Ne164 dossier by Expressions Pharma

2014

revue pluridisciplinaire en neurologie

QUELLES AVANCÉES ? Quelles perspectives ?

Le point de vue des experts Démences

Sclérose en plaques

Neuro-vasculaire

Mathieu Ceccaldi, Bernard Croisile, Catherine Thomas-Antérion

Patrick Vermersch, Claude Mekies

Yannick Béjot, Emmanuel Touzé

Parkinson

Sylvain Rheims, Louise Tyvaert

Anne Donnet, Christian Lucas,

Pédiatrie

Michel Lantéri-Minet, Dominique Valade

Sophie Drapier, David Maltête, Pierre Krystkowiak

Nerfs et muscles Jean-Philippe Camdessanché, Yann Péréon Janvier 2014 • Volume 17 • 164 • 9 €

Epilepsies

Migraine

Stéphane Auvin, Mathilde Chipaux

Neuro-oncologie

Sommeil

Jérôme Honnorat, Christine Lebrun-Frénay

Yves Dauvilliers

d www.neurologies.fr

Revue pluridisciplinaire en neurologie

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Relectrice : Fanny Lentz • Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécil Jeannin • Chef de publicité : Emmanuelle Annasse • Service Abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne, 2 Av Berthelot, ZAC de Mercières BP 60524, 60205 Compiègne cedex Rédacteur en chef Pr Franck Semah (Lille). Comité de rédaction Dr Alain Ameri (Meaux), Dr Stéphane Auvin (Paris), Dr Nadia Bahi-Buisson (Paris), Dr Yannick Béjot (Dijon), Dr Stéphanie Bombois (Lille), Dr Benjamin Cretin (Strasbourg), Dr Bénédicte Défontaines (Paris), Dr Romain Deschamps (Paris), Dr David Devos (Lille), Dr Michel Dib (Paris), Dr Valérie Domigo (Paris), Dr Olivier Gout (Paris), Dr Antoine Gueguen (Paris), Dr Gilles Huberfeld (Paris), Dr David Laplaud (Nantes), Dr Christine Lebrun-Frénay (Nice), Dr Christian Lucas (Lille), Dr Dominique Mazevet (Paris), Dr Christelle Monaca (Lille), Pr Yann Péréon (Nantes), Dr Sylvain Rheims (Lyon), Dr Catherine Thomas-Antérion (Saint-Etienne), Pr Emmanuel Touzé (Paris), Dr Tatiana Witjas (Marseille), Pr Mathieu Zuber (Paris). Comité de lecture Pr David Adams (Le Kremlin-Bicêtre), Dr Caroline Arquizan (Montpellier), Dr Nadine Attal (Boulogne), Pr Jean-Philippe Azulay (Marseille), Pr Franck Baylé (Paris), Dr Catherine Belin (Bobigny), Dr Florent Borgel (Grenoble), Pr Emmanuel Broussolle (Lyon), Dr Gaëlle Bruneteau (Paris), Dr Catherine Chiron (Paris), Pr Christophe Cognard (Toulouse), Dr Bernard Croisile (Lyon), Pr Philippe Decq (Créteil), Dr Olivier Delalande (Paris), Pr Philippe Derambure (Lille), Dr Thierry Dubard (Reims), Pr Franck Durif (Clermont Ferrand), Dr Marie Girot (Lille), Dr Hassan Hosseini (Créteil), Dr Lucette Lacomblez (Paris), Dr Michel Lantéri-Minet (Nice), Dr Laurent Maurs (Tahiti), Dr Caroline Papeix (Paris), Pr Pascale Pradat-Diehl (Paris), Pr Didier Smadja (Fort-de-France), Dr Bruno Stankoff (Paris), Pr Marc Verny (Paris), Pr Hervé Vespignani (Nancy), Comité scientifique Dr Claude Adam (Paris), Dr Annick Alperovitch (Paris), Pr Philippe Azouvi (Garches), Pr JeanLouis Baulieu (Tours), Dr Gérard Besson (Grenoble), Dr Arnaud Biraben (Rennes), Pr William Camu (Montpellier), Pr Mathieu Ceccaldi (Marseille), Pr Patrick Chauvel (Marseille), Pr François Chollet (Toulouse), Pr Michel Clanet (Toulouse), Pr Philippe Damier (Nantes), Dr Hubert Déchy (Versailles), Dr Jean-Fr ançois Demonet (Toulouse), Pr Didier Dormont (Paris), Pr Gilles Edan (Rennes), Dr Marie-Odile Habert (Paris), Pr Jean-Jacques Hauw (Paris), Dr Lucie HertzPanier (Paris), Dr Pierre Hinault (Rennes), Dr Laurent Laloum (Paris), Dr Gilles Lavernhe (Gap), Dr Denis le Bihan (Saclay), Pr Olivier Lyon-Caen (Paris), Pr Jean-Louis Mas (Paris), Pr Vincent Meininger (Paris), Dr Patrick Metais (Metz), Pr Thibault Moreau (Dijon), Pr Jacques Moret (Paris), Pr Jean-Philippe Neau (Poitiers), Pr Jean-Pierre Olié (Paris), Pr Jean Pelletier (Marseille), Pr Muriel Rainfray (Bordeaux), Dr Danièle Ranoux (Limoges), Pr Jean Régis (Marseille), Dr Pascal Rémy (Corbeil-Essonne), Pr Philippe Ryvlin (Lyon), Pr Yves Samson (Paris), Dr Isabelle Serre (Reims), Pr Pierre Thomas (Nice), Pr Pierre Vera (Rouen), Dr France Woimant (Paris) Neurologies est une publication ©Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai 75011 Paris - Tél. : 01 49 29 29 29 Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : neurologies@expressiongroupe.fr RCS Paris B 394 829 543 N° de Commission paritaire : 0117T78155 ISSN : 1287-9118 Mensuel : 10 numéros par an Les articles de “Neurologies” sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.

sommaire www.neurologies.fr

L’

Janvier 2014 • Vol. 17 • N° 164

ÉDITORIAL

équipe de NEUROLOGIES vous présente ses meilleurs vœux pour 2014 et, à cette occasion, a souhaité donner la parole à des praticiens, "ultra-spécialistes" selon l’expression à la mode, de régions différentes, de différentes générations, pour leur demander de souligner les grands changements passés, en cours ou à venir dans leur domaine. Nous leur avons posé les mêmes questions et demandé une réponse concise : 1. Y-a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières années, dans votre domaine ? 2. Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? 3. Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? 4. Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Dans ces réponses, on remarquera bien volontiers que certains points sont souvent cités, les troubles cognitifs, les biomarqueurs, l’apport de la génétique, et d’autres..., alors que certains aspects pourtant classiques sont presque absents - et nous vous laisserons les découvrir par vous-même. Ainsi, nous vous proposons dans ces pages des réponses, parfois attendues, parfois surprenantes, souvent optimistes, et témoignant de la confiance dans l’avenir, du dynamisme de la spécialité… L’équipe de rédaction de Neurologies a aussi été intriguée, parfois surprise, et souvent très intéressée des avis sur les enjeux futurs. Ce numéro aurait pu regrouper des centaines d’avis individuels, mais nous avons résisté à l’envie de poser nos questions à l’ensemble des praticiens, ce qui nous aurait conduit à un numéro de plus de 2000 pages. Bonne lecture … Franck SEMAH, Rédacteur en chef (franck.semah@chru-lille.fr)

DOSSIER "AVANCéES & PERSPECTIVES" Sommeil Yves Dauvilliers (Montpellier) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 2 Neuro-oncologie / Syndromes paranéoplasiques Jérôme Honnorat (Lyon), Christine Lebrun-Frénay (Nice) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 6 Sclérose en plaques Patrick Vermersch (Lille), Claude Mekies (Toulouse) . . . . . . . p. 9 Neuro-pédiatrie Mathilde Chipaux (Paris), Stéphane Auvin (Paris) �� p. 14 Epilepsies Sylvain Rheims (Lyon), Louise Tyvaert (Lille) �� p. 21 Démences Mathieu Ceccaldi (Marseille), Bernard Croisile (Lyon), Catherine Thomas-Antérion (Lyon) �� p. 26 Pathologies neuro-vasculaires Yannick Béjot (Dijon), Emmanuel Touzé (Caen) �� p. 31 Maladie migraineuse Anne Donnet (Marseille) Christian Lucas (Lille), Michel Lantéri-Minet (Nice), Dominique Valade (Paris) �� p. 36 Maladie de Parkinson Sophie Drapier (Rennes), David Maltête (Rouen), Pierre Krystkowiak (Amiens) �� p. 41 Pathologies des muscles, nerfs, et de la jonction neuro-musculaire Yann Péréon (Nantes), Jean-Philippe Camdessanché (Saint-Etienne) �� p. 47 n Rendez-vous de l'industrie �� p. 30 n Bulletin d’abonnement �� p. 35 n Neuroagenda - Soumettre vos abstracts �� p. 53 Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages) Surcouverture : Biogen Idec France (1 page) - Photos de couverture: DR

Sommeil

« Une compréhension des facteurs de risque génétique et environnemental des différentes maladies du sommeil est nécessaire. » Yves Dauvilliers

Unité des troubles du sommeil et de l’éveil, Centre national de référence Narcolepsie et Hypersomnie, Inserm U1061, CHU de Montpellier

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Il existe un réel intérêt - bien qu’encore trop faible - de la communauté neurologique pour les pathologies du sommeil et la recherche en neurosciences dans cette thématique. Les mécanismes neurobiologiques et neurophysiologiques du sommeil normal (neurotransmetteurs et voies de signalisation des régions impliquées dans la régulation des différents états de veille et de sommeil) sont de mieux en mieux connus, tout d’abord appréhendés chez l’animal, puis plus récemment chez l’Homme (via des enregistrements intracérébraux, des dosages de biomarqueurs dans le LCR ou directement dans le cerveau par microdialyse…). La place de neurotransmetteurs impliqués dans certains troubles du sommeil a été démon-

trée, comme celle de l’orexine (encore appelée hypocrétine) dans la narcolepsie avec cataplexie, ou la carence en ferritine dans le système nerveux central dans le syndrome des jambes sans repos. L’impact de certains facteurs génétiques et environnementaux a aussi été récemment individualisé dans la régulation du sommeil normal et dans plusieurs pathologies du sommeil et des troubles du rythme circadien.

l’hypersomnie ; les définitions de la narcolepsie avec et sans cataplexie ont été modifiées.

La classification des troubles du sommeil vient d’être révisée avec le DSM-V publié en mai dernier, et la classification de l’ICSD est attendue pour janvier. Elle apporte de nouveaux cadres nosologiques permettant de mieux définir le “normal” et le “pathologique”. Les seuils sont ainsi un peu mieux validés, notamment pour

Enfin, il est maintenant bien établi que les pathologies du sommeil au sens large ou même les perturbations du sommeil sont des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Ainsi, par exemple, un syndrome d’apnées du sommeil non traité est à risque de maladies cardio- et cérébrovasculaires.

« Un syndrome d’apnées du sommeil non traité est à risque de maladies cardio- et cérébrovasculaires. »

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? L’un des changements majeurs est l’arrivée de biomarqueurs biologiques qui semblent de plus en plus intéressants et pertinents pour les diagnostics des patho logies de sommeil : • l’absence ou un taux bas d’hypo2

crétine dans le liquide céphalorachidien devient un critère diagnostique dans la narcolepsie avec cataplexie ; • les taux de ferritine bas dans le sang (20 %), dans le liquide céphalorachidien (quasi systématique) ou via des

séquences d’IRM particulière (R2*) sont très impliqués dans le syndrome des jambes sans repos. Le domaine de la génétique a également beaucoup progressé, grâce à de nombreux travaux sur Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Sommeil

« L’un des changements majeurs est l’arrivée de biomarqueurs pour les diagnostics des pathologies du sommeil : hypocrétine pour la narcolepsie avec cataplexie, ferritine dans le syndrome des jambes sans repos. » des modèles animaux réalisés ces dernières années, notamment dans le syndrome des jambes sans repos et la narcolepsie : mise en évidence des allèles à risque Meis1 et BTBD9 dans le syndrome des jambes sans repos, et HLA DQB1*0602 (à risque), 0603 (protecteur) et TCR alpha

(à risque) pour la narcolepsie avec cataplexie. Les chronotypes extrêmes du soir et du matin, les longs et courts dormeurs peuvent aussi être différenciés par certains gènes à risque comme PER3, DEC2.

drome d’apnées du sommeil, ont pour conséquence des anomalies de la régulation de la tension artérielle. Cette régulation anormale de la tension artérielle est une situation potentiellement à risque cardiovasculaire.

Les troubles du sommeil comme facteur de risque d’autres pathologies peuvent en faire un marqueur intéressant :

3. Sur le plan des parasomnies, le trouble du comportement en sommeil paradoxal idiopathique est à fort risque de maladie de Parkinson après 10 ans d’évolution. Un suivi strict de ces patients permet d’évaluer l’évolutivité naturelle de la maladie avant l’apparition des symptômes moteurs typiques.   Enfin, la prise en charge dans le cadre du Plan Maladies rares a permis la mise en place de centres de référence et de compétences pour les hypersomnies rares afin d’optimiser la prise en charge de ces patients.

1. La privation de sommeil chronique a d’importantes conséquences sur la vigilance, les performances, le risque accidentologique, le métabolisme, la tension artérielle, et la régulation de la nociception. 2. Les anomalies du système nerveux autonome dans la narcolepsie, mais aussi dans le syndrome des jambes sans repos et le syn-

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? La meilleure compréhension des facteurs de risque génétique et environnemental des différentes maladies du sommeil, et notamment de la narcolepsie, du syndrome des jambes sans repos, mais aussi du trouble du comportement en sommeil paradoxal, est nécessaire. Pour exemple, nous avons mis récemment en évidence l’association entre la narcolepsie avec cataplexie et le vaccin H1N1 (Pandemrix). Les formes familiales (60 % des cas) du SJSR ou du somnambulisme sont fréquentes et

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

pourtant encore peu étudiées principalement par manque de moyens. Les traitements psychostimulants, en augmentant la transmission histaminergique, mais aussi hypocrétinergique, pourront être les traitements de demain pour les patients atteints d’hypersomnie. Nous venons de finaliser les premiers essais chez l’Homme d’agonistes inverses des récepteurs H3 histaminergiques, avec un effet très favorable sur la somnolence des différentes causes d’hypersomnie.

Les traitements par agonistes mélatoninergiques semblent aussi prometteurs pour un sous-groupe de patients insomniaques ou avec décalage de phase du rythme circadien. Le développement de traitements neuroprotecteurs est attendu dans le cadre de la maladie de Parkinson, la présence d’un trouble du comportement en sommeil paradoxal idiopathique étant un marqueur précoce d’évolution vers une maladie de Parkinson.

Sommeil

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Le dépistage des troubles du sommeil est encore largement insuffisant, et ils ne sont pas assez bien pris en charge en 2013. Ainsi, on compte encore actuellement entre 10-12 ans avant que soit porté un diagnostic de narcolepsie. De même pour le dépistage du syndrome des jambes sans repos. Le domaine de la pharmacogénétique est à développer : on connaît déjà quelques gènes associés à des réponses différentes aux traitements psychostimulants, sans que ces données ne soient utilisées dans la pratique. Il n’existe que peu ou pas d’études sur les formes réfractaires aux traitements des insomnies, de la somnolence diurne, du syndrome des jambes sans repos, des parasomnies, mais

aussi des formes pédiatriques des troubles du sommeil. De façon générale on déplore le peu de financement de la recherche dans le domaine des troubles du sommeil, qui reste un parent pauvre de la recherche en neurosciences. Des travaux doivent être réalisés pour avancer sur la compréhension des mécanismes impliqués entre les troubles du sommeil, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires et la dépression. Enfin, nous devons répondre à la question de savoir si la prise en charge des troubles du sommeil peut prévenir les maladies cardiovasculaires, neurologiques et psychiatriques. Pour exemple, plusieurs études récentes semblent mettre en évidence des

Correspondance Pr Yves Dauvilliers Unité des troubles du sommeil et de l’éveil CHU Gui de Chauliac 80, avenue Augustin Fliche – 34 295 Montpellier Cedex 5 E-mail : y-dauvilliers@chu-montpellier.fr

liens entre les taux d’hypocrétine et les taux des protéines bêtaamyloïdes en fonction des états de veille et de sommeil, condition à risque de développer une maladie d’Alzheimer. l

« Nous devons répondre à la question de savoir si la prise en charge des troubles du sommeil peut prévenir les maladies cardiovasculaires, neurologiques et psychiatriques. »

Mots-clés : Sommeil, Narcolepsie avec cataplexie, Syndrome des jambes sans repos, Hypersomnie, Insomnie, Trouble du comportement en sommeil paradoxal, Biomarqueurs, Génétique, Risque cardiovasculaire, Thérapeutique, Dépistage

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Syndromes paranéoplasiques et pathologies autoimmunes

« Le domaine des syndromes neurologiques paranéoplasiques a été complètement transformé par la description d’autoanticorps dirigés contre des cibles membranaires. » Jérôme Honnorat

Service de neuro-oncologie, Hôpital neurologique, Lyon

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Oui, le domaine des syndromes neurologiques paranéoplasiques a été complètement transformé par la description d’autoanticorps dirigés contre des cibles membranaires chez un certain nombre de patients. Ces autoanticorps jouent un rôle direct dans la survenue des troubles neurologiques en provoquant des modifications

synaptiques majeures. Ils sont parfois associés à des cancers systémiques mais, généralement, l’origine du dysfonctionnement immunitaire et de la production de ces autoanticorps est inconnue. Les études cliniques et translationnelles ont permis de démontrer les mécanismes d’action de certains autoanticorps, notam-

ment les autoanticorps antiNMDA récepteurs et les anti-Lgi1 qui provoquent des anomalies post-synaptiques par redistribution des récepteurs au glutamate. Il est maintenant clair qu’il existe des maladies neurologiques centrales liées directement à des autoanticorps circulants.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Cette connaissance des dysfontionnements cérébraux liés à des maladies auto-immunes ouvre un champ diagnostique impor-

tant. Les changements ont été majeurs, puisque le développement de nouveaux tests diagnostiques permet d’identifier ces autoanti-

corps à partir d’une simple ponction lombaire. Le diagnostic peut donc être affirmé très facilement à partir du moment où il est évoqué.

