à connaître
Le FXTAS Ou “Fragile X-associated Tremor Ataxia Syndrome” n Le FXTAS, pathologie de description récente, combine un tremblement d’action très fréquent et volontiers inaugural, une ataxie cérébelleuse, et souvent une polyneuropathie sensitive axonale, un syndrome dysexécutif et un syndrome parkinsonien. Encore méconnu et sous-diagnostiqué, il peut aussi se présenter sous différentes formes (mild cognitive impairment, neuropathie périphérique, syndrome parkinsonien), rendant le diagnostic plus difficile.
L
e FXTAS (Fragile X-associated Tremor Ataxia Syndrome) est une pathologie neurodégénérative complexe et de description récente, liée à l’X, caractérisée par une ataxie cérébelleuse progressive et un tremblement d’action avec un hypersignal des pédoncules cérébelleux bilatéraux classique mais inconstant, dû à une prémutation sur le gène FMR1, correspondant à la présence de 60 à 200 triplets CGG. Le FXTAS reste souvent méconnu ou sous-diagnostiqué, son spectre phénotypique est plus large qu’initialement décrit, et la prise en charge est particulièrement difficile du fait de l’absence de traitement spécifique et du caractère très complexe du conseil génétique.
Mathieu Anheim*
touche principalement - mais non exclusivement - l’homme vers 60 ans, qu’il est à l’origine de nombreux mouvements anormaux (tremblement d’action de type essentiel-like, tremblement cérébelleux, tremblement de repos, syndrome parkinsonien, myoclonies), et qu’une neuropathie est fréquemment rencontrée, le plus souvent de type sensitive axonale. Le FXTAS doit être envisagé si le tableau clinico-radiologique et le contexte familial sont compatibles, y compris chez une femme, y compris lorsqu’il n’y a pas de tremblement, pas d’hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens et pas d’histoire familiale de retard mental ou de syndrome de l’X fragile.
Il convient de savoir que le FXTAS
Une histoire surprenante
*Service de Neurologie, Unité des Mouvements Anormaux, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg
Le syndrome tremblement/ataxie associé au X-fragile (FXTAS) est décrit depuis 2001 seulement,
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et correspond à une combinaison de symptômes neurologiques, dominés par un tremblement d’action et une ataxie cérébelleuse, qui sont la conséquence d’une prémutation du gène FMR1 sur le chromosome X [1-4]. Les mutations complètes de FMR1, correspondant à une expansion du nombre de triplets CGG supérieure à 200 (sur les allèles normaux, la répétition est inférieure à 50 triplets CGG), sont à l’origine du syndrome X-fragile, qui est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire, et touche principalement les garçons. Les prémutations de FMR1, correspondant à une répétition de 55 à 200 triplets, prédisposent les individus qui en sont porteurs de développer le FXTAS. La prémutation de FMR1, décrite en 1991 en même temps que la cause génétique du syndrome de l’X fragile (c’est-à-dire 361
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l’expansion complète de triplets CGG), servait initialement à décrire le risque, pour une femme qui en était porteuse, de transmettre une mutation complète à son enfant, car la prémutation est instable lors d’une transmission maternelle. Ce n’est que plus tard qu’il est devenu évident que les porteurs de cette prémutation étaient eux-mêmes à risque de développer une maladie neurologique, tout à fait distincte par ailleurs du syndrome de l’X fragile.
