Ne162 complet

revue pluridisciplinaire en neurologie

d www.neurologies.fr

Asco 2013 - Chicago

Neuro-oncologie

Marc P. Frénay et Christine Lebrun-Frénay • Les nouveautés thérapeutiques dans les gliomes de haut grade et les glioblastomes • Les anti-angiogéniques

Profession

Le saviez-vous ?

A connaître...

Le médecin face aux conflits d’intérêts : ce qu’il faut savoir

Hypercréativité graphique et picturale dans les démences

Epilepsie : les aspects médicolégaux et médicosociaux

Benjamin Attali

Catherine Thomas-Antérion

Martine Lemesle-Martin

Novembre 2013 • Volume 16 • n°162 • Cahier 1 • 9 €

Revue pluridisciplinaire en neurologie

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Relectrice : Fanny Lentz • Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de ­Production : Cécil Jeannin • Chef de publicité : Emmanuelle Annasse • Service Abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne 60205 Compiègne Rédacteur en chef Pr Franck Semah (Lille).

sommaire www.neurologies.fr

Novembre 2013 • Vol. 16 • N° 162 • Cahier 1

n Rencontres de Neurologies . . . . . . . p. 301, 305, 310, 330, 336 Les coordinateurs présentent leurs ateliers

Comité de rédaction Dr Alain Ameri (Meaux), Dr Stéphane Auvin (Paris), Dr Nadia Bahi-Buisson (Paris), Dr Yannick Béjot (Dijon), Dr Stéphanie Bombois (Lille), Dr Benjamin Cretin (Strasbourg), Dr Bénédicte Défontaines (Paris), Dr Romain Deschamps (Paris), Dr David Devos (Lille), Dr Michel Dib (Paris), Dr Valérie Domigo (Paris), Dr Olivier Gout (Paris), Dr Antoine Gueguen (Paris), Dr Gilles Huberfeld (Paris), Dr David Laplaud (Nantes), Dr Christine Lebrun-Frénay (Nice), Dr Christian Lucas (Lille), Dr Dominique Mazevet (Paris), Dr Christelle Monaca (Lille), Pr Yann Péréon (Nantes), Dr Sylvain Rheims (Lyon), Dr Catherine Thomas-Antérion (Saint-Etienne), Pr Emmanuel Touzé (Paris), Dr Tatiana Witjas (Marseille), Pr Mathieu Zuber (Paris).

Comité de lecture Pr David Adams (Le Kremlin-Bicêtre), Dr Caroline Arquizan (Montpellier), Dr Nadine Attal (Boulogne), Pr Jean-Philippe Azulay (Marseille), Pr Franck Baylé (Paris), Dr Catherine Belin (Bobigny), Dr Florent Borgel (Grenoble), Pr Emmanuel Broussolle (Lyon), Dr Gaëlle Bruneteau (Paris), Dr Catherine Chiron (Paris), Pr Christophe Cognard (Toulouse), Dr Bernard Croisile (Lyon), Pr Philippe Decq (Créteil), Dr Olivier Delalande (Paris), Pr Philippe Derambure (Lille), Dr Thierry Dubard (Reims), Pr Franck Durif (Clermont Ferrand), Dr Marie Girot (Lille), Dr Hassan Hosseini (Créteil), Dr Lucette Lacomblez (Paris), Dr Michel Lantéri-Minet (Nice), Dr Laurent Maurs (Tahiti), Dr Caroline Papeix (Paris), Pr Pascale Pradat-Diehl (Paris), Pr Didier Smadja (Fort-de-France), Dr Bruno Stankoff (Paris), Pr Marc Verny (Paris), Pr Hervé Vespignani (Nancy), Comité scientifique Dr Claude Adam (Paris), Dr Annick Alperovitch (Paris), Pr Philippe Azouvi (Garches), Pr JeanLouis Baulieu (Tours), Dr Gérard Besson (Grenoble), Dr Arnaud Biraben (Rennes), Pr William Camu (Montpellier), Pr Mathieu Ceccaldi (Marseille), Pr Patrick Chauvel (Marseille), Pr François Chollet (Toulouse), Pr Michel Clanet (Toulouse), Pr Philippe Damier (Nantes), Dr Hubert Déchy (Versailles), Dr Jean-Fr ançois Demonet (Toulouse), Pr Didier Dormont (Paris), Pr Gilles Edan (Rennes), Dr Marie-Odile Habert (Paris), Pr Jean-Jacques Hauw (Paris), Dr Lucie HertzPanier (Paris), Dr Pierre Hinault (Rennes), Dr Laurent Laloum (Paris), Dr Gilles Lavernhe (Gap), Dr Denis le Bihan (Saclay), Pr Olivier Lyon-Caen (Paris), Pr Jean-Louis Mas (Paris), Pr Vincent Meininger (Paris), Dr Patrick Metais (Metz), Pr Thibault Moreau (Dijon), Pr Jacques Moret (Paris), Pr Jean-Philippe Neau (Poitiers), Pr Jean-Pierre Olié (Paris), Pr Jean Pelletier (Marseille), Pr Muriel Rainfray (Bordeaux), Dr Danièle Ranoux (Limoges), Pr Jean Régis (Marseille), Dr Pascal Rémy (Corbeil-Essonne), Pr Philippe Ryvlin (Lyon), Pr Yves Samson (Paris), Dr Isabelle Serre (Reims), Pr Pierre Thomas (Nice), Pr Pierre Vera (Rouen), Dr France Woimant (Paris) Neurologies est une publication ©Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai 75011 Paris - Tél. : 01 49 29 29 29 Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : neurologies@expressiongroupe.fr RCS Paris B 394 829 543 N° de Commission paritaire : 0117T78155 ISSN : 1287-9118 Mensuel : 10 numéros par an Les articles de “Neurologies” sont publiés sous la ­responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.

n Profession . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 302 Le médecin face aux conflits d'intérêts Quelles sont les bonnes pratiques ?

Benjamin Atali (avocat, Strasbourg)

n Le saviez-vous . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p.306 Hypercréativité graphique et picturale dans les démences Un symptôme positif ?

Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

n Mise au point ���������������������������������������������������������������p. 311

ASCO 2013, Chicago Marc P. Frénay et Christine Lebrun-Frénay (Nice)

La neuro-oncologie à l'ASCO 2013 : • a ctualité thérapeutique sur les gliomes de haut grade et les glioblastomes • Le point sur les anti-angiogéniques

n A connaître . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 331 Aspects médicolégaux et médicosociaux de l'épilepsie Tour d'horizon de ce qu'il faut savoir Martine Lemesle-Martin (Dijon)

n Bulletin d’abonnement ������������������������������������������������������ p. 336 n Rendez-vous de l'industrie ������������������������������������������������ p. 337

Retrouvez-nous sur

www.neurologies.fr Cette publication comporte 2 cahiers : Cahier 1 (40 pages) et Cahier 2 (36 pages). Assemblés à cette publication : Programme des Rencontres de Neurologies (40 pages), bulletin d'inscription aux Rencontres de Neurologies (2 pages) et 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages) Surcouverture : Biogen Idec France (2 pages).

Dessin de couverture : Juliette Frénay.

15 rencontres de neurologies e

Paris • 16 - 18 décembre 2013 www.rencontresdeneurologies.org

Les coordinateurs vous présentent leurs ateliers ATELIER « IMAGERIE FONCTIONNELLE » - Lundi 16 décembre 2013 - de 9h30 à 12h00 Coordination : Florence Le Jeune (Rennes)

Pour ces 15es rencontres de neurologie, Florence Le apporteront une aide pour un diagnostic précoce des démences et égaleJeune vous propose de faire le point sur l’évolution des ment pour le suivi des patients dans le monitoring des protocoles thératechniques d’imagerie fonctionnelle.­ peutiques.

• Après la pause, Pierre Payoux reviendra sur l’histoire de l’exploration • Le premier atelier, organisé par Jean-Christophe Ferré et Florence de la voie dopaminergique en imagerie moléculaire­.

Le Jeune, vous démontrera l’intérêt de l’imagerie multimodale (méta- Après 13 ans de pratique avec le DatSCAN®, le premier traceur à être utibolique et morphologique) dans votre pratique clinique, pour la prise en lisé en routine clinique, et jusqu’à la 18F-dopa plus récemment commercharge des pathologies démentielles, notamment grâce aux évolutions cialisée, vous saurez tout sur l’évolution des pratiques, leurs indications, récentes des méthodes (nouvelles séquences en IRM, nouveaux traceurs les méthodes, les interprétations… dans le diagnostic des mouvements métaboliques plus spécifiques des récepteurs cérébraux et des méca- anormaux et dans celui des démences. nismes pathologiques…).

En sortant de cet atelier, vous saurez tout sur les nouveautés en terme En effet, l’utilisation de deux techniques d’imagerie, complémentaires, d’imagerie fonctionnelle et sur leur utilisation dans votre pratique quotelles que la tomographie d’émission de positons (TEP) et l’IRM, vous tidienne.

ATELIER «DOULEUR » Mardi 17 décembre 2013 - de 9h30 à 12h00 Coordination : Nadine Attal (Boulogne-Billancourt) Cette année, Nadine Attal a décidé de varier les plaisirs dans cette session qui traitera non seulement de l’actualité sur l’évaluation et la prise en charge des douleurs neuropathiques, mais abordera aussi des problématiques plus vastes, comme l’intérêt de la neuro-imagerie et les liens entre douleurs chroniques, affect et cognition.

• Pour commencer, Didier Bouhassira fera le point sur les nouveaux outils d’évaluation des douleurs neuropathiques. Au-delà de leur intérêt en matière de recherche - qu’il vous rappellera -, à quoi peuvent aussi servir ces outils en pratique clinique ? Peut-on vraiment améliorer l’évaluation et la prise en charge des patients grâce à ces outils ?

• Nadine Attal évoquera ensuite les nouvelles recommandations thérapeutiques en matière de douleurs neuropathiques, axées sur la prise en charge pharmacologique, mais aussi non pharmacologique (neurostimulation). Elle

abordera aussi le problème de savoir si ces recommandations ont réellement eu un impact sur la prise en charge des patients.

• Après la pause, vous pourrez discuter avec Roland Peyron, neurologue et spécialiste de neuro-imagerie­, de savoir s’il existe réellement une signature cérébrale de la douleur, comme l’affirment les auteurs d’une récente publication parue dans le New England Journal of Medicine. L’imagerie pourrait-elle à terme représenter un marqueur de douleur dans les prochaines années, ou est-ce encore de la science fiction ?

• Sophie Baudic, neuropsychologue, évoquera les liens étroits entre affect/ cognition et douleur chronique. Il est admis que la douleur peut entraîner à la fois des troubles émotionnels et des troubles cognitifs. Aujourd’hui, des études prospectives tendent à montrer que la réciproque serait également vraie. C’est ce que vous découvrirez à travers la présentation de nouvelles études cliniques sur la question.

ATELIER « NEURO-oncologie» - Mardi 17 décembre 2013 - de 14h00 à 17h45 Coordination : Christine Lebrun-Frénay (Nice)

Poser le bon diagnostic, choisir le bon traitement, vérifier l’efficacité du traitement, et améliorer la qualité de vie des patients seront les maîtres mots de cet atelier pratique de neurooncologie.

• Dans un premier temps, le binôme Véronique Bourg et Christine Lebrun-Frénay fera le tour des traitements symptomatiques des tumeurs cérébrales primitives.

Tous les aspects seront abordés. Ainsi, le point sera fait à la fois sur les traitements antiépileptiques, les traitements anti-œdémateux, ainsi que sur la question de l’amélioration de la qualité de vie des patients.

• Après une courte pause, vous serez au plein cœur de l’actualité avec les études qui tentent de mettre en évidence des marqueurs des modifica-

tions d’aspect de la tumeur en traitement (chimiothérapie, radiothérapie ou anticorps monoclonaux).

A l’aide de cas cliniques et d’exemples simples, Sylvie Grand et Denys Fontaine vous aideront à mieux analyser les images et à éviter les signes trompeurs.

• Pour conclure, le cas des gliomes de bas grades sera étudié en termes d’altération des capacités cognitives et de fatigue. Chez ses patients jeunes, avec une survie longue, les troubles cognitifs et le niveau de fatigue sont très invalidants, et ne doivent pas être négligés.

Pour les aider dans leur vie quotidienne, Luc Taillandier, Foucaud du Boisgueheneuc et Michel Wager, vous montreront qu’il existe des méthodes d’évaluation, et surtout des solutions.

Profession

© Stocklib – Stocklib

Le médecin face aux conflits d’intérêts Quelles sont les bonnes pratiques ? n Le conflit d’intérêts est un sujet dont la maîtrise par le médecin devient à double titre indispensable.

D’une part, le contexte social actuel voit une crise de confiance généralisée se développer au point que les autorités politiques françaises aient avancé la nécessité d’une moralisation.

D’autre part, plus spécifiquement concernant le monde médical, les crises liées à certains traitements et certains laboratoires pharmaceutiques entraînent une certaine suspicion de la société à l’encontre du milieu médical. Et quand le contexte général croise le contexte médical, comme dans le cas d’une affaire désormais célèbre d’un ancien médecin devenu ministre, à qui il est notamment demandé des comptes sur ses liens avec l’industrie pharmaceutique, le choc a une ampleur particulière. Le praticien est donc contraint d’être informé sur les conflits d’intérêts et d’adopter de bonnes pratiques en la matière.

Que recouvre la notion d’intérêt pour le médecin ?

Il n’existe pas de définition légale spécifique du mot “intérêt”.

Le dictionnaire Larousse donne la définition suivante : « Souci de ce qui va dans le sens de quelque chose, de quelqu’un, qui leur est favorable, constitue pour eux un avantage. » Un intérêt est donc un état d’esprit tourné vers le bénéfice de soi-même ou vers un autre intérêt, celui de quelque chose ou de quelqu’un.

Pour le médecin, quatre catégories d’intérêts se présentent : • l’intérêt personnel du médecin (satisfaction personnelle, intérêt financier...) ; • l’intérêt du patient ; • l’intérêt de la santé publique (intérêt général) ; • l’intérêt d’une autre personne *Avocat, ATTALI ASSOCIÉS, Strasbourg, avocats@attali-associes.fr

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physique (un proche du patient...) ou morale (laboratoires pharmaceutiques...).

Le cumul d’intérêts n’est pas problématique lorsque tous ces intérêts sont respectés et qu’aucun n’est sacrifié ou amoindri au bénéfice d’un autre. Le problème se pose lorsqu’un intérêt est privilégié au détriment d’un autre. Dans ce cas, une situation de conflit apparaît.

Les principales situations de conflits d’intérêts pouvant être vécues par le médecin Le praticien peut se trouver principalement dans deux situations de conflits d’intérêts : le conflit d’intérêts à l’occasion du traitement médical d’un patient et le conflit d’intérêts à l’occasion d’un acte d’information médicale lié à l’industrie pharmaceutique.

Benjamin Attali*

Traitement médical d’un patient Concernant le conflit d’intérêts à l’occasion du traitement médical d’un patient, le praticien fera face à une contradiction entre l’intérêt de son patient et l’intérêt d’une autre personne.

Le conflit peut opposer l’intérêt d’un patient à celui ou ceux d’un ou des proches. Un exemple prégnant d’une telle situation est celui de la circonstance dans laquelle se trouvera le médecin face à un désaccord entre le patient et sa famille à propos de l’arrêt d’un traitement (l’hypothèse maximale ouvrant la question de l’euthanasie) ou d’une interdiction de certaines activités (professionnelles, sportives…).

Le conflit peut aussi opposer l’intérêt d’un patient à celui d’un laboratoire pharmaceutique. La prise en compte de l’intérêt d’un laboratoire lors de la prescription d’un médicament ou lors de la proNeurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

Profession

position de participation à un traitement nouveau n’est pas exclue.

Le praticien pourrait en effet avoir des prédispositions psychologiques ou pourrait intentionnellement prendre en compte, en raison d’un lien avec un laboratoire pharmaceutique, l’intérêt de ce dernier. Ce qui pourrait orienter ses décisions médicales et influencer son exercice médical.

Par exemple, face au choix de prescriptions de plusieurs médicaments, le praticien pourrait avoir tendance à se focaliser sur les bénéfices et minimiser les risques d’un médicament produit par un laboratoire pharmaceutique avec qui il entretient une relation particulière.

Cependant, l’existence d’un tel conflit est a minima circonscrit par le secret médical faisant obstacle à la transmission d’informations sur l’état ou le traitement médical particulier d’un patient à un laboratoire pharmaceutique et donc à une influence directe et volontaire sur une prescription médicale par un laboratoire pharmaceutique.

Information médicale liée à l’industrie pharmaceutique Concernant le conflit d’intérêts à l’occasion d’un acte d’information médicale liée à l’industrie pharmaceutique, le praticien se trouvera confronté essentiellement à une rivalité entre l’intérêt d’un laboratoire pharmaceutique et l’intérêt de la santé publique. Cet acte d’information peut être écrit ou oral.

En effet, cette situation peut se révéler à l’occasion d’une publication médicale (publication d’un article dans une revue, publication d’un compte-rendu de conférence ou de congrès...), ou à l’occasion d’une intervention orale (lors d’une conférence, dans les médias...).

Dans cette hypothèse, le médecin pourrait se trouver en situation de conflit entre un intérêt de santé 304

publique et un intérêt particulier d’un laboratoire pharmaceutique.

Ainsi, il pourrait omettre ou amoindrir l’évocation des effets indésirables d’un médicament voire les risques importants liés à la prise d’un médicament.

Il pourrait à l’inverse exagérer les bénéfices d’un médicament produit par un laboratoire pharmaceutique avec lequel il entretient une relation nourrie. Il pourrait, dans un exposé comparatif de plusieurs médicaments, faire preuve de partialité.

Cependant, un cadre de conduites, même s’il ne couvre pas l’intégralité de la matière, s’est mis en place suite à l’édiction de certaines règles juridiques imposant certaines pratiques.

Quel cadre juridique des pratiques pour la résolution du conflit d’intérêts ?

En situation de conflit d’intérêts ou afin de s’en prémunir, le médecin devra respecter certaines règles impératives imposant l’adoption de certaines pratiques.

Le serment d’Hippocrate prenait déjà en compte les problématiques de la probité et de l’indépendance du médecin : « Au moment d’être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité.

Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. (...) Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. (...) Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. »

Règles complémentaires Des règles sont venues ensuite apporter des compléments.

Cinq règles principales et nonexhaustives peuvent être dégagées.

❚❚Premièrement : Privilégier l’intérêt du patient sur celui d’une autre personne et l’intérêt de la santé publique sur celui d’un laboratoire pharmaceutique.

Il sera simplement rappelé l’article L. 1110-5 du Code de la santé publique qui dispose que : « Toute personne a, compte tenu de son état de santé et de l’urgence des interventions que celui-ci requiert, le droit de recevoir les soins les plus appropriés et de bénéficier des thérapeutiques dont l’efficacité est reconnue et qui garantissent la meilleure sécurité sanitaire au regard des connaissances médicales avérées. Les actes de prévention, d’investigation ou de soins ne doivent pas, en l’état des connaissances médicales, lui faire courir de risques disproportionnés par rapport au bénéfice escompté. » Ainsi que l’article R. 4127-2 du même code : « Le médecin, au service de l’individu et de la santé publique, exerce sa mission dans le respect de la vie humaine, de la personne et de sa dignité. » ❚❚Deuxièmement : S’abstenir de toute attitude publicitaire.