Quelles sont les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Nous attendons des avancées dans le développement de nouveaux tests diagnostiques pour faciliter la mise en évidence des autoanticorps pathogènes déjà identifiés, mais aussi l’identification de nouveaux autoanticorps potentiellement impliqués dans ces pathologies. 6

Ces découvertes ont également permis la mise en place de recherches physiopathologiques. Des avancées sur les encéphalites autoimmunes et les syndromes paranéoplasiques sont attendues, d’une part pour comprendre le mécanisme d’immunisation des patients et les facteurs qui déclenchent la

maladie autoimune et, d’autre part, pour mieux comprendre le rôle particulier des autoanticorps dans le dysfonctionnement synaptique. En plus de la meilleure connaissance des mécanismes d’immunisation des patients et du dysfonctionnement neuronal, il Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Neuro-oncologie de l’adulte

reste aussi à comprendre les mécanismes qui ralentissent la récupération neurologique. Nous sommes en effet surpris du temps nécessaire à la

récupération après l’identification de ces maladies et la mise sous un traitement immunosuppresseur adéquat.

Correspondance Pr Jérôme Honnorat Service de neuro-oncologie – Hôpital neurologique 59 Bd Pinel – 69677 Bron cedex E-mail : jerome.honnorat@chu-lyon.fr

Enfin, la mise en place d’essais thérapeutiques est attendue pour évaluer l’efficacité de différentes combinaisons de traitements immunomodulateurs. l

Mots-clés : Syndromes paranéoplasiques, Pathologies autoimmunes, Autoanticorps, Diagnostic, Physiopathologie

« L’utilisation des marqueurs de micro- cytogénétique est intégrée dans la réflexion courante. » Christine Lebrun-Frénay

Service de Neurologie, Fédération de neuro-oncologie, CHRU de Nice

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Sur le plan méthodologique, nous avons eu les essais de phase III pour les gliomes anaplasiques que l’on stratifie ensuite selon la classification OMS (oligo, astro, oligoastro) pour évaluer la pertinence des marqueurs pronostiques et la réponse aux traitements. Nous disposons maintenant de

marqueurs pronostiques : • MGMT dans les glioblastomes ; • 1p19q et IDH1 dans les gliomes de grades II et III. Grâce à ces marqueurs, il est possible de préjuger de la chimio-sensibilité par PCV avec la séquence chirurgie-irradiation.

La chirurgie des gliomes de bas grades a considérablement progressé et s’affirme comme le traitement principal de ces tumeurs, en chirurgie éveillée. Pour les hauts grades, l’association d’implants de carmustine en peropératoire a démontré une efficacité.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Pour le diagnostic, l’IRM est devenue indispensable, que ce soit dans le développement de nouvelles séquences (FLAIR cube, swan...) ou le post-traitement de Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

l’image (perfusion, diffusion, spectroscopie...).

intégrée dans la réflexion courante.

L’utilisation des marqueurs de micro-cytogénétique est

La logistique de prise en charge des patients ayant une tumeur 7

Syndromes paranéoplasiques et pathologies autoimmunes

cérébrale s’améliore avec une meilleure uniformisation des pratiques, la discussion au sein de RCP nationales et la rédaction de thésaurus communs. Pour les traitements, la chimiothérapie par PCV est passée d’une utilisation en récidive a un traitement utilise en néoad-

juvant en association à la chirurgie et à la radiothérapie pour les patients dont la tumeur est codéleétée. L’association radiothérapie-témozolomide est devenu un standard pour les glioblastomes. Les antiangiogéniques sont capables de réduire de façon spectaculaire l’œdème et la prise de contraste en IRM pour

les tumeurs de hauts grades. Pourtant en phase précoce, deux essais de phase III ont montré que le bevacizumab n’était pas capable d’allonger la survie. Pour certaines tumeurs extracérébrales, l’utilisation du cyberknife a permis un meilleur contrôle de la maladie.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Le développement rapide des plateaux techniques adaptés permettra l’utilisation de nouvelles techniques peropératoires (fluorescence) ou d’irradiation. Les progrès en terme de signature moléculaire sont rapides.

En terme de marqueur, nous saurons si IDH pourra se substituer à 1p19q en terme de marqueur pronostique. A l’IRM standard et de perfusion, va se superposer l’utilisation du

PET-dopa pour les diagnostics précoces de récidive ou de diagnostic différentiel avec une radionécrose. Il n’y aura pas de résultats pour d’autres molécules dans les 2 prochaines années.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? L’utilisation de la biologie moléculaire pourra peut-être se substituer à l’histologie ou à l’histopronostic, et permettre de mieux cibler les différents traitements. Il pourrait permettre le passage de la chimiothérapie aux traitements ciblés.

« La biologie moléculaire pourrait permettre le passage de la chimiothérapie aux traitements ciblés. »

Il est indispensable de repenser les hypothèses et voies de

recherche dans le domaine médical car il est probable que

Correspondance Dr Christine Lebrun-Frénay Service de Neurologie – Fédération de neuro-oncologie CHRU de Nice – Hôpital Pasteur BP 69 – 30, Voie Romaine – 06002 Nice Cedex

les molécules en développement actuel ne permettront pas de progrès majeurs en termes de cure ou de survie avec un coût supportable pour la société. Il faudra progresser sur la pharmacologie des médicaments, leur rapport avec la barrière hémato- encéphalique et hémato-tumorale. l

Mots-clés : Neuro-oncologie, Gliomes, Glioblastomes, Marqueurs pronostiques, Cytogénétique, Thérapeutique, Imagerie

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Sclérose en plaques

« Il n’y a pas de consensus pour affirmer que les thérapeutiques utilisées à ce jour retardent l’apparition de la phase secondairement progressive. » Patrick Vermersch

Clinique Neurologique, Pôle des Neurosciences et Appareil locomoteur, Hôpital Roger-Salengro, CHRU de Lille

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? • La communauté neurologique et scientifique a, ces dernières années, renforcé la conviction que la sclérose en plaques (SEP) était bien une maladie dégénérative, et ce dès le début. Les travaux ont montré que la SEP était une maladie beaucoup plus diffuse que nous pouvions l’imaginer : non seulement elle est très vite dissé-

minée dans la substance blanche, mais surtout avec une atteinte précoce de la substance grise, corticale et également profonde, notamment thalamique. Ces anomalies expliquent en partie la précocité et l’évolutivité des troubles cognitifs. • Sur le plan plus fondamental,

à côté des rôles bien identifiés de l’immunité adaptative, notamment par les lymphocytes B et T, des études ont mis en exergue une implication précoce de l’immunité innée. Des travaux ont mis en évidence des modifications astrocytaires et un rôle clef des cellules microgliales.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? • L’analyse des cohortes de patients après un seul événement, sur les plans clinique et IRM, a permis de modifier les critères diagnostiques, maintenant appelés “critères McDonald 2010”. Ces critères, par rapport à ceux de 2005, n’ont pas véritablement modifié les sensibilité et spécificité mais, par contre, ils sont d’une part plus simples et, d’autre part, ils permettent de poser un diagnostic plus rapidement. Considérant ces nouveaux critères, les lésions diffuses et la précocité de l’atteinte dégénérative, objectivées dans les traNeurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

vaux radiologiques par la mise en évidence d’une atrophie, les neurologues ont bien compris la nécessité d’un traitement précoce, et selon les critères de l’AMM, parfois après un seul épisode neurologique. • Dans le suivi des patients, le grand changement est notre prise en compte des troubles non physiques de la maladie et notamment des troubles cognitifs, même si aucun consensus n’existe quant aux méthodes d’évaluation, leur prise en charge et leur place dans nos algorithmes thérapeutiques. Néanmoins, ces

troubles cognitifs sont souvent évolutifs, avec un impact majeur sur le handicap du patient, mais ils sont aussi prédictifs d’une dégradation physique ultérieure. • Les réseaux de santé - formalisés ou non - ont continué d’apporter beaucoup dans le cadre de la nécessaire approche multidisciplinaire. • Enfin, les données apportées par les études immunologiques et l’épidémiologie ont incité de très nombreux neurologues à supplémenter en vitamine D leurs patients atteints de SEP. 9

Sclérose en plaques

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? • Nous espérons une uniformisation de l’évaluation des troubles cognitifs avec la validation définitive d’un test de dépistage qui pourrait être une version orale de la SDMT (Symbol Digit Modalities Test) et d’une batterie courte comme la BICAMS, en cours d’évaluation dans de nombreux pays. • En imagerie, des efforts sont menés pour rendre plus accessible l’évaluation de l’atrophie, et probablement plus rapidement la détection des lésions corti-

cales par des séquences du type “DIR” (Double Inversion Récupération). • Sur la plan thérapeutique, nos algorithmes thérapeutiques seront modifiés avec l’arrivée de nouvelles thérapeutiques par voie orale et en première ligne (tériflunomide, diméthylfumarate, peut-être laquinimod), ainsi que par la mise à disposition d’autres anticorps monoclonaux comme l’alemtuzumab en 2e ou 3e lignes ou dans un schéma d’induction dans

des formes très actives d’emblée. Enfin, les prescriptions du natalizumab seront guidées par l’utilisation de l’index d’anticorps apportant une meilleure précision quant aux risques de leuco-encéphalopathie multifocale progressive. L’OFSEP - Observatoire Français de la SEP - permettra de fournir des éléments intéressants quant à l’impact de ces traitements, et notamment leur sécurité d’utilisation.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Les nombreuses avancées thérapeutiques ne concernent malheureusement à ce jour que les formes rémittentes de la maladie. Néanmoins plusieurs essais thérapeutiques, y compris de phase III, sont en cours dans les formes progressives. Aucune étude n’a apporté de preuves formelles qu’un agent a une action neuroprotectrice directe. Un meilleur contrôle de la composante inflammatoire de la mala-

die n’implique pas formellement une diminution de la part dégénérative. Autrement dit, même si quelques études de cohortes donnent quelques éléments de réponse, il n’y a pas de consensus pour affirmer que les thérapeutiques utilisées à ce jour retardent l’apparition de la phase secondairement progressive. Le suivi rigoureux de grandes cohortes de patients colligeant des données cliniques incluant des tests cognitifs et IRM permettant d’obtenir une évaluation pratique

Correspondance Pr Patrick Vermersch Clinique Neurologique Pôle des Neurosciences et appareil locomoteur Hôpital Roger Salengro - CHRU de Lille - 2, Av Oscar Lambret - 59037 Lille Cedex E-mail : patrick.vermersch@chru-lille.fr

et standardisée de l’atrophie, nous permettra de répondre à cette question. l

« Le suivi rigoureux de grandes cohortes de patients colligeant des données cliniques incluant des tests cognitifs et IRM permettra d’obtenir une évaluation standardisée de l’atrophie. »

Mots-clés : Sclérose en plaques, Physiopathologie, Critères diagnostiques, Traitement précoce, Troubles cognitifs, Atrophie, Thérapeutique, Vitamine D, Voie orale, Anticorps monoclonaux, Natalizumab

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Sclérose en plaques

« La notion d’évaluation du handicap (moteur, cognitif, social) entre beaucoup plus dans nos pratiques. » Claude Mekies Polyclinique du Parc, Toulouse a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? A mon sens, ces dernières années ont été essentiellement marquées par une évolution des concepts dans deux domaines : • celui de la critériologie diagnostique ; • et celui d’une meilleure connaissance de la physiopathologie de la SEP. Concernant les critères diagnostiques, même si ceux-ci ne dérogent pas aux critères de dissémination spatiale et temporelle, ils évoluent depuis plusieurs années, avec pour seul but la possibilité de faire un diagnostic plus précoce avec une meilleure sensibilité tout

en gardant une spécificité et une valeur prédictive positive identique (Polman et al., 2011). Concernant la physiopathologie de la SEP, l’évolution des concepts se situe à plusieurs niveaux : • au niveau neuropathologique, avec, aux côtés de l’oligodendrocyte, un rôle probablement important des cellules microgliales et astrocytaires ; • au niveau immunologique, avec un rôle revisité de l’immunité humorale, donc de l’importance des lymphocytes B, aux côtés bien évidemment

des lymphocytes T dont l’implication est beaucoup plus connue ; • au niveau de l’imagerie, avec un rôle très important de l’inflammation dite “diffuse” qu’on ne mesure pas sur nos imageries conventionnelles (en opposition avec l’inflammation dite “focale” représentée par les plaques visibles en IRM), et qui est probablement le mieux corrélée à l’atrophie cérébrale et le plus en adéquation avec le handicap. Plusieurs travaux mettent, par ailleurs, en avant l’implication très importante de l’atteinte de la substance grise notamment du cortex cérébral, dans le handicap.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? C’est certainement le fait que le diagnostic de SEP est établi de manière plus précoce, ce qui implique, en pratique quotidienne, une annonce diagnostique et la mise en route d’un traitement spécifique à un stade souvent très précoce de la maladie. Cela nous conduit de plus en plus à mettre en place une éducation à la maladie afin de bien faire comprendre à nos patients que, malgré l’absence apparente de symptômes, la maladie peut avoir un profil évolutif potentiellement grave pour lui et justifie un traitement. Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Par ailleurs, au-delà des poussées, qui ont été jusque-là les symptômes pris en compte pour la mise en place d’un traitement de fond (AMM) et pour le suivi de la réponse clinique, la notion d’évaluation du handicap (moteur, cognitif, social) entre beaucoup plus dans nos pratiques. Plusieurs échelles de mesure sont à disposition des praticiens pour évaluer ce handicap dans toutes ses dimensions, afin de proposer des mesures symptomatiques (médicamenteuses ou non), et de pouvoir établir un suivi individuel.

« Le diagnostic de SEP est établi de manière plus précoce, ce qui implique une annonce diagnostique et la mise en route d’un traitement à un stade souvent très précoce de la maladie. » La prise en compte et la prise en charge de ces dimensions du handicap, présent même à un stade très précoce de la maladie, ont 11

Sclérose en plaques

considérablement amélioré qualité de vie de nos patients.

Enfin, on ne peut éviter de parler des nouveaux traitements de

fond par voie orale, et notamment de la mise sur le marché récente de la première forme orale, certes pour sa grande utilisation en deuxième intention, mais qui

modifie considérablement la prise en charge thérapeutique et notre réflexion sur différents aspects, notamment l’adhésion au traitement.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? C’est très probablement la mise sur le marché prochaine de nombreux traitements par voie orale qui va modifier la prise en charge thérapeutique de nos patients. Ce seront les premiers traitements par voie orale qu’on pourra utiliser en première intention et la question posée portera sur l’utilisation future des immunomodulateurs. Est-ce la fin des voies injectables ? Par ailleurs, la multitude de molécules dans notre arsenal thérapeutique va rendre très complexe le passage d’une molécule à l’autre. Nous aurons donc à mener une réflexion sur des algorithmes de prise en charge thérapeutique et nos décisions seront de plus en plus des décisions partagées.

« La multitude de molécules va rendre complexe le passage d’une molécule à l’autre. Nous aurons à établir des algorithmes de prise en charge et nos décisions seront de plus en plus des décisions partagées. » L’autre avancée sera très probablement la prise en compte plus prépondérante d’autres paramètres de suivi que la poussée. Les différentes dimensions du handicap (cognition, handicap social) entre-

ront très probablement dans les critères d’évaluation de nos études. Concernant l’évaluation de l’efficacité de nos traitements, nous allons probablement évoluer vers une réponse optimale, avec absence d’activité clinique et radiologique (patients libres de toute activité), ce qui impliquera de faire entrer l’IRM dans le suivi systématique pour l’évaluation de nos traitements. L’atrophie cérébrale, paramètre le mieux corrélé au handicap, est établi à l’échelon d’un groupe au travers des études, mais son application à l’échelon individuel est encore difficile ; il n’est pas impossible que l’on ait, à l’avenir, la possibilité de mieux apprécier cette atrophie dans la pratique quotidienne.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Bien que de nombreuses avancées aient été faites en matière de physiopathologie, celle-ci reste toujours très complexe, et la SEP ne doit plus être considérée ce jour comme une maladie uniquement inflammatoire et comme une maladie ne touchant que la substance blanche. Cela va amener à réfléchir sur des biomarqueurs de la maladie

assez pertinents pour pouvoir suivre l’évolution de la maladie et la réponse aux traitements.

SEP. Ceci sera probablement à l’origine d’un traitement dit “à la carte”.

Par ailleurs, il n’est pas impossible que, dans un avenir proche, la pharmacogénétique et la pharmacogénomique permettront de déterminer pour chaque patient une thérapeutique adaptée à sa propre pathogénie de la

Enfin, au-delà des traitements immunomodulateurs et immunosuppresseurs, d’autres approches très intéressantes - rémyélinisation, utilisation de cellules souches - verront probablement le jour. l

Correspondance Dr Claude Mekies – Polyclinique du Parc 105 rue Achille Viadieu – 31400 Toulouse E-mail : c.mekies@wanadoo.fr

Mots-clés : Sclérose en plaques, Physiopathologie, Diagnostic précoce, Handicap, Atrophie, Traitements de fond, Voie orale Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Neuropédiatrie

« L’orientation précoce vers un neuropédiatre doit être améliorée dans le futur. » Mathilde Chipaux

Unité de Neurochirurgie Pédiatrique, Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild, Paris

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? La neuropédiatrie est née de la rencontre de la pédiatrie – domaine en soi très vaste – et de la neurologie adulte, qui ignore souvent les pathologies spécifiques à l’enfant. Elle est devenue une discipline à part entière, dont le domaine de compétence s’étend du handicap, aux troubles cognitifs et des apprentissages, aux pathologies inflammatoires et neuromusculaires, jusqu’à l’épilepsie et aux mouvements anormaux, en passant par tous les âges, de la naissance à l’adolescence. Faire un bilan de son existence relève de la gageure. Il s’agit d’une discipline jeune, qui a été individualisée il y a peu de temps au regard de la neurologie adulte ; la neuropédiatrie n’en est qu’au stade de l’adolescence ! Les concepts fondateurs ont donc été définis récemment et ont relativement peu évolué pour l’instant. En épileptologie pédiatrique, le concept d’épilepsie rebelle pré14

coce émerge avec des critères différents de l’adulte. Si les critères adultes sont appliqués à l’enfant, en particulier l’enfant jeune, le délai avant l’orientation vers la chirurgie est beaucoup trop long et les conséquences cognitives liées à l’attente sont souvent irréversibles. De plus, le concept d’interaction entre la maturation cérébrale physiologique et la pathologie neurologique présentée par l’enfant a été affiné. Non seulement la pathologie altère la maturation, donc la mise en place des fonctions cognitives et motrices, mais la réciproque est vraie également, l’âge de maturation influe sur l’expression de la pathologie. Par exemple, une épilepsie s’exprimera sous forme de spasmes infantiles avant 1 an, puis pourra évoluer vers un syndrome de Lennox-Gastaut quand l’enfant grandira. • Quant au concept d’encéphalopathies épileptiques, il s’agit d’une entité relativement rare, mais qui prend une grande place au quotidien en neuropé-

diatrie, en raison des difficultés de diagnostic étiologique et de la complexité de la prise en charge de ces enfants souvent lourdement handicapés et nécessitant une polythérapie. Leur épilepsie est survenue précocement après la naissance, et a altéré la maturation cérébrale, entraînant un surhandicap ultérieur. Il est probable qu’un diagnostic et un traitement précoces (quand il est possible) pourraient amoindrir ce surhandicap. • Enfin, les dernières années ont vu l’enrichissement progressif de la recherche clinique et fondamentale en neuropédiatrie, recherche qui restait peu développée au regard de l’étendue des domaines couverts par la discipline. • Une recherche de type épidémiologique se met également en place, grâce à des cohortes de patients avec un suivi prospectif, par exemple en épileptologie (base de données Grenat) et en néonatologie (cohorte Epicure).

