mise au point
Peut-on prédire la sévérité de la prochaine poussée de SEP ? Les données de la littérature n Le spectre d’une prochaine poussée ultra-sévère fait souvent partie des craintes des patients. La question « Est-ce que je risque, du jour au lendemain, de me retrouver en fauteuil roulant à cause d’une poussée ? » est posée fréquemment lors des premières consultations. Dans quelle mesure pouvons-nous rassurer les patients ? Nous allons tenter ici d’y répondre, à partir des données de la littérature.
Caroline Bensa*
Le Contexte
Peut on prédire la prochaine poussée ?
Différents travaux visant à décrire l’histoire naturelle de la maladie ont montré que la fréquence des poussées diminue avec le temps. • Par exemple, dans la cohorte *Service de neurologie, Fondation A.-de-Rothschild, Paris
264
0.45
Taux annualisé de poussées
Quatre-vingt-cinq pour cent des scléroses en plaques débutent par une forme rémittente, se caractérisant par la répétition des poussées, avec une fréquence variable. Une poussée est définie par des symptômes neurologiques nouveaux ou récurrents, non associés à de la température ou une infection, qui durent au moins 24h, et sont séparés du début de la poussée précédente par au moins 30 jours. L’examen clinique peut, ou pas, être modifié au cours d’une poussée. Pour plus de robustesse, la plupart des protocoles de recherche clinique ne retiennent que les poussées avec modification de l’examen clinique, soit des poussées avec déjà un certain degré de sévérité.
0.40
Age au début de la maladie (ans) <20
20 à 30
30 à 40
40+
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0 <20
20 à <30
30 à <40
40 à<50
50 à<60
60+
Age actuel des patients Figure 1 - Taux annualisé de poussées en fonction de l’âge de début de la maladie et de la durée d’évolution. D’après Tremlett et al. [5].
London-Ontario [1] regroupant 806 patients ayant développé une maladie rémittente et suivis en moyenne 28 ans, le taux annualisé de poussées (TAP) les deux premières années est de 0,93/an, passant ensuite jusqu’au début de la progression à 0,43/an en moyenne. • Au cours de certaines périodes, la fréquence moyenne des poussées est augmentée, comme pendant le
post-partum, lors des stimulations par agonistes de la LHRH avant une fécondation in vitro, au décours d’une infection virale des voies aériennes supérieures [2]. Certaines ethnies sont également plus à risque de poussées rapprochées, comme les Français nés au Maghreb ou les Afro-Américains [3, 4]. • A partir d’une cohorte de 2 477 patients, suivis 20 ans, l’équipe Neurologies • Septembre 2013 • vol. 16 • numéro 160
Qu’est-ce qu’une poussée sévère ?
Plusieurs définitions peuvent être données pour caractériser une poussée sévère. Si les neurologues se basent couramment sur des critères liés à l’échelle EDSS, et donc beaucoup sur l’existence, ou pas, de difficultés à la marche, il ne faut pas oublier que, du point de vue du patient, une poussée n’entraînant qu’un handicap discret peut avoir d’énormes conséquences personnelles, professionnelles et sociales. Par exemple, une discrète ataxie ou un discret tremblement de la main dominante pourra empêcher l’exercice de certains emplois. Des troubles sphinctériens peuvent brider une vie sociale, des troubles sexuels peuvent briser un couple… On ne peut pas caractériser la sévérité de la poussée sans tenir compte du contexte et des conséquences, parfois irréversibles, qu’elle entraîne. En dehors du handicap, la sévérité de l’atteinte en terme de retentissement psychologique et de qualité de vie est conséquente, parfois “sévère”, et variable d’un sujet à l’autre. Une étude de 226 poussées chez 144 patients [6] a d’ailleurs montré que la récupération en termes de qualité de vie et retentissement psychologique mettait encore plusieurs mois à s’établir, après la récupération du handicap. Une certaine “sévérité” peut aussi avoir une Neurologies • Septembre 2013 • vol. 16 • numéro 160
5.5
EDSS moyen
de Vancouver [5] a montré que la fréquence des poussées était décroissante avec la durée de la maladie, et décroissante avec l’âge (Fig. 1). Seuls les patients dont la maladie débute à un âge très jeune, avant 20 ans, présentent initialement une petite ascension dans le rythme des poussées, avant ensuite de rejoindre les autres cohortes dans la décroissance du taux annualisé de poussées.