L’article R. 4127-13 du Code de la santé publique vise en effet cet impératif : « Lorsque le médecin participe à une action d’information du public de caractère éducatif et sanitaire, quel qu’en soit le moyen de diffusion, il doit ne faire état que de données confirmées, faire preuve de prudence et avoir le souci des répercussions de ses propos auprès du public. Il doit se garder à cette occasion de toute attitude publicitaire, soit personnelle, soit en faveur des organismes où il exerce ou auxquels il prête son concours, soit en faveur d’une cause qui ne soit pas d’intérêt général. » ❚❚Troisièmement : S’abstenir de faire partie d’une entreprise Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

La Formation Thérapeutique des Aidants

présentant un risque quant à son indépendance professionnelle.

L’article R. 4127-5 du Code de la santé publique rappelle que : « Le médecin ne peut aliéner son indépendance professionnelle sous quelque forme que ce soit. » Cette indépendance a conduit à l’édiction de certaines incompatibilités. L’article R. 4127-26 du Code de la santé publique dispose en effet que : « Un médecin ne peut exercer une autre activité que si un tel cumul est compatible avec l’indépendance et la dignité professionnelles et n’est pas susceptible de lui permettre de tirer profit de ses prescriptions ou de ses conseils médicaux. » La création ou l’intégration d’une association destinée en réalité à la promotion d’un laboratoire doit bien évidemment être évitée. ❚❚Quatrièmement : S’abstenir de recevoir des intérêts ou ristournes proportionnels ou non au nombre des unités prescrites ou vendues.

L’article L. 4113-8 du Code de la santé publique prévoit que : « Sauf les cas mentionnés aux articles L. 4211-3 et L. 5125-2, est interdit le fait, pour les praticiens mentionnés au présent livre, de recevoir, sous quelque forme que ce soit, d’une façon directe ou indirecte, des intérêts

ou ristournes proportionnels ou non au nombre des unités prescrites ou vendues, qu’il s’agisse de médicaments, d’appareils orthopédiques ou autres, de quelque nature qu’ils soient.

Sont interdits la formation et le fonctionnement de sociétés dont le but manifeste est la recherche des intérêts ou ristournes définis ci-dessus, et revenant aux individus euxmêmes ou au groupe constitué à cet effet (...). » ❚❚Cinquièmement : Déclarer ses liens avec les entreprises, établissements, ou organismes de conseil produisant, exploitant des produits de santé ou intervenant sur eux, lors d’interventions publiques relatives à ces produits.

L’article L. 4113-13 du Code de la santé publique édicte en effet que : « Les membres des professions médicales qui ont des liens avec des entreprises et établissements produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits sont tenus de les faire connaître au public lorsqu’ils s’expriment lors d’une manifestation publique ou dans la presse écrite ou audiovisuelle sur de tels produits. (...) » Et l’article R. 4113-110 du même code de préciser que : « L’informa-

tion du public sur l’existence de liens directs ou indirects entre les professionnels de santé et des entreprises ou établissements mentionnés à l’article L. 4113-13 est faite, à l’occasion de la présentation de ce professionnel, soit de façon écrite lorsqu’il s’agit d’un article destiné à la presse écrite ou diffusé sur Internet, soit de façon écrite ou orale au début de son intervention, lorsqu’il s’agit d’une manifestation publique ou d’une communication réalisée pour la presse audiovisuelle. » Précisons que des manquements à ces règles sont susceptibles de poursuites notamment disciplinaires devant le conseil de l’ordre des médecins voire civilement ou pénalement devant les tribunaux.

Conclusion Probité et indépendance, telles sont les valeurs cardinales devant guider le praticien en matière de conflits d’intérêts. Le médecin peut en effet se trouver dans une situation où des intérêts peuvent diverger. Certaines règles devront être respectées afin de préserver la confiance du public pour le milieu médical. n

Mots-clés : Profession, Conflits d’intérêts, Industrie pharmaceutique, Patients, Publicité, Indépendance, Ethique

15e rencontres de neurologies • Paris • 16 - 18 décembre 2013 ATELIER « ENMG» - Mardi 17 décembre 2013 - de 14h00 à 17h45 Coordination : Yann Péréon (Nantes) Il faudra jouer des pieds et des mains pour ne pas

A la force des poignets, les orateurs, pieds et poings liés, feront le

rater cet atelier, si prisé chaque année. Si vous avez

point sur l’utilisation de l’ENMG.

des questions sur les ENMG, vous devriez trouver chaussure à votre

Et pour conclure avec brio, le trinôme franco-belge répondra,

pied sans en venir aux mains.

lors de cet atelier, à TOUTES vos questions pratiques, avec doigté,

Yann Péréon sera en cheville avec Guy Chauplannaz et François

quelles qu’elles soient....

Wang, venus lui donner un coup de pouce car ils connaissent leur

N’hésitez pas, ils se sont fait le pari d’avoir réponse à tout !

sujet sur le bout des doigts ; il vous propose de faire le tour de la ques-

A vous de voir si vous pourrez arriver à leur couper l’herbe sous le

tion, les orteils en éventail.

pied !

le saviez-vous ?

Hypercréativité graphique et picturale dans les démences Un symptôme positif ? n

La littérature rapporte des cas d’hypercréativité chez des patients atteints de différentes

formes de démence. Il ne s’agit pas, en règle générale, de révélation artistique comme peuvent l’être les productions d’“art brut”, mais d’une activité créative, voire récréative, dans laquelle s’engagent volontiers les sujets, souvent pour la première fois de leur existence. L’élément partagé par la plupart de ces observations est le caractère compulsif, répétitif ou, tout au moins, irrépressible de ces manifestations et l’émergence d’un symptôme positif, dans des pathologies où l’on flèche davantage les pertes.

D

Catherine Thomas-Antérion*

es essais randomisés ont démontré l’effet comportemental de l’art-thérapie sur les troubles du comportement [1]. Les patients, les proches, les soignants, les travailleurs sociaux témoignent souvent du maintien, voire de l’hyper-investissement des patients présentant une maladie d’Alzheimer ou un syndrome apparenté dans une activité artistique.

Pour certains malades, il s’agit d’un intérêt nouveau, mais exceptionnellement d’une révélation de compétences dont on peut penser qu’elle n’avait pu s’exprimer jusqu’alors [2].

L’évolution de la créativité (forme, coloris, sujets, périodicité) d’artistes malades est un autre sujet que nous n’abordons pas ici.

rement le variant comportemental de la dégénérescence frontotemporale (DFTc) et surtout les patients avec atrophie temporale antérieure hémisphérique gauche [3] et le variant sémantique [4].

Pourtant, des auteurs ont montré que la DFTc ne libérait pas la créativité lorsqu’on étudiait les performances d’un groupe de sujets dans le test d’aptitude créative de Torrance (5). Ils qualifient même ces comportements de production “pseudo-créative”.

Ces données suggèrent surtout que tous les patients DFTc n’ont pas cette capacité ou compétence [6]. Il faut, de plus, rappeler que ce test, difficile dans son analyse, a été développé pour les sujets sans déficience.

turale ou à la fabrication d’objets de qualité même si le registre est souvent limité et les formes stéréotypées [7, 8].

L’investissement du dessin ou de la peinture : surtout la DFTc

En résumé, dans la DFT plus que dans n’importe quelle autre maladie dégénérative (mais pas chez tous les malades), on peut observer un comportement persévératif ou compulsif, sans intention d’inventer, conduisant à une production graphique, pic-

D’autres cas furent par la suite publiés, notamment par le même groupe qui réunit cinq observations : trois sujets peignaient, un photographiait et le dernier sculptait [3]. Parmi les nombreux points analysés, les auteurs soulignaient que ces personnes étaient enva-

L’investissement du dessin ou de la peinture concerne majoritai*Unité EA 3082, Laboratoire EMC, Université Lyon 2 ; Plein Ciel.

306

Une patiente peignit des centaines de chevaux [9], ou le patient RC des personnages et des cow-boys [10].

En 1996, Miller et collaborateurs publièrent dans Lancet, l’évolution de la production d’un sujet DFTc, qui n’avait jamais eu d’intérêt pour l’art, pendant douze ans. Celui-ci dessina d’abord des formes très colorées, puis des objets. Le dessin, très rapide au début, devint lent et soigneux. Ses œuvres furent reconnues dans des expositions de sa région. Les deux dernières années, la qualité se dégrada.

Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

Hypercréativité graphique et picturale dans les démences

Figure 1 - Dessin spontané : Personnage

Figure 2 - Dessin copié : Les deux pigeons. Situation de DS.

en quête d’auteur (10). Situation de DFTc.

hies par leur obsession à produire, que leur thème favori était volontiers en lien avec leur enfance (une rue) et qu’il était répété à l’envi.

Nous avions nous-mêmes rapporté la situation de RC mutique, à un stade très évolué d’une DFTc, qui dessinait quantité de personnages très expressifs [10] (Fig. 1). Dans des cas exceptionnels, cette occupation prend une place considérable dans la vie des patients et donne lieu à une œuvre originale.

Ainsi, Seeley et al. [11] ont publié en 2008 le cas emblématique d’Anne Adams qui aquarellait banalement des paysages avant de peindre des toiles abstraites composées à partir de séquences élaborées et complexes (à propos du Boléro de Ravel ou du nombre pi) lorsqu’elle présenta une aphasie primaire progressive.

Ces productions s’observent également dans la variante sémantique. Il a été souligné que certains patients pouvaient copier plus que fidèlement des modèles présentés tandis qu’ils n’étaient pas capables de dessiner spontanément sans Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

modèle ou avec une consigne verbale [12, 13].

Nous suivons ainsi, depuis 2009, un patient avec une forme gauche de la maladie qui a commencé à dessiner dans un atelier en milieu ordinaire en 2012 et a montré de réelles capacités de copie, n’ayant jamais peint jusque-là (Fig. 2).

Un processus discuté Ce phénomène reste très discuté dans la littérature [2, 6, 14-16].

Des processus de libération, de levée d’inhibition ou de relation/bascule inter- et intra-hémisphérique ont pu être discutés : libération de réseaux pariéto-occipitaux (les sujets gardant de bonnes compétences visuoconstructives) ou de l’hémisphère droit lorsque l’atteinte prédomine à gauche (APP, DS).

Dans l’observation remarquable d’Anne Adams, Seeley et colloborateurs, en 2008 [11], ont observé une augmentation du volume et une hyperperfusion de la région pariétale postérieure droite en étudiant en imagerie le cerveau d’Anne Adams, suggérant des

mécanismes de compensation à l’origine de la nouvelle compétence de la patiente.

La créativité dans la maladie d’Alzheimer La “créativité” ou l’expression par un médium picturale ou graphique est tout autre dans la maladie d’Alzheimer, les patients ayant des troubles instrumentaux tôt et leur créativité étant précocement altérée [17].

Ainsi, “le dessin de la maison” est un test diagnostique dès le stade léger, les sujets simplifiant puis oubliant des éléments de celle-ci [18].

Les peintures des sujets MA - qui peuvent avoir du plaisir à les réaliser - sont souvent au niveau du graphisme simple, voire maladroit, mais la palette reste longtemps variée et parfois source d’émotions positives [16].

Nous suivons ainsi une patiente de 68 ans, présentant une forme visuelle de la maladie d’Alzheimer.

Cette dame, sur sollicitation de sa famille (probablement ne l’aurionsnous pas conseillé), s’est remise à 307

le saviez-vous ?

peindre, ce qu’elle faisait autrefois et a trouvé beaucoup de plaisir à le faire (Fig. 3). Alors qu’elle présente une agnosie visuelle perceptive majeure : elle n’identifie qu’une seule image sur les douze du SKT (le marteau dessiné en gris et marron), elle dénomme correctement sept couleurs, ce qui peut d’ailleurs induire dans cette batterie des réponses associatives fausses (la cloche rouge est une fraise ou la fleur jaune, le soleil, etc.). L’apraxie visuo-constructive est telle que la patiente ne peut pas même copier un cube. Elle a pu toutefois, très récemment, réaliser encore une toile dont on voit que certaines parties ne sont pas couvertes (extrémité supérieure gauche), très richement et soigneusement colorée.

La dégénérescence doit épargner au moins en partie la région de V4 sous-tendant l’intégration des couleurs.

CRéATIVITE, SOIN ET ACCOMPAGNEMENT DES MALADES La créativité repose sur 5 facteurs : • la motivation (appétence à créer), • la perception ; • l’action (formulation et exécution) ; • le tempérament ;

Figure 3 - Peinture à l’huile : Marine. Situation de maladie d’Alzheimer.

• et le contexte.

Ces facteurs sont à prendre en compte dans la mise en place d’activités créatives chez les malades.

Il faut particulièrement prévenir la mise en échec des patients MA mais ne pas oublier que la couleur peut compenser la forme et combler certains sujets.

Il convient de se rappeler que les sujets DFTc et DS peuvent, s’ils investissent ce type d’activité, la voir envahir leur champ mental et leurs journées, au soulagement ou pour le cauchemar de leurs proches.

Conclusion L’élément commun de toutes les observations neurologiques publiées (démence ou autres) est le caractère compulsif ou irrépressible de ces manifestations, ce qui suggère la libération et l’expression d’un symptôme positif [15, 19-20].

Correspondance Dr Catherine Thomas-Antérion Plein Ciel - 75 rue Bataille, 69008 Lyon E-mail : c.thomas-anterion@orange.fr

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20. Midorikawa A, Fukutake T, Kawamura M. Dementia and painting in patients from different cultural backgrounds. European Neurology 2008 ; Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162 60 : 224-9.

15e rencontres de neurologies • Paris • 16 - 18 décembre 2013

Les coordinateurs vous présentent leurs ateliers ATELIER « CéPHALéES-MIGRAINE » - Mercredi 18 décembre 2013 - de 9h30 à 12h00 Coordination : Christian Lucas (Lille) et Michel Lantéri-Minet (Nice)

Cette année est riche en actualités en Une nouveauté dans les 4 questions à poser pour juger de la pertinence du termes de recommandations dans la traitement de crise à savoir : la constance d’efficacité. prise en charge de la migraine et des céphalées.

Pour le traitement de fond, en l’absence de contre-indications, les bêtabloquants sont indiqués en première intention.

En participant à l’atelier organisé par Christian Lucas et Michel Lantéri- • Dans le cas des céphalées chroniques quotidiennes : Minet, vous saurez tout, et en avant-première…

Dans la prise en charge des migraines chroniques sans abus médicamen• Dans le cas de la migraine épisodique : teux, les derniers travaux, encore in press, montrent notamment l’intérêt Les dernières recommandations, publiées en début d’année, préconisent, du topiramate et de l’utilisation de la toxine botulique, pour laquelle il n’y entre autres, la co-association des AINS et des triptans pour une augmen- a pas d’AMM en France. tation de l’efficacité et une diminution des récurrences dans certaines Pour les formes réfractaires, les auteurs feront le point sur l’utilisation de situations. la stimulation du nerf grand occipital en centre spécialisé.

ATELIER « TOXINE BOTULIQUE» - Lundi 16 décembre 2013 - de 9h30 à 12h00 Coordination : Dominique Mazevet (Paris)

• Durant la première heure de cet atelier, proposé par Dominique Mazevet, vous découvrirez des utilisations très intéressantes, voire très novatrices pour certaines, de la toxine botulique dans les douleurs, encore hors AMM en France. Il existe pourtant plusieurs publications présentant l’intérêt de la toxine botulique, tant dans les céphalées que sur la névralgie du trijumeau.

• Dans le cas de la migraine chronique, Danièle Ranoux vous montrera comment ça marche et pourquoi ça marche.

• Pour la névralgie du trijumeau, la pratique, peu invasive, très innovante et très prometteuse, sera présentée par Dominique Batifol sous la forme de vidéos démonstratives.

• Pour finir ce chapitre, le traitement du bavage d’origine neurologique vous sera expliqué en détails (indications, contre-indications, modalités d’injection) ; et vous comprendrez, preuves vidéos à l’appui, comment la toxine botulique peut aider vos patients face à ce handicap à la fois esthé-

tique et social.

• Après la pause, Sabine Pol s’interrogera sur cette question : « Faut-il toxiner les patients âgés ? ». La question mérite en effet d’être posée, notamment car le sujet âgé est souvent sous-traité. Mais la réponse ne sera pas nécessairement dans tous les cas la toxine botulique…

• « Comment ça se passe quand ça se passe mal ? » Alexis Schnitzler et Alexis Ruet vous donneront des “trucs” cliniques et paracliniques pour faire la différence entre les troubles effectivement dus à l’injection de la toxine botulique, dus à la maladie ou encore à une autre cause. Ils vous proposeront également des éléments de prise en charge des accidents liés à la toxine.

• Emmanuel Chartier-Kastler conclura avec brio par une revue des indications d’injection de toxine dans le traitement des troubles vésicosphinctériens d’origine neurologique, un changement radical de prise en charge, notamment chez les patients SEP.

ATELIER « MOUVEMENTS ANORMAUX» - Mardi 17 décembre 2013 - de 9h30 à 12h00 Coordination : Dominique Gayraud (Aix-en-Provence) Notre atelier de ces rencontres 2013 va s’intéresser aux confins entre les mouvements anormaux et l’épilepsie, la neuropsychologie et la psychiatrie. Nous aborderons également les nouveautés dans le domaine des dyskinésies paroxystiques.

• Dans une première partie, Francois Viallet va nous parler des mouvements anormaux paroxystiques, domaine assez mal connu de la pathologie du mouvement. De nombreuses actualités permettent actuellement, dans chaque cadre nosologique (mouvements anormaux paroxystiques kinésigéniques ou non kinésigéniques), d’identifier au moins une anomalie génétique précise. De même, la classification actuelle sera mieux précisée, afin d’identifier les formes primaires et secondaires, ainsi que leurs traitements.

• Pierre Genton, épileptologue connu de tous, va illustrer ensuite par quelques exemples cliniques, mais aussi par des enregistrements vidéoEEG, différents cadres d’épilepsie se manifestant électivement par des mouvements involontaires.

• Dans la deuxième heure, Christophe Vial va nous présenter différentes observations illustrant l’existence de mouvements anormaux localisés rares, mais importants à reconnaître en pratique clinique, comme les mouvements anormaux de la paroi abdominale (Belly Dancer) ou de localisation anatomique bizarre (oreilles, épaule…), le syndrome des orteils mobiles et douloureux (painful legs and moving toes) et d’autres raretés cliniques potentiellement curables.

• Je terminerai par les confins entre la pathologie du mouvement, la neuropsychologie et la psychiatrie. En effet, nous détaillerons différents comportements manuels anormaux, comme la main étrangère, la main “calleuse” ou en lévitation. Nous aborderons également les stéréotypies motrices que l’on peut observer dans l’autisme, le syndrome de Rett ou certaines affections neurologiques (vasculaires, dégénératives), sans oublier qu’elles peuvent exister de façon normale chez l’enfant.

Tous ces exposés, aux confins de différentes spécialités neurologiques et psychiatriques, permettront aux neurologues et aux cliniciens en général de mieux appréhender ces pathologies motrices qui peuvent s’associer à des perturbations neuropsychologiques ou psychiatriques plus vastes…

© Juliette Frénay

ASCO 2013

ASCO 2013, Chicago Les nouveautés thérapeutiques en neuro-oncologie Antiangiogéniques et glioblastomes n

Cette année à l’ASCO, la plupart des communications en neuro-oncologie ont traité des

molécules en développement, et plus particulièrement des résultats de phases III en situation précoce ou adjuvante à la chirurgie et la radiochimiothérapie, avec le bevacizumab et le cilengitide (Fig. 1). Pour mieux comprendre le développement des molécules en neuro-oncologie, il est important de le situer dans le contexte de la pharmacologie médicale. Parce qu’elles ont constitué l’actualité cette année, vous trouverez en première partie les résultats des phases III dans les tumeurs de haut grade, puis des informations sur les phases précoces, indispensables, mais qui aboutissent rarement à un développement ultérieur.