Un tableau clinique complexe Tous les porteurs d’une prémutation ne sont pas forcément symptomatiques. La pénétrance du FXTAS augmente avec l’âge et est corrélée au nombre de triplets CGG, de même que l’âge de début du tremblement ou de l’ataxie. La pénétrance serait, pour les hommes âgés de 50 à 59 ans, 60 à 69 ans, 70 à 79 ans, et au-delà de 80 ans, respectivement de 17 %, 38 %, 45 % et 75 %. En fait, les cas de FXTAS sont principalement rapportés chez des porteurs de prémutation supérieure à 70 CGG. Pour les femmes, la pénétrance est nettement plus faible, de l’ordre de 8 à 16 %. Il semble que la fréquence de la prémutation soit de 1/800 environ chez les hommes et de 1/250 chez les femmes, ce qui suggère que le FXTAS est sous-diagnostiqué. Le FXTAS débute vers l’âge de 60 ans, le plus souvent par un tremblement d’action touchant les membres supérieurs, qui peut cependant être absent dans 10 à 20 % des cas. 362
• Une ataxie cérébelleuse apparaît chez quasiment tous les patients, responsable de troubles de l’équilibre et de la marche, et les premières chutes sont déplorées après environ 6 ans d’évolution en moyenne. • Le tremblement est présent chez 80 à 90 % des patients, et peut correspondre soit à un tremblement fin distal d’une fréquence de l’ordre de 6 Hz, évocateur d’un tremblement essentiellike, soit à un tremblement plus proximal, voire axial, plus ample et plus lent, d’une fréquence de 3 Hz, soit à un tremblement de repos pur, lent et distal évocateur d’un tremblement parkinsonien. Dans environ 10 % des cas, le tremblement peut manquer. Un syndrome parkinsonien, qui peut aller de la simple amimie à un tableau akinéto-rigide avec un tremblement de repos, est décelé dans 30 à 60 % des cas. Quelques cas de dopasensibilité ont été rapportés [1]. • Une neuropathie périphérique semble être présente chez 50 à 80 % des patients, qui peut être inaugurale de la maladie. Il peut s’agir d’une neuropathie sensitive axonale non longueurdépendante, de type ganglionopathie, ou d’une neuropathie à prédominance sensitive axonale longueur-dépendante. • Une détérioration cognitive de type dysexécutif sous-cortico-frontal est mise en évidence chez 50 % des FXTAS. Dans une étude portant sur des individus prémutés ayant plus de 70 CGG, 33 % des sujets avaient un score inférieur à 123/144 à l’échelle de Mattis [5]. L’atteinte cognitive peut par la suite affecter la mémoire de travail, et être à l’origine
de troubles visuo-spatiaux, alors que la mémoire épisodique, le langage et les praxies sont longtemps épargnés. Une atteinte du cortex préfrontal en IRM fonctionnelle a été mise en évidence lors d’une tâche de mémoire de travail chez les prémutés. Les troubles cognitifs peuvent être inauguraux, initialement modérés et restreints (mild cognitive impairment). • Les troubles psychiatriques sont fréquents, surtout l’anxiété (50 % des cas), allant parfois jusqu’à une anxiété généralisée, la dépression, la phobie, le stress post-traumatique, l’apathie, l’irritabilité ou la désinhibition, l’agitation ou l’agressivité [6, 7]. Une dysfonction amygdalienne décelée en IRM fonctionnelle a été associée à l’anxiété et au trouble de la reconnaissance des émotions chez les prémutés [8]. L’histoire naturelle de la maladie est encore mal connue, mais semble ponctuée par une perte de la marche vers l’âge de 75 ans, et le décès survenant vers 80 ans, alors que le patient est alité, dysarthrique, parkinsonien et incontinent [4].
L’IRM : un apport majeur pour le diagnostic L’IRM cérébrale constitue un outil majeur pour le diagnostic de FXTAS, dans lequel elle est quasiment toujours anormale (Fig. 1). L’hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens est classique, très évocateur du FXTAS, mais non spécifique dans ce contexte (atrophie multisystématisée, xanthomatose cérébro-tendineuse, mutations de la polyméNeurologies • Décembre 2013 • vol. 16 • numéro 163
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rase gamma, duplication de la lamine B, maladie à polyglucosan, sarcoïdose), inconstant puisque près de 40 % des patients ne l’ont pas [10]. Les hypersignaux de la substance blanche périventriculaire sont fréquents mais non spécifiques, de même que l’atrophie globale du cerveau. D’autres signes sont fréquemment rencontrés comme un hypersignal du tronc cérébral, des noyaux dentelés, une atrophie du corps calleux ou du cervelet [2, 11]. Un hypersignal du splenium du corps calleux, récemment décrit [18], semble au moins aussi fréquent que l’hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens et facilite le diagnostic dans certains cas atypiques, notamment chez les femmes ou lorsque le tremblement manque.