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Neuropédiatrie

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? En 2007, l’Agence européenne du médicament édicte une loi stipulant que tout nouveau médicament développé chez l’adulte doit également l’être chez l’enfant, et ce, dès les stades précoces de la recherche clinique. Cette loi a pour but de limiter les prescriptions hors AMM si fréquentes en pédiatrie, et apporte désormais des données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie spécifiques à l’enfant. Les pédiatres ne veulent plus extrapoler empiriquement les doses à administrer à partir des seules données adultes, sans tenir compte des spécificités de l’enfant, qui n’est pas un adulte en miniature. Un autre changement récent dans nos pratiques quotidiennes est lié aux partenariats de plus en plus étroits avec les associations

de parents. Les liens créés ont permis, d’une part, de favoriser la visibilité du réseau de soins, pour orienter précocement et efficacement l’enfant malade vers le spécialiste adapté à sa pathologie et, d’autre part, d’obtenir la création de centres de référence et de compétences dans les différents domaines de la pédiatrie. Le réseau de soins et l’identification des différentes sous-spécialités de la neuropédiatrie ont été également facilités par le nombre croissant de neuropédiatres formés chaque année, qui vient combler la pénurie. Du point de vue thérapeutique, les progrès sont notables. On peut citer l’arrivée des nouveaux antiépileptiques, le développement de la thérapie génique et

l’amélioration de techniques chirurgicales, par exemple, le traitement endoscopique des hématomes hypothalamiques. La néonatalogie, elle aussi, a continué sa marche en avant, encadrée par un questionnement éthique permanent. La prise en charge des prématurés progresse en terme de survie et de séquelles cognitives et visuelles. Enfin, plusieurs nouveaux gènes ont été découverts, en particulier dans les encéphalopathies épileptiques (SCN1A, PCDH19, KCNT1…). Ils ont permis d’apporter un diagnostic - donc un conseil génétique aux familles - et, plus rarement, de guider les choix thérapeutiques (syndrome du déficit en Glut-1 ou maladie de De Vivo).

Quelles sont les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? L’enjeu majeur des pathologies neurologiques de l’enfant est leur survenue sur un cerveau en développement. Le temps perdu ne se rattrape pas et le retard diagnostique ou thérapeutique peut donner lieu à des conséquences cognitives irréversibles. L’orientation précoce vers un neuropédiatre devra donc être améliorée dans le futur, en augmentant le nombre de médecins et en améliorant la formation des généralistes, des pédiatres et des pédopsychiatres, qui reçoivent les enfants en première ligne. Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Un réseau de soins entre les neuropédiatres et les autres spécialités médicales impliquées dans les pathologies neurologiques et le handicap serait souhaitable dans chaque région, afin d’améliorer la prise en charge des pathologies associées, en particulier, des comorbidités psychiatriques. En parallèle, l’accès aux examens paracliniques pourrait être travaillé, en particulier pour l’EEG et l’IRM. D’une part, l’EEG devrait systématiquement comporter suffisamment de voies

« L’enjeu majeur des pathologies neurologiques de l’enfant est leur survenue sur un cerveau en développement. Le temps perdu ne se rattrape pas... » d’enregistrement pour obtenir une résolution spatiale acceptable, et une vidéo concomitante permettrait les corrélations électrocliniques lors des crises épileptiques. Trop peu de centres hospitaliers proposent actuelle15

Neuropédiatrie

ment des EEG prolongés de 24 h ou plus, dans le cadre de bilans diagnostiques ou dans le cadre du bilan préchirurgical de l’épilepsie, souvent en raison de la pénurie de

neurophysiologistes. D’autre part, l’accès à l’IRM est problématique chez les petits enfants ou chez les enfants avec retard mental, quand une anesthésie est requise.

Les patients attendent souvent plusieurs mois, ce qui interfère une fois de plus avec la course à un traitement efficace avant la fin de la période de maturation.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Les enjeux futurs concernent principalement les âges “extrêmes” de la pédiatrie : les nourrissons pour lesquels l’accès au diagnostic et au traitement peut être retardé, et les adolescents, pour lesquels le relais entre le pédiatre et l’“adultologue” est souvent ardu. Des réseaux permettant un relais vers le neurologue plus optimal devraient se mettre en place dans le futur. Parmi les enfants les plus jeunes, les encéphalopathies épileptiques représentent un enjeu futur majeur en terme de diagnostic et de thérapeutique, le pronostic actuel de ces enfants étant très sombre à l’âge adulte. De nouveaux gènes devraient apparaître, qui pourraient permettre une amélioration de la prise en charge du patient et/ou de sa famille. D’autres réseaux, cette fois pluridisciplinaires, regroupant les spécialités médicales et paramédicales de la neurologie pédiatrique et du handicap, pourraient éclore pour faciliter le parcours de soins et le parcours éducatif du patient. Le neuropédiatre y a souvent un

rôle central de coordination des différents intervenants autour de l’enfant malade, qui en fait l’interlocuteur privilégié des parents. Ces réseaux pourraient regrouper orthopédistes, gastroentérologues, pédopsychiatres… autour du neuropédiatre, ainsi qu’orthophonistes, psychologues, psychomotriciens, kinésithérapeutes. Les acteurs du médicosocial pourraient y assurer l’intégration optimale du jeune dans le circuit scolaire classique ou adapté.

« Les encéphalopathies épileptiques représentent un enjeu futur majeur en terme de diagnostic et de thérapeutique, le pronostic actuel de ces enfants étant très sombre à l’âge adulte... » De plus, la loi sur le développement des médicaments pédiatriques, grande avancée de ces

Correspondance Dr Mathilde Chipaux Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild Unité de Neurochirurgie pédiatrique 25, rue Manin – 75940 Paris Cedex19 E-mail : mchipaux@fo-rothschild.fr

dernières années, doit maintenant être systématiquement appliquée pour donner aux enfants la même qualité de traitement médicamenteux qu’aux adultes. Enfin, le nombre de neurophysiologistes formés en pédiatrie reste notoirement insuffisant, alors que les demandes d’examens augmentent régulièrement. Ce gap entraîne des délais accrus pour la réalisation des examens et pour leur interprétation et, là encore, un retard dans la prise en charge de la pathologie. En conclusion, la jeunesse de la neuropédiatrie lui confère les avantages de son âge : des concepts relativement récents, un réseau fonctionnel de praticiens à l’échelle du territoire national, une recherche clinique en plein essor. En contrepartie, sa jeunesse l’oblige à se positionner vis-à-vis des autres disciplines médicales. L’intégration du neuropédiatre au sein d’un réseau de soins plus vaste et l’articulation pédiatre“adultologue” feront partie des enjeux pour les années futures. l

Mots-clés : Neuropédiatrie, Essais cliniques, Diagnostic, Prise en charge, Réseaux de soins, Epilepsie rebelle précoce, Encéphalopathies épileptiques, Génétique

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Épilepsies de l’enfant

« Il nous manque des traitements efficaces sur les épilepsies pharmacorésistantes. » Stéphane Auvin

Neurologie pédiatrique & INSERM U1141, Hôpital Robert-Debré, Paris

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Même si cela n’est pas dit encore de façon ouverte aujourd’hui, il semble que le concept d’encéphalopathie épileptique soit en train de se modifier. Les encéphalopathies épileptiques sont un groupe hétérogène de syndromes épileptiques qui auraient en commun de voir apparaître une détérioration des fonctions cognitives secondaire à l’activité épileptique constituée des crises épileptiques et des anomalies EEG intercritiques [1]. On retrouve dans ce groupe les spasmes infantiles (syndrome de West), le syndrome de Dravet, le syndrome de Lennox-Gastaut et bien d’autres. Il n’est pas certain que le concept d’encéphalopathie épileptique persiste avec l’avancée de nos connaissances. Pour certaines des épilepsies classées dans ce groupe, il devient de plus en plus évident qu’elles ne répondent plus à cette définition. C’est le cas pour le syndrome de Dravet. Les données de ces dernières années montrent que l’anomalie génétique (mutation de novo SCN1A) la plus fréquente dans ce syndrome est probablement plus à incriminer dans l’atteinte 18

« Nous verrons si les études à venir remettent en question le concept d’encéphalopathie épileptique, et si certaines épilepsies vont sortir de ce groupe. » cognitive que l’activité épileptique (répétition des crises et/ou anomalies EEG intercritiques). Afin d’illustrer mon propos, on peut s’intéresser à deux études récentes : une étude de neurobiologie et une étude clinique. • Dans l’étude expérimentale, des chercheurs ont réussi à créer une mutation génétique SCN1A dans une zone focalisée du cerveau chez la souris. Cette expérience était réalisée après la naissance et les souris ne présentaient pas de crises épileptiques. Par contre, elles avaient des troubles cognitifs (mémoire spatiale) qui étaient concomitants d’une perturbation des oscillations hippocampiques. Cette belle étude suggère que d’un point de vue neurobiologique la mutation SCN1A a un

rôle à elle seule dans l’atteinte cognitive [2]. • Plus récemment, une étude du centre de référence des épilepsies rares rapportant 81 évaluations neuropsychologiques réalisées chez 67 patients avec syndrome de Dravet a permis de montrer que les patients n’ont pas eu de régression psychomotrice au cours de leur suivi. De plus, l’atteinte cognitive chez les patients n’était pas liée à l’âge de la première crise ou au nombre d’états de mal épileptique. La présence de myoclonie ou de crises focales semblait être observée chez les patients avec une atteinte cognitive plus importante. L’autre facteur prédictif d’une atteinte cognitive plus importante était la présence d’une mutation du gène SCN1A [3]. Cette étude clinique est donc un élément supplémentaire contre le fait que le syndrome de Dravet soit considéré parmi les encéphalopathies épileptiques. Nous verrons si les études à venir nous conduisent ou non à remettre en cause globalement le concept d’encéphalopathie épileptique ou si certains syndromes vont finir par sortir de ce groupe.

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Épilepsies de l’enfant

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Le plus grand changement pratique de ces trois dernières années est la réalisation de ponctions lombaires pour rechercher une hypoglycorrachie en faveur d’un déficit des transporteurs de glucose GLUT-1. Il est maintenant devenu évident que le spectre des présentations cliniques des déficits en GLUT-1 dépasse largement la présentation initiale de maladie de De Vivo. Le diagnostic de maladie de De Vivo doit classiquement être évoqué chez des patients avec une atteinte neurologique débutant la première année de vie associée à une microcéphalie progressive. Sur le plan neu-

rologique, on peut observer un degré variable d’atteinte motrice, de crises épileptiques, de mouvements anormaux et de retard mental. Depuis un peu plus de 5 ans, on avait identifié que les patients avec un tableau neurologique moins sévère à type de dyskinésie paroxystique induit à l’effort pouvaient également avoir un déficit de GLUT1. Depuis cette époque, les déficits en GLUT1 ont été décrits dans un certain nombre d’épilepsies dont la présentation clinique est assez éloignée de la sévérité de la maladie de De Vivo. Un déficit en GLUT1 a été montré en particulier dans

les épilepsies comprenant des absences à début précoce (pas réellement épilepsie-absence de l’enfant, mais crise absence avec pointes-ondes à 3 Hz), les épilepsies myoclono-astatiques, les épilepsies associées à des dyskinésies paroxystiques induites à l’effort et tout syndrome épileptique avec disparition des crises ou amélioration spectaculaire sous régime cétogène ou régime modifié d’Atkins. Il est possible que le spectre des présentations cliniques s’élargisse encore. Etant donné l’implication thérapeutique, il est important de réaliser une ponction lombaire au moindre doute.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? L’accessibilité et la baisse du coût des analyses génétiques, en particulier des analyses d’exomes, vont sûrement permettre d’accumuler un grand nombre de données sur la génétique des épilepsies. Certaines d’entre elles vont peut-être modifier nos connaissances. Une illustration récente est les anomalies du gène KCNQ2. Pendant de nombreuses années, nous associions les anomalies de ce gène à une épilepsie relativement bénigne :

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

les épilepsies néonatales familiales. Il est maintenant clair qu’une anomalie de ce gène peut aussi être impliquée dans des tableaux d’épilepsies néonatales sévères avec un tracé électroencéphalographique de type suppresion-burst. En quelques années, il est certain que le nombre de données génétiques disponibles va être assez grand. Le problème va vite devenir l’interprétation de celles-ci. En effet, il sera nécessaire de coupler la découverte

d’anomalies génétiques avec une étude de la fonctionnalité du gène pour être certain de l’implication de l’anomalie génétique dans l’apparition de la maladie. Les études fonctionnelles auront une importance capitale lorsqu’il s’agira de comprendre l’implication de gènes ne codant pas pour des sous-unités de canaux ioniques ou de récepteurs de neurotransmetteurs. Nous verrons si cela peut conduire à la découverte de nouveaux mécanismes qui sont impliqués dans l’épilepsie.

Épilepsies de l’enfant

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Je commencerais par dire quelque chose d’évident pour tout neurologue ou tout neuropédiatre : il nous manque des traitements efficaces sur les épilepsies pharmacorésistantes. Si c’est facile à dire, la mise en pratique pour la découverte de nouveaux traitements est plus difficile. La découverte de nouvelles molécules et leur mise sur le marché n’ont pas permis, au cours de ces dernières années, de faire diminuer le taux de patients avec épilepsie pharmacorésistante. Il semble qu’une voie de développement de nouvelles approches serait de ne plus cibler uniquement les canaux ioniques ou les récepteurs canaux de la neurotransmission. C’est sûrement une combinaison d’approches de recherche qui permettront d’individualiser des voies physiopathologiques nou-

« Une voie de développement de nouvelles approches serait de ne plus cibler uniquement les canaux ioniques ou les récepteurs canaux de la neurotransmission. » velles ciblant autre chose que des canaux ioniques ou des récepteurs de neurotransmetteurs. Le second enjeu est le développement de traitements dédiés à toutes les épilepsies. La diversité des épilepsies est maintenant devenue une évidence pour tous avec une diversité syndromique plus importante chez l’enfant que chez l’adulte. Pour le moment, il n’y a eu que très peu de développement de

Correspondance Dr Stéphane Auvin Service de neurologie pédiatrique et maladies métaboliques Hôpital Robert Debré 48 Bd Serurier - 75935 Paris Cedex 19 E-mail : stephane.auvin@rdb.aphp.fr

traitements médicamenteux pour un syndrome donné. Une nouvelle approche de recherche clinique pourrait permettre d’identifier des syndromes épileptiques pédiatriques dans lesquels de nouveaux antiépileptiques puissent avoir une action particulièrement positive. Il faudrait dans ce cas ne pas se précipiter chez l’enfant vers des essais de phase III en add on pour les épilepsies focales pharmacorésistantes, mais plutôt commencer par des essais d’évaluation de pharmacocinétique incluant tout type de syndrome épileptique sur un groupe suffisamment large de patients afin de repérer un éventuel signal d’efficacité pour un syndrome donné. Cette approche, tout en fournissant des données de pharmacocinétique, pourrait ouvrir la porte à des essais avec de nouvelles indications. l

Mots-clés : Epilepsies, Enfant, Encéphalopathie épileptique, Syndrome de Dravet, Maladie de De Vivo, Epilepsieabsence, GLUT1, Ponction lombaire, Génétique, Antiépileptiques

Bibliographie 1. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010 ; 51 : 676-85. 2. Bender AC, Natola H, Ndong C et al. Focal Scn1a knockdown induces

cognitive impairment without seizures. Neurobiology of Disease 2013 ; 54 : 297-307. 3. Nabbout R, Chemaly N, Chipaux M et al. Encephalopathy in children with Dravet syndrome is not a pure consequence of epilepsy. Orphanet J Rare Dis 2013 ; 13 : 176

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Épilepsies

« Le handicap n’est pas exclusivement lié aux crises, les complications/comorbidités impactent de façon majeure la qualité de vie des patients. » Sylvain Rheims

Service de Neurologie Fonctionnelle et d’Epileptologie, Hospices civils de Lyon

a-t-il eu une évolution des concepts au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Au sens propre, je ne pense pas que nous puissions réellement parler de révolution des concepts. Cela me semble particulièrement net dans la compréhension de la physiopathologie de l’épilepsie. Malgré certains travaux particulièrement intéressants - dont par exemple le développement de l’approche par miRNA ou la suggestion que certaines malformations corticales considérées comme “innées” seraient en réalité l’expression d’une infection materno-fœtale -, force est de constater que la problématique de la genèse des crises n’a pas bénéficié d’évolution majeure. Sur le plan clinique, deux points importants sont néanmoins à noter : • Les dernières années ont vu se renforcer la vision que le handi-

« Intégrer le risque de SUDEP dans la prise en charge des patients est devenue une réalité quotidienne de notre activité. » cap dans l’épilepsie n’est pas exclusivement lié aux crises, mais qu’au contraire les complications/comorbidités de la maladie impactent de façon majeure la qualité de vie des patients. A ce titre, la prise en charge spécifique des troubles psychiatriques, en particulier thymiques, ou des troubles cognitifs, en particulier chez l’enfant, prend une place de plus en plus prépondérante dans la recherche en épileptologie et dans le

quotidien de la consultation. • Alors qu’il y a peu, on enseignait encore aux étudiants en médecine que hors état de mal et traumatisme, l’épilepsie ne s’associait pas à une surmortalité, la problématique des morts soudaines dans l’épilepsie (SUDEP) est devenue une préoccupation importante des épileptologues. Bien que les SUDEP restent un évènement rare, leur survenue élective chez des adultes jeunes représente toujours un traumatisme pour les familles. Intégrer le risque de SUDEP dans la prise en charge des patients, c’est-à-dire à la fois évaluer le risque de manière réaliste et tempérée et savoir l’évoquer de manière appropriée avec les patients, est ainsi devenu une réalité quotidienne de notre activité.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Comme noté ci-dessus, les principaux changements dans notre pratique ont été la prise en compte de plus en plus proéminente des comorbidités dans la prise en charge, et en particulier dans la gestion du traitement antiépileptique. Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

De manière indubitable, cela a été rendu possible par l’explosion de la pharmacopée antiépileptique au cours des 15 dernières années. Ainsi, bien que l’impact de ces nouvelles molécules sur la pharmacorésistance soit probablement limité, leur spectre d’ef-

fets secondaires permet une bien plus grande adaptabilité en fonction de chaque patient. Bien qu’un peu anecdotique pour la pratique en France, un autre élément de la prise en charge médicamenteuse pourrait être 21

Épilepsies

cité. Il s’agit des premiers pas de la pharmacogénétique dans l’épilepsie sous la forme de l’utilisation du typage HLA dans l’évaluation du risque de toxidermie sévère sous carbamazépine. Si cela est pour l’instant limité à la population d’origine asiatique, l’impact reste réel et ouvre sans doute la voie à d’autres développements, y compris dans d’autres aspect de la tolérance des antiépileptiques.