Marc P. Frénay, Christine Lebrun-Frénay*

Le contexte Plusieurs antiangiogéniques sont à différents stades de dévelop­ pement dans les gliomes de haut grade. Deux types de molécules ayant des propriétés physico­ chimiques, immuno­logiques, bio­ logiques et pharmacologiques très

*Fédération de Neuro Oncologie, Pôle des Neurosciences, CHU Nice

Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

différentes sont étudiées dans les cancers et les gliomes de haut grade (GHG) et les glioblastomes (GBM) : • d’une part des anticorps monoclonaux (ACM) humanisés, comme le bevacizumab (BEVb), dont la taille et le poids molécu­ laire sont élevés, pouvant intera­ gir avec l’immunité systémique et cérébrale et ciblant le Vascu-

lar Endothelial Growth Factor (VEGF) ; • d’autre part, des petites molé­ cules de plus faibles encombre­ ment, taille et poids moléculaire, a priori sans interaction avec le sys­ tème immunitaire et non suscep­ tibles d’influencer celui de l’hôte.

Ces dernières ont un effet pharma­ cologique et thérapeutique en interagissant avec les voies méta311

Mise au point

Neuro oncologie ASCO 2013 Phases précoces

Cilengitide

Bevacizumab Phase II Néoadjuvant BEV + CBDCA

Phase II Néoadjuvant BEV + lomustine

Phase II Adjuvant GLARIUS

Phase III Adjuvant AVAGLIO

Phase III Adjuvant RTOG

Phase III CENTRIC

Résultats Abstr 2017

Résultats Abstr 2001

Résultats Abstr 2000

Résultats Abstr 2001

Résultats Abstr 1

Résultats Abstr 2009

Gliomes de bas grades Statut 1p connu RT vs Témo dose dense Résultats Abstr. 2007

Cognition Abstr 2003 Marqueurs Abstr 2023 Qualité de vie Abstr 2005

Marqueurs Abstr 2010 Qualité de vie Abstr 2004

Figure 1 - Détail des différents abstracts présentés cette année.

boliques régulant les isoformes du VEGF et ses récepteurs. Un de leurs avantages cliniques serait de pouvoir être administrés par voie orale en ambulatoire, alors que les ACM sont administrés par voie parentérale en hospitalisa­ tion de jour ou conventionnelle.

Ces caractéristiques sont à consi­ dérer pour le confort et l’autono­ mie des patients en neuro-oncolo­ gie et les coûts pour les patients et la société.

La molécule qui est actuellement la plus avancée dans son dévelop­ pement en oncologie médicale et en neuro-oncologie dans le trai­ tement des gliomes de haut grade uniquement est le bevacizumab.

L’évaluation clinique de l’appari­ tion d’une néoangiogenèse et le potentiel de médicaments à effet antiangiogénique dans la période précédant la transformation de gliomes de bas grade en gliomes de plus haut grade n’existe pas dans la littérature clinique actuelle. On ne sait pas si les antiangiogéniques pourraient retarder ou empêcher la transformation de bas grade et haut grade. Les antiangiogéniques ont par conséquent été utilisés dans des tumeurs très vasculari­ sées, les tumeurs gliales de haut 312

grade en récidive puis en situation précoce.

La méthodologie des essais, une fois les questions de dose et tolé­ rance résolues par les phases I, passe par différents types de phases II et IIb (phase II rando­ misée versus le standard pour s’assurer de l’absence de biais de sélection non contrôlable, comme par exemple les fluctua­ tions d’échantillonnage dans la population générale atteinte de la maladie) puis de phase III com­ parative avec le standard. Cette partie du développement se fait en phase de récidive. S’il est à même de démontrer l’avantage avec le nouveau traitement en terme d’interaction avec l’histoire natu­ relle ou traitée avec le standard de la maladie, le développement est poursuivi en situation adjuvante dans des essais comparatifs rando­ misés de phase III. Les phases III en situation précoce ou adjuvante ont pour objectif de déterminer si les interactions décelées en phases II et IIb (durée et importance de la réduction tumorale) sur des tumeurs évolutives dont la masse est perceptible se répercutent sur la survie. Lorsque le traitement est administré précocement chez un

patient dont la tumeur vient d’être diagnostiquée et opérée et dont la tumeur n’est plus perceptible, on mesure l’effet du traitement sur le TTP (SSP : temps sans progres­ sion ou survie sans progression) et la survie qui reste le seul objectif principal par définition.

Le BEVb a été enregistré aux Etats-Unis pour son indication dans les récidives de gliomes de haut grade sans qu’il y ait eu d’es­ sai comparatif de phase IIb et de phase II démontrant sa supério­ rité par rapport au standard sans les GHG et GBM en récidive. Cette accélération de l’enregistrement a été vraisemblablement motivée par des considérations éthiques.

Depuis que le standard en phase initiale est la radio-chimiothéra­ pie utilisant le témozolomide, on est revenu à la recommandation d’utiliser les nitrosourées en réci­ dive ; c’était du moins la recom­ mandation lors d’une session plénière lors du congrès annuel de l’ASCO en 2012 (lecture de W. Wick, EORTC BTG). Le BEVb n’a pas à date d’AMM en France dans le GBM ni les GHG, mais il est tout de même prescrit dans certains centres en mono ou polythérapie associé à différents cytotoxiques à la dose de 5 ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines dans les glioblas­ tomes et les GHG en récidive, en première intention ou après échec d’une chimiothérapie.

Aux Etats-Unis, les agences d’ob­ servations travaillant avec les compagnies s’assurance ont mesu­ ré, à partir de cohortes de patients suivis par des oncologues médi­ caux, la distribution des prescrip­ tions du bevacizumab produit par Genetech, utilisé à partir de 2004, toutes indications confondues selon l’enregistrement ou non par Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

les autorités médicales et sani­ taires. Les auteurs de cette étude économique se fondaient notam­ ment sur le fait que, dans ces cas, le bénéfice patient et les coûts pouvaient être obérés et surpassés par ceux des effets indésirables et de la toxicité [1]. Les compagnies d’assurance publient également des études post-marketing (ou phase IV) en population vérifiant l’adhérence aux recommandations et la conformité des effets obtenus en population aux résultats des essais faits sur des échantillons de patients sélectionnés. Le tableau 1 montre les résultats de cette en­ quête pour le BEVb tous cancers confondus.

Les chiffres montrent que l’ACM est largement prescrit off-label, ce qui pourrait témoigner des di­ vergences d’interprétation et de points de vue sur l’usage et l’inter­ prétation des résultats publiés confrontés à l’expérience clinique des oncologues prescripteurs, les missions institutionnelles de la FDA et celles des sociétés d’assu­ rance. La part des prescriptions en neuro-oncologie n’est pas indivi­ dualisée. Sur un plan plus médical, cela pourrait témoigner des diffi­ cultés à cerner et comprendre les effets des antiangiogéniques dans les gliomes. Compte tenu du fait que la phase angiogénique rendant la tumeur vasculaire a été jusqu’à

présent considérée comme l’étape ultime, irréversible et létale de la maladie, sa réversion par une nou­ velle classe thérapeutique a été lo­ giquement considérée comme un progrès majeur en présumant im­ pacter fortement la survie. Les ob­ servateurs constatent maintenant que la tumeur, rendue avasculaire, conserve une partie cliniquement significative de son agressivité, et l’impact attendu sur la survie reste à démontrer et pourrait ne se ma­ nifester que dans des sous-groupes de tumeurs et patients ayant des caractéristiques génotypiques parti­culières.

Évolution des connaissances cliniques sur les effets du BEVb dans les GBM en récidive Deux phases II (Pays-bas, Aus­ tralie) [2, 3] ont étudié les effets du BEVb sur des gliomes de haut grade évolutifs en récidive avec masse tumorale perceptible et mesurable. A date, en récidive de GHG et de GBM, les études pu­ bliées donnaient des index théra­ peutiques très élevés par rapport à l’antériorité avec une variabi­ lité selon la méthodologie et les associations. Peu d’équipes se sont intéressées à l’étude de la relation entre l’intensité de dose (5 ou 10 mg par kg toutes les 2 semaines, soit une intensité de dose variant

du simple au double de 2,5 à 5 mg par kg par semaine) [4].

L’étude néerlandaise Pour la première fois, une équipe néerlandaise a effectué de façon conventionnelle l’évaluation de l’index thérapeutique du BEVb dans une phase IIb randomisant les patients atteints de récidive de GBM initialement traités par le standard de radio-chimiothéra­ pie dans 3 traitements différents, BEVb en monothérapie, versus BEVb + nitrosourée (lomustine), versus lomustine seule. La nitro­ sourée était le comparateur ou standard thérapeutique de la récidive compte tenu que les pa­ tients avaient déjà reçu du témo­ zolomide dans la phase initiale.

Ce plan expérimental permet à la fois la comparaison de l’ACM à un standard et la comparaison du nouveau produit en monothé­ rapie versus une thérapie mixte associant le standard, un agent anticancéreux par cytotoxicité directe à un ACM agissant de façon duale, indirectement sur la tumeur par effet sur la néo-angio­ genèse tumorale, et sur le volume total de la tumeur et de la zone péri-tumorale par une diminu­ tion de la perméabilité capillaire.

L’objectif primaire était la survie globale (OS) à 9 mois exprimée par le pourcentage de survivants à 9 mois. 148/153 (96,7 %) patients

Tableau 1 - Dépenses américaines pour le bevacizumab en oncologie médicale, tous cancers confondus, selon l’enregistrement ou non par la Food and Drug Administration (on versus off label) et/ou des recommandations médicales institutionnelles. En France et à date, toutes les prescriptions pour les gliomes sont off-label.

Ventes totales aux USA en M de $*

On-label

Off-label FDA

Off-label, NCCN** supported (accepté quand même)

Off-label Other

3 100

1 158

1 942

837**

768

* Millions de $ américains. Chiffres fournis par IMS Health National Sales Perspectives et selon le rapport annuel de 2010 par Genetech/Roche aux actionnaires. ** NCCN pour National Comprehensive Cancer Network Drugs & Biologics Compendium. Le NCCN est une base de données des polices d’assurance. *** Le NCCN accepte l’indication malgré le non-enregistrement par la FDA et les assureurs remboursent le médicament.

Avec cette interprétation, le montant off-label de la FDA se réduit de 1 942 à 837 millions de dollars (M$) soit 1 105 M$. Le pourcentage des prescriptions off sur on est de 1158/1942 soit 59,6 % en % absolu et 67,8 % en % relatif selon la FDA. Selon le NCCN, 1 105/1 942 soit 57 % en % absolu et 75,7 en % relatif.

Adapté selon Rena M. Conti et al. (ref Rena et al.) des universités de Chicago (Illinois), Harvard (Boston, MA), et le Memorial Cancer Center (New York, NY).

Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

313

Mise au point inclus étaient éligibles, avec un âge médian de 57 ans et un PS médian selon l’échelle de l’OMS de 1. La dose de lomustine a été ré­ duite de 110 mg/m2 à 90 mg/m2 en raison de la toxicité plaquettaire asymptomatique de la combinai­ son BEVb et lomustine. Les résul­ tats sont détaillés dans le tableau 2.

Les résultats montrent que seule la combinaison de l’ACM et de la NU satisfait l’hypothèse de recherche (chiffres bleus). Les chiffres bruts montrent que la lomustine est associée à une meil­ leure survie globale que le BEVb (43 versus 38, chiffres bleus) évoquant une non-infériorité de la NU, et que les intervalles de confiance de l’OS du BEVb (25-51) et de la NU (29‑57) se recoupent, ce qui pourrait aussi corroborer une hypothèse de non-infériorité de la lomustine. Dans cet essai, le BEVb en monothérapie ne donne pas de meilleur résultat sur le pourcentage de survivants à 9 mois que la nitrosourée en mono­ thérapie.

Les auteurs concluent que seule l’association combinant cytotoxi­ cité directe et immunothérapie antiangiogénique, et non le BEVb seul, satisfait les critères requis pour de futurs développements.

L’étude australienne Une autre étude, faite par des mé­ decins australiens [3, 5], s’est inté­ ressée en phase II à la comparai­ son d’une monothérapie par BEVb à une association avec le carbo­ platine (CBDCA). Les auteurs ont combiné un plan expérimental en 2 groupes parallèles, BEVb 10 mg/kg toutes les 2 semaines et le BEVb associé au CBDCA AUC5.

L’AUC (area under curve, ou aire sous la courbe) est une donnée de pharmacocinétique clinique ser­ vant à adapter la dose de CBDCA pour prévenir les complications hématologiques. L’objectif pri­ maire était le TTP à 6 mois expri­ mé sous la forme du pourcentage de patients non en progression à 6 mois). A la progression, les patients étaient à nouveau rando­ misés soit pour continuer le BEVb soit pour arrêter le BEVb. La 2e pé­ riode de cet essai séquentiel, cher­ chait à définir la durée optimale du traitement antiangiogénique que certaines équipes prolongent audelà de la progression. Les objec­ tifs secondaires comprenaient les taux de réponses objectives (Objectif Response Rate, ORR), l’éva­ luation des fonctions cognitives, la qualité de vie et la survie globale.

122 patients d’âge médian 55 ans et en bon état général (71 % avaient

un PS à 0 ou 1) ont été inclus dans 18 centres australiens. Le suivi mé­ dian actuel est de 14,7 mois avec une durée médiane de traitement de 3,7 mois.

Les résultats sont montrés sur le tableau 3. Il n’y avait pas de diffé­ rence cliniquement perceptible et statistiquement significative entre la monothérapie par le BEVb et la bithérapie associant le CBDCA. Le pourcentage de patients sans progression à 6 mois était de 24 % avec le BEVb et 26 % avec la com­ binaison ; on retrouve le même chiffre (24) que dans l’essai néer­ landais. L’ORR (respectivement 13 % et 15 %) et la médiane de sur­ vie (6,4 mois) avec le BEVb étaient inférieurs aux chiffres attendus selon la littérature publiée à date.

Il y a eu 2 décès toxiques avec l’as­ sociation (1 perforation intestinale et une hémorragie cérébrale) alors que les complications iatrogènes liées au BEVb étaient conformes aux chiffres publiés avec 8,3 % d’accidents thromboemboliques et 4,2 % d’hémorragies tous grades confondus. Il y avait 3 épisodes d’hémato-toxicité de grades 3 et 4 sur les PNN et 9 thrombopénies avec la combinaison. Au moment de cette analyse 47 patients ont continué avec la seconde partie

Tableau 2 - Phase II randomisée néerlandaise comparant deux différentes monothérapies, BEVb et lomustine à une bithérapie BEVb + lomustine [2].

Traitement

Nombre de patients % de patients survivants à 9 mois (95 % IC)*

TTP médian en mois

% de patients en SSP à 6 mois (95 % IC)

Beva 10 mg/m2 q 15j

50

38 (25-51)*

3

18 (9-30)

Lomustine

46

43 (29-57)*

2

11 (4-22)

Beva + L 90 mg/m2 q 6 semaines

44

59 (43-72)

4

41 (26-55)

Beva + L 110g/m2 q 6 semaines**

8

88 (39-98)

11

50 (15-77)

q : quota. * La médiane de survie n’est pas donnée. On pourrait déduire qu’elle est inférieure à 9 mois puisqu’à ce terme moins de 50 % des patients sont encore en vie. ** La posologie de la lomustine a été diminuée afin de réduire le risque hématotoxique à la dose de 110 mg/m2.

314

Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

Tableau 3 - Résultats de l’essai australien de phase II randomisée BEVb en monothérapie et en association avec une monochimiotherapie par carboplatine. 122 patients en récidive de GBM. Traitement

6 TTP (%)

ORR (%)

OS médiane (mois)

Beva

24

13

6,4

Beva et CBDCA

26

15

6,9

de l’essai portant sur l’effet de la continuation ou non du BEVb ; ces résultats ne sont pas encore dispo­ nibles.

Les auteurs concluent que : • l’association du CBDCA au BEVb n’apporte rien au résultat clinique par rapport au BEVb seul ; • les résultats obtenus avec le BEVb seul sont inférieurs à ce qui a été publié à date dans la littéra­ ture (comme l’essai précédent) ; • le suivi des patients poursuivant le BEVb après progression est en cours et l’analyse des objectifs se­ condaires se poursuit.

Les phases III du bevacizumab en adjuvant Contexte historique : essais de phase III en situation adjuvante dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué Trois phases III ont été initialisées à la même période, lorsque des études et essais de phase II dans les récidives de gliomes de haut grade montraient un taux très élevé de réponses objectives (ORR) jusqu’à présent inégalé dans cette patholo­ gie. Comme pour les autres cancers, les critères de réponse en usage se fondaient sur la prise de contraste en imagerie associée à des critères cliniques, le tout entendu comme critères de Macdonald. Cette adap­ tation des critères de réponse aux gliomes cérébraux se justifiait d’une part par le fait de la sanctuarisation cérébrale par la barrière hématoencéphalique et d’autre part par Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

la connaissance de l’histoire natu­ relle des gliomes avec deux phases, pré-angiogénique comme obser­ vable dans les gliomes de bas grade, et angiogénique comme observable dans les gliomes de haut grade, avec une chronologie variable. Elle permettait d’individualiser trois mode évolutifs différents, celui des gliomes de bas grade, celui des gliomes de haut grade secondaires à des bas grades et celui des gliomes de haut grade d’emblée. La prise de contraste traduisant la néoangio­ genèse se positionnait donc comme la caractéristique pivot pour tra­ duire l’évolution traitée et les effets des médicaments anticancéreux, jusqu’alors agissant de façon géné­ rique par cytotoxicité. On pouvait donc penser que l’angiogenèse était un phénomène permissif pour le maintien de la malignité et que sa réduction ferait revenir a un stade pré-vasculaire à malignité atté­ nuée éventuellement incompa­ tible avec la survie tumorale. Les antiangiogéniques administrés précocement auraient alors un fort potentiel pour allonger la survie en neutralisant la néoangiogenèse.

Les premières études en récidive utilisaient la combinaison de cyto­ toxique et d’antiangiogénique, en l’occurrence d’irinotecan (CPT11) et de BEVb. Cette association a en­ suite été remise en question par les résultats d’une phase II randomi­ sant la combinaison versus le BEVb seul qui a montré que l’association à l’inhibiteur de polymérase 2 n’était pas supérieure à l’antiangiogénique seul. D’autres phases II randomi­ sées ont comparé la monothéra­

Nombre de décès toxiques 2

pie par BEVb à des associations de BEVb avec de la chimiothérapie afin de rechercher une synergie ou une potentialisation sur le principe de pharmacologie générale selon lequel deux médicaments agissant par un mécanisme différent sont susceptibles d’augmenter l’effet ob­ tenu avec chacun d’entre eux utilisé individuellement.

A date, les phases II publiées n’ont pas pu démontrer la supériorité d’une bithérapie ni définir et pré­ ciser par des travaux pré-cliniques et cliniques quel(s) cytotoxique(s) serait(en)t le(s) plus susceptible(s) d’avoir un effet synergique. Le développement clinique est allé ensuite directement à des phases II en phase adjuvante pour les patients atteints de GBM nouvel­ lement diagnostiqué sans passage intermédiaire de phase IIb et III en récidive qui auraient dû prouver la supériorité du nouveau traitement sur le standard pour les récidives de GBM, standard revenu aux ni­ trosourées pour des patients ayant déjà reçu du témozolomide dans la radiochimiothérapie initiale standard avec le témozolomide.