Les critères de diagnostic Etant donné l’existence de nombreux individus prémutés, asymptomatiques, pauci-symptomatiques ou dont les symptômes ne correspondent pas à un tremblement avec ataxie, des critères cliniques et IRM ont été établis, dont la combinaison aboutit au diagnostic de FXTAS avec un degré de certitude variable [2]. L’existence avérée d’une prémutation est un prérequis indispensable pour retenir le diagnostic de FXTAS ; une marche ataxique et un tremblement intentionnel sont les deux critères cliniques majeurs alors que l’hypersignal des pédoncules cérébelleux est l’unique critère IRM majeur. Les critères cliniques mineurs sont le parkinsonisme et un défiNeurologies • Décembre 2013 • vol. 16 • numéro 163
Figure 1 - Exemples d’anomalies IRM identifiées chez 6 patients FXTAS différents. A : hypersignaux de la substance blanche périventriculaires bilatéraux et atrophie cérébrale modérée. B : hypersignaux bilatéraux des pédoncules cérébelleux moyens. C : atrophie modérée cérébrale, cérébelleuse et mésencéphalique, atrophie marquée du corps calleux. D : hypersignaux de la substance blanche périventriculaires bilatéraux et léger hypersignal du splenium du corps calleux. E : hypersignaux bilatéraux des pédoncules cérébelleux moyens. F : atrophie cérébrale et cérébelleuse légère à modérée.
cit de la mémoire ou des fonctions exécutives et les critères IRM mineurs sont les hypersignaux de la substance blanche cérébrale (en T2 ou en FLAIR) et une atrophie généralisée modérée à sévère. Ainsi, le diagnostic de FXTAS est : • certain si le patient présente 1 critère clinique majeur et 1 critère IRM majeur ; • probable s’il présente 2 critères cliniques majeurs ou 1 critère clinique majeur et 2 critères IRM mineurs ; • possible s’il existe 1 critère clinique majeur et 1 critère IRM mineur. Cependant, ces critères sont complexes et peuvent laisser penser qu’un individu symptomatique (atteint d’une ataxie cérébelleuse et/ou d’un trouble cognitif par exemple) mais qui n’a pas de tremblement d’action ou pas d’hypersignal des pédoncules
cérébelleux moyens n’est pas atteint de FXTAS et ne doit pas être l’objet d’une recherche de prémutation, ce qui est faux. De même, ces critères semblent moins appropriés pour le diagnostic de FXTAS chez les femmes. Une étude multicentrique française récente suggère d’ajouter l’hypersignal du splenium du corps calleux comme critère IRM majeur, et l’existence d’une neuropathie périphérique comme critère clinique mineur, du fait de leur fréquence [18].
Recommandations pour la recherche de prémutation Il est recommandé de rechercher une prémutation de FMR1 dans les circonstances suivantes [4] : • ataxie cérébelleuse ayant débuté après 50 ans et d’origine indéterminée ; • tremblement intentionnel ayant 363
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débuté après 50 ans et d’origine indéterminée, avec parkinsonisme et détérioration cognitive ; • diagnostic préalable d’atrophie multisystématisée de type cérébelleuse (MSA-c), hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens en IRM (T2/FLAIR) chez un patient ayant des symptômes compatibles avec un FXTAS ; • histoire familiale de mutation de FMR1 chez un individu à risque d’être porteur sur la base de l’arbre généalogique et ayant des symptômes compatibles avec un FXTAS ; • histoire familiale d’infertilité ou de ménopause précoce chez un patient ayant des symptômes évocateurs d’un FXTAS. Il convient cependant de garder à l’esprit qu’un FXTAS peut survenir en dehors de tout contexte familial de retard mental ou de syndrome de l’X fragile avéré, et qu’il s’agit même d’un cas fréquent, allant jusqu’à 43 % des cas index dans une étude récente [18]. De même, il convient d’évoquer et de chercher un FXTAS si le tableau clinico-radiologique est compatible, même en cas d’absence de tremblement, d’hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens, et même chez une femme.
Les diagnostics différentiels Il n’y a finalement que très peu de diagnostic différentiel véritable du FXTAS quand l’histoire familiale, la clinique et l’IRM sont typiques. Cependant, en raison de la description assez récente de la maladie, de sa rareté, et de formes seulement probables ou possibles, 364
nombreux sont les patients pour lesquels un autre diagnostic a préalablement été proposé, aux premiers rangs desquels : • une MSA-c ; • un tremblement essentiel ; • une maladie de Parkinson idiopathique ; • une démence de type Alzheimer ou vasculaire ; • une dépression ; • une sclérose en plaques ; • une neuropathie périphérique. En fait, il est maintenant clairement démontré qu’il n’est pas rentable de rechercher une prémutation de FMR1 chez les patients ayant une MSA définie (bien que 4 % des MSA probables pourraient être des FXTAS, avec comme drapeau rouge une évolution lente, un tremblement au premier plan, l’existence d’une neuropathie périphérique ou d’un hypersignal du splenium du corps calleux), un tremblement essentiel ou une maladie de Parkinson (bien que quelques cas mimant une maladie de Parkinson aient été décrits, la trop faible dopasensibilité et l’existence de signes associés sont fréquents) [4]. Cependant, lorsqu’un doute existe, il est licite de faire l’analyse génétique rapide, peu coûteuse, fiable, notamment en raison des répercussions en terme de conseil génétique.