« L’explosion de la pharmacopée antiépileptique a eu un impact limité sur la pharmacorésistance, mais leur spectre d’effets secondaires permet une plus grande adaptabilité en fonction de chaque patient. » Sur le plan du diagnostic, peu de grands changements. Néanmoins, il est indéniable que le développement de nouvelles techniques de post-traitement en imagerie morphologique ou fonctionnelle a un

impact sur le bilan préchirurgical chez certains patients, en permettant d’individualiser des lésions autrement non visualisées et ainsi de mieux guider les investigations, en particulier le bilan intracrânien.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? De mon point de vue, nous pouvons attendre dans les 2-3 prochaines années la poursuite des développements cités ci-dessus. Plus particulièrement, les techniques de post-traitement des données d’imagerie ou électrophysiologiques devraient se poursuivre permettant d’affiner certains diagnostics, en particulier dans le cadre du bilan préchirurgical. Sur le plan thérapeutique, les années qui viennent risquent malheureusement de sembler un peu vides de nouveauté. En effet, hormis une ou deux molécules qui ont achevé leur phase III, le pipeline des an-

tiépileptiques en développement s’assèche fortement et les dernières réunions internationales ont en partie été marquées par l’absence de nouvelles molécules. Quelques nuances à ce constat un peu pessimiste : • Certains cadres syndromiques pourraient bénéficier d’avancées intéressantes. C’est le cas par exemple de la sclérose tubéreuse de Bourneville dans laquelle on pourrait espérer que les données expérimentales récentes concernant les voies cellulaires spécifiquement impliquées puissent déboucher sur des traitements spécifiques.

• Bien qu’à court terme il soit peu probable que nous voyons arriver des traitements ayant démontré leur impact spécifique sur le risque de SUDEP, il est à espérer que des approches préventives préliminaires se développent. On pourrait citer les interventions thérapeutiques visant à diminuer le risque de troubles respiratoires post-critiques ou des modalités de surveillance et de détection permettant à l’entourage d’intervenir en cas de situation à risque, en particulier la nuit. Cela pourrait se faire via le développement de systèmes de détection fiables des crises éventuellement associés à la détection de troubles cardio-respiratoires.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? L’un des Graal de l’épileptologie reste bien sûr le développement de traitements anti épileptogènes et non plus seulement anticonvulsivants. Néanmoins, nous en sommes bien loin pour au moins deux raisons : 22

1. Les mécanismes qui soustendent l’épileptogenèse restent mal compris. Un réel effort en épileptologie préclinique est par conséquent nécessaire, passant probablement par une réévaluation des approches qui ont été utilisées au cours des 20 dernières

années, et en particulier les modèles animaux utilisés. 2. Néanmoins, quand bien même un traitement potentiellement antiépileptogène serait individualisé en préclinique, nous serions bien en peine de démontrer Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Épilepsies

« L’individualisation du traitement devra s’envisager en termes d’efficacité sur les crises, mais aussi de comorbités/ complications de l’épilepsie (thymique, cognitive...) et du risque de SUDEP. » son efficacité chez les patients. En effet, nous sommes encore actuellement dans l’incapacité d’évaluer avec précision et de manière individualisée le risque de développer une épilepsie en cas de situation à risque, telle qu’un traumatisme crânien ou une lésion vasculaire par exemple. Dans ce contexte, on se retrouverait à évaluer un traitement dans une population où au mieux 20 à 30 % des patients sont réellement à risque. De tels essais sont quasiment voués à l’échec quel que soit le potentiel de la molécule à l’étude.

En parallèle des travaux expérimentaux, il est donc indispensable que la recherche clinique repense son approche de l’évaluation des nouveaux traitements. Plus particulièrement, il est important que nous nous donnions les moyens de développer des essais se focalisant sur des patients à haut risque chez lesquels l’intervention serait la plus à même d’être efficace. Cela pourrait passer par l’individualisation de nouveaux biomarqueurs de l’épilepsie, en utilisant le terme de biomarqueurs au sens large y compris biologique, d’imagerie, génétique ou électrophysiologique. • La deuxième problématique est celle de la personnalisation du traitement antiépileptique. Actuellement, nous pouvons, comme discuté plus haut, stratifier nos choix thérapeutiques devant une épilepsie nouvellement diagnostiquée en fonction du syndrome épileptique, du sexe du patient et des comorbités.

Correspondance Dr Sylvain Rheims Service de Neurologie fonctionnelle et d’Epileptologie Hospices civils de Lyon 59, Bd Pinel – 69677 Bron Cedex E-mail : sylvain.rheims@chu-lyon.fr

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

En revanche, anticiper l’efficacité antiépileptique de la molécule à l’échelle du patient individuel reste très difficile. Nous sommes ainsi loin de ce que peuvent proposer les oncologues dans certaines situations en choisissant la chimiothérapie sur les caractéristiques moléculaires de la tumeur. De manière importante cette question de l’individualisation doit s’envisager en terme d’efficacité sur les crises, mais également en termes de comorbités/complications de l’épilepsie, y compris thymique, cognitive ou le risque de SUDEP. • Le troisième aspect est celui de la pharmacorésistance dont la fréquence reste globalement la même qu’il y a 15 ans. Ce constat d’échec relatif repose indéniablement la question du développement préclinique des antiépileptiques qui serait sans doute à repenser afin de mieux prendre la réalité des données apportées au fil du temps par l’épileptologie expérimentale. l

Mots-clés : Epilepsie, Handicap, Comorbidités, Troubles thymiques, Troubles cognitifs, SUDEP, Antiépileptiques, Pharmacorésistance, Pharmacogénétique, Bilan préchirurgical, Sclérose tubéreuse de Bourneville

Épilepsies

« L’enjeu majeur est d’identifier des marqueurs prédictifs de la maladie épileptique. » Louise Tyvaert

Service de Neurophysiologie Clinique, Hôpital Roger Salengro, Lille

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? L’évolution la plus fondamentale est à mon sens celle de la définition de l’épilepsie généralisée et de ses mécanismes physio pathologiques. L’épilepsie généralisée, notam ment l’épilepsie-absence, était jusqu’alors définie par une im plication immédiate de la boucle thalamocorticale avec un enva hissement cortical d’emblée bi latéral de l’activité épileptique. Ces dernières années, sur la base de constatations électro-cli niques (paroxysmes EEG parfois latéralisés, prodromes cliniques

« Les connaissances de la physiopathologie des épilepsies généralisées ont évolué avec la mise en évidence d’une implication corticale focale initiale. » préictaux…), de nombreux tra vaux ont observé une origine focale aux bouffées de pointeondes généralisées, lors des ab sences typiques notamment. Cette première observation a été rapportée dans un modèle

de souris avec une implication des régions somatosensitives initiale [1]. Des données plus récentes chez l’Homme, notam ment en IRM fonctionnelle, ont permis d’observer cette impli cation corticale focale initiale avant celle de la boucle thala mocorticale dans les absences typiques [2-5]. Ces observations remettent en cause le concept d’épilepsie dite ”gé néralisée”, même si les mécanismes physiopathologiques restent à dis tinguer de ceux de l’épilepsie définie comme “partielle”.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Ma pratique s’est modifiée ces dernières années avec la prise en compte systématique des facteurs associés à l’épilepsie. Si l’épilepsie est caractérisée par la répétition de crises, elle ne se résume pas à cela. En effet, des troubles associés - notamment cognitifs et thymiques - sont couramment observés. Ils dépendent certes du type et de la fréquence des crises mais ils persistent également à distance de la survenue de ces dernières. Ils 24

participent pleinement au handi cap social, professionnel et fami lial. Certaines de ces difficultés cognitives et thymiques (atteinte mnésique, de la reconnaissance des émotions, de la théorie de l’esprit…) ont été précisément identifiées dans la littérature. Sensibilisée par l’existence de ces comorbidités et de leur impact sur la qualité de vie des patients mais également sur la sévérité même de leur maladie, je propose actuelle ment une évaluation dès que pos sible de ces difficultés auprès de

mes confrères psychiatres et neuropsychologues. La mise en évidence de ces troubles permet le plus souvent au patient de mieux identifier l’origine de ses difficultés (scolaires, profession nelles, familiales..) et de le décul pabiliser. Par la suite, dans certains cas, une prise en charge thérapeu tique ciblée (suivi psychologique, traitement antidépresseurs, prise en charge rééducatrice…) et une adaptation de l’orientation scolaire et professionnelle adaptée peuvent être proposées. Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Épilepsies

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Le développement des nouvelles techniques d’imagerie multimodale (combinant données électrophysiologiques et IRM) ouvre de nouvelles perspectives sur l’exploration de l’épilepsie et son impact sur l’organisation anatomofonctionnelle cérébrale globale. Ainsi, il est probable que l’on puisse définir, dans quelques années, avec plus de précision - et ce pour chaque patient de manière non invasive

« Les nouvelles techniques combinant électrophysiologie et IRM pourraient permettre la localisation du réseau épileptique pour chaque patient, de manière non invasive. » (possible actuellement en stéréoélectroencéphalographie pour un nombre restreint de patients) - la

localisation du réseau épileptique. Une définition systématique à large échelle du réseau épilep tique permettra d’identifier de nouveaux sous-types d’épilepsie. Cette nouvelle classification per mettra de mieux comprendre les disparités actuelles en termes de profils évolutifs (pharmacorésis tance, atteinte cognitive spéci fique, échec de la chirurgie...).

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? L’enjeu majeur est d’identifier des marqueurs prédictifs de la maladie épileptique. L’identification de tels mar queurs permettrait de mettre

en place des mesures préven tives ralentissant et prévenant le processus d’épileptogenèse. Une prise en charge précoce de ce processus éviterait le déve loppement de l’épilepsie et de ce

Correspondance Dr Louise Tyvaert CHRU de Lille – Hôpital Roger Salengro Service de Neurophysiologie Clinique 2, av Oscar Lambret – 59037 Lille Cedex E-mail : louise.tyvaert@chru-lille.fr

fait l’avènement des crises. Elle préserverait également l’intégri té du développement anatomo fonctionnel normal du cerveau, essentiel notamment aux perfor mances cognitives. l

Mots-clés : Epilepsies, Physiopathologie, Epilepsies généralisées, Troubles cognitifs, Troubles thymiques, Imagerie multimodale, Marqueurs évolutifs, Prévention

Bibliographie 1. Meeren HKM, Pijn JPM, Van Luijtelaar ELJM et al.Cortical Focus Drives Widespread Corticothalamic Networks during Spontaneous Absence Seizures in Rats. J Neurosci 2002 ; 22 : 1480-95. 2. Carney PW, Masterton RAJ, Harvey AS The core network in absence epilepsy. Differences in cortical and thalamic BOLD respons. Neurology 2010 ; 75 : 10904-11. 3. Moeller F, LeVan P, Muhle H et al. Absence seizures: Individual patterns

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

revealed by EEG-fMRI. Epilepsia 2010 ; 51 : 2000-10. 4. Berman R, Negishi M, Vestal M et al. Simultaneous EEG, fMRI, and behavior in typical childhood absence seizures. Epilepsia 2010 ; 51 : 201-22. 5. Westmijse I, Ossenblok P, Gunning B, van Luijtelaar G. Onset and propagation of spike and slow wave discharges in human absence epilepsy: A MEG study. Epilepsia 2009.

Maladie d’Alzheimer et démences

« Un risque possible dans le futur : de moins en moins de clinique et de plus en plus de biologie et d’imagerie. » Mathieu Ceccaldi

Service de Neurologie et de Neuropsychologie, Pôle de Neurosciences Cliniques et CMRR PACA Ouest, CHU Timone, Marseille

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? • L’évolution des critères de maladie d’Alzheimer, avec une démarche diagnostique enrichie par les marqueurs de la maladie, et moins subordonnée au stade de l’altération fonctionnelle et de la dépendance qu’elle entraîne.

• La volonté d’une approche plus “intégrée” de la prise en charge des patients et de l’aide aux aidants, en favorisant la communication, les liens fonctionnels et surtout la cohérence de l’action entre les mul-

tiples acteurs et structures susceptibles d’intervenir dans leur parcours. Le Plan Alzheimer 2008-2012 a indéniablement œuvré dans ce sens, notamment par la création de la fonction de Gestionnaire de cas.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? • L’utilisation du dosage des biomarqueurs du LCR qui nous permet, dans les démences atypiques - par leur profil clinique ou leur évolution - ainsi que dans les démences d’installation précoce, de conforter le diagnostic positif de maladie d’Alzheimer ou, au contraire, de nous orienter vers d’autres étiologies. • Les avancées de la génétique, en particulier dans le domaine des dégénérescences lobaires frontotemporales : elles sont la source potentielle d’espoirs thérapeutiques

futurs, mais aussi, au présent, augmentent les responsabilités et alourdissent la charge des praticiens qui sont les interlocuteurs directs des familles des patients. • La création d’unités de SSR spécifiquement dédiés à la prise en charge des patients présentant des troubles du comportement : les Unités Cognitivo-Comportementales. • La collaboration avec les Gestionnaire de cas et les MAIA pour les patients à domicile en “situation complexe”.

« Les biomarqueurs du LCR nous permettent, dans les démences atypiques ou d’installation précoce, de conforter le diagnostic de MA ou de nous orienter vers d’autres étiologies. »

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Maladie d’Alzheimer et démences

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? • L’arrivée dans le soin courant du PET amyloïde qui complèterait l’arsenal des outils diagnostiques dans certains cas difficiles ou ambigus. • La mise à disposition de trai-

tements symptomatiques (IACHE) plus fortement dosés. • L’identification de nouveaux gènes de susceptibilité dans la maladie d’Alzheimer à forme sporadique.

• La mise en place (et les premiers résultats) d’essais thérapeutiques ayant intégré l’utilisation de biomarqueurs de pathologie dans leurs critères d’inclusion.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? • Identifier des marqueurs de pronostic (de “stade”) car les biomarqueurs actuellement disponibles centrés sur le diagnostic de la pathologie cérébrale ne permettent pas de prédire à l’échelle individuelle l’évolution clinique. • Disposer de modèles animaux plus en phase avec la complexité physiopathologique et la multi-

plicité des facteurs de la maladie d’Alzheimer du sujet âgé. • Travailler d’avantage sur les traitements médicamenteux des troubles du comportement perturbateurs. • Mettre en place des essais thérapeutiques avec des associations de molécules susceptibles d’agir sur des composants distincts de la

cascade pathologique de la maladie d’Alzheimer. Un risque : de moins en moins de clinique et de plus en plus de biologie et d’imagerie ! Une nécessité : mieux définir et valoriser davantage la place du médecin généraliste dans la prise en charge des patients MA. l

Liens d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique des dix dernières années : - Activités de conseil : Novartis, Nutricia, Exonhit, GE, Lundbeck, Ipsen, Pharnext, Lilly - Prestations de formation scientifique ou d’activités de recherche : Novartis, Lundbeck, Jansen-Cilag, Astra-Zeneca, Eisaï, Pfizer, Wyeth, Servier, Noscira, Sanofi, Lilly, Danone Research, TEVA

Correspondance Pr Mathieu Ceccaldi Service de Neurologie et de Neuropsychologie Pôle de Neurosciences Cliniques et CMRR PACA Ouest CHU Timone - Boulevard Jean-Moulin - 13385 Marseille Cedex 5 E-mail : mathieu.ceccaldi@ap-hm.fr

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, Biomarqueurs, LCR, Génétique, Dégénérescences lobaires fronto-temporales, Troubles du comportement, PET amyloïde, Gènes de susceptibilité, Pronostic

Maladie d’Alzheimer et démences

« L’un des apports importants : la possibilité de mesurer in vivo les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer. » Bernard Croisile Service de neuropsychologie, Hôpital neurologique, Bron-Lyon a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? L’année 2011 a vu apparaître une nouvelle définition de la maladie d’Alzheimer, définition entérinant l’existence de formes précliniques et de formes symptomatiques non démentielles. Le début d’une maladie d’Alzheimer n’est plus seulement amnésique, il peut être comportemental

(variante frontale de maladie d’Alzheimer), aphasique (aphasie primaire progressive logopénique) agnosique (variante visuelle de maladie d’Alzheimer). Il en ressort que la maladie d’Alzheimer n’est plus une démence amnésique dans un cadre clinico-neuropathologique mais

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? L’un des apports importants à notre pratique a été la possibilité de mesurer in vivo les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer, dans le LCR et bientôt en imagerie moléculaire amyloïde.

une maladie biologique à expressions cliniques multiples. L’année 2011 fut aussi celle d’une nouvelle définition des formes comportementales de démences frontotemporales, celle-ci affine leur diagnostic clinique avec des critères plus pertinents et plus sensibles.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? L’attente cruciale est celle des résultats des essais d’immunothérapie anti-amyloïde, aux stades infra-cliniques ou très débutants de maladie d’Alzheimer. En cas d’échec, il faudra revoir toute notre conception physiopathologique et ouvrir de nouvelles pistes qui seront loin de donner des résultats avant longtemps. De toute façon, le plan Alzheimer américain s’est donné jusqu’en 2025 pour trouver un traitement “efficace”.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Deux questions se posent : • Quels sont les liens exacts entre le processus amyloïde et les dégénérescences neurofibrillaires ? • Quel sera l’impact réel des mesures de prévention des démences lors d’études interventionnelles ? Correspondance Dr Bernard Croisile Service de neuropsychologie – Hôpital neurologique 59 boulevard Pinel – 69677 Bron Cedex E-mail : bernard.croisile@wanadoo.fr

Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, Démences fronto-temporales, Physiopathologie, Biomarqueurs, Immunothérapie anti-amyloïde

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Maladie d’Alzheimer et démences

« La recherche devrait permettre une meilleure compréhension du rôle de chaque acteur de la cascade amyloïde. » Catherine Thomas-Antérion

Résidence Plein Ciel Lyon ; Laboratoire EMC EA3082, Université Lyon 2

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? La définition de la maladie a évolué avec le développement des marqueurs biologiques de la maladie (LCR, imagerie fonctionnelle avec marqueurs amyloïdes), permettant son dia-

gnostic dès le stade prodomal et permettant de « repérer les sujets à risque » aux phases précliniques de la maladie, notamment en vu d’essais thérapeutiques.