L’une de ces phases III était une étude académique présidée par le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) américain associé à d’autres groupes nord-américains, et l’autre phase III une étude eu­ ropéenne promue par l’industrie pharmaceutique. L’objectif prin­ cipal d’une phase III en situation précoce est la preuve statistique de l’augmentation de la survie glo­ bale (exprimée en médiane) avec 315

Mise au point Tableau 4 - Différence attendue importante (haut) ou faible (bas) : calcul de l’effectif.

Risque bêta (50 % et +)

Test unilatéral

Test bilatéral

80 %

8

8

95 %

14

16

Risque bêta (10 % et -)

Test unilatéral

Test bilatéral

80 %

1 230

1 560

95 %

3 140

3 560

Calcul des effectifs selon l’importance de la différence recherchée, le risque choisi de 2e espèce (risque bêta à 20 ou 5 %) et le caractère uni ou bilatéral du test avec un risque alpha de 5 %. On retient habituellement un risque bêta de 20 %. Le test est unilatéral lorsque la différence se fait que dans ce sens ; Le nouveau traitement ne peut être que supérieur et la significativité ne peut provenir que d’une différence dans ce sens : nouveau (N) > standard (S). Le test est bilatéral lorsque la différence peut exister dans les 2 sens : le nouveau traitement peut être supérieur ou inférieur au standard et la significativité pourrait provenir de la supériorité ou de l’infériorité du nouveau traitement : N > S ou N < S. En oncologie, on choisit habituellement de faire des hypothèses bilatérales qui nécessitent des effectifs plus importants. L’importance de la différence attendue est un autre élément décisif pour le calcul de l’effectif.

le nouveau traitement en com­ paraison avec le standard : soit de la combinaison du BEVb avec la radiochimiotherapie avec le témo­ zolomide versus la radiochimio­ therapie avec le temozolomide. A noter qu’il ne s’agit pas de compa­ rer deux médicaments (le BEVb avec le témozolomide) mais de dé­ montrer une double synergie : celle du BEVb avec le temozolomide et la RT. Afin de pouvoir informer le public de l’avancement de l’étude, alors que le nombre d’évènements survenus n’est pas encore suffisant et que la médiane de tous les sousgroupes n’est pas encore atteinte, on peut voir l’évolution des courbes de survie par le calcul des pourcen­ tages de survivants en fonction du temps et faire des estimations se­ lon la méthode de Kaplan-Meier et le Log-rank test. On peut disposer ainsi avant la fin du suivi jusqu’au dernier évènement et le décès du dernier patient, des pourcentages de survivants selon l’un ou l’autre traitement. Lorsque la différence attendue est relativement faible, la probabilité de la détecter exige des effectifs très importants de patients [6] tableau 4.

La recherche de médicaments pour améliorer la survie médiane des glioblastomes réunit toutes les difficultés : • les différences escomptées sont 316

très faibles ; les hypothèses de re­ cherche sont habituellement bila­ térales ; la maladie est rare ; les critères d’inclusion sélectionnent des échantillons qui peuvent ne pas être représentatifs de la popu­ lation générale ayant la maladie, c’est la fluctuation d’échantillon­ nage ; • il existe une hétérogénéité inhé­ rente, du fait de celle de la topo­ graphie et de l’étendue de tumeurs dans le SNC dont le premier traite­ ment est la chirurgie ; • l’espérance de vie au moment du diagnostic est très courte ; • les traitements ont fréquem­ ment des effets secondaires qui peuvent être graves avec parfois des décès prématurés imputables au traitement à l’essai.

Les résultats actuellement utilisés sont sous la forme de pourcentages de survivants à 12 mois, 18 mois et plus par cumul d’intervalles de temps de 6 mois. Cela explique que les communications préliminaires donnent les pourcentages de sur­ vivants à différents intervalles de temps et non les médianes de sur­ vie. On ne peut avoir une apprécia­ tion juste et définitive des résul­ tats sans connaître ni les médianes de chaque sous-groupe, ni celle de la population générale de l’essai qui donne une idée de sa représen­

tativité par rapport à la population générale ayant la même affection, non sélectionnée par les critères d’inclusion. Trois chiffres qui per­ mettent une appréciation globale et synthétique : survie médiane du comparateur (standard), du traite­ ment expérimental et de la popu­ lation générale de l’essai.

L’essai de l’industrie pharmaceutique : Avaglio Avaglio est la contraction du nom commercial de l’ACM anti-VEGF bevacizumab, Avastin®, et de glio­ blastome. Le promoteur de l’essai est l’industrie pharmaceutique, le laboratoire suisse Roche qui com­ mercialise le BEVb découvert par la société de biotechnologie amé­ ricaine Genentech.

Il s’agit d’un essai randomisé de phase III en double aveugle et deux groupes parallèles de pa­ tients (921 patients au total) ayant un glioblastome nouvellement diagnostiqué. Le tirage au sort portait sur l’administration paren­ térale de BEVb ou d’un placebo, administrés précocement pour ralentir l’évolution traitée par le standard (radio-chimiothérapie pendant 6 semaines et chimio­ thérapie adjuvante 6 mois avec du témozolomide). Il y avait simulta­ nément 2 objectifs principaux, l’ef­ fet sur la survie sans progression Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

Chirurgie maximaliste ou biopsie

Randomisation N = 921 Stratification : • RPA class • Région

Début des traitements 4-7 semaines post-chirurgie

RT 2 Gy, 5 j/sem TMZ 75 mg/m2 qd Placebo /2 sem

TMZ 150-200 mg/m2 qd J1-5 : q 28j Placebo q 2 sem

Placebo q 3 sem

RT 2 Gy, 5 j/sem.

TMZ 75 mg/m2 qd BEV 10 mg/kg q 2/sem

TMZ 150-200 mg/m2 qd J1-5 : q 28j BEV 10 mg/kg q 2/sem

BEV 15 mg/kg q 3/sem

Phase comparative 6 semaines

Arrêt des traitements 6 semaines

Phase de maintenance 6 cycles

Monothérapie jusqu'à PD

Figure 2 - Design de l’étude AVAGLIO.

Tableau 5 - Nombre et pourcentage de patients en progression dans l’essai Avaglio.

Répondeurs ou ORR (n et %)

Avec BEVb

Standard

144/375 38,4 % (+20,4 %)

66/366 18 %

Patients en 375 - 144 = 231 progression (n et %) 61,6 %

366 - 66 = 300 82 %

Totaux (%)

100

100

Les chiffres sont obtenus en soustrayant des totaux et de 100 % les nombres et % de patients en rémission au moment ou ces chiffres sont les plus élevés, correspondant au meilleur taux de réponses objectives donné par les auteurs (best ORR).

(SSP) et la survie globale (Overall survival, OS). Le BEVb était admi­ nistré à toutes les 2 semaines puis poursuivi au-delà de la durée de 6 mois du traitement adjuvant stan­ dard jusqu’à progression ou toxicité inacceptable à la dose de 15 mg/ kg toutes les 3 semaines, ce qui est exactement la même intensité de dose que 10 mg/kg toutes les 2 se­ maines (5 mg/kg/semaine) (Fig. 2).

(Les informations cliniques sur cet essai sont référencées NCT0094382) ❚❚Résultats de l’essai AVAGLIO [7] Dans ce type d’essai, l’objectif prin­ cipal est classiquement la com­ paraison des médianes de survie.

On mesure également les temps jusqu’à progression (TTP) selon les traitements tout en sachant que le TTP ne peut pas être substitué à Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

l’OS pour conclure. Ici le TTP, qui s’exprime en durée, est remplacé par le meilleur taux de réponse objectives (ORR) signifiant le pourcentage de patients restant en rémission, et de pseudo-progres­ sions (PsP). La PsP est une fausse progression, c’est-à-dire un aspect remnologique de progression qui régressera ultérieurement. Cet as­ pect est imputable à l’agressivité de la radiochimiothérapie sur la zone tumorale. Le nombre et le pour­ centage de patients en progression, échappant aux traitements, ne sont pas donnés par les auteurs, mais peuvent se déduire facilement en soustrayant du total de chacun des deux sous-groupes les nombres et pourcentage d’ORR (Tab. 5).

La réponse objective était évaluée sur des critères radio-cliniques in­

troduisant des modifications aux critères coutumiers fondés sur la prise de contraste et la clinique comprenant la consommation de stéroïdes (critères de Mcdonald).

Ces modifications étaient indis­ pensables car l’antagonisme du VEGF modifie en la normalisant la perméabilité capillaire anormale­ ment élevée de la vascularisation tumorale. De ce fait, il découle une réduction de la zone tumorale qui prend le contraste à laquelle la totalité de l’infiltration tumo­ rale ne peut être réduite : la partie de l’infiltration ne prenant pas le contraste doit aussi être prise en compte. Dans cet essai, l’ensemble des anomalies remnologiques a été considéré pour évaluer la réduc­ tion de la masse tumorale, incluant les anomalies de signal au-delà des zones prenant le contraste. Par ail­ leurs, il fallait aussi pouvoir faire le diagnostic différentiel entre des effets remnologiques majorant les volumes lésionnels induits par l’agression thérapeutique radiochimique transitoires et véritable progression du processus d’onco­ genèse. Les termes adoptés sont ceux de pseudo- progression (PsP) et de progression. Cette différen­ ciation est importante car elle va diriger la poursuite du traitement s’il s’agit d’une PsP ou au contraire son arrêt en cas de vraie progres­ sion. Le simple passage du temps en répétant l’IRM permet cette différenciation.

L’étude prévoyait la conserva­ tion des prélèvements tumoraux et plasmatiques afin de pouvoir rechercher a posteriori des corré­ lations entre l’efficacité du traite­ ment et des marqueurs tumoraux et systémiques pertinents vis-àvis de la nature de la molécule et de ses mécanismes d’action. Au moment de la prescription, les concentrations du VEGF et de ses 317

Mise au point Tableau 6 - Résultats de l’essai Avaglio. La survie médiane était de 17 mois quel que soit le traitement.

Traitement à l’essai (375)

Différence entre les deux traitements

Traitement standard (366)

Nombre

144

+78 avec le BEVb

66

ORR en % (IC 95%)

38,3 (33,5-43,5)

+ 20,4 (13,9-26,8) p < 0,05 (< 0,0001)

18 (14,2-22,4)

Commentaires

1 - ORR

2 - IPsP 921 Patients évalués

458

Nombre (%) à la 1re évaluation : PsP potentielles

12 (2,6 %)

-72/-15,5 %

84 (18,1 %)

Moins de PsP potentielles avec le BEVb

Nombre ( %) à la 2e évaluation de PsP confirmées

10 (2,2 %)

-33/-6,7 %

43 (9,3 %)

Moins de PsP confirmées avec le BEVb

Différence entre la 1re et la 2e évaluation

12-10 = -2 -2/12 = -17 %

-39 39/741= -5,26 %

84-43 = -41 -41/84 = -42,5 %

BEVb plus efficace que les stéroïdes sur les PsP par son effet sur la perméabilité capillaire

10,6

+ 4,1 mois p < 0,05 (< 0.001) 6,2 (+66 % en % absolu et 71 % en relatif )

TTP médian en mois

isoformes ainsi que d’autres mar­ queurs biologiques pertinents ne sont pas encore connus. Parmi ces marqueurs, on considère actuel­ lement des marqueurs génétiques spécifiques des tumeurs malignes, et systémiques, associées à des caractéristiques de la tumeur et du patient. Les résultats de ces ana­ lyses sont donnés ultérieurement et la recherche de corrélations permet de définir éventuellement une utilité clinique. Il s’agit prin­ cipalement de définir des sousgroupes de tumeurs et de patients sensibles au traitement et de façon complémentaire ceux pour les­ quels il n’y aurait pas d’indication, c’est-à-dire les valeurs prédictives positives et négatives ainsi que la précision de ces marqueurs poten­ tiels. Pour entrer dans la pratique, ces marqueurs doivent être validés en population de façon prospec­ 318

463

tive. Cela rejoint le concept mo­ derne de personnalisation du trai­ tement par la prédiction de l’index thérapeutique selon un patient et une tumeur individualisés et celui plus général en santé publique de la médecine 4P (Personalised, Predictive, Preventive, Participatory).

D’autres thérapies utilisées dans le traitement des glioblastomes interagissent avec la perméabi­ lité capillaire : les stéroïdes cou­ ramment utilisés en routine, les cures de mannitol usitées dans les poussées d’hypertension intracrâ­ nienne par majoration de l’œdème tumoral et péri-tumoral, et l’irra­ diation qui peut au contraire l’aug­ menter, expliquant en partie le phénomène de PsP. La diminution des doses de stéroïdes permise par le BEVb, considérée comme un avantage certain, a été mesu­

Co-objectif principal de l’essai. Le BEVb augmente le TTP médian.

Pas de répercussion démontrée sur la survie pour l’ensemble de chaque sous-groupe

rée dans les deux sous-groupes de patients. Cependant, cet avantage ne peut pas être compris comme objectif d’un traitement oncolo­ gique adjuvant, car il s’agit d’un traitement symptomatique et non pas anti-tumoral (Tab. 6).

Les auteurs ont utilisé un algo­ rithme incorporant les lésions ne prenant pas le contraste pour définir la PsP comme une aug­ mentation supérieure à 25 % des lésions cibles et/ou la progression sans équivoque de lésions non cibles (au moment du bilan ini­ tial) avec l’absence de détériora­ tion clinique. Le diagnostic de PsP était confirmé si ces anomalies ne persistaient pas à la fin du second cycle de maintenance. A l’opposé le diagnostic de vraie progression était fait en cas de persistance. En cas de confirmation de la PsP, à Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

Tableau 7 - Effets de l’association de bevacizumab (BEVb) au traitement standard du glioblastome nouvellement diagnostiqué sur la qualité de vie pendant la survie sans progression. Phase III, en double aveugle versus placebo (PCB). Médianes (mois).

Placebo

Bevacizumab

Différence

p

6,2

10,6 mois

+4,1

p < 0,0001

3,9

6,4

+2,5

NS

Physical functioning ( 2)

4,2

6,1

+1,9

NS

Social functioning (3 )

4,1

7,4

+3,3

NS

Motor dysfunction (4)

5

8,8

+3,8

NS

Communication déficit (5)

4,2

6,9

+2,7

NS

KM estimation du temps médian de détérioration Global health status (1)

la fin du second cycle de mainte­ nance, le traitement était mainte­ nu et la première IRM post radiochimiothérapie retenue comme nouveau bilan initial afin de nou­ velles comparaisons ultérieures.

Les résultats montrent que l’as­ sociation du BEVb prolonge signi­ ficativement la SSP sans détériora­ tion clinique de 6,2 à 10,6 mois (+4,1, soit 66 % ; HR : 0,64 ; p < 0,0001).

Parmi les patients sans stéroïdes ou recevant une dose quotidienne inférieure à 2 mg à l’initiation des traitements, le BEVb permettait un délai significativement plus long de 3,7 à 11,3 mois (médianes) avant l’usage des stéroïdes. Pour les patients traités avec une dose supérieure ou égale à 2 mg/jour, les arrêts supérieurs à 5 jours étaient plus fréquents (66 % vs 47 %) avec le BEVb. Les auteurs disent que, pendant la SSP, le BEVb améliore significativement la HRQOL et le PS et permet une réduction de la consommation en stéroïdes.

Le premier co-objectif principal, l’augmentation de l’OS, n’est pas atteint : dans le sousgroupe expérimental, l’ajout de BEVb au standard n’augmente pas la survie médiane. Le second ob­ jectif principal, l’augmentation de la SSP fondée sur l’ORR, est classi­ quement la mesure de la réponse en terme de réduction tumorale.

Dans cet essai adjuvant, il n’y a Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

de masse tumorale mesurable que pour les patients ayant eu une biopsie ou une résection par­ tielle. Il faut probablement com­ prendre qu’à l’ORR est substitué le pourcentage de patients sans progression c’est-à-dire le total moins le pourcentage de patients en progression vraie et non PsP. Cet objectif, évalué par l’investi­ gateur, est atteint avec un HR de 1 pour le standard comparé à 0,64 (95%CI : 0,55-0,74) avec l’ajout de l’ACM et une significativité < 0,05 (p < 0,0001).

Les auteurs concluent finalement que l’addition du BEVb amé­ liore l’ORR, sans commentaire ni conclusion définitive sur le pre­ mier objectif principal d’une phase III adjuvante, l’OS. Les auteurs réservent les conclusions après les résultats de recherches de cor­ rélations clinico-biologiques et génétiques. Ce dont ils rendent compte est l’absence d’effet cli­ nique du bevacizumab sur la sur­ vie de l’ensemble du sous-groupe recevant l’ACM, sans stratification selon des critères cliniques ou bio­ logiques et génétiques. ❚❚Bevacizumab et qualité de vie dans l’essai Avaglio [8] Un des objectifs secondaires était l’évaluation de la qualité de vie (QOL) mesurée avec les deux échelles universellement validées de l’EORTC, le questionnaire QLC

30 (30 questions, les réponses sont faites par le patient) et son module pour les affections du cerveau et du système nerveux (BN 20) per­ mettant finalement de mesurer les variations au cours du temps et se­ lon le traitement de cinq domaines (Tab. 7). Les objectifs exploratoires étaient le PS selon l’index de Kar­ nofsky et l’usage des stéroïdes. Le critère de progression était la dé­ térioration définitive mesurée par la perte de 10 points de la QOL im­ putable à l’état de santé du patient. ❚❚Délai sans ou jusqu’à détérioration Le critère de jugement est un index permettant de mesurer le délai sans ou jusqu’à détérioration imputée la maladie. La différence des temps médians jusqu’à dété­ rioration estimée par un coeffi­ cient le KM montre que le BEVb associé au standard apporte un gain de 4,5 mois, c’est-à-dire re­ tarde de 4,5 mois la détérioration due à la maladie, en comparaison au standard seul (p < 0,0001). Les différences portant sur les cinq domaines explorés par le BN20 ne sont pas statistiquement significa­ tives. ❚❚Recherche de marqueurs identifiants un sous-groupe de patients sensibles au BEVb [9] Le BEVb en association au stan­ dard (S) permet un allongement 319

Mise au point Tableau 8 - Résultats de l’essai du RTOG. Nombre de patients sélectionnés : 978. Inclus et évalués : 639.

TTP (mois)

OS (mois)

Expérimental : + Beva

10,7

16,1

Comparateur standard

7,3

15,7

Différence (mois)

+3,4

+0,4

Significativité

p = 0,004

Non

du TTP (ou SSP) qui ne se traduit pas par un allongement de l’OS. Une association de deux mar­ queurs biologiques (MB) perti­ nents vis-à-vis du mécanisme d’ac­ tion de l’ACM a été utilisée dans cet essai afin de définir un sousgroupe de tumeurs et de patients sélectivement sensibles au BEVb. L’analyse de l’évolution et de la variation de ces MB, selon que le patient reçoit ou non l’ACM, que la tumeur y est sensible ou non sous la forme d’une stabilité du résidu, de sa réduction volumique, ou de l’absence de récidive en cas de ré­ section complète, permet définir un sous-groupe de patients plus sensibles à l’ACM en terme de SSP. Ce sous-groupe pourrait alors être réanalysé afin de savoir si, pour les patients sélectionnés selon ce cri­ tère, la survie serait aussi prolon­ gée en faisant les candidats d’un traitement adjuvant, précoce. Si l’hypothèse de recherche était ac­ ceptée, ce résultat devrait encore être définitivement validé afin d’éliminer tout biais de sélection.

de définir des sous-groupes selon que la valeur individuelle se situait dans le premier quartile (Q1), la médiane ou le 3e quartile (Q3). Les analyses de corrélation ont été faites avec le modèle de Cox. Les résultats ont montré que le mo­ dèle n’a pas été à même de déceler une inter­action entre les niveaux de base de ces marqueurs biolo­ giques et l’allongement de la SSP des patients traités par BEVb. Ces deux marqueurs ne peuvent donc pas être utilisés en prédiction de sensibilité thérapeutique et ne permettront pas de sélectionner les patients qui tireront profit du traitement en terme d’allonge­ ment du TTP de la tumeur opérée.

