFM) est utilisé en neurologie dans le cadre du traitement de la myasthénie autoimmune, mais pas que. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont aussi largement utilisés en France, et même de plus en plus dans la mesure où certaines galéniques sont disponibles sans ordonnance permettant l’automédication.

Mahlstedt et al. [16] (Farmington, USA) ont étudié de mode évolutif des patients myasthéniques traités par MFM et recevant ou ne recevant pas par ailleurs un IPP. En effet, la modification du pH gastrique pourrait nuire à l’absorption du MFM. Ainsi, 106 patients

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ont été inclus dans une étude rétrospective. Il apparaît que, chez les sujets les plus âgés cotraités par IPP, les hospitalisations étaient plus nombreuses. L’analyse des comorbidités dans l’étude apparaît insuffisante pour conclure à un rôle délétère des IPP. D’autres travaux seront nécessaires.

Dans le délai, soyons vigilants.

Activités de repos à l’aiguille et syndrome de Lambert-Eaton

En électroneuromyographie, les activités de repos à l’aiguille sont le plus souvent rencontrées à l’occasion d’un processus neurogène, témoignant d’une déconnexion de la fibre musculaire de son motoneurone. Avec la même physiopathologie, on peut retrouver des potentiels de fibrillation et ondes lentes positives à l’occasion de processus myogènes nécrosants.

Roy et al. [17] (Albuquerque, USA) rapportent le cas d’un patient sans anticorps anti-canaux calciques qui installa un déficit moteur proximal d’installation subaiguë avec des activités spontanées à l’aiguille. Ces

anomalies sont mises sur le compte d’un blocage complet de certaines jonctions neuromusculaires. Audelà du case report, ces anomalies doivent être connues au titre du diagnostic différentiel d’avec une myopathie ou une sclérose latérale n amyotrophique.

Correspondance Dr Jean-Philippe Camdessanché Service de Neurologie, Hôpital Nord CHU de Saint-Etienne 42055 Saint-Etienne Cedex 2 E-mail : j.philippe.camdessanche@chust-etienne.fr

Mots-clés : Neuropathie périphérique, Motoneurone, Jonction neuromusculaire, Vincristine, Neuropathie amyloïde familiale, Douleur neuropathique, Neuronopathie des petites fibres, Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques, Génétique, TRPV4, Sclérose latérale amyotrophique, IRM, Dexpramipexole, Ceftriaxone, Rasagiline, Lower motor neuron disease, Mycophénolate mofétil, Syndrome de Lambert-Eaton

Bibliographie 1. Pouclet-Courtemanche H et al. Vincristine-induced neuropathies: an atypical ENMG pattern in children. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : PD1.008.

2. Sekijima Y et al. Safety and efficacy of long-term diflunisal administration in Familial amyloid Polyneuropathy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : PD1.009.

3. Adams D et al. Familial amyloidosis with polyneuropathy (FAP): lessons from the French model of care in last 5 years from the National Referral Center (NNERF) and National Network for FAP (CORNAMYL). 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.063.

4. Théaudin M et al. Multifocal neuropathy with upper limb onset as a frequent phenotype in familial amyloid polyneuropathy in France. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.065.

5. Gonzales-Duarte A et al. Increased fasting glucose, 2-h, 3-h and 5-h OGT serum glucose levels are associated with neuropathic pain. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.126.

6. Laffon M et al. Is non-length-dependant small fiber sensory neuropathy an inflammatory neuropathy? 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.140.

7. Illa I et al. Antibodies to contactin-1 in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P01.150.

8. Echaniz-Laguna A et al. TRPV4 mutations are a significant cause of childhood-onset neuropathies with vocal fold paresis and/or skeletal dysplasia.

66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S26.005.

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9. Henkel J et al. T regulatory cells mediate ALS progression and survival.

66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P02.166.

10. Bede P et al. The neuroimaging signature of the C9orf72 hexanucleotide repeat in amyotrophic lateral sclerosis. A multimodal MRI study. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S06.005.

11. Cudkowicz M et al. Efficacy of dexpramipexole in amyotrophic lateral sclerosis: data from the phase III EMPOWER Trial. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : PL02.004.

12. Van den Berg L et al. Safety and tolerability of dexpramipexole for the treatment of ALS: results from the randomized, double-blind, placebocontrolled trial, EMPOWER. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : PL02.003.

13. Cudkowicz et al. Presentation of the Essey Award Session: Session S06: Anterior Horn: Basic Science. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S36.001.

14. Wang X et al. A multicenter screening trial of the safety and efficacy of rasagiline in people with ALS. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : S36.006.

15. Sanderson A et al. The clinical spectrum of lower motor neuron syndrome. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P03.047.

16. Mahlstedt J et al. Impact of proton pump inhibitors on disease progression in autoimmune myasthenia gravis patients treated with mycophenolate mofetil. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P02.190.

17. Roy R et al. Abnormal spontaneous activity in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P02.205.

Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159