Parallèlement, sont apparus des critères cliniques de MCI, à distinguer de ceux utilisés en recherche (pour ceux-ci – et seulement pour ceux-ci –, l’usage des marqueurs biologiques est recommandé).

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? • En clinique : Aucun changement n’est à noter dans le diagnostic de MCI : en cas de négativité (en cas de marqueurs biologiques positifs, on ignore le délai évolutif vers la maladie) et en l’absence de traitement préventif, seuls les critères cliniques sont utilisés. En revanche, nous avons davantage recours aux marqueurs biologiques dans des tableaux de ”troubles cognitifs majeurs”1 aty-

piques, dans la DFTc et dans la MA présénile avant d’engager une étude génétique proposée dans la MA dès qu’un sujet de moins de 60 ans a un apparenté de même âge atteint. • En recherche : On note le développement d’études de suivi de sujets en population générale, de plaintifs, de sujets MCI en ayant recours à des marqueurs biologiques ou d’imagerie.

« Nous avons désormais davantage recours aux marqueurs biologiques dans des tableaux de “troubles cognitifs majeurs” atypiques, dans la DFTc ou dans la MA présénile. »

1. terme qui remplace désormais celui de démence dans le DSM V (2013).

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Nous espérons la découverte de nouveaux gènes, notamment dans la DFTc. Le développement de marqueurs d’imagerie concernant Tau et l’utilisation des marqueurs d’imagerie Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

généralisée en clinique sont attendus, de même que le développement de marqueurs biologiques moins coûteux et moins invasifs. Et nous avons besoin de règles éthiques claires quant au recours

au diagnostic biologique pour les ”troubles cognitifs légers” et en amont. Enfin, il ne faut pas négliger le diagnostic et l’étude des autres maladies apparentées. 29

Maladie d’Alzheimer et démences

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Les enjeux pour l’avenir me semblent être les suivants : • la recherche devrait permettre une meilleure compréhension du rôle de chaque acteur de la cascade amyloïde ; • il sera nécessaire de comprendre

les formes de maladie du grand âge (et les liens avec les FDR vasculaires) ; • nous attendons le développement de traitements préventifs ; • il faudra définir la place respective des différents traitements non

Correspondance Dr Catherine Thomas-Antérion - Résidence Plein Ciel – 75 rue Bataille – 69008 Lyon E-mail : c.thomas-anterion@orange.fr

médicamenteux, et leur place en prévention ou dans le soin ; • et il ne faudra pas abandonner les recherches au stade de maladie d’Alzheimer avérée... l

Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, MCI, Biomarqueurs

rendez-vous de l’industrie Neuropédiatrie

Sclérose en plaques

Crises convulsives : l’arrivée de Buccolam®

AMM pour Sativex®

iroPharma a annoncé la mise à disposition de Buccolam® (midazolam, solution buccale) indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de 3 mois à moins de 18 ans, souffrant de crises convulsives aiguës et prolongées. Chez les nourrissons de 3 à 6 mois, le traitement par Buccolam® doit être administré en milieu hospitalier, afin d’assurer une surveillance et de disposer d’un équipement de réanimation. Ce traitement ne doit être utilisé par les parents ou accompagnants que lorsque le diagnostic d’épilepsie a déjà été posé. Buccolam® est présenté en dose individuelle pour administration buccale sous forme de seringues pré-remplies, spécifiques en fonction de l’âge. L’administration se fait dans la cavité buccale, dans l’espace situé entre les joues et les gencives. Quatre études cliniques ont montré que l’efficacité et la rapidité d’action du midazolam buccal étaient comparables à celles de l’actuel traitement standard, administré par voie rectale, pour enrayer les crises convulsives pédiatriques. n

L’

ANSM vient d’accorder au laboratoire Almirall une AMM pour Sativex®, dérivé de cannabis en spray buccal comprenant deux molécules : le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol. Son indication est limitée au traitement symptomatique de la spasticité liée à la sclérose en plaques des patients adultes, résistante aux autres traitements. Le traitement ne pourra être être initié que par un neurologue ou un médecin rééducateur hospitalier pour une durée de six mois. Sativex® est classé parmi les médicaments stupéfiants et sera donc soumis à la limitation de délivrance de 28 jours (il sera disponible en pharmacie de ville), mais la délivrance pourra être reconduite avec une ordonnance d’un médecin généraliste. Cette spécialité, qui est jusqu’à présent délivrée en France par ATU, est déjà commercialisée dans 17 pays européens, notamment en Allemagne et au Royaume-Uni. Il reste à attendre le prix et les modalités de remboursement... n

Neurovasculaire Sclérose en plaques

Novartis lance l’appli “SEP Agenda”

u-delà de son engagement en recherche et développement en neurologie et la mise à disposition de traitements, Novartis souhaite répondre aux attentes et besoins des patients et enrichit son programme d’informations SEP & Vous (accessible via le lien www.sep-etvous.fr) en lançant “SEP Agenda”. Cette application mobile pratique et gratuite a été développée avec l’association de patients Notre sclérose pour aider le patient au quotidien dans la gestion de sa maladie. Elle permet de mieux appréhender tous les aspects quotidiens de la pathologie et faciliter ainsi le dialogue avec le(s) différent(s) spécialiste(s). Le patient peut paramétrer les prises de médicaments, planifier les rendez-vous médicaux sur un calendrier (qui se synchronise avec celui du smartphone) et les préparer grâce à des conseils pratiques (documents à apporter au médecin, questions à poser). n

Demande d’AMM pour l’edoxaban

aiichi Sankyo a annoncé le dépôt d’une demande d’AMM auprès de l’Agence européenne du médicament pour l’edoxaban (inhibiteur direct du facteur Xa), nouvel anticoagulant par voie orale en une prise par jour, dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des événements emboliques systémiques chez les patients souffrant de fibrillation atriale non valvulaire, ainsi que pour le traitement de la thrombose veineuse profonde ou de l’embolie pulmonaire et pour la prévention des récidives de maladies thromboemboliques veineuses symptomatique. Cette demande d’AMM repose sur les résultats des études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai-VTE, vastes études comparatives ayant inclus respectivement 21 105 et 8 292 patients. Au japon, la demande d’AMM a été déposée avec le nom de marque Lixiana® (edoxaban, hydrate de tosilate). n

Pathologies neuro-vasculaires

« Un des enjeux majeurs des années à venir est la modulation de la récupération neurologique. » Yannick Béjot1 et Emmanuel Touzé2

1. Service de Neurologie, CHU de Dijon - 2. Service de Neurologie, CHU de Caen

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Alors que la thrombolyse intraveineuse par rt-PA intraveineux (alteplase) demeure le seul traitement médicamenteux de phase aiguë de l’infarctus cérébral ayant montré une efficacité sur la réduction du risque de handicap, son administration à un grand nombre de patients reste limitée, du fait d’une fenêtre thérapeutique étroite fixée selon les critères de sélection des essais thérapeutiques jusque-là basés sur le délai chronologique (durée d’évolution des signes). Au-delà de ce délai chronologique, la notion de délai tissulaire de l’infarctus cérébral émerge ces dernières années. L’apport de l’imagerie cérébrale (scanner de perfusion, mistmatch perfusion/diffusion

ou diffusion/FLAIR à l’IRM) dans la détermination de la viabilité tissulaire au cours d’un infarctus est en cours d’évaluation. Une sélection par l’imagerie des patients candidats à une revascularisation précoce en fonction de la quantification du volume de tissu à sauver pourrait ainsi devenir une option intéressante dans un futur proche, permettant non seulement d’étendre la fenêtre thérapeutique, mais aussi de récuser les patients pour lesquels la balance bénéfice/risque serait défavorable. Ce concept est particulièrement pertinent dans le cadre des infarctus cérébraux du réveil, ou plus largement des infarctus à horaire de début indéterminé, qui représentent environ 20 % des patients. A titre

« Une sélection par l’imagerie des patients candidats à une revascularisation précoce en fonction de la quantification du volume de tissu à sauver pourrait devenir une option intéressante. » d’exemple, l’essai thérapeutique en cours WAKE-UP, basé sur la sélection des patients à partir des données de l’IRM cérébrale, permettra d’évaluer le bénéfice de la thrombolyse intraveineuse chez les patients sans lésion visible en séquence FLAIR [1].

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Concernant la prise en charge à la phase aiguë, l’organisation des filières de soins dédiées aux AVC sur le territoire national, conjuguée à l’extension de la fenêtre thérapeutique d’administration de la Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

thrombolyse intraveineuse suite aux résultats de l’étude ECASS-III publiée en 2008, ont permis d’accroître la proportion de patients pouvant bénéficier de ce traitement [2]. Ce bénéfice existe aussi chez

les sujets de plus de 80 ans, comme l’a montré l’étude IST‑3 [3]. Les grands registres de patients traités par rtPA IV ont permis d’affiner les indications du traitement et un bon nombre de contre-indications théo31

Pathologies neuro-vasculaires

riques de la thrombolyse (déficit mineur ou régressif, diabète et antécédent d’AVC, infarctus du myocarde récent, anévrisme intracrânien non rompu…) ne doivent plus être des facteurs limitant l’utilisation du rtPA. Un autre point majeur démontré par les essais est la nécessité de traiter le plus tôt possible à partir du moment où le patient est pris en charge. Cela amène à organiser les filières pré- et intra-hospitalières pour optimiser ce délai. En Finlande, l’équipe de Helsinki a ainsi amélioré sa filière et actuellement 50 % des patients éligibles reçoivent le traitement dans les 20 minutes

qui suivent leur admission [4]. Plus récemment, l’avènement des nouveaux anticoagulants oraux inhibiteurs directs de la thrombine (dabigatran) ou anti-Xa (rivaroxaban et apixaban) a modifié les pratiques médicales dans le cadre de la prévention secondaire des infarctus cérébraux liés à une fibrillation atriale. Ces médicaments ont une efficacité au moins équivalente à celle de la warfarine pour la prévention des embolies cérébrales ou systémiques sans sur-risque hémorragique global [5-7]. Ils sont associés à une réduction du risque d’hémorragie cérébrale, et à une plus grande facilité d’utilisation

(absence de contrôle biologique). Tout cela a contribué à une utilisation de plus en plus large de ces traitements par le neurologue vasculaire. Concernant l’hémorragie intracérébrale, il a été montré récemment qu’un abaissement rapide, soutenu et durable de la pression artérielle à la phase aiguë des hémorragies cérébrales (étude INTERACT-2) pouvait apporter un certain bénéfice fonctionnel [8]. En revanche la chirurgie dans les hématomes superficiels n’apporte pas clairement de bénéfice selon les résultats de l’étude STICH-II [9].

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Malgré l’amélioration notable des filières AVC, l’accès aux unités neurovasculaires, pourtant reconnues comme les structures de choix pour la prise en charge aiguë des patients vasculaires [10], reste limité dans certaines régions, en particulier en milieu rural. La démographie médicale neurologique est un facteur limitant la mise en place d’un nombre suffisant de ces structures sur le territoire national. Le développement en cours des outils de télémédecine apparaît comme une solution alternative efficace, permettant d’offrir au plus grand nombre la possibilité de bénéficier de la thrombolyse intraveineuse. Des expériences reposant sur des modalités diverses sont en cours d’évaluation dans différentes régions [11]. L’un des enjeux majeurs des années à venir concernant la prise en charge des infarctus cérébraux 32

à la phase aiguë est le développement de l’approche endovasculaire, permettant une augmentation des chances de reperméabilisation artérielle, en particulier lors des occlusions proximales. Alors que les études préliminaires laissaient entrevoir des résultats intéressants, la publication début 2013 de trois essais thérapeutiques négatifs (IMS-III, SYNTHESIS, MR RESCUE) a jeté un doute au sein de la communauté neurovasculaire [12-14]. Bien que reposant sur des protocoles très différents, ces essais n’ont pas démontré de supériorité du traitement endovasculaire sur la récupération clinique des patients, comparé à la thrombolyse intraveineuse par rt-PA, et ce malgré un profil de sécurité superposable entre les groupes. Néanmoins, ces résultats doivent être interprétés avec grande précaution en raison de limites méthodologiques. Parmi les principales critiques, on

retiendra la sélection de patients n’ayant pas d’occlusion artérielle (pas d’imagerie artérielle requise pour l’inclusion) et la grande hétérogénéité des dispositifs utilisés et de l’expérience des équipes impliquées dans ces études. Une dizaine d’autres études visant à comparer l’efficacité de la thrombectomie mécanique à celle de la thrombolyse intraveineuse seule est en cours, dont l’étude THRACE en France. Les résultats sont attendus avec grand intérêt. A côté de l’alteplase, d’autres molécules thrombolytiques intraveineuses sont en cours d’évaluation. Leur intérêt potentiel résiderait dans une plus large fenêtre thérapeutique d’administration et une meilleure tolérance. Après des résultats encourageants des études de phase II, l’essai DIAS-2 évaluant la desmoteplase chez des patients présentant un infarctus cérébral évoluant Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Pathologies neuro-vasculaires

depuis 3 à 9 heures et sélectionnés sur des paramètres d’imagerie, n’a pas montré de supériorité de la molécule sur la récupération fonctionnelle par rapport au placebo [15]. Les résultats des études DIAS-3 (recrutement terminé) et DIAS-4 sont très attendus. Elles ont inclus des patients entre 3 et 9 h, avec une occlusion artérielle et une lésion parenchymateuse de faible volume. Plus récemment, une étude préliminaire a mis en évidence une supériorité de la tenecteplase sur l’alteplase concernant les taux de reperméabilisation et la récupération fonctionnelle des patients présentant un infarctus cérébral de moins de 6 heures et sélectionnés à partir des données de l’angioscanner cérébral et du scanner de perfusion [16]. Ainsi, ces résultats montrent que l’alteplase pourrait être supplanté par d’autres molécules dans les années à venir. Depuis plusieurs années, des traitements adjuvants de la thrombolyse intraveineuse, visant à augmenter son efficacité, sont à l’essai. Après les déceptions successives des différentes thérapeutiques médicamenteuses de neuroprotection testées, d’autres approches sont en développement. L’étude de phase III CLOTBUST-ER vise à éva-

luer le bénéfice et l’innocuité de la sonographie transcrânienne en association à la thrombolyse intraveineuse, se basant sur le principe d’une augmentation attendue des taux de recanalisation chez les patients exposés aux ultrasons [17]. L’hypothermie induite à la phase précoce de l’infarctus cérébral apparaît également comme une alternative neuroprotectrice potentiellement séduisante, en dépit des contraintes techniques qu’elle impose [18]. L’essai européen EuroHyp est en cours [19]. La prévention secondaire immédiate après un infarctus cérébral mineur ou un AIT d’origine non cardio-embolique repose actuellement sur l’administration d’une monothérapie antiagrégante plaquettaire, aspirine ou clopidogrel. L’étude chinoise CHANCE a récemment démontré une réduction du risque d’AVC (ischémique ou hémorragique) de 32 % à 90 jours sous association aspirine-clopidogrel par rapport à l’aspirine seule, sans excès de risque hémorragique significatif [20]. Ces résultats sont concordants avec des méta-analyses sur les combinaisons d’antiplaquettaires à la phase aiguë. Une confirmation est attendue à partir d’autres essais thérapeutiques en cours. Par ailleurs, d’autres antiagrégants plaquettaires, notam-

ment le ticagrelor, sont à l’évaluation. Pour la prévention des complications de la fibrillation atriale, la fermeture percutanée de l’auricule est une alternative chez les patients ayant une contre-indication aux traitements anticoagulants [21]. Concernant la prise en charge de la pression artérielle, le concept nouveau de variabilité tensionnelle a émergé ces dernières années [22, 23]. La variabilité tensionnelle individuelle d’une visite de contrôle à l’autre, au cours d’une même visite, ou sur les enregistrements tensionnels continus de 24 heures est associée à un risque plus fort de récidive vasculaire. Elle serait différente en fonction de la classe médicamenteuse utilisée, plus importante sous inhibiteur calcique que sous β-bloquants. Des études spécifiques visant à établir le lien entre choix de la classe médicamenteuse, variabilité tensionnelle et risque de récidive sont en cours.