Les auteurs concluent que la va­ leur pronostique et/ou prédictive de ces deux marqueurs trouvée dans les cancers du sein, de l’esto­ mac et du pancréas ne s’applique pas aux GBM. Il n’est pas trouvé à date de marqueur ayant une VPP ni de sous-groupe de patients et tumeurs qui tireraient un avan­ tage de survie avec le BEVb.

Les auteurs ont en priorité re­ cherché une corrélation entre les concentrations plasmatiques du VEGF-A et le VEGFR-2 du fait que des résultats encourageants avaient été trouvés dans d’autres types tumoraux. 521 échantillons plasmatiques disponibles (sur une totalité de 921 patients inclus, soit 62 %) ont été testés par la tech­ nique d’analyse ELISA multiplex.

La distribution des concentra­ tions avant traitement a permis

Essai du RTOG 0825

320

jusqu’à progression des patients ayant un glioblastome (GBM) nouvellement diagnostiqué ? La méthodologie était la même que celle de l’essai de l’industrie : essai comparatif randomisé de phase III avec double aveugle.

L’essai américain du RTOG [10] (support : NCI U10 CA 21661, U10 CA37422, et Genentech.

Pour informations cliniques : NCT00884741) réunissait le re­ crutement de plusieurs groupes de travail (RTOG, NCCTG, et ECOG) afin d’atteindre l’effectif requis de patients pour pouvoir tester l’hy­ pothèse de recherche : l’adjonction de Bevb au standard peut-elle al­ longer la survie et le temps médian

❚❚Résultats des objectifs principaux : effet sur la SSP et la survie L’administration du BEVb com­ mençait à la 4e semaine de la ra­ diothérapie (RT) donc 1 fois, pen­ dant la fin (2 semaines), et 2 ou 3 fois pendant le mois suivant, pen­ dant la fin de la RT, avec le schéma suivant : administration paren­ térale de 10 mg/kg toutes les 2 semaines prolongée pendant les 6 (12 administrations de BEVb) à 12 cycles de témozolomide (24 administrations de BEVb) du traitement standard. Les patients recevant le traitement standard recevaient un placebo (Tab. 8). Du fait de données manquantes, principalement biologiques et radiologiques, 637/978 (64,5 %) des patients sélectionnés ont pu être randomisés et analysés. Les toxicités du BEVb étaient comme attendues­ , principalement neu­ tropénie, hypertension, throm­ boses et embolies.

Le résultat brut actuel est que l’association du BEVb a un effet statistiquement significatif sur l’allongement du TTP mais n’a pas d’effet cliniquement percep­ tible et statistiquement significa­ tif sur celui de l’OS avec un seuil de significativité à 0,05.

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ASCO 2013

Tableau 9 - Valeur de pronostic favorable de la méthylation du promoteur de la MGMT et d’une combinaison pronostique de 9 gènes (communément appelée signature génétique).

Population générale Sous-groupe recevant Sous-groupe recevant le de l’essai le Std BEVb Valeur pronostique de la combinaison des 2 paramètres

p seuil à 0,05 : p < 0,05 Significativité

OS si la combinaison est présente

• Dans la population totale de cet essai et indépendamment du traitement reçu, les auteurs retrouvent la valeur pronos­ tique favorable de la méthyla­ tion du promoteur de la MGMT avec un allongement du TTP (14,1 mois versus 8,2 mois) et de l’OS (23,2 mois versus 14,3 mois) et d’une signature génétique de 9 gènes sélectionnés pour leur éventuelle valeur pronostique.

A l’opposé, dans chaque sousgroupe thérapeutique, ni la va­ leur pronostique favorable de la méthylation du promoteur de la MGMT, ni celle de la signature génétique ne restaient signifi­ catives. De façon inattendue, les patients dont la tumeur présente ces paramètres de meilleur pro­ nostic ont une survie plus courte lorsqu’ils reçoivent le bevaci­ zumab, à savoir : 15,7 mois avec versus 25 mois sans (p = 0,008, significatif ) (Tab. 9), ce qui incline à penser que le BEVb gommerait et inverserait la valeur pronostique favorable des deux paramètres : il y aurait un antagonisme entre les deux anticancéreux prescrits simultanément aux patients de meilleur pronostic selon ces mar­ queurs.

Par conséquent, dans le cas où l’effet sur la survie aurait été posi­ tif, ce qui n’est pas le cas dans les deux essais, le BEVb ne devrait pas être utilisé chez les patients de meilleur pronostic.

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NS

NS

25 mois

15,7 mois 15,7 - 25 = -9,5 mois p = 0,008

• Les patients traités par le stan­ dard reçoivent pour la majorité du BEVb à la progression. Le plan expérimental ne prévoyait pas de cross-over et, de ce fait, l’analyse a posteriori du cross-over spontané est irréalisable. A posteriori tous les patients auront reçu du BEVb. Dans cette considération, la divi­ sion de la cohorte en deux sousgroupes examinerait la supério­ rité de la précocité du traitement par BEVb, c’est-à-dire au moment du diagnostic et non à la récidive.

In fine, les résultats montre­ raient que, précocement à la pré­ sentation, le BEVb ne serait pas supérieur à son administration tardive à la récidive. Cela ne peut pas s’appliquer à la survie globale, puisqu’il n’y a pas de différence, mais éventuellement au TTP, à ceci près que l’objectif principal d’un traitement adjuvant est clas­ siquement l’augmentation de la survie. Les résultats formels se résument à un allongement du TTP sans effet sur la survie.

Pour la population générale de l’essai, il n’y a pas d’effet sur l’OS. Un effet peut être recherché dans des sous-groupes définis par des caractéristiques cliniques ou bio­ logiques dans la mesure ou ces ca­ ractéristiques et les hypothèses de recherche associées ont été défi­ nies a priori au moment de l’élabo­ ration du plan expérimental et de l’analyse statistique. A noter que cette question méthodologique

est régulièrement récurrente en oncologie médicale depuis des dé­ cennies à l’exception de l’hormo­ nothérapie. Elle reste une source majeure de possible confusion sur l’efficacité absolue des traitements expérimentaux et relative selon le moment de leur administration précoce ou tardive. Un suivi à plus long terme modulera ou inversera peut être ces considérations et ce résultat négatif.

Les auteurs soulignent le fait que les résultats de l’analyse par sous-groupes pronostiques sug­ gèrent fortement de ne pas utili­ ser le bevacizumab pour les pa­ tients dont la tumeur a les critères reconnus de meilleur pronostic.

Ils ne commentent pas formel­ lement le résultat négatif, c’està-dire l’absence d’altération de la survie (16,1 mois avec le BEVb et 15,7 avec le standard, soit +0,4 mois ; soit 11 jours pour un mois de 28 jours) avec l’association du BEVb, dans les autres situations pronostiques. ❚❚Recherche de marqueurs génétiques ayant une valeur prédictive capable d’apprécier la sensibilité au BEVb [11] Le protocole de l’essai 0825 du RTOG comprenait l’évaluation de la valeur prédictive positive (VPP) éventuelle de la sensibilité au BEVb de marqueurs génétiques sous la forme du degré d’enrichissement génique mésenchymateux (The 321

Mise au point MESenchymal [MES] gene enrichement) réalisant une “signature mo­ léculaire” exprimée dans les cellules tumorales cherchant à savoir si cette signature moléculaire prédisait la sensibilité au BEVb. Les auteurs ont utilisé le tissu tumoral frais congelé conservé des patients trai­ tés par BEVb extraits de la banque tissulaire de l’essai (650 patients ; 650/978, soit 64,5 %).

La technique de TaqMan PCR1 a été utilisée de façon prospective se ser­ vant du stratificateur moléculaire sur tous les prélèvements et a mon­ tré une amplification de 43 gènes mésenchymateux pour 234 cas. Un sous-groupe de spécimens a pu être caractérisé par son profil complet d’expression génique. Les résultats ont été analysés selon des modèles dédiés à la prédiction de la capacité du traitement expérimental asso­ ciant le BEVb au standard à allonger le TTP et l’OS en utilisant les résul­ tats des patients recevant le traite­ ment à l’essai après ajustement des paramètres pronostiques connus et validés. L’analyse a permis de mon­ trer une association entre, d’une part, les caractéristiques génétiques sus décrites et, d’autre part, une aggravation du pronostique PFS et OS pour les patients traités avec le BEVb. Ces résultats suggèrent aux auteurs qu’ils ont identifié un set de 10 gènes associés capable de prédire la résistance au BEVb, à confirmer et valider par les études encore en cours.

(Pour plus d’informations cliniques : NCT00884741)

1. Le mot ”TaqMan” est dérivé des deux mots : Taq polymérase et de PacMan. La Taq polymérase possède une activité exonucléase 5’ -> 3’ permettant de dégrader tout oligonucléotide se trouvant sur son passage. Le terme TaqMan est déposé et concerne la chimie “TaqMan” ou la sonde “TaqMan”. La chimie TaqMan est une PCR quantitative qui utilise une sonde spécifique oligonucléotidique marquée par deux fluorophores dont l’un est éteinte par l’autre dit Reporter. C’est une sonde TaqMan. La dégradation de cette sonde au cours de chaque passage de la Taq sera accompagnée d’une augmentation de fluorescence du Reporter qui sera mesurée au cours de chaque cycle de PCR.

322

❚❚Effets des traitements et de l’adjonction du BEVb sur les fonctions neurocognitives [12] Les auteurs ont étudié les effets précoces (Early Change, EC) du bevacizumab et les fonctions cogni­ tives durant les 8,5 premiers mois après le début du traitement expé­ rimental avec le bevacizumab­. Cette étude se fonde sur la connaissance des effets délétères sur les fonc­ tions cognitives de la radiothéra­ pie et de la radio-chimiothérapie et vise à comprendre si le BEVb pourrait avoir un effet protecteur ou au contraire délétère. Cet effet iatrogène est un facteur limitant le bénéfice que retire les patients de la RT et de la radio-chimiothérapie en ce sens qu’ils réduisent l’index thé­ rapeutique (rapport de l’efficacité sur la toxicité) en en augmentant le dénominateur. Il était par consé­ quent important d’analyser les ef­ fets de l’adjonction d’un traitement ciblant l’angiogenèse via la vascu­ larisation parenchymateuse (vu l’ubiquité des isoformes du VEGF et de ses récepteurs). L’ACM pour­ rait au premier degré inter­agir avec la cognition comme dans les affec­ tions neurovasculaires et au second degré moduler la neurotoxicité de la radiochimiothérapie qui altère les capillaires cérébraux. Comme dans l’évaluation des autres effets, ce qui est mesuré est l’effet de la combinai­ son du BEVb aux deux autres traite­ ments : ce n’est pas un effet principal mesurable dans une monothérapie mais une à éventuelle interaction synergique ou antagoniste.

Les auteurs ont comparé l’évolution des fonctions cognitives au cours du temps à l’aide d’une batterie de tests effectués avant le traitement (T0), puis à différents intervalles de temps, semaines 10, 22, et 34, à res­ pectivement 94-97, 69-73, 59-64, et 53-58 % des 507 patients évalués. Le pourcentage diminue au cours du

temps, les raisons ne sont pas pré­ cisées, non-acceptation du patient, abandon du BEVb du fait du patient (intolérance) ou du médecin (toxi­ cité, progression).

Les différences selon les traite­ ments, avec ou sans BEVb, étaient analysées lors du suivi jusqu’avant la progression c’est-à-dire durant la SSP. De plus, les auteurs ont cherché à savoir si les données initiales et les changements précoces à la 10e se­ maine, pouvaient avoir une signifi­ cation pronostique sur la survie. La signification pronostique ne portait pas sur les fonctions cognitives à plus long terme, c’est-à-dire l’éven­ tualité de la détection d’altérations précoces chez certains patients qui pourrait traduire la sensibilité irréversible de leur parenchyme, prédisant un risque important de séquelles engageant à cesser le BEVb. Les résultats montrent que : 1. il n’y avait pas de différence dans les données de base selon l’attribu­ tion des traitements. La moyenne (Mean Test Performance) de base va­ riait de -0,8 à -4,8 SDS au dessous de la norme de la population en bonne santé, avec un index composite des fonctions cognitives à -2,0 déviations standard (SDs) ; 2. il n’y avait pas de différence dans la fréquence (l’intensité n’est pas préci­ sée) de l’amélioration des fonctions cognitives de T0 à la semaine 34 (8,5 mois) ; 3. la mesure des fluences verbales (COWA : Controlled Oral Word Association) déclinait plus fréquemment avec le standard seul (16,1 %) qu’avec l’association avec le BEVb (5,7 %) (p < 0,05) ; 4. les valeurs brutes du déclin des fonctions visuocontructives étaient plus basses avec le BEVb qu’avec le standard, mais la différence n’était pas significative ; 5. les performances initiales et leur changement précoce avaient une va­ Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

Tableau 10. Effet de l’association de Bevb au standard sur le confort clinique des patients jusqu’avant la progression [9] dans l’essai 0825 du RTOG..

Critères d’évaluation

Effet de l’association du BEVb au standard

MDASI-BT*

Détérioration (tendance)

Symptômes induits par le traitement

Détérioration, significativité aux semaines 22 et 34

Symptômes généraux & troubles affectifs liés au traitement

Significativité

* M.D. Anderson Symptom Inventory Brain Tumor Module (MDASI-BT).

leur pronostique pour la survie glo­ bale dans l’ensemble de la population de l’essai indépendamment du traite­ ment ; cette valeur pronostique était détectable dans le fonctionnement global, la mémoire, les fonctions exé­ cutives et la vitesse d’exécution ; 6. l’évaluation globale des fonctions cognitives avait une valeur pronos­ tique pour la SSP ; 7. les changements précoces dès la 10e semaine de l’évaluation glo­ bale des fonctions cognitives, de la mémoire et des fonctions exécutives étaient pronostiques pour le TTP. En conclusion, les auteurs re­ prennent les résultats et signalent que la modélisation longitudinale se poursuit pour rechercher une diffé­ rence entre les deux traitements et un effet du BEVb. Finalement le seul résultat significa­ tif est un effet du BEVb sur le point 3 : l’altération des fluences verbales était plus fréquente avec le standard.

L’effet observé du BEVb dans cette étude et à ce stade du suivi se limite à une diminution de la fréquence du déclin de la mesure verbale des fonc­ tions exécutives.

(Pour plus d’informations cliniques : Inc. Clinical trial information, NCI2009-01670) ❚❚Effets des traitements et de l’adjonction du BEVb sur le devenir des patients, la qualité de vie et les symptômes [13] Les médecins et chercheurs du M.D. Anderson et de l’université du Texas (Houston, USA) ont évalué le béné­ fice clinique ressenti par les patients selon qu’ils recevaient le standard ou Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

le standard associé au BEVb. Pour ce faire, ils ont utilisé un module validé dans leur hôpital, le M.D. Anderson Symptom Inventory Brain Tumor Module (MDASI-BT), le QLC30 et le BN20 de l’EORTC, qu’ils ont ré­ alisé en mesures répétées, au début des traitements, précocement à la 10e semaine, puis aux semaines 6, 10, 22 (3 mois), 34 (8,5 mois), et enfin 46 (11 mois) au moment de la pre­ mière analyse des résultats présen­ tés. La comparaison a été faite selon les deux traitements jusqu’avant la progression afin de contrecarrer le biais éventuel de la progression tu­ morale. Par ailleurs, les mesures de base et précoces à la 10e semaine ont été testées comme facteurs pronos­ tiques pour la SSP et l’OS. Les résultats montrent qu’avec l’association du BEVb, il y avait une tendance à la dégradation du MDASI-BT, alors que l’aggravation des symptômes liés au traitement aux semaines 22 et 34, et les symp­ tômes généraux et affectifs, étaient cliniquement significatifs (Tab. 10). Le QLC30 et le BN20 de l’EORTC va­ riaient d’un point à l’autre sans pro­ filer de tendance univoque. Comme montré dans la communication sui­ vante [12], le QLC30 et le BN20 de l’EORTC, la qualité de vie globale, les troubles moteurs, la faiblesse des membres inférieurs, les troubles de communication, la forme physique, les céphalées et les convulsions, mesurés au début et précocement à la 10e semaine avaient une valeur pronostique sur la SSP et/ou l’OS. Ces résultats paraissent diverger

de ceux de l’essai de l’industrie (Tab. 11).

phase II du bevacizumab en adjuvant : l’essai glarius L’essai GLARIUS [14] est une phase II randomisée, ce qui ne permet pas d’interpréter de façon conclu­ sive un éventuel effet sur la survie.

L’essai des médecins de Bonn (Al­ lemagne) comparait après rando­ misation les index thérapeutiques du standard à la combinaison de RT-Bevb et irinotecan pour les patients atteints de GBM nouvel­ lement diagnostiqués de pronos­ tic aggravé du fait de la forme non méthylée de la MGMT2.

Cet essai était multicentrique et a randomisé 170 patients par ran­ domisation déséquilibrée 2/1, 116 patients recevaient le traitement expérimental et 54 le standard. Les auteurs ont considéré comme argu­ ment positif et incitatif les résultats d’études et de phase II et IIb asso­ ciant le BEVb et l’irinotecan pour as­ socier en situation précoce cette bi­ thérapie au standard thérapeutique des glioblastomes nouvellement diagnostiqués de pronostic péjora­ tif. Cet argument est étonnant car 2. La non-méthylation de la MGMT correspond à sa forme sauvage qui détoxifie les lésions de l’ADN induites par les alkylants. La forme méthylée du promoteur rend la protéine inactive, les lésions d’alkylation induite ne sont plus réparées et l’agent alkylant aurait une activité renforcée. C’est l’une des explications à la signification pronostique péjorative de l’absence de méthylation de la MGMT. Le mécanisme d’action de la MGM n’est pas univoque. Par ailleurs ce constat pourrait entrer dans un contexte plus général des tumeurs et du glioblastome, la méthylation de certaines régions de l’ADN conférant par elle-même une signification pronostique. Bien que la valeur prédictive de sensibilité thérapeutique aux alkylants comme les nitrosourées et les agents méthylants soit plus difficile à démontrer et valider, les résultats de l’essai EORTC/NCI et d’autres études ont confirmé que les patients dont la tumeur n’était pas méthylée et de ce fait la MGMT activée tiraient un moindre bénéfice en terme de survie que les patients dont la tumeur était méthylée.

323

Mise au point Tableau 11 - Evaluation de l’évolution des fonctions neuro-cognitives* selon l’association ou non de B au standard [12].

Population totale évaluée (n = 507), standard et standard + BEVb à T0

Différence à la semaine 34 (8,5 mois)

Conclusions

Différence dans le fréquence d’amélioration : NS

Le B n’améliore pas la performance globale.