5.0 4.5 4.0
Baseline Rechute
2
6
12
Temps (mois)
Temps moyen de marche (sec.) sur 10 m
Peut-on prédire la sévérité de la prochaine poussée de SEP ?
16 15 14 13 12 11 10 Rechute
2
6
12
Temps (mois)
Figure 2 - Evolutions de l’EDSS et du temps de marche sur 10 m pré-, per-, post-poussée. D’après Hirst et al. [6].
définition légale, comme dans les AMM des traitements de seconde ligne, celle d’Elsep® (mitoxantrone) [7], pour laquelle l’indication peut être retenue s’il existe des “poussées avec séquelles”, et les AMM de Gilenya® (fingolimod) [8] et de Tysabri® (natalizumab) [9] qui reconnaissent l’indication dans le cadre de “poussées invalidantes”. Une poussée est-elle sévère si le score EDSS per-poussée est élevé ? Une poussée est-elle sévère si elle laisse des séquelles ? A ces deux questions, on peut répondre oui sans trop de doutes. Mais aussi, une poussée peut être considérée comme plus sévère qu’une autre, parce qu’elle est rapprochée dans le temps de la précédente. Ou bien, une poussée peut être considérée comme plus sévère parce qu’elle survient malgré un traitement actif. Il y a donc des façons nombreuses et variées de considérer qu’une poussée est sévère, toutes aussi vraies les unes que les autres. Néanmoins, pour la suite de cet article, nous nous baserons sur une définition en terme d’EDSS per- et post-poussée.
Peut-on prédire si la prochaine poussée sera sévère ? Sévérité immédiate
• Dans l’étude de Bejaoui et Rolak [10], les auteurs ont utilisé une
définition de la sévérité très stricte puisqu’ils ont compté les poussées qui laissaient comme séquelle un EDSS ≥ 6, quel que soit le handicap initial. En étudiant 2 587 poussées chez 1 078 patients, 7 patients ont été concernés par une poussée de ce type, dont 2 étaient sous traitement immunomodulateur. Ces patients n’avaient aucune caractéristique commune en termes de durée ou de sévérité de la maladie initiale. Les auteurs concluent qu’une poussée sur 517 est très sévère, et qu’un traitement de fond ne protège pas contre de tels épisodes. • Dans un autre travail publié en 2011 [6], une équipe galloise a étudié le déroulement de 226 poussées chez 144 patients, en disposant des EDSS pré-poussée et d’évaluations EDSS, Temps de marche sur 10 m, 9 Hole-Peg-Test (9HPT), MSIS 29, à M2, M6, M12 (Fig. 2). Les auteurs observent que 9,3 % des EDSS ne se modifient pas pendant la poussée. En moyenne, le score EDSS augmente de 1.6 point pendant la poussée. Trente pour cent des poussées sont considérées comme sévères (> +2 points EDSS) pendant l’épisode, et 11,4 % gardent une majoration sévère du handicap (> +2 points EDSS) 6 mois plus tard. Cinquante pour cent des patients retrouvent leur EDSS initial après 2 mois, et 60 % après 6 mois. Le temps de marche sur 10 m s’améliore essentiellement les 2 premiers 265
mise au point
• L’équipe d’Emmanuelle Waubant, à San Francisco, a publié en 2009 [11] le suivi prospectif de 330 patients (dont 224 femmes), en début de maladie, et étudié la sévérité et la récupération des 3 premières poussées. Le suivi moyen était de 759 ± 575 jours. Quatre-vingt pour cent des patients étaient caucasiens, les autres étant d’origine afro-américaine, latino-américaine, asiatique. Dans cette population, 93 % des IRM initiales étaient anormales. Les auteurs ont défini 3 catégories de sévérité de la poussée, celles de sévérité - légère (EDSS 0-1.5) ; modérée (EDSS 