« Concernant la prise en charge de la pression artérielle, le concept nouveau de variabilité tensionnelle a émergé ces dernières années. »

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Un des objectifs de la prise en charge en phase aiguë pourrait être de définir des critères (cliniques et d’imagerie) permettant de mieux identifier les patients qui pourraient tirer bénéfice d’une approche dite Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

“intensive” de revascularisation (combinaison IV-endovasculaire, IV-antithrombotique). De plus, de nouvelles stratégies de reperfusion restent à déterminer en cas d’occlusion artérielle étendue ou d’occlusion basilaire pour les-

quelles la prise en charge actuelle reste insuffisante et qui s’associent à un pronostic fonctionnel et vital très défavorable. Le diagnostic d’AIT reste difficile, y compris pour les neurolo33

Pathologies neuro-vasculaires

gues ayant une bonne expérience dans le domaine de la pathologie vasculaire. L’identification de marqueurs spécifiques permettrait d’améliorer le diagnostic des troubles neurologiques transitoires à imagerie normale. Le neurologue vasculaire est de plus en plus fréquemment confronté à la découverte fortuite de lésions asymptomatiques, incluant par exemple les sténoses carotidiennes, malformations artério-veineuses ou encore anomalies de substance blanche cérébrale, pour lesquelles des stratégies de prévention restent à déterminer. Alors que l’infarctus cérébral a bénéficié d’avancées thérapeutiques majeures, l’hémorragie intracérébrale reste le parent pauvre de la neurologie vasculaire. Aussi, la prise en charge des patients a peu évolué au cours de ces dernières années. Les études épidémiologiques montrent une

« Le neurologue vasculaire est de plus en plus fréquemment confronté à la découverte fortuite de lésions asymptomatiques. » hausse des hémorragies observées chez les plus de 75 ans chez qui la prévalence d’utilisation d’antithrombotiques est en constante augmentation [24]. L’essai européen multicentrique PATCH en cours vise à évaluer le bénéfice de la transfusion plaquettaire à la phase précoce des hémorragies cérébrales survenant sous antiagrégants plaquettaires sur le pronostic fonctionnel des patients et la croissance de l’hématome [25]. On reste néanmoins dans l’attente d’un traitement innovant dans cette pathologie. En prévention secondaire, la question des stratégies de traite-

Correspondance • Dr Yannick Béjot Service de Neurologie – CHU de Dijon – Hôpital Général 3 rue faubourg Raines – 21 000 Dijon E-mail : yannick.bejot@chu-dijon.fr • Pr Emmanuel Touzé CHU de Caen – Service de Neurologie Avenue de la Côte de Nacre – 14 033 Caen cedex 09 E-mail : touze-e@chu-caen.fr

ment antithrombotique chez les patients ayant des évènements ischémiques récidivants et chez ceux ayant à la fois des évènements ischémiques et hémorragiques, notamment dans le cadre de l’angiopathie amyloïde, reste posée. Un des enjeux majeurs des années à venir est la modulation de la récupération neurologique. Elle repose sur une meilleure compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale et sur la promotion de celle-ci par des stratégies à la fois médicamenteuses (ex. : antidépresseurs sérotoninergiques, neurotrophines) et nonmédicamenteuses (ex. : stimulation magnétique transcrânienne, thérapies par le mouvement). Enfin, les mécanismes expliquant les troubles cognitifs dans les suites d’un AVC restent insuffisamment compris, et l’évaluation de traitements spécifiques s’impose. l

Mots-clés : Pathologies neurovasculaires, Unités neurovasculaires, AIT, Infarctus cérébral, Thrombolyse intraveineuse, Revascularisation, Traitement endovasculaire, Thrombolytiques, Imagerie, Prévention secondaire, Nouveaux anticoagulants oraux, Hémorragie intracérébrale, Pression artérielle, Viabilité tissulaire, Plasticité cérébrale

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Pathologies neuro-vasculaires Bibliographie 1. Thomalla G, Fiebach JB, Ostergaard L et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to test efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke (WAKEUP). Int J Stroke 2013, in press. 2. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008 ; 359 : 1317-29. 3. IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012 ; 379 : 2352-63. 4. Meretoja A, Strbian D, Mustanoja S et al. Reducing in-hospital delay to 20 minutes in stroke thrombolysis. Neurology 2012 ; 79 : 306-13. 5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 : 1139-51. 6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 ; 365 : 883-91. 7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 ; 365 : 981-92. 8. Anderson CS, Heeley E, Huang Y et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013 ; 368 : 2355-65. 9. Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN et al. Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial. Lancet 2013 ; 382 : 397-408. 10. Candelise L, Gattinoni M, Bersano A et al. Stroke-unit care for acute stroke patients: an observational follow-up study. Lancet 2007 ; 369 : 299305. 11. Hervieu-Begue M, Jacquin A, Osseby GV et al. The role of the clinical nurse within a combined stroke and telefibrinolysis network: The G5 pilot study in Burgundy, France. Eur Res Telemedecine 2013 ; 2 : 11-15. 12. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013 ; 7 ; 368 : 893-903. 13. Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013 ; 368 : 904-13. 14. Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J et al. A trial of imaging selection and

endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013 ; 368 : 91423. 15. Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y et al. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2009 ; 8 : 141-50. 16. Parsons M, Spratt N, Bivard A et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2012 ; 366 : 1099107. 17. Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blinded Trial of the Combined Lysis of Thrombus With Ultrasound and Systemic Tissue Plasminogen Activator (tPA) for Emergent Revascularization in Acute Ischemic Stroke (CLOTBUST-ER). http://clinicaltrials.gov/show/NCT01098981. 18. Wu TC, Grotta JC. Hypothermia for acute ischaemic stroke. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 275-84. 19. van der Worp HB, Macleod MR, Kollmar R; European Stroke Research Network for Hypothermia (EuroHYP). Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: ready to start large randomized trials? J Cereb Blood Flow Metab 2010 ; 30 : 1079-93. 20. Wang Y, Wang Y, Zhao X et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013 ; 369 : 11-9. 21. John Camm A, Colombo A, Corbucci G et al. Left atrial appendage closure: A new technique for clinical practice. Heart Rhythm 2013 ; S15475271 : 01387-8. 22. Rothwell PM. Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension. Lancet 2010 ; 375 : 938-48. 23. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E et al. Prognostic significance of visitto-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 2010 ; 375 : 895-905. 24. Béjot Y, Cordonnier C, Durier J et al. Intracerebral haemorrhage profiles are changing: results from the Dijon population-based study. Brain 2013 ; 136 : 658-64. 25. de Gans K, de Haan RJ, Majoie CB et al. PATCH : platelet transfusion in cerebral haemorrhage: study protocol for a multicentre, randomised, controlled trial. BMC Neurol 2010 ; 10 : 19.

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La maladie migraineuse

« Les avancées physiopathologiques, génétiques et de neuro-imagerie ont fait reculer le désintérêt vis-à-vis de la migraine, mais pas forcément vis-à-vis des migraineux… » Anne Donnet1, Michel Lantéri-Minet2, Christian Lucas3 & Dominique Valade4 1. Centre d’Evaluation et Traitement de la Douleur, Pôle Neurosciences Cliniques, APH de Marseille - 2. Département d’Evaluation et Traitement de la Douleur, Pôle Neurosciences Cliniques, CHU de Nice - 3. Service de Neurologie et Pathologie neurovasculaire, CHRU de Lille - 4. Centre Urgences céphalées, Hôpital Lariboisière, Paris

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? L’International Headache Society (société internationale d’études des céphalées et des migraines) a publié en juillet dernier la 3e édition de la classification internationale des céphalées dans sa version bêta. L’histoire de la classification internationale des céphalées a débuté il y a maintenant 25 ans à l’initiative du Pr Jes Olesen. En 1988, la première édition de la classification internationale des céphalées a proposé des critères diagnostiques précis permettant de définir les différentes entités céphalalgiques [1]. Les travaux suscités par cette première édition ont conduit près de quinze après la 2e édition [2], rapidement amendée en 2006 [3], puis à la 3e édition dont sa version bêta vient d’être publiée [4]. Cette version de la troisième édition repose sur la même organisation que les deux éditions précédentes distinguant 3 grands cadres nosologiques : • celui des céphalées primaires comprenant la migraine et ses dif36

férentes formes, les céphalées de tension, les céphalées trigéminoautonomiques et les autres céphalées primaires ; • celui des céphalées secondaires comprenant 8 groupes différents selon l’étiologie responsable de ces céphalées ; • et celui des névralgies et algies faciales. A ces trois groupes, la classification a ajouté un chapitre “Appendices” correspondant à des entités émergentes dont les critères diagnostiques sont proposés en vue d’une future validation. La nouvelle édition de la classification apporte plusieurs nouveautés. Parmi ces dernières, on peut citer l’apparition d’entités nouvelles, telle la migraine vestibulaire dans les appendices. Ces nouveautés comprennent également la modification des critères diagnostiques des céphalées secondaires s’affranchissant de l’effet favorable du traitement étiologique afin de retenir leur diagnostic. On peut également citer l’élargissement du

cadre nosologique des céphalées trigémino-autonomiques, avec la réintégration de l’hemicrania continua et l’intégration du SUNA. Enfin, et c’est probablement la modification la plus importante, cette nouvelle édition propose de nouveaux critères diagnostiques de la migraine chronique. La migraine chronique n’a été individualisée qu’à partir de la 2e édition de la classification internationale, cette entité n’ayant pas d’existence nosologique antérieurement. Dans cette 2e édition, la migraine chronique était définie comme une céphalée chronique quotidienne à expression sémiologique migraineuse survenant en l’absence d’abus médicamenteux. Très rapidement, cette définition a été critiquée, faisant que ces critères ont été amendés afin que le diagnostic puisse être posé dès lors qu’un migraineux en céphalée chronique quotidienne décrit au moins 8 jours avec céphalée migraineuse, sachant que ces critères révisés en 2006 nécessitaient toujours l’absence d’abus Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

La maladie migraineuse

médicamenteux associé. La 3e édition s’inscrit dans une conceptualisation différente de la migraine chronique qui, de simple complication, devient une forme clinique de la migraine. Au-delà de cette conceptualisation nosologique différente, les critères de la 3e édition de la classification internationale des céphalées (encadré 1) introduisent une possible expression sémiologique sous la forme d’une aura migraineuse. Surtout ces critères ne font plus référence explicite à l’absence d’abus médicamenteux. Cette absence de référence à l’absence d’abus médicamenteux est le résultat de la réflexion sur le lien de causalité entre l’abus médicamenteux et la transformation du phénotype migraineux d’une céphalée épisodique en une céphalée chronique quotidienne. En effet, il a été démontré que le sevrage médicamenteux bien conduit et réussi ne permet le retour d’une expression migraineuse épisodique que dans la moitié des cas. Ces nouveaux

Encadré 1 - Migraine chronique selon l’ICHD3 ß [4] • CCQ ≥ 15 jours depuis plus de 3 mois • Antécédents d’au moins 5 crises migraineuses sans aura et/ou 2 crises migraineuses avec aura (critère ICHD) • ≥ 8 jours/mois avec sémiologie migraineuse sans ou avec aura - critères C et D migraine sans aura (ICHD) - critères B et C migraine avec aura (ICHD) • Céphalée non attribuable à une autre cause* *En pratique : si abus médicamenteux, nécessité de sevrage et échec de ce dernier (persistance CCQ après 2 mois de sevrage effectif)

critères sont donc en totale adéquation avec les dernières recommandations émises par la Société Française d’Etude des Migraines et céphalées, la Société Française d’Etude et Traitement de la Douleur et l’Association des Neurologues Libéraux de Langue Française (encadré 2) qui proposent que tout migraineux présentant des céphalées chroniques quotidiennes associées à un abus médicamenteux bénéficie d’un sevrage médicamenteux dont l’effet permettra de faire le distinguo a posteriori entre migraine chronique (dans le cas

Encadré 2 - CAT : CCQ si abus médicamenteux [5]. CAT CCQ SI ABUS MÉDICAMENTEUX CCQ MIGRAINE Recherche abus (ICHD) Absence abus

Présence abus

MC (ICHD)

Sevrage / 2 mois Persistance CCQ

Disparition CCQ

MC (ICHD)

CAM

où le sevrage ne permet pas le retour à une céphalée épisodique) et la céphalée par abus médicamenteux (dans le cas d’un retour à une céphalée épisodique deux mois après un sevrage effectif ) [5].

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? CCQ Migraine

Les premiers résultats concernant la génétique de la migraine ont été obtenus dans la migraine hémiplégique familiale. Les trois premiers gènes codent des transporteurs ioniques ; leurs mutations facilitent la dépression corticale envahissante et entraînent vraisemblablement une hyperexcitabilité corticale avec excès de transmission glutamatergique. Un quatrième gène code une protéine régulatrice associée au complexe d’exocytose. Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Dans les formes les plus fréquentes de migraine, des facteurs génétiques complexes interagissent avec de nombreux facteurs environnementaux. Des études d’association pangénomique ont récemment identifié plusieurs variants génétiques dont chacun contribue au risque de migraine. Ces différents polymorphismes concernent des gènes impliqués dans l’homéostasie du glutamate ou dans la nociception. Ils sont associés aussi bien à la migraine

sans aura qu’à la migraine avec aura, supportant l’existence de mécanismes communs à toutes les variétés de migraine. Le futur est aux études d’association pangénomique sur des cohortes encore plus larges et mieux phénotypées, ainsi qu’à l’utilisation du séquençage massif [6]. L’année 2013 a été également marquée par la publication de la révision des recommandations pour la prise en charge de la 37

La maladie migraineuse

migraine épisodique, recommandations qui ont été élaborées par la Société Française d’Etude des Migraines et Céphalées [7]. Les apports principaux de ces nouvelles recommandations portent sur l’introduction de la notion de constance d’efficacité dans les 4 questions permettant d’évaluer l’efficacité d’un trai-

tement de crise, l’affinage de la stratégie thérapeutique pour la gestion du traitement de crise, la modification de la définition du “pré-abus”, et le positionnement des bêtabloquants comme classe pharmacologique de première intention en l’absence de contreindication. Enfin, la migraine a été déclinée au cours des diffé-

rents moments de la vie hormonale chez la femme (règles, pilule, grossesse, ménopause), que ce soit sur le plan clinique ou thérapeutique. D’autres recommandations sont en cours de finalisation (algie vasculaire de la face) ou sous presse (prise en charge des céphalées chroniques quotidiennes).

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Les principales avancées attendues dans la migraine sont les suivantes : • mécanismes innovants pour la prise de médicaments ; • nouveaux médicaments ; • différentes techniques de neurostimulation. 1. Les moyens de délivrance innovants Le but est de réduire le temps maximal pour augmenter la concentration plasmatique et améliorer la tolérance, avec ces développements en cours : • injections de sumatriptan réalisée à l’aide d’une seringue sans aiguille pour un auto-injecteur à utiliser dans la cuisse ou dans l’abdomen [8] ; • patch iontophorique pour une délivrance transdermique de sumatriptan [9] ; • inhalateur qui permet d’envoyer directement de la dihydroergotamine orale jusque dans les bronches et les bronchioles, et qui permet ainsi d’obtenir une concentration systémique comparable à une dose intraveineuse de 1 mg de dihydroergotamine [10] ; • et système de délivrance du sumatriptan sous forme d’une fine poudre envoyée en intranasal, et allant directement se déposer sur les bronches pour être absorbée [11]. 38

2. Les nouveaux médicaments • Les antagonistes du CGRP (calcitonine gene related peptid) : les “gépants”. Les antagonistes du CGRP sont des médicaments qui bloquent la vasodilatation et stoppent la transmission de la douleur causée par le CGRP sans entraîner de vasoconstriction, un des effets secondaires des triptans limitant leur utilisation. Deux médicaments ont été développés - l’olcegépant et le telcagépant - qui ont des effets supérieurs au placebo et au moins comparables à ceux des triptans [12, 13]. Il s’agit de deux médicaments à prendre par voie orale, avec très peu d’effets secondaires (inférieurs à ceux des triptans) jusqu’à ce que la FDA demande une étude en utilisation prophylactique et que des anomalies hépatiques importantes se révèlent, entraînant l’arrêt des études. • Les anticorps monoclonaux anti-CGRP : il s’agit de formes injectables mensuelles utilisées en traitement préventif. Trois molécules sous forme d’anticorps monoclonaux contre le CGRP sont développées et une 4e est un anticorps monoclonal contre le récepteur du CGRP. Les quatre sont actuellement en phase IIb, voire en début de phase III. Les récepteurs du

CGRP sont ubiquitaires et pas uniquement sur le système trigéminovasculaire. Les conséquences biologiques de l’utilisation au long cours des anticorps anti-CGRP et son récepteur sont inconnues et doivent être très soigneusement testées. • Les agonistes du récepteur du 5HT1F : il s’agit là, non plus de “gépans”, mais de “ditans”, et notamment le lasmiditan [14] qui est un agoniste du récepteur 5HT1f. On le retrouve dans le ganglion trigéminal, dans le noyau caudalis et dans les vaisseaux sanguins cérébraux et périphériques. Le fait qu’il ne participe pas à la vasoconstriction (action neuronale) élimine l’effet secondaire potentiel qui limite l’utilisation des triptans, et il a été démontré qu’il pouvait aussi inhiber l’inflammation durale neurogénique et l’activité neuronale du noyau trigéminal caudalis du tronc cérébral. Il s’agit d’une drogue présentant de faibles effets secondaires, les plus fréquents étant des vertiges, de la fatigue, de la somnolence, des paresthésies et des nausées. • Des récepteurs transitoires potentialisant les récepteurs vanilloïdes (TCPV1) - aussi connus comme récepteurs à la capsaicine - et récepteurs vanilloïdes (TRPV1) sont impliqués tous deux Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

La maladie migraineuse

dans la régulation de la température du corps et de la nociception. Ils sont localisés à la fois dans le système trigéminal périphérique et central et leur activation aide à la libération du CGRP. La civamide est un agoniste des récepteurs du TRPV1 et des bloqueurs des canaux calciques qui, sélectivement, supprime l’activité nociceptive dans les fibres C en stimulant la libération et la déplétion de neuropeptides tels que le CGRP ou la substance P [15]. • Des antagonistes des récepteurs des orexines A et B sont évalués dans le traitement de la migraine épisodique [16].

• Enfin, les cellules gliales font l’objet d’intenses recherches par extrapolation au ganglion trigéminal car leur activation via la corne dorsale de la moelle induit la libération de cytokines [17]. 3. La neurostimulation : • Stimulation du grand nerf occipital [18] : essentiellement développée dans le traitement de la migraine chronique. Cette technique est celle qui est la plus avancée et testée lors d’essais thérapeutiques à large échelle. Elle peut en cas d’échec être couplée avec la stimulation du nerf supra orbital.