L’anatomie pathologique L’autopsie de patients a permis de préciser la neuropathologie du FXTAS [12, 13], dominée par : • une atteinte de la substance blanche cérébrale et cérébelleuse (distincte des leucoencéphalopathies vasculaires ou d’autre nature) ;
• une pathologie astrocytaire prédominant dans la substance blanche ; • des inclusions intranucléaires éosinophiles neuronales et astrocytaires dans le cerveau et la moelle épinière, ubiquitinepositives mais tau et alpha-synucléine-négatives, contenant des neurofilaments ou d’autres protéines (lamine A/C, Sam 68... [14]). La quantité de ces inclusions est corrélée à la taille de l’expansion de triplets CGG. Une spongiose des pédoncules cérébelleux moyens est aussi notée, de même qu’une perte des cellules de Purkinje et qu’une atteinte hippocampique.
Les mécanismes moléculaires : un gain de fonction toxique de l’ARN Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le FXTAS sont encore mal élucidés, mais un modèle de gain de fonction toxique présumé de l’ARNm FRM1 est suggéré [11]. L’expansion de triplets CGG aboutit à la fois à une augmentation du nombre de copies d’ARNm FMR1 et à des modifications des structures secondaires et tertiaires de l’ARNm FMR1. Ces trois derniers éléments concourent à des interactions et liaisons excessives entre des protéines et l’extrémité 5’ de l’ARNm FMR1, à l’origine d’une déplétion du pool cellulaire de ces protéines et d’une perte de leur fonction. Une activation de certaines de ces protéines, acquérant de nouvelles fonctions ou dont l’action exacerbée serait délétère, est aussi envisagée. Neurologies • Décembre 2013 • vol. 16 • numéro 163
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A la faveur de ces interactions, des inclusions intranucléaires contenant des protéines ubiquitinées, des sous-unités du protéasome et des protéines du stress (HSP) se forment. Par ailleurs, l’expansion de triplets CGG pourrait induire la formation de boucle de l’ADN en aval, aboutissant à des anomalies de la réparation de l’ADN et à une dysrégulation cellulaire [15]. Enfin, la diminution des taux de FMRP serait aussi néfaste puisqu’il s’agit d’une protéine de liaison à l’ARN, qui joue un rôle dans la régulation de la traduction en réponse à l’activation neurale glutamatergique, et donc dans la plasticité synaptique et la morphologie des dendrites.
Les modèles animaux Des modèles animaux de FXTAS ont été développés, notamment le modèle de souris KI 98 CGG présentant une altération des performances motrices au rotarod, une anxiété et des troubles de la mémoire visuo-spatiale
mais pas de tremblement [16]. Les anomalies moléculaires et anatomopathologiques sont semblables à celles trouvées chez l’Homme, hormis la très faible quantité d’inclusions astrocytaires. L’étude d’un modèle de drosophile transgénique [17] a révélé que la surexpression des HDAC 3, 6 et 11 est à l’origine d’une répression de la transcription de FMR1 et d’une suppression de la neurodégénérescence. Une augmentation de l’acétylation des histones au locus FMR1 a aussi été mise en évidence chez les hommes prémutés, en faveur d’un éventuel intérêt thérapeutique des activateurs HDAC ou des inhibiteurs HAT.