% de déclins de la mesure verbale des fonctions exécutives (COWA)

16,1 % avec le S vs 5,7 % avec standard + BEVb (p < 0,05)

L’association diminue le % de déclins de la mesure verbale des fonctions exécutives*

Visuomotor measure of executive function

22,2% avec le S et 34,5% avec le S + B p < 0,06 : NS

L’association augmente le % de déclins de la mesure visiomotrice des fonctions exécutives**

Test de performance, moyenne

Différence à T0 entre standard et standard + BEVb

NS -0,8 à -4,8 SD avec un index composite global de fnc à -2 DS au dessous de la norme

DS : déviation standard. *Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R), Trail Making Test (TMT) et Controlled Oral Word Association (COWA). ** Ce qui pourrait témoigner d’un effet protecteur de l’anti-angiogénique contre la neurotoxicité dans certains domaines des fonctions cognitives.

la phase IIb en phase de récurrence montrait que l’association avec le CPT 11 n’ajoutait rien et même pé­ nalisait l’index thérapeutique.

170 patients ont été inclus par une randomisation déséquilibrée 2/1

pour recevoir soit le traitement à l’essai (standard + BEVb 10 mg/ kg toutes les 2 semaines pendant la phase initiale de radio-chimio­ thérapie puis en maintenance as­ socié à l’irinotecan 340 à 125 mg/

Avis d’experts Howard A. Fine, MD « Glioblastoma progression through bevacizumab is often associated with increased tumor cell invasiveness that appears to be VEGF - and largely angiogenesis-independent,” he said. “This may, in part, be the reason why the data do not currently support the routine use of bevacizumab as part of upfront treatment in most patients with newly diagnosed disease. » Albert Lai, MD, PhD « If bevacizumab crossover is unavoidable, then the overall survival question becomes an issue of the timing of bevacizumab use, and it will be difficult to show a benefit » he predicted. « For progression-free survival we have some positive results, but what do they mean clinically? » (http://ascopost.com/issues/july-10,-2013/expert-point-of-view-howard-a-fine,-md-and-albert-lai,-md,-phd.aspx)

324

m2 q15 jours (selon l’association ou non d’un antiépileptique in­ ducteur). L’objectif principal était un objectif principal de phase 2, le pourcentage de patients dont le résidu tumoral était sans pro­

Roger Henriksson, MD « The prespecified primary health-related quality of life analysis demonstrated significantly longer deterioration-free survival in global health status, physical functioning, social functioning, motor dysfunction, and communication deficit for patients receiving bevacizumab plus standard of care vs placebo plus standard of care. There are differences between the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0825 trial and the AVAglio study that should be acknowledged. The progression-free survival was significant in AVAglio, but not in the RTOG 0825 trial. The discrepancy between the two studies may be related to the statistical plan, the methodology, and/or the interpretation of the data. The health-related quality of life analysis for AVAglio also yielded contrasting results, despite using tools similar to those in RTOG 0825 (EORTC Quality of Life Questionnaires, QLQC30, and BN20).» (http://ascopost.com/issues/july-10,-2013/bevacizumab-in-glioblastoma-another- perspective.aspx)

Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

Tableau 12 - Résultats de l’essai GLARIUS randomisé en déséquilibre 2/1comparant au standard l’association de BEVb et d’irinotecan au standard seul pour des patients dont les cellules tumorales ont une forme sauvage de MGMT (gène promoteur non méthylé).

Traitements 170 inclusions évaluées

% de tumeurs non progressives à 6 mois

95 % CI

Standard (S) n = 54

26,2

12,141,4

S + Bab-CPT11 n = 116

71,01

58,180,8

Log-rank test Significativité à 6 mois

Significatif p < 000,1

TTP médian*

HR p Seuil de p : < 0,05*

OS*

HR p Seuil de p : < 0,05*

5,99

1

14,8

1

9,74

0,30 p < 0,05

16,6

0,6 p < 0,05

*En bleu les résultats présentés en late breaking abstract.

gression radiologique évaluée (révision centralisée) par IRM à 6 mois. Les patients étaient rela­ tivement jeunes en comparaison avec l’âge médian des GBM en po­ pulation, avec un âge médian de 56 ans. Les résultats sont donnés dans le tableau 12.

L’objectif principal était le pour­ centage de survivants à 6 mois. Le log-rank test après 6 mois montre que le pourcentage de survivants à ce moment est significative­ ment plus élevé avec le traite­ ment expérimental (Tab. 12).

Les auteurs concluent que l’augmentation du pourcentage de survivants sans progression à 6 mois au log-rank test suggère que l’association de BEVb et d’irino­ tecan est supérieure au standard pour les patients dont les cel­ lules tumorales présentent une forme sauvage non méthylée de la MGMT. Dans un late breaking abstract rassemblant 182 patients les auteurs indiquent que la survie médiane sans progression est de 9,74 vs 5,99 mois (+ 3,75 mois ; HR = 0,30 ; p < 0,0001 et que le second objectif principal, la survie glo­ bale, montre une différence en fa­ veur du traitement expérimental : 16,6 vs 14,8 mois, soit +1,8 mois (HR = 0,60 ; p = 0,031). Enfin, à la progression, il y avait un crossNeurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

over : 63 % des patients traités avec le standard étaient traités avec la combinaison du traite­ ment expérimental.

Ces résultats semblent en contradiction avec la phase II ayant comparé la combinaison de bevacizumab et irinotecan avec le bevacizumab seul en phase de récidive. Cette contradiction de­ vient relative si on considère les contextes. En effet, dans un cas on est en situation précoce avec un résidu tumoral présumé relative­ ment faible par rapport à la situa­ tion de récidive, on recherche une action synergique entre un inter­ agent antiangiogénique en com­ binaison avec une stratégie déjà connue et cette stratégie. En situa­ tion de récurrence on ne compare pas dans le contexte d’une straté­ gie séquentielle, on compare l’effet principal de deux traitements mé­ dicaux, mono ou bithérapie.

Finalement, dans le GBM, aucun des trois essais de phase III présentés (2 avec le bevacizumab et 1 avec le cilengitide, cf plus bas), avec les plans expérimentaux et d’analyse statistique utilisés, n’a pu mettre en évidence (statistiquement prouvée) un effet sur la survie globale du traitement expérimental testé versus le traitement standard.

Cilengitide en phase III adjuvante : essai Centric, aspects cliniques et radiologiques [15] Une autre molécule agissant sur des voies métaboliques et non par cytotoxicité directe a atteint le ni­ veau de développement en phase III adjuvante pour les patients ayant un GBM nouvellement dia­ gnostiqué : le cilengitide (CIL), inhibiteur d’intégrines sélectif sur les intégristes αvβ3 et αvβ5.

Une phase II combinant le CIL au standard pour les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqués ayant une MGMT méthylée avait préalablement montré une très bonne tolérance et un allongement de la survie.

L’allongement de la survie n’est pas l’objectif principal d’une phase II qui n’est pas conçue pour cela ; si les résultats montrent un effet sur l’OS, c’est une indication pour poursuivre le développe­ ment en phase III. Le CIL était associé, pendant les deux phases du traitement, radiochimiothérapie et chimiothérapie adjuvante. Les patients avaient un GBM nouvellement diagnosti­ qué, mais avec un pronostic favo­ rable conféré par la méthylation de la MGMT. La méthylation de 325

Mise au point Tableau 13 - Résultats de l’essai CENTRIC. Cilengitide.

Avec CIL (272)

Standard (273)

Significativité

SSP (en mois)

13,5

10,7

NS

OS (en mois)

26,3

26,3

NS

la MGMT, en fait de son promo­ teur, la rend inopérationnelle et, de ce fait, les lésions induites par le témozolomide, agent alkylant méthylant l’ADN, ne sont pas répa­ rées, augmentant l’efficacité du té­ mozolomide, élément favorable au pronostic. La comparaison portait sur la différence entre le standard et le standard associé au cilengitide.

Conformément à la méthodologie classique il n’y avait qu’un seul ob­ jectif principal qui est l’OS dans une phase III de traitement anti-cancé­ reux adjuvant à la chirurgie et la RT. L’unique objectif principal était l’OS et la SSP était l’objectif secondaire (Tab. 13). En combinant cette 4e com­ posante (chirurgie, radiochimio­ thérapie, temozolomide adjuvant et CIL) au traitement précoce le plan expérimental permettait d’en mesurer l’effet synergique, neutre ou antagoniste avec les trois autres, exérèse chirurgicale, RT, témozolo­ mide. Cette évaluation est rendue plus complexe du fait qu’elle est tes­ tée dans deux situations différentes : radio-chimiothérapie et chimio­ thérapie adjuvante. Le traitement expérimental était l’addition de CIL 2 000 mg par voie parentérale 2 fois par semaine. Le CIL était adminis­ tré pendant ≥ 18 mois ou jusqu’à pro­ gression ou toxicité inacceptable.

Les auteurs concluent au fait que l’essai n’a pas pu montrer de différence dans la survie pour ces patients de meilleur pronostic dont la MGMT est méthylée et à la confir­ mation de la tolérance du cilengitide chez ces patients. Le CIL est en effet remarquablement mieux toléré que les agents cytotoxiques et les agents 326

ciblés. La plupart des patients ne se plaignent pas d’effet secondaire sup­ plémentaire au standard.

(Pour plus d’informations cliniques : NCT0068922 )

Phase III adjuvante et gliomes de bas grade à haut risque : témozolomide vs RT [16] Compte tenu de la rareté des gliomes de bas grade, ce type d’essai est effectué avec un recru­ tement le plus large possible, international et intergroupe (IN­ TERGROUPE : EORTC/Canadian NCI/CTG/RTOG, USA /MRC, United Kingdom/CTU). Les inclu­ sions ont commencé il y a mainte­ nant 6 ans, en 2007, et le recrute­ ment atteint 477 patients atteints de GBG dont le statut chromoso­ mique du 1 était connu (1p sauvage ou délété annoté 1p+ ou 1p-). La durée actuelle du suivi médian est de 45,5 mois, soit 3,8 ans. La ran­ domisation portait sur une mono­ thérapie : soit par irradiation (RT), soit chimiothérapie par témozo­ lomide, avec le schéma dit dosedense de 75 mg/m2/jour en semicontinu 21 sur 28 jours (mois) pendant 12 mois. Il y avait une stratification selon le statut 1p- ou 1p+ et le plan d’analyse statistique comprenait une analyse d’interac­ tion statut chromosomique-effet des traitements sur les deux objec­ tifs : principal, la survie globale, et secondaire, la SSP. Les patients inclus étaient soit progressifs, soit à haut risque, et nécessitaient un traitement non chirurgical.

A date, les résultats n’ont pas montré de différence significative ni dans la SSP, ni dans la survie glo­ bale et les tests d’interaction 1p+ ou - traitements RT-CT sont néga­ tifs (Tab. 14). Les auteurs considèrent des tendances sans préciser s’il s’agit d’une interprétation statis­ tique par des tests de tendance ou d’une appréciation subjective des chiffres bruts. D’une part la SSP médiane pourrait être inférieure avec la RT pour les patients dont les cellules tumorales ont un sta­ tut 1p intact, d’autre part, la survie serait meilleure pour les patients traités par CT en première inten­ tion lorsque les cellules tumorales ont un statut 1p délété. Compte tenu de l’absence de significativité, ces résultats ne peuvent pas être considérés en routine. Aucune comparaison n’est significative. La présence d’une délétion 1p a une valeur prédictive de meilleur pro­ nostic quel que soit le traitement (p < 0,0003) (Tab. 15). Il ne s’agit pas d’une valeur prédictive positive pour la sensibilité thérapeutique.

Les tests d’interaction ne sont pas significatifs.

Les auteurs concluent que le témozolomide en monothérapie n’améliore pas la SSP en com­ paraison avec la RT, a des “ten­ dances” appréciées sur les chiffres bruts, et à l’immaturité des résul­ tats compte tenu d’un suivi encore insuffisant.

Les phases précoces Il n’y a pas d’essais chez le volon­ taire sain en oncologie. Le pas­ sage des phases précliniques (la­ Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

Tableau 14 - résultats de l›essai sur les bas grades.

SSP en mois 1p+ 1p-

OS en mois

Différences brutes Aucune n’est significative

RT

41 58 + 17 : NS

Non applicable

+17 m pour les patients 1p- pour la SSP avec la RT NS

CT

30 55 +25 : NS

Non applicable

+25 mois pour les patients 1p- pour la SSP avec la RT NS

Tous patients

47

Non atteinte avec la RT

Comparaison impossible avec le suivi actuel tant que l’OS médiane n’est pas atteinte avec la RT

RT versus CT

47 et 40 -7 : NS

Non applicable

-7 mois pour la SSP avec la CT par témozolomide NS

Tableau 15 - Le test d’interaction entre statut chromosomique du bras court du chromosome 1 et le traitement, RT ou CT peut se formuler sur un tableau à 2 entrées, statuts chromosomiques (1p intact ou délété) et traitements (RT et CT), et 4 cellules.

Statut chromosomique

1p intact

1p délété

Interaction sur la SSP et l’OS

RT

RT tumeur 1p+ = c1

RT tumeur 1p= c2

(c1-c2) et (c2-c4) NS

CT

CT tumeur 1p+ = c3

CT tumeur 1p= c4

(c3-c4) et (c1-c3) NS

boratoire, animal de laboratoire, rarement grands animaux) à la clinique se fait directement sur des personnes malades. La phase I, par définition, est la transition entre le développement précli­ nique et clinique focalisé sur la tolérance et la recherche de la dose maximale tolérée (DMT ou Maximum Tolerated Dose) et doit aboutir à la définition de la dose recommandée. Par extension, on appelle aussi phases I ou phases II-II, des études de tolérance et chimiosensibilité, et en neurooncologie la transposition de phases I et II faites en oncolo­ gie générale dans des échantil­ lons de tumeurs fréquentes et/ ou chimiorésistantes d’emblée, en phase de récidive et souvent dépassée, vers les tumeurs neu­ rologiques. Historiquement et classiquement les patients at­ teints de tumeurs primitives et secondaires du système nerveux étaient systématiquement exclus des phases I. Actuellement, ces cancers peuvent être inclus dans Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

les phases I d’oncologie générale dans l’échantillon de tumeurs, soit dans une phase I spécifique­ ment dédiée aux TC en se fon­ dant sur les spécificités du SNC et de ses enveloppes et en en fai­ sant une entité pharmacologique à part. La notion de sanctuaire pharmacologique n’est toujours pas dépassée par l’évolution des connaissances. On appelle main­ tenant aussi phase I des essais où un traitement dont l’index thérapeutique est déjà connu en oncologie générale, est admi­ nistré pour la première fois à des patients atteints de tumeurs neurologiques, ou encore la première administration d’une combinaison de différentes mo­ lécules déjà individuellement étudiées, ou l’addition d’un nou­ vel élément dans une stratégie validée. Ces considérations ne font l’objet, sur le plan éthique et scientifique, d’aucun consensus généralisé.

Les phases II précoces utilisent les doses recommandées en

phase 1 pour étudier la chimio­ sensibilité dans différentes tu­ meurs (les patients inclus ont tous la même tumeur) en phase de récidive et définir le spectre d’activité du traitement étudié.

Ces essais sont de plus en plus nombreux (Tab. 16).

En oncologie, 69,7 % des essais étaient des essais précoces de phase I, I-II et II versus 33 % dans les autres disciplines, plus souvent non comparatifs (1 seul bras) : 65 vs 23 %, avec moins de cross-over et de plans factoriels, non aveugle (88 vs 47 %), avec moins d’inclusions par étude (42 vs 60). La limite d’âge était moins fréquente : 25 vs 60 %. 70 % des essais rapportent un comité pour monitorer les résultats vs 85 %.

Mais, lorsque c’est mentionné, 53 % des études d’oncologie en ont un vs 38 % en moyenne. Il y a plus de phases précoces en oncologie que dans les autres disciplines et moins de phases III. Ce constat des autorités de santé améri­ 327

Mise au point Tableau 16 - La banque de données américaine. ClinicalTrials.gov enregistre les essais activés. Elle permet des comparaisons entre les différentes disciplines. D’après : B.R. Hirsch, Duke Cancer Institute, Durham, NC, USA ; ASCO 2011 , Abstr 6095). Chiffres en %.

Phase

Oncologie

Autres spécialités

Différentiel oncologie vs autres

I

21

13

+8

I-II

10,6

3,6

+7

II

38,1

15,8

+12,3

II-III

1,4

2,9

-1,5

III

11,4

16,2

-4,8

IV

2,7

16,7

-14,7

Un seul bras

64,7

23,1

+41,6

Plusieurs bras en parallèle

32,5

61,5

-29

Avec cross-over ou plan factoriel

2,9

15,4

-12,5

Ouvert

87,5

47,1

+40,4

En aveugle

3,5

13,3

-9,8

Double aveugle

9

39,6

-30,6

Les chiffres ont été collectés de 2007 à la date de publication. 40 969 essais interventionnels ont été enregistrés dont 9 102 en oncologie, soit 22 % le taux le plus haut de toutes les spécialités. 72 % des études portaient sur des médicaments.

caines est le reflet de la difficulté à trouver des molécules efficaces.

Ce contraste avec les autres dis­ ciplines fait réfléchir sur l’évo­ lution de la méthodologie en parallèle avec celles de la phar­ macodynamique (efficacité modeste, toxicité importante et régulière, faible incidence sur la survie) des molécules anticancéreuses. Les médicaments cytotoxiques faisant la place aux molécules ciblées, la méthodolo­ gie pourrait débuter par la défi­ nition de la cible en premier lieu, puis l’élaboration de la molécule ciblée adaptée en second lieu.

La recherche fondée sur la cyto­ toxicité restant peu spécifique et s’adressant souvent à un épiphé­ nomène sans atteindre les méca­ nismes biologiques sous-tendant la démultiplication des signaux mitotiques et les mécanismes circonvenant la cytotoxicité, en­ traînant une résistance naturelle ou induite. L’expérience montre clairement, dans les méta-ana­ lyses, que le rendement est faible, 328

nécessitant un nombre d’essais et d’inclusions très important pour aboutir à des progrès relati­ vement modestes dans la survie.

Ces phénomènes sont majorés en neuro-oncologie par la faible incidence des cancers du SN et les singularités biologiques, immunologiques et pharmaco­ logiques des parenchymes neu­ rologiques et de leurs tissus de soutien. Dans la pratique aucune information tirée de phases I n’est utilisable. Dans la culture médicale et scientifique, cela peut amener une compréhen­ sion de la façon dont se font les progrès thérapeutiques et com­ ment les inscrire dans d’autres contextes pour contribuer à l’amélioration du confort et de l’espérance de vie des personnes malades, à la fois pour soi-même et pour pouvoir l’expliquer à di­ vers publics et interlocuteurs. Le tableau 17 donne le nombre et l’in­ dication de la plupart des phases précoces, I, II-II et II qui ont été présentées à l’ASCO en 2013.

Le concept de phase 0 Plus de 90 % des phases I amè­ neront la décision d’arrêt du développement (no-go). Un petit nombre de ces phases précoces aboutira in fine aux phases ulté­ rieures du développement (go) et encore moins tardivement aux phases III permettant l’évo­ lution des standards. Le concept de phase 0 (Kummar et al.) a été élaboré afin de remédier à cette lenteur et est en cours de valida­ tion par la FDA (Westin et al.).

Les essais de phase 0 exposent un petit nombre de patients à une micro-dose de l’agent expérimen­ tal à étudier, 1/50e de la dose qui n’entraîne pas d’effet secondaire délétère chez l’animal de l’espèce la plus sensible. Leur objectif est la validation des modèles pré­ clinique et l’aide décisionnelle pour éliminer les agents ineffi­ caces et diminuer le nombre de phases I qui seraient inutiles aux patients et qui sont coûteuses.

A ce concept il peut être raison­ nablement objecté le fait que de Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

ASCO 2013

Tableau 17 - Nombre et indications des phases I et I-II présentées en neuro-oncologie.