2-2.5) ; sévère (> 2.5) ; et 3 catégories de récupération de la poussée : récupération complète (FS = 0 ; EDSS = 0) ; incomplète (FS = 1 ; EDSS 1 ou 1.5) ; mauvaise récupération (>). Dans ce travail, prédisent une poussée sévère : un âge plus jeune, l’ethnie non caucasienne (afro- ou latino-américaine) et l’existence d’évènements antérieurs sévères et ayant mal récupéré. Les éléments qui prédisent l’absence de récupération sont les précédents d’autres poussées sévères, la récupération incomplète d’un événement antérieur. Ainsi, il semble que les patients qui débutent la maladie avec des poussées sévères et qui récupèrent mal, continuent à évoluer de la même façon, définissant une certaine homogénéité intra-individuelle de la pathologie. • La même équipe a réalisé le même type d’étude [12] chez des SEP pédiatriques, en recrutant 105 patients SEP ou CIS de moins de 266
Tableau 1 - Impact des poussées sur le délai d’atteinte de la phase SP et des différents seuils de handicap d’après les longues études de cohorte. D’après Tremlett et al. [25]. Cohorte
Critère
Meilleur pronostic
Göteborg, Suède (14,15)
EDSS 6
• Bonne récupération P1
Lorraine, France (16)
EDSS 6 SEP-SP
• Récupération complète P1 • Délai long P1-P2 • Peu de poussées les 5 premières années
Lyon, France (17, 18)
EDSS
• Récupération complète P1 • Délai long P1-P2 • Peu de poussées les 5 premières années
Lyon, France (19)
SEP-SP
• Délai long P1-P2
London, Ontario, Canada (20, 21)
EDSS 6
• Délai long P1-P2 • Peu de poussées les 2 premières années
British Columbia, Canada (22, 23)
EDSS 6
• Peu de poussées les 5 premières années
British Columbia, Canada (24)
SEP-SP
• Peu de poussées les 5 premières années
18 ans. Les patients ont été suivis au cours des 3 premiers évènements, soit en moyenne 3,5 ans. Les mêmes définitions des poussées sévères et des récupérations de bonne ou de mauvaise qualité étaient utilisées. Dans cette série pédiatrique, 43 % des poussées peuvent être considérées comme sévères, vs 10 % chez les adultes. Par contre la récupération complète de la première poussée est plus fréquente : 66 % chez les enfants vs 46 % chez les adultes.
A
Nombre de poussées les années 1 et 2 100
En analyse multivariée, il ressort comme paramètres prédictifs l’atteinte à type de névrite optique, qui est corrélée à la sévérité du premier événement. Comme chez les adultes, la récupération incomplète est corrélée à la sévérité de la poussée. Enfin, une récupération incomplète du premier événement prédit une récupération incomplète du 2e événement, et l’administration d’un traitement par perfusions de corticoïdes n’influence pas Intervalle entre la 1re et la 2e poussée
B 1 2 ≥3
80
100
Pourcentage de patients
mois, tandis que le 9HPT et le MSIS 29 s’améliorent encore jusqu’à 12 mois. Dans cette étude, le seul élément prédictif d’une poussée sévère était un âge jeune. Les éléments prédictifs d’une moins bonne récupération étaient un âge élevé et la sévérité de la poussée.
60 40 20 0
0-2 ans 3-5 ans >/= 6 ans
80 60 40 20 0
0
10
20
30
40
50
0
10
Temps (années)
20
30
40
50
Temps (années)
Figure 3 - Délai entre le début de la maladie jusqu’à EDSS 6 en fonction de : (A) nombre de poussées A1-A2 ; (B) délai P1-P2. D’après Scalfari et al. [1]. Neurologies • Septembre 2013 • vol. 16 • numéro 160
Peut-on prédire la sévérité de la prochaine poussée de SEP ?
l’importance de la récupération.