Des possibilités de traitement encore décevantes Comme pour la plupart des ataxies héréditaires [19], il n’existe pas de traitement curatif du FXTAS, de sorte que la prise
en charge repose avant tout sur des mesures symptomatiques adaptées aux signes cliniques prédominants, bien qu’aucune étude n’ait été effectuée à ce jour pour les valider dans cette indication : • propranolol, primidone, topiramate ou prégabalin pour le tremblement (le dernier pouvant également s’avérer efficace en cas d’éventuelles douleurs neuropathiques associées) avec une efficacité variable mais parfois marquée ; • kinésithérapie et rééducation orthophonique pour l’ataxie cérébelleuse, levodopa pour le syndrome parkinsonien, voire amantadine pour l’akinésie ; • inhibiteur de l’acétylcholine estérase en cas de démence souscortico-frontale (avec d’expérience personnelle une mauvaise tolérance fréquente) ; • antidépresseur (inhibiteur de la recapture de la sérotonine notamment) et anxiolytique, suivi psychologique voire emploi d’un neuroleptique avec précaution (en privilégiant l’usage d’un neuroleptique aty-
LE FXTAS EN RéSUMé Le FXTAS (Fragile X-associated Tremor ataxia Syndrome) touche avec une pénétrance incomplète les porteurs d’une prémutation X-fragile (c’est-à-dire d’une répétition de 55 à 200 triplets CGG sur le gène FMR1 du chromosome X). Cette pathologie est à distinguer du syndrome de l’X-fragile, qui est lié à l’existence d’une mutation complète (plus de 200 triplets CGG sur le même gène) et correspond à un retard mental. Le FXTAS touche principalement mais non exclusivement l’homme aux alentours de 60 ans et correspond cliniquement à un tableau d’aggravation progressive combinant un tremblement d’action très fréquent et volontiers inaugural bien qu’inconstant, une ataxie cérébelleuse, et souvent une polyneuropathie sensitive axonale, un syndrome dysexécutif et un syndrome parkinsonien. En raison de la grande fréquence de tremblement d’action et d’ataxie cérébelleuse, les principaux diagnostics différentiels
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du FXTAS sont le tremblement essentiel et l’atrophie multisystématisée, même s’il est le plus souvent facile de distinguer ces pathologies. Cependant, le FXTAS reste méconnu et sous-diagnostiqué, et peut aussi se présenter sous différentes formes (mild cognitive impairment, neuropathie périphérique, syndrome parkinsonien), rendant le diagnostic plus difficile. Il est primordial de savoir qu’un FXTAS n’est pas exclu même lorsqu’il n’y a pas d’histoire familiale de X-fragile ou de retard mental, pas de tremblement, pas d’hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens et même lorsque l’individu atteint est une femme. L’hypersignal des pédoncules cérébelleux moyens et/ou l’hypersignal du splenium du corps calleux sont inconstants et non spécifiques mais très évocateurs du FXTAS. Il ne faut pas hésiter à faire une recherche de prémutation X-fragile (effectuée en routine dans les nombreux laboratoires effectuant la recherche de syndrome de l’X fragile) notamment du fait des possibilités de conseils génétiques.
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pique voire de la clozapine en cas de syndrome parkinsonien) pour les troubles psychiatriques. Un cas a été récemment rapporté d’efficacité anti-trémorique marquée consécutive à la stimulation unilatérale chronique à haute fréquence du Vim.
Le conseil génétique Le conseil génétique reste un élément primordial de la prise en charge multidisciplinaire des sujets prémutés et des FXTAS, mais qui s’avère particulièrement complexe du fait de la nature multigénérationnelle de la maladie, de la multiplicité des phénotypes et des implications pour les différents membres de la famille. En effet, outre le FXTAS qui peut atteindre un individu d’âge mûr (mais qui concerne potentielle-
ment chaque porteur de la prémutation quel que soit son âge), et le syndrome de l’X fragile qui affecte les enfants, il faut savoir que le fait d’être porteuses d’une prémutation prédispose aussi les femmes à une ménopause précoce, avant 40 ans et parfois avant 30 ans. Ainsi, il est fréquent de devoir envisager, au sein d’une même famille : • le FXTAS du grand-père ; • le risque pour une mère d’avoir une ménopause précoce, un FXTAS et un enfant atteint du syndrome X-fragile ; • le risque de retard mental chez les garçons. Selon les circonstances, l’entrée de la famille dans le conseil génétique se fera par le FXTAS chez le grand-père, ou plus souvent par le syndrome X-fragile chez l’enfant. Ce conseil génétique est primordial et devra se faire de façon
pluridisciplinaire avec l’aide des généticiens, des pédiatres, des obstétriciens et des neurologues. Il est important de savoir que toutes les femmes prémutées sont à risque de transmettre une mutation complète et que toutes les filles d’un individu prémuté sont obligatoirement prémutées. De même, chaque fils de la fille d’un patient FXTAS a 50 % de risque d’être prémuté ou muté. n
Mots-clés : FXTAS, Fragile X Associated Tremor Ataxia Syndrome, Prémutation, Ataxie cérébelleuse,Tremblement, Syndrome parkinsonien, Démence, Neuropathie périphérique, IRM, Syndrome de l’Xfragile, Retard mental, Conseil génétique
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