Expérimental

Phases précoces I & IIA et IIb : Critère principal de sélection 17 (Abstr. Asco)

Molécule

I : 9 / I/II: 2 / II: 4

GBG (1), GBM (12), GHG (2), MC (1)

Combinaison de vorinostat* et témozolomide et RT

I/II (2046)

GBM nouvellement diagnostiqué

Everolimus, RT, témozolomide

I (2047)

GBM nouvellement diagnostiqué

PX-866

II (2053)

Recurrent GBM

Combinaison de cediranib et cilengitide

I (2054)

Recurrent GBM

Oral TGF-beta receptor I kinase Inhibitor LY2157299 monohydrate

II (2061)

Recurrent GBM

Veliparib + standard + Pk

I (2065)

GBM nouvellement diagnostiqué

Axitinib inhibiteur de Tk

I (2077)

Résistance primaire au Beva, GBM

Combinaison de témozolomide et Beva

II (2087)

Recurrent GBM

Anti-PIG mAb RO5323441 + Beva

I (2092)

Recurrent GBM

Oncolytic polio/rhinovirus recombinant Dose finding et safety

I (2094)

Recurrent GBM

Combinaison de temsirolimus* et périfosine

I (2095)

Recurrent GBM, Gbm en progression

Vorinostat* utilisé comme radiosensibilisant

I (2100)

MC

VB-111 thérapie génique anti-VEGF

I/II (2012

Recurrent GBM

Nintedanib(BIF11120) Triple inhibiteur de Tk

II (2104)

Récidive de gliome de haut grade GHG

Mibefradil et témozolomide

I (2105)

Beva Ph2 randomisée, Dutch DELOB

Récidive de gliome de haut grade GHG Recurrent GBM

2008 radio-chimiothérapie avec témozolomide - Résultats préliminaires RTOG 0424

I (2008)

Gliome de bas grade à haut risque GBG

*Une seule de ces études était une phase I au sens propre, c’est-à-dire le passage de la phase préclinique à la clinique pour une molécule originale chez des patients exclusivement atteints de tumeurs neurologiques.

faibles doses soient non toxiques mais insuffisantes pour induire un effet observable majorant le risque de passer à côté de produits poten­ tiellement efficaces.

Conclusions Les essais de phase III adjuvante sur les gliomes comprennent trois essais sur les GBM et un sur les gliomes de bas grade.

L’essai sur les GBG est encore immature du fait d’un suivi insuf­ fisant pour que les médianes de survie, objectif principal de l’es­ sai, soient atteintes. Ses résultats intermédiaires et incomplets ne Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

permettent aucune interprétation définitive ni conclusion.

Les trois essais adjuvants sur les GBM ne montrent pas de bénéfice patient dans l’objectif principal d’un traitement adjuvant, la survie globale. Il est devenu habituel de prolonger les suivis afin de réana­ lyser les résultats cliniques à plus long terme soit en tant que tels (critères cliniques seuls : survie globale de la population entière de l’essai et comparaison des survies globales selon les traitements) soit à la recherche de sous-groupes définis par des caractéristiques biologiques.

Les deux présentations des es­ sais avec le bevacizumab ne sont pas suffisamment précises sur la tolérance clinique pour faire une comparaison adéquate avec le standard. Il n’est pas non plus précisé le nombre d’abandons du bevacizumab et leur raison, ni la comparaison avec le témozolo­ mide, c’est-à-dire finalement les rapports entre intention de trai­ ter et traitement effectivement reçus. Ces écueils, avec le manque de connaissances sur la courbe dose-effets du bevacizumab em­ pêchent d’avoir une mesure défi­ nitive de son index thérapeutique 329

Mise au point en comparaison du témozolomide dans le standard. Si les abandons du BEVb pour intolérance péna­ lisent l’appréciation de son index thérapeutique, il ne peut être définitivement exclu qu’avec une dose inférieure l’index thérapeu­ tique puisse être relevé. Il est pos­ sible que certains points soient éclaircis dans les publications à venir.

En ce qui concerne le témozolo­ mide, les tentatives de modula­

tion d’intensité de dose dans le GBM sont restée infructueuses, comme si la courbe dose-effet était plate. La Dose Maximale To­ lérée est néanmoins restée un cri­ tère utilisé alors que les médica­ ments modernes ont changé sur tous les plans, celui de leurs ca­ ractéristiques physicochimiques, de leur cible qui n’est plus la cyto­ toxicité directe mais indirecte en interagissant avec des voies méta­ boliques.

Correspondance Dr Christine Lebrun Service de Neurologie, Fédération de neuro-oncologie , CHRU de Nice, Hôpital Pasteur - BP 69, 30 Voie Romaine 06002 Nice Cedex E-mail : lebrun-frenay.c@chu-nice.fr

Mots-clés : Neuro-oncologie, Gliomes, Glioblastome, Antiangiogéniques, VGEF, Bevacizumab, Cilengitide, Témozolomide, Cilengitide

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15e rencontres de neurologies • Paris • 16 - 18 décembre 2013 ATELIER « PATHOLOGIES NEURO-MUSCULAIRES» - Mercredi 18 décembre 2013 - de 14h00 à 17h45 Coordination : Yann Péréon (Nantes) Yann Péréon s’est creusé les méninges pour s’en­

sujet grâce à sa classification originale.

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maladies neuro-musculaires.

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ro-musculaires, vous le trouvez dans cet atelier des Rencontres de

fera son fameux tour pour vous permettre d’être facilement au point sur le

Neurologies 2013.

à connaître

Aspects médicolégaux et médicosociaux de l’épilepsie Tour d’horizon de ce qu’il faut savoir n Cet article expose les principales situations courantes que peut rencontrer un patient épileptique dans ses actes de la vie quotidienne en France. Les conditions de scolarisation, d’aptitude au travail, d’aptitude à la conduite automobile, d’aptitude à la pratique des sports… d’une personne épileptique sont abordées. Différents points médico-juridiques tels que le secret médical, l’information du patient épileptique sur sa maladie et ses risques, les certificats médicaux, les contrats d’assurance et leurs dispositions sont aussi évoqués.

Epilepsie et travail La plupart des épileptiques sont en âge de travailler. Leur taux de chômage est souvent supérieur à celui de la population générale.

La crise épileptique peut entraîner un risque d’accident pour l’intéressé et/ou des tiers pour plusieurs raisons possibles (suspension temporaire de conscience, de l’activité, risque de chute…).

Le médecin et l’employeur ont l’obligation d’identifier ce danger et d’évaluer le risque auquel est soumis l’employé [1]. Une bonne connaissance du patient, de sa maladie, de son travail et des contraintes auxquelles il est soumis (stress, charges de travail…) permet de vérifier que le degré de sollicitation de l’organisme est adapté aux capacités de l’individu.

Au final, le risque d’accident de travail (AT) est moins fréquent chez la grande majorité des épileptiques que dans le reste de la

*Laboratoire d’exploration du système nerveux, CHU de Dijon

Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

Martine Lemesle-Martin* population et l’absentéisme AT des épileptiques est égal à celui de la population générale.

L’aptitude au travail [1] La détermination de l’aptitude au travail est un acte médical complexe qui nécessite la confrontation d’un état de santé actuel et de son évolution prévisible avec les caractéristiques du poste de travail occupé par le salarié et de son environnement.

Pour les jeunes de moins de 18 ans, l’accès à la formation professionnelle et l’autorisation d’accès à une formation exposant à des machines dangereuses est de la compétence de l’Inspection du travail.

L’aptitude d’un salarié à son poste de travail est définie par le médecin du travail au décours des différentes visites médicales [2].

Le certificat du médecin traitant n’a pas de valeur légale et ne peut se substituer à l’avis d’aptitude formulé par le médecin du travail.

En cas de contestation d’avis d’aptitude, le litige est réglé après avis du médecin inspecteur du tra-

vail qui a accès au dossier médical de médecine du travail, sous réserve de l’autorisation expresse du salarié et dont l’avis s’impose à toutes les parties [3].

Le contrat de travail se poursuit normalement tant qu’une inaptitude définitive du salarié n’a pas été constatée [4].

• En cas d’inaptitude au poste de travail confirmée par le médecin du travail, et au cas où l’employeur peut prouver qu’il n’existe aucune solution de reclassement possible, le salarié doit être licencié dans le mois qui suit cette confirmation d’inaptitude. Dans certaines situations (travail en hauteur, travail sur machines dangereuses, poste de sécurité conduite de véhicules ou d’engins…), la possibilité d’accès ou de maintien à un poste de travail peut se faire sous réserve d’aménagements : aménagements des conditions de travail, aménagements matériels, aide technique… (rôle du Service d’Appui au Maintien dans l’Emploi des Travailleurs Handicapés : SAMETH).

331

à connaître

• En cas d’impossibilité ou de difficultés pour obtenir ou conserver un emploi du fait de son épilepsie, il faut faire reconnaître son handicap et postuler au statut de travailleur handicapé [5-6] auprès de la Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) à l’aide du formulaire Cerfa 13788*01. La qualité de travailleur handicapé est reconnue sur décision de la Commission des Droits et de l’Autonomie des Personnes Handicapées (CDAPH) au sein de la MDPH. La CDAPH détermine la capacité de l’individu à pouvoir travailler en milieu ordinaire, ou son orientation en milieu protégé ou en entreprise adaptée, ou en établissement ou service d’aide par le travail.

• L’employeur peut bénéficier d’aides financières attribuées par l’Agence pour le Financement de l’Insertion des Personnes Handicapées (AGEFIPH) dans le cadre d’un contrat de programme d’insertion professionnelle, d’un contrat individuel d’adaptation, d’une aide à l’aménagement du poste de travail, d’aides aux surcoûts d’encadrement, d’une prime à l’apprentissage, d’un abattement de salaire. Toute entreprise a l’obligation de réserver 6 % de ses postes de travail à des travailleurs handicapés sous peine de pénalités financières qui vont abonder les ressources de l’AGEFIPH. Certains métiers sont inaccessibles aux patients épileptiques en raison d’incompatibilités réglementaires ou ont un accès réglementé [1].

• L’invalidité est une notion de Sécurité Sociale qui concerne tout salarié ayant des droits ouverts.

• En cas d’arrêt maladie, le patient épileptique peut bénéficier 332

du versement d’indemnités journalières pendant une période de 360 jours voire de trois ans (uniquement en cas “d’épilepsie grave” mentionnée dans la liste des affections de longue durée n°9 : ALD 9). Au cas où la reprise de travail s’avère impossible et en fonction du pourcentage d’incapacité retenu, l’assuré pourra bénéficier d’une pension d’invalidité. Si le salarié retrouve un emploi auquel il est déclaré apte par le médecin du travail cela suspend le versement de sa pension d’invalidité.

• A 60 ans, lorsque l’épilepsie justifie l’attribution d’un statut travailleur handicapé ou d’une pension d’invalidité Sécurité sociale ou lorsqu’elle génère une incapacité de 50 %, le patient peut faire valoir des droits à une retraite anticipée pour inaptitude médicale à taux plein au prorata de son nombre de trimestres de cotisation.

Obligations et responsabilité au travail L’employeur a une obligation de résultats pour assurer la préservation de l’état de santé des salariés du fait de leur travail et garantir leur sécurité. Cette obligation impose le recours à l’avis du médecin du travail [7] et à l’avis des Intervenants en Prévention des Risques Professionnels (IPRP) pour ce qui est de la sécurité [8].

Le médecin du travail a une obligation de résultat, et sa responsabilité peut être engagée dans le cadre d’une procédure pénale, civile, disciplinaire ou ordinale. Tout échange d’information entre le médecin du travail et les autres médecins, y compris des médecins du travail et le médecin traitant, ne peut se faire qu’avec l’accord écrit du salarié.

L’épilepsie, maladie professionnelle (MP) Tout médecin qui évoque l’existence d’un lien entre l’épilepsie et le travail a l’obligation de rédiger un certificat médical permettant à l’intéressé de faire une demande de prise en charge au titre d’une maladie professionnelle hors tableau auprès de sa Caisse Primaire d’Assurance maladie (9).

Détermination du taux incapacité permanente (IP) en cas d’épilepsie “professionnellE” (AT ou MP) L’épilepsie conséquence d’un AT ou d’une MP peut générer, après consolidation, la reconnaissance d’un taux médical d’IP (10). Ce taux est fixé par le praticien conseil de la CPAM ou par expertise médicale en application du barème indicatif d’invalidité de l’UCANSS (Union des Caisses Nationales de Sécurité Sociale) qui tient compte de la fréquence et de la gravité des crises, des effets secondaires des traitements et des déficiences mentales associées [1].

Epilepsie et permis de conduire L’arrêté du 31 août 2010 fixe les conditions réglementaires françaises pour l’aptitude à la conduite, permis “légers” et permis “lourds” [11]. Cette nouvelle législation définit différentes situations et tient compte de la diversité des syndromes épileptiques dans la décision d’aptitude à la conduite.

Le délai sans crise requis varie en fonction du risque éventuel de récidive de crises.

La délivrance ou le maintien du permis de conduire est effectuée auprès de commissions médicales primaires départementales sous l’autorité du préfet [12].

Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

Aspects médicolégaux et médicosociaux de l’épilepsie

Le candidat peut faire appel de cette décision auprès de la commission départementale ou interdépartementale d’appel. Le médecin traitant et son neurologue doivent informer le patient sur les dangers auxquels il s’expose s’il continue de conduire malgré une épilepsie active. Mais, tenus au secret professionnel, ils ne peuvent en aucun cas signaler l’état du patient à la commission médicale.

Le patient et son épilepsie Le secret médical [13-15] Le secret couvre tout ce qui vient à la connaissance du médecin, seul le patient est maître de ce qu’il divulgue.

• Le partage d’informations est possible entre médecins qui prennent part aux soins du patient, sous réserve que celui-ci ne s’y oppose pas. Les proches peuvent être informés, sauf opposition du patient, et l’information doit être celle qui leur est nécessaire pour aider et soutenir le patient.

• Après la mort du patient, le secret est supposé demeurer absolu selon l’Ordre des médecins. Toutefois, le Code de Santé publique (CSP) prévoit que les ayants droit puissent connaître les causes de la mort « pour faire valoir des droits, connaître la cause du décès ou défendre la mémoire du défunt ».

• Les titulaires de l’autorité parentale reçoivent les informations concernant l’état de santé du mineur. Ce dernier doit recevoir les informations qu’il est en mesure de comprendre, et prendre part autant que possible aux décisions le concernant.

• En cas de tutelle, le tuteur peut être destinataire des informations.

Le majeur protégé reçoit les informations qu’il peut assimiler. Il donne son avis sur les soins et traiNeurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

tements proposés, et son opinion doit être prise en compte [16].

• La personne de confiance [16] est désignée par le patient au moment de l’hospitalisation. Elle est susceptible d’accompagner le patient lors des consultations et donc de partager des informations à caractère confidentiel.

• La possibilité de survenue de crises et la nécessité d’une attitude adéquate, garante de la sécurité de la personne, de la part des personnes présentes, amène à discuter que la maladie soit révélée dans le cadre du travail ou de l’école. L’épilepsie, c’est aussi des règles de vie, des contraintes en matière d’horaires, notamment.

Ceci peut justifier des explications à l’environnement, notamment pour un enfant ou un adolescent vivant en internat.

Certificats médicaux

Le certificat médical est un acte médical, qui engage la responsabilité de celui qui le rédige. Il doit comporter : identités du rédacteur et du demandeur, date de rédaction (et date de l’examen si différente), motif de la demande de certificat, signature du rédacteur. Il doit être remis en main propre à l’intéressé majeur et au titulaire de l’autorité parentale pour les mineurs.

Dans le cadre de l’épilepsie, la difficulté pour un médecin sera parfois de refuser un certificat. Par exemple, lorsque la demande porte sur une aptitude à une activité non accessible.

Les certificats d’aptitude à la vie en collectivité (centres de vacances) doivent également faire l’objet de réserves selon la forme et la gravité de la maladie épileptique.

Les informations éclairées concernant la maladie épileptique [17-20] Le médecin devra apporter à son

patient, au cours d’un entretien individuel, une « information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations et les soins qu’il lui propose… » et informer son patient des risques encourus du fait de sa maladie [21].

Il doit veiller au respect du droit à l’information mis en forme par la loi du 4 mars 2002. En cas de litige, la preuve de l’information incombe au médecin « la preuve peut être rapportée par tous moyens », et notamment par “présomptions” au sens de l’article 1353 du Code Civil (2223). Depuis un arrêt de la cour de cassation du 3 juin 2010, « le nonrespect du devoir d’information qui cause à celui auquel l’information était légalement due, un préjudice que le juge ne peut laisser sans réparation » [24].

Un débat récent fait jour au sujet de l’obligation d’informer un patient nouvellement diagnostiqué de son épilepsie sur le risque de mort soudaine inexpliquée (SUDEP) [25-33]. En cas d’oubli d’information, ou de non-information, la responsabilité du médecin pourrait être mise en cause.

Les principaux effets secondaires, les risques d’interactions médicamenteuses et les risques tératogènes des molécules utilisées doivent être précisés au patient. Une femme épileptique non informée, victime de complications tératogènes au cours de sa grossesse pourrait impliquer le médecin qui n’aurait pas rempli son rôle de conseil et/ ou de prévention.

Les protocoles de recherche sont encadrés par la loi et son décret entrés en vigueur à compter du 27 août 2006 [34-35]. Les droits des patients épileptiques ne sont pas spécifiques et sont décrits dans les droits usuels des patients.

333

à connaître

La protection des personnes majeures La loi du 3 janvier 1968, remplacée par la loi n°2007-308 du 5 mars 2007 dissocie les mesures dues à un problème médical (sauvegarde de justice, curatelle, tutelle), de celles dues à des difficultés sociales (Mesure d’Accompagnement Judiciaire, ou MAJ) [36].

L’article 425 du Code Civil définit les conditions d’une mesure de protection. La protection des personnes est alors du ressort du juge des tutelles, saisi par l’intéressé ou ses proches. La mesure de protection judiciaire peut concerner des personnes atteintes d’épilepsie avec des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés, ou ayant des formes graves de la maladie.

Epilepsie et actes délictueux

La question de l’abolition ou altération du discernement et du contrôle des actes par une personne qui commettrait une infraction (quelle qu’en soit la gravité) alors qu’elle se trouverait en période pré ou post critique immédiate reste une préoccupation clinique.

L’identification de la psychose postictale fournit un contexte pour expliquer les rares cas de violence épileptique [37]. En cas d’épilepsie, des attaques violentes bien dirigées surviennent dans 22,8 % des cas au décours d’une psychose postictale, dans 4,8 % des cas au décours d’une psychose interictale et dans 0,7 % des cas pendant la confusion postictale.

Des récidives d’actes violents au décours d’une psychose postictale sont connues. La violence organisée en tant que manifestation épileptique proprement dite est exceptionnelle [38].

334

Dans d’autres circonstances, il apparaît que se savoir épileptique et exercer une activité déconseillée aux personnes épileptiques est considéré comme une prise délibérée du risque de provoquer le dommage, si cette activité devait aboutir à un accident.

Epilepsie et contrats d’assurance [39]

En matière de contrats d’assurance, dès lors que l’état de santé du contractant est en jeu, tout manquement ou omission dans les informations sera considéré comme un manquement, et l’assureur sera en droit de ne pas verser les indemnités, même si l’accident qui survient n’a rien à voir avec la maladie non signalée lors de la signature du contrat.