Hazard ratio 1
Conséquences à long terme
0.94
0.95 0.92
0.90
0.89 EDSS 6 La première poussée présente 0.85 0.85 0.86 EDSS 8 une sévérité inhérente, de par le 0.82 0.80 0.8 EDSS 10 fait qu’elle signe l’entrée dans la 0.78 0.78 0.76 maladie. Elle présente une sévé0.72 rité particulière liée au choc de 0.7 0.66 l’annonce diagnostique. Les premiers épisodes auront des sévérités 0.6 en termes pronostiques différentes, Nombre de poussées sur 3 ans selon l’importance du risque de conversion en SEP cliniquement Figure 4 - Risque d’atteindre l’EDSS 6 en fonction du nombre de poussées entre A3 et le définie. De nombreuses cohortes début de la progression. Inversement corrélé au risque d’entrer dans la phase secondaire prospectives ont étudié ce risque progressive, et au délai d’atteinte des seuils de handicap élevé. D’après Scalfari et al. [1]. (Tab. 1). Les cohortes de CIS de Queen Square, Barcelone, celles des études Temps jusqu'à EDSS 3 Nombre total de poussées avant le débit de la phase SP C D 100 CHAMPS, ETOMS ne montrent pas 1-2 ans 100 2-4 ans 0-2 ans de différence du taux et du délai de ≥ 5 ans 3-7 ans 80 ≥ 8 ans 80 conversion en SEP selon la topo60 graphie du CIS. Dans ces travaux, 60 à IRM cérébrale comparable, le 40 40 risque est le même. Par ailleurs, la!"#$%&'(&')"*++,&+ '+*%'-'./+' 20 20 récupération complète ou non de la première poussée serait un facteur 0 0 0 10 15 20 25 30 35 0 5 10 20 30 40 50 pronostique. La deuxième poussée a Temps (années) Temps (années) elle aussi une grande valeur pronostique, en terme de délai de survenue Figure 5 - Délai entre le début de la maladie jusqu’à EDSS 6 en fonction de : (C) délai P1 EDSS 3 ; après le premier événement.
Pourcentage de patients
0.9
(D) nombre total de poussées jusqu’au début de la progression. D’après Scalfari et al. [1].
• La cohorte London-Ontario [1] est un suivi prospectif prolongé, pendant 28 ans, d’une population de 806 patients. Les auteurs ont étudié les corrélations entre les poussées et les délais d’atteinte des seuils de handicap EDSS 6, 8, 10. Les groupes ont été stratifiés selon : - l’existence de poussées précoces, soit le nombre de poussées les 2 premières années ; - le nombre de poussées depuis la troisième année de la maladie jusqu’au début de la progression ; - le nombre total de poussées durant toute la phase rémittente ; - la durée de l’intervalle entre les deux premières poussées, intervalle P1-P2 ; - la durée de la période entre la première poussée et l’atteinte d’un Neurologies • Septembre 2013 • vol. 16 • numéro 160
EDSS 3, intervalle P1-EDSS 3. Les patients qui ont plus de poussées les deux premières années, ou qui ont un intervalle P1-P2 plus court, atteignent plus rapidement le seuil d’EDSS 6 (Fig. 3). Les poussées des premières années ont un impact sur le pronostic à long terme. Par contre, le nombre de poussées entre la 3e année et le début de la progression est inversement corrélé au délai d’atteinte des seuils de handicap sévère que sont les EDSS 6, 8, 10 (Fig. 4) . Les poussées tardives seraient donc plutôt un élément de “bon pronostic à long terme”, probablement le marqueur d’une évolution qui se poursuit sur le mode inflammatoire. Les patients qui atteignent rapidement le seuil d’EDSS 3, atteignent
ensuite plus rapidement les seuils de handicap ultérieurs, EDSS 6, 8, 10 (Fig. 5 C). En revanche, le nombre total de poussées avant le passage à la progression n’influence en rien le délai d’atteinte des bornes de handicap sévère (Fig. 5 D), peut-être comme si l’effet négatif des poussées précoces était compensé par l’effet “positif” des poussées tardives. Cette hypothèse est précisée par la figure 6 qui reflète l’interaction entre les poussées précoces (A1-A2, abscisses) et les poussées ultérieures (A3-progression). Dans la balance, les poussées précoces ont plus de “poids péjoratif” que n’ont de “poids positif” les poussées ultérieures. • Un autre travail, canadien [13], a suivi 2 477 patients sur une 267
mise au point
Néanmoins, leur existence est un paramètre à prendre en compte quand un arrêt de traitement par natalizumab est envisagé.
3 2.5
2.43
2 1.5
1.80 1.34
1.26 1.18
1
1.69
1.58
2.28
2.13
2.00 0 poussée année 3 (SP)
1.48
1 poussée année 3 (SP) 2 poussées année 3 (SP)
1.10
3 poussées année 3 (SP)
En l’absence de récupération satisfaisante après des perfusions de méthylprednisolone à fortes doses IV, de manière prolongée, la possibilité d’échanges plasmatiques doit être envisagée [27-29]. La prescription, dès qu’elle est possible, d’une rééducation adaptée, fait partie ad integrum de la prise en charge.