• Stimulation du ganglion sphénopalatin [19] : un stimulateur est implanté via une procédure transorale peu invasive, couplé à un déclencheur externe rechargeable qui met en route le stimulateur en début de crise • Stimulation du nerf vague [20] : un stimulateur externe délivre des stimulations transcutanées de 90 secondes de la branche cervical du nerf vague avec stimulations séparées de 15 minutes. • Stimulation magnétique transcrânienne [21] : sur des modèles animaux il a été montré qu’elle inhibe la dépression corticale envahissante.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? 1. Les problèmes non résolus • Une maladie encore méconnue du grand public… et des médecins ! Accéder à la filière de soins ! La migraine touche 12 à 21 % de la population adulte française [22]. La maladie migraineuse peut être très handicapante dans la vie sociale, familiale et professionnelle des patients et peut altérer profondément leur qualité de vie. La maladie migraineuse coûte cher : l’ensemble des coûts avait été estimée à 1 milliard d’euros en France en 2000 pour la migraine épisodique et à près de 2 milliards pour les céphalées chroniques quotidiennes (avec les céphalées avec abus médicamenteux au 1er rang) [23]. Or, seuls 20 % de l’ensemble des sujets migraineux sont médicalement suivis, même si 60 % d’entre eux ont déjà consulté spécifiquement pour leur migraine [22]. Cette pathologie (et donc les patients) souffre encore de nombreux préjugés. Les critères Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

« Trouver LA véritable cause de l’augmentation du risque vasculaire dans la migraine avec aura devrait permettre une prévention ciblée. » diagnostiques de la classification IHCD-III sont pourtant simples mais encore imparfaitement maitrisés par nos confrères, alors que cette pathologie est la seule pathologie neurologique qu’un médecin généraliste (MG) peut prendre en charge seul dans la grande majorité des cas, sans l’aide du neurologue. Tout comme un MG pose des questions systématiques sur l’existence d’allergie, de tabagisme chez un patient le consultant la première fois, il devrait systématiquement s’enquérir de l’existence de céphalées épisodiques et les caractériser lors d’une première consultation. Les autres acteurs du système de

soins, notamment les pharmaciens, devraient pouvoir être mis à contribution pour l’aide au diagnostic et l’orientation dans le circuit de soins pour leurs clients venant acheter des antalgiques en OTC pour leurs céphalées. • Rester dans la filière de soins ! La qualité de la première consultation est déterminante pour maintenir ou pas le patient dans la filière de soins comme nous avions pu le montrer dans l’étude Framig III [24]. Outre les explications sur la pathologie et la prescription de traitements de crise spécifiques à haut niveau de preuves (AINS et triptans), les traitements de fond sont sous et mal prescrits. Des efforts, notamment de diffusion, des recommandations restent à faire. 2. Les grands enjeux pour les années futures • Les 15 dernières années ont permis des progrès fantastiques dans 39

La maladie migraineuse

la compréhension de la physiopathologie de la migraine avec, en particulier, les phénomènes de dépression corticale envahissante qui sont à la base de l’aura migraineuse ; mais, à ce jour, on ne sait toujours pas si migraine sans aura, forme la plus fréquente, et migraine avec aura partagent la même physiopathologie. Cela est fondamental pour non seulement la compréhension de la maladie mais pour l’aspect thérapeutique. • Par ailleurs, jusqu’à il y a peu de temps, on pensait que les générateurs de la migraine étaient dans le tronc cérébral ; mais une publication toute récente suggère qu’à l’instar de l’algie vasculaire de la face, le vrai générateur est hypothalamique [25]. Les travaux de neuro-imagerie fonctionnelle devraient permettre des avancées significatives dans ces domaines.

• On sait que la migraine avec aura est associée à un risque vasculaire augmenté mais les explications potentielles sont multiples. De plus, on ignore si un traitement préventif efficace de la migraine avec aura est corrélé à une baisse du risque vasculaire. Les enjeux sont colossaux : trouver “la” véritable cause de l’augmentation du risque vasculaire devrait permettre une prévention ciblée. Si un traitement préventif diminue par ailleurs le risque vasculaire cela modifierait profondément nos pratiques. • Au plan génétique, on dispose de nombreuses données sur des loci de susceptibilité à la migraine, mais loci de susceptibilité ne veut pas dire gènes responsables. Les grands travaux d’analyse pangénomique devraient permettre d’affiner la carte génétique de la migraine et

les différentes interactions entre ces loci. • On dispose de nombreux traitements de fond découverts souvent empiriquement, contrairement aux triptans qui ont été élaborés selon la physiopathologie présumée de la migraine. Un traitement de fond spécifique avec un très bon ratio efficacité-tolérance reste à découvrir… l

Correspondance Dr Christian Lucas Service de Neurologie et Pathologie neurovasculaire Hôpital Roger Salengro CHRU de Lille - 59037 Lille Cedex E-mail : christian.lucas@chru-lille.fr

Mots-clés : Migraine, Classification, Génétique, Thérapeutique, Neurostimulation, Risque vasculaire

Bibliographie 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988 ; 8 (suppl 7) : 1-96. 2. Headache Classification Committee ; Olesen J, Bousser MG, Diener HC et al. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004 ; 24 (suppl 1) : 9-160. 3. Headache Classification Committee ; Olesen J, Bousser MG, Diener HC et al. New appendix criteria open for a broader concept of chronic migraine. Cephalalgia 2006 ; 26 : 742-6. 4. Headache Classification Committee.The International Classification of Headache Disorders: 3rd edition beta version). Cephalalgia 2013 ; 33 : 629-808. 5. Lantéri-Minet M, Demarquay G, Alchaar H et al. Démarche diagnostique générale devant une céphalée chronique quotidienne (CCQ). Prise en charge d’une CCQ chez le migraineux : céphalée par abus médicamenteux et migraine chronique. Recommandations de la SFEMC, ANLLF et SFETD. Revue Neurologique 2014 (In Press). 6. Ducros A. Génétique de la migraine. Rev Neurol (Paris) 2013 ; 169 : 360-71. 7. Lanteri-Minet M, Valade D, Géraud G et al. ; Société française d’étude des migraines et des céphalées. Recommandations pour la prise en charge de la migraine chez l’adulte et l’enfant. Rev Neurol (Paris) 2013 ; 169 : 14-29. 8. Rothrock JF, Cady RK, Aurora SK et al. Needle-free subcutaneous sumatriptan for triptan users requiring a change in migraine therapy: efﬁcacy and impact on patient-related functionality, satisfaction, and conﬁdence. Curr Med Res Opin 2011 ; 27 : 2185-91. 9. Patel SR, Zhong H, Sharma A, Kalia YN. In vitro and in vivo evaluation of the transdermal iontophoretic delivery of sumatriptan succinate. Eur J Pharmaceut Biopharmaceut 2007 ; 66 : 296-301. 10. Silberstein S. MAP0004: dihydroergotamine mesylate inhalation aerosol for acute treatment of migraine. Expert Opin Pharmacother 2012 ; 13 : 1961-8. 11. Luthringer R, Djupesland PG, Sheldrake CD et al. Rapid absorption of sumatriptan powder and effects on glyceryl trinitrate model of headache following intra nasal delivery using a novel bi-directional device. J Pharm Pharmacol 2009 ; 61 : 1219-28. 12. Ho TW, Ho AP, Chaitman BR, Johnson C et al. Randomized, controlled study of telcagepant in patients with migraine and coronary artery disease. Headache 2012 ; 52 : 224-35.

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Maladie de Parkinson

« Le challenge des années futures : traiter les signes axiaux et cognitifs dopa-résistants chez les patients non bloqués et non dyskinétiques. » Sophie Drapier1 et David Maltête2

1. Service de Neurologie, EA – 4712 « Comportement et Noyaux Gris Centraux » Université Rennes 1 et CHU Pontchaillou, Rennes 2. Département de Neurologie, INSERM U1079, CHU de Rouen

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? La maladie de Parkinson : une maladie à prion ? La maladie de Parkinson est la plus fréquente des alpha-synucléinopathies. Récemment, les recherches sur cette protéine ont montré que non seulement l’alpha-synucléine était le composant majoritaire des corps de Lewy (CL), mais que les échanges intercellulaires de sa forme mal conformée jouaient un rôle important dans la diffusion des lésions et donc de la maladie. Cette hypothèse de transmission de type prion-like est initialement venue de l’étude post mortem du cerveau de patients atteints de maladie de Parkinson et ayant bénéficié d’une

greffe embryonnaire de cellules dopaminergiques dans le striatum [1-2]. Ces greffons apparaissaient quelques années plus tard contaminés par la présence de CL, suggérant une infection directe par les neurones environnants du receveur. Cette hypothèse s’est étoffée secondairement par des études in vitro montrant que, par des phénomènes d’exocytose puis d’endocytose, les neurones affectés pouvaient transmettre les agrégats d’alpha-synucléine à des neurones sains adjacents [3]. Une des questions en suspens est de savoir pourquoi et comment l’alpha-synucléine devient mal conformée. Par un jeu de stress oxydatif et d’inflammation, l’action d’un agent

« Des échanges intercellulaires de la forme mal conformée de l’alpha-synucléine joueraient un rôle important dans la diffusion des lésions, et donc de la maladie. » pathogène externe (toxique et/ou infectieux), suggéré par le modèle de Braak [4], pourrait être le facteur déclenchant de cette agrégation. Les nouvelles hypothèses physiopathologiques ouvrent bien sûr la voie à de nouvelles cibles de thérapies neuroprotectrices [5-6].

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? L’ère des complications psycho-comportementales liées aux agonistes dopaminergiques Pendant de nombreuses années, le neurologue a principalement été attentif aux complications motrices liées à la L-dopa. Cependant, au cours des dernières années, c’est Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

sans aucun doute l’identification des troubles du contrôle des impulsions (TCI) qui a modifié le plus la pratique de prise en charge des patients parkinsoniens. Des troubles du comportement, à type de comportements compulsifs et répétitifs, tels que le jeu pathologique, les achats compulsifs et une hypersexualité, ont en effet été

rapportés avec la levodopa et les agonistes dopaminergiques, principalement chez les patients traités pour une maladie de Parkinson [7]. Ces TCI ont fait l’objet d’une attention particulière en raison de leurs conséquences familiale, sociale et professionnelle parfois dramatiques. Leur fréquence (environ 14 % des patients présentent un 41

Maladie de Parkinson TCI actif), les facteurs favorisants (âge jeune et antécédents personnels ou familiaux d’addiction) et l’influence des différents traitements antiparkinsoniens (risque multiplié par 2 à 3 sous agonistes dopaminergiques) sont parfaitement établis [8, 9]. La prescription

des agonistes est particulièrement surveillée, sans distinction entre les différentes molécules (effet de classe), y compris dans les autres indications (syndrome des jambes sans repos, atrophie multisystématisée). La prise en charge de ces manifes-

tations est avant tout préventive et soumise à la diffusion d’une information claire au patient et à l’aidant principal. Les complications psycho-comportementales liées aux agonistes dopaminergiques font désormais partie de l’histoire de la maladie de Parkinson.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Identification de biomarqueurs : un défi majeur pour le développement de traitements de la maladie de Parkinson De nombreuses équipes se sont concentrées sur l’identification de paramètres mesurables qui pourraient être utilisés comme des indicateurs du processus pathologique de la MP. La mise en évidence de ces biomarqueurs, analysable à différents stades de la maladie, permettrait non seulement d’établir le diagnostic positif dans les stades précliniques, mais aussi de suivre la progression de l’affection dégénérative. En outre, elle constitue une étape cruciale pour le développement et la validation de traitements neuroprotecteurs. A l’heure actuelle, il n’existe pas de biomarqueur validé de la maladie de Parkinson. Plusieurs pistes ont néanmoins été explorées dont certaines demandent confirmation. Le dosage de l’alpha-synucléine (principal constituant des corps de Lewy) dans le liquide céphalorachidien a fait l’objet de plusieurs études [10]. La mise en évidence d’agrégats d’a-synucléine, corps et neurites de Lewy dans la muqueuse colique et le plexus sous-muqueux, les glandes salivaires ou la peau, facilement 42

accessible à la biopsie, pourrait également constituer différents marqueurs histologiques à l’avenir [11-14].

Traitement de la maladie de Parkinson : les nouvelles cibles non dopaminergiques La lésion principale de la maladie de Parkinson est l’atteinte des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striatale. Néanmoins, d’autres systèmes peuvent être lésés ou interagir avec le système dopaminergique. Ces dernières années, plusieurs études ont été menées afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’agents non dopaminergiques dans le traitement de la maladie de Parkinson. Voici, pêle-mêle, la liste des voies et les récepteurs qui ont fait l’objet d’essais cliniques les plus aboutis : l’acétylcholine (donépézil, nicotine), la noradrénaline (méthylphénidate, fipamezole), la sérotonine (pardoprunox, sarizotan), les récepteurs de l’adénosine (istradefylline, preladenant), du glutamate (NMDA : traxoprodil, mémantine ; AMPA : perampanel ; mGlu : mavoglurant, dipraglurant), ou des cibles multiples (tesofensine, zonisamide, safinamide, lévétiracétam) [14]. Les résultats restent actuellement décevants.

Thérapie génique : traitement prometteur de la maladie de Parkinson La thérapie génique constitue certainement une voie d’avenir pour le traitement de la maladie de Parkinson. Différentes techniques de transfert de gènes ont d’ores et déjà été évaluées au cours d’études de phase I-II avec des objectifs distincts [15-17] : 1. fétablir la transmission dopaminergique en modulant l’expression des enzymes impliquées dans la synthèse de la dopamine, telle que l’amino acide décarboxylase ; 2. favoriser la synthèse de facteurs neurotrophiques, par exemple le GDNF-neurturin ; 3. moduler l’activité des noyaux gris centraux en favorisant la synthèse de GAD.

« Une étude a évalué la transfection bilatérale dans le striatum des gènes codant pour les principales enzymes limitant la synthèse de la dopamine, avec des résultats prometteurs. »

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Maladie de Parkinson

La plupart des essais ont permis de valider la tolérance de ces procédures. Dans l’étude très récente [18] menée conjointement par les équipes de Créteil et de Cambridge, les chercheurs ont évalué la tolérance et l’efficacité de la transfection bilatérale dans le striatum, des gènes codant pour les principales enzymes limitant la synthèse de la

dopamine, i.e. la tyrosine hydroxylase, l’amino-acide décarboxylase et la cyclohydrolase I, via l’injection in situ du lentivirus ProSavin®. Quinze patients ont reçu des doses croissantes avec un suivi prolongé jusqu’à 48 mois pour 3 d’entre eux. La procédure chirurgicale était bien tolérée. Les principaux effets indésirables étaient rapportés dans les 12 premiers mois ; les plus fréquents étant la recrudescence de dyski-

nésies induites par le traitement dopaminergique (11 patients) et des phénomènes on‑off (9 patients). Une amélioration significative du handicap moteur (score UPDRS III recueilli en off pré-opératoire) était noté aux 6 et douzième mois de suivi. Ces résultats prometteurs demandent à être confirmés mais ils offrent une note d’espoir pour les patients parkinsoniens.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Symptômes non dopaminergiques : l’enjeu de demain Le traitement de la maladie de Parkinson (MP) au stade avancé des fluctuations motrices grâce à la stimulation cérébrale profonde, la pompe à apomorphine et la pompe à Duodopa, est sans doute le plus grand progrès thérapeutique de

ces dernières années. Cette prise en charge optimisée du déficit dopaminergique a ainsi permis à nombre de patients de survivre à leurs fluctuations motrices aux conséquences anciennement dramatiques. Cependant, ces techniques n’empêchant pas l’évolution de la maladie notamment sur les voies non dopaminergiques [19, 20], ont fait

Correspondance • Dr Sophie Drapier Service de Neurologie – EA- 4712 ”Comportement et Noyaux Gris Centraux” Université Rennes 1 et CHU Pontchaillou - Rue Henri Le guilloux – 35033 Rennes Cede E-mail : sophie.drapier@chu-rennes.fr • Pr David Maltête Département de Neurologie – INSERM U614 – CHU Charles-Nicolle 1 rue de Germont – 76031 Rouen Cedex - E-mail : david.maltete@chu-rouen.fr

apparaître une “nouvelle” forme de MP avec des patients non bloqués et non dyskinétiques, mais présentant des signes axiaux et cognitifs dopa-résistants [21]. Le challenge des années futures sera de traiter ces symptômes ô combien impactant sur la qualité de vie des patients et des conjoints [22] et qui poseront rapidement un problème de santé publique par la difficulté du maintien à domicile de ces patients et l’absence de structures d’aval pour les accueillir. l

Mots-clés : Maladie de Parkinson, Alpha-synucléine, Agonistes dopaminergiques, Trouble du contrôle des impulsions, Biomarqueurs, Thérapie génique, Signes axiaux, Troubles cognitifs

Bibliographie 1. Kordower JH, Chu Y, Hauser RA et al. Lewy body-like pathology in long term embryonic nigral transplants in Parkinson’s disease. Nature Med 2008 ; 14 : 504-6. 2. Li YJ, Englund E, Holton JL, et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson Disease suggest host-to-graft disease propagation. Nature Med 2008 ; 14 : 501-3. 3. Lee HJ, Patel S, Lee SJ. Intravesicular localization and exocytosis of alphasynuclein and it’s aggregates. J Neurosci 2005 ; 25 : 6016-24. 4. Braak H, Del Tredici K, Rub U et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003 ; 24 :197-211. 5. Masliah E, Rockenstein E, Adame A et al. Effects of alpha-synuclein immunization in a mouse model of Parkinson’s disease. Neuron 2005 ; 46 : 857-68. 6. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E et al. Antibody-aided clearance of extracellular alpha-synuclein prevents cell to cell aggregate transmission. J Neurosci 2012 ; 32 : 13454-69.