Le plus souvent, les sujets souffrant d’épilepsie de forme modérée peuvent avoir un contrat d’assurance prévoyance contre les risques de décès et/ou de maladie et/ou d’accident. Beaucoup de compagnies d’assurance excluent les personnes épileptiques ou excluent spécifiquement de leur couverture d’assurance tous les handicaps ou conséquences liées à l’épilepsie [40].

La convention AERAS (s’Assurer et Emprunter avec un Risque Aggravé de Santé) a pour objet d’élargir l’accès à l’assurance et à l’emprunt des personnes ayant un risque aggravé de santé [41-43].

Les contrats d’assurance de biens (logement ou biens mobiliers), de dommages causés aux tiers (autre que automobile) de responsabilité civile concernant l’assuré épileptique lui-même ou des enfants mineurs épileptiques n’ont pas de conditions particulières pour être assurés, ni de cas d’exclusion. Les

clauses de garantie du contrat seront appliquées.

En cas d’assurance complémentaire santé, en France, elle intervient en complément d’un régime obligatoire. La plupart n’ont pas de questionnaire médical.

Les assurances contre l’annulation ou le retard de voyages réservés n’incluent pas les annulations liées à l’épilepsie [40].

L’aptitude au permis de conduire étant obtenue auprès de l’autorité compétente (cf permis de conduire), le patient épileptique n’est pas soumis à une surprime pour son assurance automobile, du fait de son épilepsie.

Epilepsie, loisirs et sports La plupart des sports sont praticables par les épileptiques [44], à condition d’exclure les conditions extrêmes et de porter un casque pour certains (cyclisme, équitation…).

• Tous les sports d’eau ne peuvent être pratiqués qu’après évaluation du risque encourus. Certaines activités sont exclues (conduite automobile en compétition, plongée, aviation…) [1].

• La dispense de sport à l’école est souvent préjudiciable à la bonne intégration en milieu scolaire. Elle peut cependant être limitée pour la pratique de certains sports.

• Au cours des vacances et voyages, il est prudent de se munir de son ordonnance justifiant la prise de médicaments notamment pour la police des frontières, éventuellement d’un certificat médical.

Epilepsie et scolarité [45]

Le projet personnalisé de scolarisation (PPS) établi par la CDAPH « définit les modalités de déroulement de la scolarité Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

Aspects médicolégaux et médicosociaux de l’épilepsie

et les actions pédagogiques, psychologiques, éducatives, sociales, médicales et paramédicales répondant aux besoins particuliers des élèves présentant un handicap » [46].

La scolarisation peut être proposée en milieu ordinaire, avec ou sans Auxiliaire de vie scolaire (AVS), avec ou sans aménagement de l’emploi du temps, dans une Classe d’intégration scolaire (CLIS), une Unité d’intégration scolaire (UPI), un Etablissement régional d’établissement adapté (EREA), voire une Section d’enseignement général et professionnel adapté (SEGPA), dans un Institut médico-éducatif (IME) ou un Institut thérapeutique, éducatif et pédagogique (ITEP).

Si l’épilepsie est stabilisée et que

l’enfant ne présente pas de troubles cognitifs et/ou du comportement associés, un Projet d’accueil individualisé (PAI) suffit pour mettre en place d’éventuels aménagements (sieste, protocole d’urgence en cas de crise…) [47]. Il est fait en concertation étroite avec le médecin et l’infirmière de la collectivité d’accueil. Il prend en compte l’ordonnance de l’enfant précisant les besoins thérapeutiques (nom, doses et horaires d’administration). Les demandes d’aménagement spécifiques sont aussi précisées dans ce PAI (tiers temps pour les examens…). Le protocole d’urgence est joint dans son intégralité au PAI. Conflits d’intérêts : L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts pour cet article.

Remerciements Au Dr H.J. Smolik, Service de Médecine du travail CHU Dijon, et au Pr I. François-Purssell, Service de Médecine légale, CHU Dijon pour les informations fournies pour la rédaction de cet article.

Correspondance : Dr Martine Lemesle-Martin Laboratoire d’exploration du système nerveux, CHU, Hôpital général 3, rue faubourg Raines - 21000 Dijon E-mail : martine.lemesle@chu-dijon.fr

Mots-clés : Epilepsie, Législation, Information du patient, Protection des personnes, Travail, Conduite automobile, Droits, Scolarité, Loisirs, Assurances

Bibliographie 1. Lemesle Martin M, Smolik HJ, François Purssell I. Aspects médicolégaux et médicosociaux de l’épilepsie. EMC-Neurologie 2013 ;10 (3) :1-13 [Article 17-045-A-60].

2. Article R.241.52 du code du Travail.

3. Article L.241.10.1, 3e alinéa, Code de la sécurité sociale.

4. Article R.241-51-1du Code du Travail.

5. Leorat L, Fabre B, Remy C. Législation sociale en faveur des personnes handicapées. Epilepsies 2002 ; 14 (Hors Série n°1) : 47-52.

6. Article L.5213-1 du Code du Travail.

7. Loi du 11-10-1946, loi fondatrice de la Médecine du Travail.

8. Loi n°2002-73 du 17 janvier 2002 de modernisation sociale. Journal Officiel du 18 janvier 2002 : 1008, texte n°1.

9. Article L.461.1 du Code de la Sécurité sociale 10. Article L341-1 du code de Sécurité sociale.

11. Arrêté du 31 août 2010 modifiant l’arrêté du 21 décembre 2005 fixant la liste des affections médicales incompatibles avec l’obtention ou le maintien du permis de conduire ou pouvant donner lieu à la délivrance de permis de conduire de durée de validité limitée. Journal Officiel du 14 septembre 2010 ; n° 213 : p. 16583, texte n° 1.

12. Arrêté du 7 mars 1973 relatif aux commissions médicales départementales chargées d’apprécier l’aptitude physique des candidats au permis de conduire et des conducteurs. Journal Officiel du 24/06/1973.

13. Article L.1110-4 du Code de la Santé Publique.

14. Article R .41 du Code Pénal.

15. Article 226-13 du Code Pénal.

16. Article R.4127-34 et 35 du Code la Santé Publique.

17. Kirby M. Informed consent : what does it mean ? J Med Ethics 1983 ; 9 : 9-75.

18. Dawes PJD, Davison P. Informed consent : what do patients want to know ? Monash Bioethics Rev 1994 ; 13 (4) : 20-6.

19. Beran RG. Informed consent, a legal requirement in the management of patients with epilepsy. In : Beran RG, editor. Epilepsy : duty of care. Tel Aviv : Yozmot, 2000, p. 25-50.

20. Beran RG, Weber S, Sungaran R, Venn N, Hung A. Review of the legal obligations of the doctor to discuss Sudden Unexplained Death in Epilepsy (SUDEP). A cohort controlled comparative cross-matched study in an outpatient epilepsy clinic. Seizure 2004 ; 13 : 523-8.

21. Article L. 1111-2 et 6 du Code de la Santé Publique.

22. Arrêt n° 426 du 25 février 1997. Cour de Cassation, Première chambre civile : pourvoi n° 94-19.685.

23. Arrêt du 14 octobre 1997. Cour de Cassation, Première chambre civile : pourvoi n° 95-19.609.

24. Arrêt n° 573 du 3 juin 2010. Cour de cassation, Première chambre civile : pourvoi n° 09-13.591.

25. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW et al. Mortality from epilepsy : results from a prospective population-based study. Lancet 1994 ; 334 : 918-21.

26. NashefL, Sander JW. Sudden unexpected deaths in epilepsy-where are we now ? Seizure 1996 ; 5 : 235-8.

27. Black AB. SUDEP : whether to tell and when. In : Epilepsy : a question

of ethics. Why undertake such a project and the methodology adopted.

Medicine and Law. Tel Aviv, Israel : Yozmot, 2002.

28. Preston J. Information on sudden deaths from epilepsy. Epilepsia 1997 ; 38 (Suppl 11) : S72-4.

29. Leydon GM, Boulton M, Moyniham C et al. Cancer patients’ information needs and information seeking behaviour : in depth interview study. Br Med J 2000 ; 320 : 909-13.

30. Beran RG, Weber S, Sungaran R et al. Review of the legal obligations of the doctor to discuss Sudden Unexplained Death in Epilepsy (SUDEP).

A cohort controlled comparative cross-matched study in an outpatient epilepsy clinic. Seizure 2004 ; 13 : 523-528.

31. Tupal S, Faingold CL. Evidence supporting a role of serotonin in modulation of sudden death induced by seizures in DBA/2 mice. Epilepsia 2006 ; 47 : 21-6.

32. Hiritis N, Suratman S, Kelly K et al. Sudden unexpected death in epilepsy : a search for risk factors. Epilepsy Behav 2007 ; 10 : 138-41.

33. Langan Y, Nashef L, Sander JW. Case-control study of SUDEP. Neurology 2005 ; 64 : 1131-3.

34. Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. Journal Officiel du 11 août 2004.

35. Arrêté du 16 août 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’un protocole de recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro. Journal Officiel du 26 août 2006 ; n° 197 : p. 12663, texte n°54.

36. Marcel E, Thoret Y. Protection juridique des majeurs, de la loi de 1968 à celle du 5 mars 2007. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Psychiatrie, 37901-A-50,2009.

37. Trimble M et al. La psychose post ictale. Epilepsy Behav 2010 ; 19 : 15961.

38. Kanemoto K et al. Violence et psychose postictale : une comparaison de psychose postictale, psychose interictale et confusion postictale. Epilepsy Behav 2010 ; 19 : 162-6.

39. Certificats médicaux et assurances. http://www.web.ordre.medecin.fr/ rapport/formulairesetassurances.pdf 40. Beghi E, Brown S, Capurro D et al. IBE Commission Report. 2nd Workshop on “epilepsy, risks, and insurance”. Epilepsia 2000 ; 41 : 110-2.

41. La convention AERAS (Assurer et Emprunter avec un Risque Aggravé de Santé). Journal officiel du 1er février 2007 ; n° 131 :1945.

42. La convention AERAS : article L1141–2 à L1141-4 du Code de la Santé publique.

43. Loi 2010-737 portant réforme du crédit à la consommation. Journal Officiel 1er juillet ; n° 151 : p. 12001, texte n° 1.

44. Fountain NB, May AC. Epilepsy and athletics. Clin Sports Med 2003 : 22 : 605-9.

45. Roets Damien. Guide juridique de la scolarisation, Epilepsie-France 2007. www.epilepsie-france.fr.

46. Article D. 351-5 du Code de l’éducation.

47. Accueil en collectivité des enfants et des adolescents atteints de troubles de la santé évoluant sur une longue période. Le Projet d’Accueil Individualisé. Bulletin officiel du 18 septembre 2003 ; n°34 : chapitre 2.

15e rencontres de neurologies • Paris • 16 - 18 décembre 2013 ATELIER «épilepsies» - Lundi 16 décembre 2013 - de 14h00 à 17h45 Coordination : Louis Maillard (Nancy) Louis Maillard a sollicité les regards croisés de cliniciens neuro-

avec les médicaments antiépileptiques : qu’en est-il dans la réalité ?

logues et psychiatres sur les interactions et les liens entre maladies

On redoute souvent les effets indésirables psychiatriques des MAE,

épileptiques et symptômes ou maladies psychiatriques à partir de

mais peuvent-ils au contraire apporter un bénéfice pour traiter des

cas cliniques concrets et illustrés.

symptômes psychiatriques associés chez les patients épileptiques ?

• Dans un premier temps, B. de Toffol et W. El-Hage vous expose-

• Nous avons tous beaucoup d’idées préconçues, parfois contradic-

ront la question du diagnostic et de la prise en charge des troubles

toires, à propos des crises psychogènes non épileptiques : « fausses

psychotiques associés aux épilepsies. Ils mettront en lumière, au

crises, pseudo-crises, les signes de ces crises, c’est du grand n’im-

travers de cas concrets et illustrés, les particularités sémiologiques

porte quoi, ils ont toujours les yeux fermés ; de toutes façons c’est

et nosologiques des signes psychotiques, avec un cas de présenta-

aux psychiatres de s’en occuper ; ou encore, ce n’est pas psychia-

tion psychotique d’un trouble de l’humeur. Les orateurs aborderont

trique puisqu’elle fait des crises… ». Ce florilège reflète une mécon-

également la question des psychotropes dans les épilepsies (indica-

naissance et surtout un malaise devant ces pathologies qui sont à

tions, choix, risques).

la frontière de la neurologie et de la psychiatrie et qui nous placent

• Dans la deuxième intervention, A. Thiriaux et J.F. Visseaux

souvent en situation d’échec. C. Hingray et L. Maillard vous pro-

vous feront part de leur expérience et des dernières nouveautés

posent une approche syndromique positive des crises psychogènes

concernant les risques et les bénéfices potentiels sur le plan psy-

non épileptiques sous un angle neurologique et psychiatrique.

chiatrique des médicaments antiépileptiques. Une méta-analyse ré-

Autant de sjets sur lesquels vous aurez une réponse en assistant à

cente a mis en avant l’augmentation du risque suicidaire en rapport

cet atelier…

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Sclérose en plaques

ECTRIMS - résultats à 4 ans de Gilenya® et registre MSBase

L

es résultats de l’extension à 4 ans de l’étude FREEDOMS (fingolimod vs placebo) ont été présentés lors du dernier congrès de l’ECTRIMS. Ils montrent que le fingolimod (Gilenya®, fingolimod oral 0,5 mg, Novartis) réduit la perte de volume cérébral de un tiers par rapport aux patients ayant switché vers le fingolimod après 2 ans sous placebo ; ces bénéfices sont présents que les patients aient ou non une SEP active (progression du handicap, rechute ou nouvelles lésions détectées à l’IRM). Une analyse des études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS montre également qu’il existe une corrélation entre la perte de volume cérébral et l’augmentation du nombre de patients ayant une progression du handicap, corrélation augmentant avec le temps. Par ailleurs, les résultats du registre obervationnel MSBase montrent que Ginelya® diminue de 50 % le taux annualisé de poussées et le risque de poussées vs interférons ou acétate de glatiramère. n

Sclérose en plaques

ECTRIMS - Intérêt d’un traitement précoce par Aubagio®

L

e laboratoire Sanofi et sa filiale Genzyme ont présenté de nouveaux résultats de l’étude TOPIC, dont l’objectif était de déterminer si l’instauration d’un traitement précoce par Aubagio® (tériflunomide oral) chez des patients présentant des premiers symptômes évocateurs de SEP pouvait prévenir ou retarder la survenue d’un 2e événement clinique (évolution vers une SEP cliniquement définie). Aubagio® a significativement réduit le risque de nouvelle poussée ou de lésions IRM au cours des 2 ans de l’étude. Ce risque a diminué de 35 % chez les patients traités par Aubagio®, comparativement à ceux traités par placebo (p = 0,0003). Une augmentation de 5 % du volume total des lésions a été observée avec Aubagio®, contre une augmentation de 28 % avec le placebo (p = 0,0374). Par ailleurs, une réduction de 59 % des lésions Gd+ a été observée versus placebo (p = 0,0008). Des résultats comparables ont été observés avec la dose de 7 mg, mais tous n’ont pas atteint le seuil de significativité. n

Sclérose en plaques

ECTRIMS - Nouveaux résultats pour Tysabri®, Tecfidera® et le peg-interféron

•Tecfidera® Les analyses intermédiaires de l’étude ENDORSE d’extension à long terme de DEFINE et CONFIRM montrent que l’efficacité de Tecfidera® (diméthyle fumarate 240 mg x2/jour, voie orale, Biogen Idec) sur la réduction de l’activité de la maladie (survenue de poussées et progression du handicap) se maintient pendant 4 ans. L’efficacité de Tecfidera® se maintient également sur les critères IRM (lésions T2 nouvelles ou en extension, nouvelles lésions T1, lésions Gd+).

Cette étude à long terme n’a pas mis en évidence de nouvelles données de tolérance chez les patients traités jusqu’à 6 ans et demi.

Une nouvelle analyse post-hoc des études DEFINE et CONFIRM chez les patients naïfs de traitement de la SEP, diagnostiqués dans l’année précédant l’inclusion, montre que Tecfidera® diminue de façon significative la taux annualisé de poussées de 56 % vs placebo Neurologies • Novembre 2013 • vol. 16 • numéro 162

(p < 0,0001) et de 54 % le risque de poussée (p < 0,0001) et retarde la progression du handicap (EDSS) de 71 % (p < 0,0001).

•Tysabri® Une analyse post-hoc de l’étude AFFIRM montre une proportion plus importante de patients sans activité clinique ou radiologique à 2 ans avec Tysabri® (sans poussée, évolution de l’EDSS confirmée à 12 semaines, lésions Gd+ ou T2 nouvelles ou en extension) vs placebo. Le bénéfice est significativement supérieur dans le sous-groupe de patients ayant un EDSS < 3.0 versus ceux ayant un EDSS ≥ 3.0 à la baseline. Une autre sous-analyse d’AFFIRM montre l’efficacité de Tysabri® sur la réduction de la sévérité des poussées et une meilleure récupération après les poussées versus placebo. Enfin, les résultats du programme de suivi prospectif sur 10 ans en ouvert TOP (Tysabri Observational Program) ont également été présentés. Chez les patients traités pendant au moins 4 ans, on observe que ceux ayant un EDDS < 3.0 à la baseline ont une réduction significativement supérieure de la progression du handicap durant les mois 25 à 48, comparés aux mois 0 à 24. Le taux annualisé de poussées passe de 2,03 à la baseline, à 0,19 au cours des mois 0 à 24 et 0,18 au cours des mois 25 à 48 (p < 0,0001).

• Peg-interféron L’étude pivot ADVANCE met en évidence, avec le peg-interféron bêta-1a SC, un nombre de patients ayant une absence d’activité de la maladie à 1 an (définie par : absence de poussées, de progression du handicap, de lésions Gd+ ou lésions T2 nouvelles ou en expansion) n significativement supérieur au placebo.

Sclérose en plaques

ECTRIMS - près de 20 ans d’acétate de glatiramère, et résultats post-hoc du laquinimod

•Des résultats à très long terme de Copaxone® (acétate de glatiramère) ont été présentés par le laboratoire Teva à l’ECTRIMS. Chez 74 patients ayant eu un suivi moyen de 19,3 ans et ayant une durée moyenne d’évolution de la SEP de 27,3 ans, 24 % étaient indemnes de poussées sur toute la période de suivi et 47 % n’ont pas présenté de 2e poussée. La progression du handicap était ralentie, avec 63 % de patients ayant un EDSS < 4 et 79 % un EDSS < 6. 47 % des patients ont évolué vers une forme secondairement progressive.

• Une analyse post-hoc des études ALLEGRO et BRAVO évalue l’évolution du handicap selon la présence ou non de poussée : elle montre que le laquinimod (par voie orale) diminue, versus placebo, le risque de progression du handicap de 27 % chez les patients qui ont présenté des poussées, de 39 % chez les patients qui n’avaient pas eu de poussée.

L’étude CONCERTO, en cours, est destinée à évaluer l’efficacité du laquinimod sur l’évolution du handicap et sur l’atrophie cérébrale. n Matériel

Arrivée de EyeBrain T2™ EyeBrain, société qui développe des marqueurs du fonctionnement cérébral pour les maladies neurologiques et psychiatriques, a annoncé le lancement du nouveau dispositif médical EyeBrain T2™.

Ce nouveau dispositif prend désormais en compte les mouvements de la tête, ce qui permet d’évaluer plus précisément les marqueurs des fonctions cérébrales lors d’examens basés sur l’oculomotricité.

L’EyeBrain T2™ est ainsi plus performant et plus sensible que son prédécesseur, le Mobile EBT (Mobile EyeBrain Tracker). n

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