0.5 0
1 poussée
2 poussées
3 poussées
Nombre de poussées les années 1 et 2
Figure 6 - Risque d’atteindre rapidement l’EDSS 6 depuis le début de la maladie, en fonction du nombre de poussées A1-A2 (x) et du nombre de poussées A3-SP (y). D’après Scalfari et al. [1].
Les poussées post-Tysabri®
durée prolongée, en moyenne pendant 20,6 ans et enregistré 11 722 poussées. Il montre le même effet pronostic péjoratif de la fréquence des poussées les premières années (Fig. 7). !"#$%&'(&')"*++,&+ '+*%'-'./+' Selon les auteurs, une poussée dans les 5 ans après le début est associée à un risque de handicap plus rapide : HR 0,48 pour EDSS 6 ; 0,29 pour le délai de passage à la progression. Alors que la même poussée entre 5 et 10 ans après le début aura beaucoup moins d’influence pronostique : HR 0,10 pour EDSS 6 ; 0,02 pour le délai de passage à la progression. Cet effet apparaît modulé par l’âge.
Il est difficile de parler des poussées très sévères sans évoquer le cas particulier des IRIS, autrement appelés rebonds, qui surviennent parfois à l’arrêt de Tysabri®, avec des EDSS per-poussée catastrophiques. La littérature n’est pas encore très abondante sur le sujet, mais dans une série de la Fondation Rothschild [26], la fréquence de tels épisodes est de 12 %. Il n’y a pas encore assez de données pour savoir dans quelle proportion récupèrent ces poussées particulières, et quel poids elles ont sur le pronostic ultérieur.
A
B
Proportion de patients
1.0
1.0 Taux de poussées < 0,2 Taux de poussées 0,2 à < 0,4 0.8 Taux de poussées ≥ 0,4
0.8 0.6
Taux de poussées < 0,2 Taux de poussées 0,2 à < 0,4 Taux de poussées ≥ 0,4
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0
0 0
10
20
30
40
50
60
Temps jusqu'à EDSS 6 depuis la baseline (années)
0
10
20
30
268
50
Conclusion
Au final, si la SEP a un large spectre de profils de sévérité… les poussées aussi. On peut conclure en retenant que les poussées ultra-sévères sont rares (1/517 !). Mais aussi qu’il y a une certaine homogénéité intraindividuelle de la maladie, et que les patients qui font des poussées sévères, et qui récupèrent mal, en début de maladie, continuent à faire des poussées sévères au cours de l’évolution. Les poussées précoces sont liées au pronostic à long terme. Les poussées ultérieures ont beaucoup moins d’impact pronostique à long terme. Enfin, plus il y a de poussées… plus il y a de risque de poussée sévère. Et, par conséquent, les traitements limitant la fréquence des poussées ont toute leur place pour diminuer ce risque. n Correspondance : Dr Caroline BENSA Fondation A. de Rothschild Service de neurologie 25 rue Manin - 75019 Paris E-mail : cbensa@fo-rothschild.fr
60
Temps jusqu'à forme SEP-SP (années)
Figure 7 - Effet des poussées précoces sur la progression de la maladie. D’après Tremlett et al. [13].
40
La prise en charge d’une poussée sévère est-elle particulière ?
Mots-clés : Sclérose en plaques, Sévérité, Poussée, Récidive, Evolution, Progression, EDSS
Neurologies • Septembre 2013 • vol. 16 • numéro 160
Peut-on prédire la sévérité de la prochaine poussée de SEP ?
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formations
ENSEIGNEMENT DIU DE MYOLOGIE (Paris-Marseille) Formation théorique et pratique destinée à une meilleure évaluation et prise en charge des personnes atteintes de pathologie neuromusculaire. Ouverte aux médecins hospitaliers et libéraux, aux étudiants en médecine, internes ayant validé leur 2e cycle. Tout autre candidat intéressé pourra contacter les enseignants. RENSEIGNEMENTS : http://www.institut-myologie.org (rubrique Enseignement) Anne-Marie Maronne/Nathalie Haslin Tél. : 01 42 16 58 61 ou e-mail : diu@institut-myologie.org
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