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

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Maladie de Parkinson

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« Plutôt qu’un objectif de neuroprotection, le plus raisonnable à moyen terme : développer des traitements symptomatiques efficaces sur les signes cliniques résultant de l’atteinte non dopaminergique. » Pierre Krystkowiak Service de Neurologie, CHU d’Amiens a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? La maladie de Parkinson a longtemps été considérée comme une maladie purement motrice. Puis, l’on a découvert que cette pathologie comportait également des troubles cognitifs, certains troubles psycho-comportementaux, et le concept de maladie neuropsychiatrique a émergé. Ainsi, pendant longtemps, la MP a été considérée comme étant une maladie purement “cérébrale” mais, plus récemment, grâce notamment aux travaux de Braak, c’est le concept de maladie systémique qui a commencé à émerger. Il a ainsi été suggéré que les agrégats d’alphasynucléïne, qui constituent les corps de Lewy, marqueur neuropatho44

logique de la maladie, étaient détectés très précocement dans les plexus nerveux myentériques (dans la muqueuse gastro-intestinale) mais également dans le bulbe olfactif, avec l’hypothèse suivante : un initiateur externe est ingéré et/ou inhalé et met en branle un processus de dégénérescence caudo-rostral ascendant au niveau encéphalique, à partir du bulbe olfactif (stades de Braak), mais également un processus de dégénérescence rétrograde à partir de la muqueuse gastro-intestinale jusqu’aux noyaux du nerf vague dans le tronc cérébral. Certaines données suggèrent que cet initiateur externe pourrait

être un toxique d’ordre environnemental, et certaines données épidémiologiques et certains modèles animaux (par exemple celui à la roténone) suggèrent la possible responsabilité des pesticides. Ce mécanisme irait de pair avec des facteurs de susceptibilité génétique dont les études les plus récentes suggèrent qu’ils seraient au nombre de 28, sur 24 loci identifiés. La cause précise de la maladie dans sa forme sporadique reste toutefois encore méconnue. Le corolaire de ce pattern temporo-spatial de neurodégénérescence est l’identification d’un stade prémoteur de la maladie, Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Maladie de Parkinson

la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire (corrélée au syndrome parkinsonien) ne survenant finalement qu’assez tardivement, soit 15 à 20 ans après le tout début de la maladie : troubles olfactifs, constipation, dépression, troubles du comportement en sommeil paradoxal notamment, autant de signes qui surviennent AVANT l’apparition du syndrome parkinsonien. L’idée est donc de diagnostiquer plus tôt, dans le but de soigner plus tôt, en l’occurrence avant les premiers signes moteurs dont on sait qu’ils surviennent alors que 70 à 80 % des

neurones dopaminergiques ont disparu. Ce concept nécessite cependant la mise au point de traitements neuroprotecteurs qui, pour le moment, peinent encore à émerger malgré certaines études encourageantes (rasagiline dans l’étude ADAGIO). Un autre concept qui a émergé très récemment, et qui est en plein essor, est la possible propagation de l’alphasynucléïne pathologique de neurone en neurone selon un mécanisme prionlike. Qui plus est, cette alphasynucléine anormale pourrait favoriser l’agrégation de l’alpha-

« Longtemps, la MP a été considérée comme une maladie purement “cérébrale” mais, plus récemment, c’est le concept de maladie systémique qui a commencé à émerger. » synucléine du neurone dans lequel elle serait passée. Cette idée a récemment été étayée, notamment par les travaux de P. Brundin et pourrait déboucher sur de nouveaux espoirs thérapeutiques.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Dans la pratique quotidienne, une attention toute particulière est désormais portée aux signes non moteurs de la maladie, que ce soit la dysautonomie, les troubles cognitifs, les troubles psychiatriques, les douleurs, etc. Alors qu’ils ont été pendant longtemps considérés comme secondaires par rapport aux signes moteurs, les études ont montré à quel point ils étaient impliqués dans l’altération de la qualité de vie des patients et, par conséquent, à quel point il était nécessaire de les détecter (nombre de questionnaires ont émergé en ce sens) pour mieux les prendre en charge. Ils sont en effet présents à tous les stades de la maladie, que ce soit chez des patients de novo, en lune de miel, au stade des fluctuations - fluctuations sensitivo-douloureuses, fluctuations dysautonomiques, fluctuations cognitivo-psychiques - ou à des stades plus tardifs encore. Depuis la conférence de consensus, qui date désormais de 13 ans, les choses ont également sensibleNeurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

ment évolué en terme de stratégie médicamenteuse : alors que les recommandations stipulaient de prescrire des agonistes dopaminergiques chez les sujets jeunes jusqu’à une posologie maximale, avant d’envisager l’ajout de L-dopa, et ce afin de retarder l’apparition des fluctuations motrices et des dyskinésies, l’émergence des “nouveaux” effets indésirables des agonistes dopaminergiques que sont les troubles du comportement hyperdopaminergiques (avec notamment les troubles du contrôle des impulsions) a changé la donne. Par ailleurs, nombre de techniques de stimulation dopaminergique continue ont progressivement trouvé leur place dans le paysage thérapeutique, que ce soit la pompe à apomorphine, l’instillation intra-duodénale d’un gel de L-dopa (Duodopa®) ou la stimulation cérébrale profonde dont certaines études (EARLYSTIM) ont montré l’intérêt à un stade beaucoup plus précoce que l’on ne le proposait an-

« Une attention particulière est désormais portée aux signes non moteurs, que ce soit la dysautonomie, les troubles cognitifs, les troubles psychiatriques, les douleurs... »

térieurement. Ainsi, avec le passage progressif de ces différentes techniques dans la “routine”, l’on craint moins l’émergence des fluctuations motrices et des dyskinésies lorsque l’on instaure un traitement par Ldopa. Pour toutes ces raisons, on prescrit ainsi volontiers la L-dopa beaucoup plus tôt, notamment chez le sujet jeune, sans atteindre la posologie maximale de l’agoniste. Mentionnons enfin l’émergence de la rasagiline comme possible 45

Maladie de Parkinson

neuroprotecteur (doublé d’un effet symptomatique), ce qui tend à modi-

fier la stratégie dichotomique habituelle agonistes/L-dopa en proposant

cet IMAO-B aux stades les plus précoces de la maladie, quel que soit l’âge.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? On peut raisonnablement attendre la mise au point de biomarqueurs qui offriront la possibilité de diagnostiquer la maladie à un stade de plus en plus précoce, que ce soit par exemple avec des biopsies coliques ou de glandes salivaires, avec l’étude de l’échogénicité de la substance noire, avec des tests cognitifs ou des biomarqueurs électrophysiologique. L’idée est d’être prêt, lorsque les traitements neuroprotecteurs

viendront à émerger, à diagnostiquer la maladie à un stade prémoteur, c’est-à-dire à un stade où la dégénérescence neuronale n’est pas à un stade trop évolué. Cela nécessite néanmoins d’être capable d’identifier les patients au stade prémoteur de la maladie et cela n’est pas simple : certaines études de cohorte (européenne, Arizona, Hawaï) sont en effet en cours et leur objectif est de déterminer la valeur prédictive de cha-

cun des biomarqueurs utilisés, seuls ou surtout de façon combinée. Une fois cette étape atteinte, il sera alors indispensable de disposer de traitements neuroprotecteurs. En attendant, on peut miser sur le développement de traitements symptomatiques tels que l’IPX066 - une “vraie” L-dopa à longue durée d’action -, les modulateurs des récepteurs à l’adénosine ou du glutamate.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? La mise au point des traitements neuroprotecteurs s’avère pour le moins périlleuse et pour le moment, mis à part l’espoir suscité par la rasagiline, force est de constater que les déceptions ont été au rendez-vous, que ce soit avec les traitements médicamenteux (ganglioside GM1, pramipexole, isradipine pour ne citer que les études les plus récentes) mais également avec les approches de thérapie génique (GDNF, neurturine). On peut peut-être davantage espérer du renouveau de la thérapie cellulaire avec l’émergence des cellules souches, mais les dif-

ficultés restent nombreuses. L’émergence des mécanismes inflammatoires dans la mort neuronale et de la théorie du prion pourraient être à la base du rationnel des traitements destinés à limiter l’accumulation et l’agrégation de l’alphasynucléïne, par exemple avec les vaccins, mais les écueils restent également nombreux. Très récemment, une étude de thérapie génique conduite par S. Palfi (utilisant un vecteur lentiviral, le ProSavin®, ayant pour but d’accroître la conversion intra-striatale de L-dopa en dopamine) a montré des résultats

Correspondance • Pr Pierre Krystkowiak Service de Neurologie - CHU Hôpital Nord, Pôle C - CHU d’Amiens Place Victor-Pauchet - 80054 Amiens Cedex 1 E-mail : krystkowiak.pierre@chu-amiens.fr

préliminaires encourageants. Cependant, sur un plan symptomatique, peut-être est-il plus raisonnable d’espérer à moyen terme le développement de traitements efficaces sur les signes cliniques qui résultent de l’atteinte de systèmes non dopaminergiques, que ce soient les troubles cognitifs, la dysautonomie ou les signes moteurs axiaux tardifs (chutes, instabilité posturale). l

Mots-clés : Maladie de Parkinson, Alphasynucléïne, Génétique, Pesticides, Stade pré-moteur, Troubles cognitifs, troubles psycho-comportementaux, Dysautonomie, L-dopa, agonistes dopaminergiques, stimulation cérébrale profonde, Rasagiline, Neuroprotection, Biomarqueurs, thérapie cellulaire

Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Pathologies musculaires

« La structuration des centres experts a fondamentalement changé la prise en charge des patients. » Yann Péréon

Centre de Référence Maladies Neuromusculaires Nantes-Angers

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Même si les toutes premières véritables études médicales de l’Antiquité ont porté sur les muscles avec les premières dissections anatomiques 300 ans avant notre ère, la Myologie est longtemps restée un parent pauvre de la Neurologie, au point même

de n’être réellement identifiée comme un authentique champ disciplinaire que très récemment : en témoigne la création de la Société Française de Myologie il n’y a qu’une dizaine d’années, permettant une structuration au niveau national.

Le domaine des pathologies musculaires relève maintenant de plus en plus de sur-spécialistes, pas uniquement neurologues, qui s’investissent plus spécifiquement dans la prise en charge de patients, la recherche fondamentale et clinique sur les myopathies.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? La structuration des centres experts, avec l’implication de spécialistes d’origine multidisciplinaire et leur labellisation en Centre de Référence ou de Compétence lors de Plans Maladies Rares ont fondamentalement changé la prise en charge des patients porteurs de maladies musculaires au cours des dernières années. Elles se sont accompagnées : • de progrès diagnostiques très

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importants (merci la génétique) avec un démembrement - qui n’est pas terminé - des très nombreuses myopathies ; • d’une meilleure coordination avec les acteurs du secteur social ou sanitaire ; • de collaborations plus étroites au niveau national (ex. : bases de données et registres mis en place) ; • et surtout des premiers véritables essais thérapeutiques à grande échelle, en particulier

de thérapie génique, très attendus. La Myologie, longtemps passive devant des patients auxquels on ne pouvait rien proposer, est devenue très dynamique. A tel point qu’une phrase qui aurait paru totalement incongrue il y a 10 ans, pourrait résumer la situation actuelle des maladies musculaires : « tout patient doit rentrer dans un protocole » !

Pathologies musculaires

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? La grande avancée attendue, prévisible, repose sur l’utilisation large des nouveaux outils de diagnostic génétique tels que le Next Generation Sequencing (NGS) qui va révolutionner la démarche diagnostique dans les maladies musculaires (mais pas que). Il ne va cependant pas nécessai-

rement la simplifier autant qu’on pourrait l’espérer : le séquençage complet de l’exome ou du génome va fournir un nombre important de mutations et la difficile question sera de faire la part des choses, de faire le lien entre les mutations et les pathologies, en s’appuyant sur un phénotypage clinique très

précis dont l’importance ne va pas diminuer, bien au contraire. Un authentique challenge à venir pour cliniciens et généticiens ! S’y associeront probablement des questions éthiques quant à l’information à fournir aux patients et aux familles.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Le grand enjeu reste la thérapeutique. La découverte de la dystrophine à la fin des années 1980, puis de nombreux autres gènes à sa suite avait fait croire que les problèmes thérapeutiques pourraient être rapidement résolus. Il n’en a rien été et les premiers essais thérapeutiques n’ont vraiment débuté que ces toutes dernières années, avec des succès très relatifs et beaucoup de déception il faut bien reconnaître. La thérapie génique et la thérapie cellulaire des maladies

musculaires représentent les challenges du futur, mais une leçon déjà retenue est qu’il n’y

« Les challenges du futur reposent sur l’association de plusieurs outils thérapeutiques incluant thérapie génique et thérapie cellulaire... » aura pas une forme unique de thérapie efficace, géniale, per-

Correspondance Pr Yann Péréon Centre de référence des maladies neuromusculaires rares Nantes-Angers CHU, Hôtel-Dieu – Place Alexis Ricordeau – 44 093 Nantes Cedex 01 E-mail : yann.pereon@univ-nantes.fr

mettant de guérir à elle seule les patients, mais probablement une efficacité obtenue par l’association de multiples outils thérapeutiques incluant certes ces deux types de traitements, mais aussi des outils pharmacologiques plus classiques qui n’ont pas dit leur dernier mot : les progrès en matière de physiopathologie vont permettre d’identifier de nouvelles drogues (ou parfois d’utiliser à bon escient d’autres déjà connues) pouvant contribuer à ralentir une évolution ou améliorer la qualité de vie des patients. l

Mots-clés : Muscles, Myologie, Diagnostic génétique, Thérapeutique, Thérapie génique

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Pathologies du nerf périphérique

« La recherche sur les maladies rares du nerf périphérique avance, avec la jeune Société Francophone du Nerf Périphérique. » Jean-Philippe Camdessanché

Centre Référent Maladies Neuromusculaires Rares Rhône-Alpes

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Il est difficile de dire que tel ou tel concept précis a évolué au cours des dernières années dans le monde du périphérique. Par contre, il est apparu évident à notre communauté qu’il n’y avait pas d’autres solutions que de tra-

vailler ensemble pour avancer en recherche concernant les maladies rares du nerf périphérique. Ainsi, différents travaux en cours sont venus s’appuyer sur la jeune Société Francophone du Nerf Périphérique et d’autres sont nés en son sein.

Ainsi, prenant l’exemple des neuropathies dysimmunes, les temps du diagnostic et de la thérapeutique se trouvent entourés de différents travaux de recherche clinique qui permettront à terme de simplifier ou d’optimiser les prises en charge.

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? La mise en place des centres référents a certainement permis d’améliorer la prise en charge de nos patients. Les acteurs de soins ont pu se rencontrer et uniformiser leurs pratiques en s’enrichissant de toutes les expériences. Cliniciens, généticiens, anatomopathologistes et bien d’autres acteurs ont ainsi pu coordonner leurs efforts au service du diagnostic et de la prise en charge des malades. La volonté

d’apporter une information de qualité aux patients a permis la réalisation de documents dédiés. Même si les essais thérapeutiques restent trop peu nombreux dans le domaine du nerf périphérique, le fonctionnement en centre expert ne peut que favoriser les inclusions. Les réunions de concertations pluridisciplinaires ont pu encore une fois donner raison à

Albert Einstein qui disait « On n’est intelligent qu’à plusieurs ». Elles permettent au quotidien à nos équipes d’avancer dans la compréhension de dossiers difficiles. Elles sont des moments clés pour faire les meilleurs choix thérapeutiques pour nos patients. Ces choix d’experts auront aussi une valeur en cas d’indication hors AMM face à des tutelles qui ne raisonnent souvent qu’économiquement…

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Faire le diagnostic précoce d’une neuropathie rare et mettre en place un traitement adapté est difficile. Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164

Depuis quelques années, de nombreux travaux s’attèlent à essayer d’identifier des biomarqueurs diagnostiques, d’évolution ou de

réponse au traitement. Ces biomarqueurs, qu’ils proviennent de la génomique ou de la protéomique, permettront pour 49

Pathologies du nerf périphérique

un patient donné porteur d’une neuropathie rare, de proposer un meilleur typage de son affection et de pouvoir réfléchir sur le mode évolutif de sa neuropathie, de pouvoir proposer d’emblée le

bon traitement parmi différents traitements par exemple immunomodulateurs ou immunosuppresseurs lourds ou non dénués d’effets indésirables. Dans l’hypothèse d’essais théra-

peutiques, le “profilage” des patients permettra méthodologiquement de travailler sur des groupes de patients plus homogènes et ainsi de répondre à plus de questions plus vite.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? Si les spécialistes des pathologies du nerf périphérique ont fait beaucoup d’efforts pour diagnostiquer, comprendre la physiopathologie et traiter des neuropathies rares comme les neuropathies dysimmunes, des neuropathies très fréquentes comme la neuropathie diabétique font l’objet de trop peu d’études alors qu’elles ont une

répercussion socio-économique lourde dans nos sociétés. Dans cette lignée, les travaux sur la neuroprotection ou la réparation du nerf périphérique n’ont pas dépassé le stade des balbutiements. Une dynamique est à créer pour progresser dans ces champs-là. l

Correspondance Pr Jean-Philippe Camdessanché Service de Neurologie Hôpital Nord – CHU de Saint-Etienne 42055 Saint-Etienne Cedex 2 E-mail : j.philippe.camdessanche@chu-st-etienne.fr

« Les travaux sur la neuroprotection ou la réparation du nerf périphérique n’ont pas dépassé le stade des balbutiements. »

Mots-clés : Nerf périphérique, Neuropathies rares, Neuropathies dysimmunes, Diagnostic, Thérapeutique, Biomarqueurs

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Pathologies du motoneurone

« La prise en charge des patients SLA en centre spécialisé : un très grand progrès. » Jean-Philippe Camdessanché

Centre SLA de Saint-Etienne

a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? Concernant les maladies du motoneurone et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), le caractère multifactoriel de l’origine de ces pathologies est un concept qui a maintenant quelques années.

Pour autant, cette réalité a pris une ampleur importante à la lumière des nombreux travaux de génétique, notamment suite à la découverte de la fréquente mutation pathogène C9orf72 ou au vu

des nombreux travaux illustrant le rôle de l’inflammation dans la mort du motoneurone. Ainsi le concept de neurodégénérscence a quelque peu été bousculé !

Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? Sans l’ombre d’une hésitation, la prise en charge des patients SLA en centre spécialisé a été un très grand progrès. Il est sans aucun doute important d’utiliser quelques mots de ce texte pour rendre hommage et remercier l’association de patients ARSla qui a été un acteur essentiel dans la création des centres SLA en exerçant la pression qu’il fallait sur notre gouvernance.

Les directives données aux centres ont été appliquées : 1. améliorer l’accès au diagnostic et accompagner l’annonce ; 2. réunir et organiser l’interdisciplinarité nécessaire au suivi des patients ; 3. assurer le transfert des connaissances et des savoir-faire auprès des acteurs de proximité et mettre en œuvre des moyens nécessaires

sur le lieu de vie ; 4. participer à la collecte des données et aux programmes de recherche. Quelques années plus tard, différentes équipes étudient leurs cohortes de patients SLA pris en charge en centre afin d’illustrer les bénéfices pressentis et d’améliorer encore ce qui doit l’être.

Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Trois quarts des patients SLA décèdent de complications repiratoires. Des techniques de stimulation diaphragmatique ont vu le jour chez les traumatisés médullaires il y a quelques années.

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Ces techniques ont pu être transposées aux patients SLA et, depuis un an, ont débuté les inclusions dans le cadre du projet hospitalier de recherche clinique RespiSTim SLA coordonné par le Docteur Jésus Gonzalez-Bermejo du centre

« La stimulation diaphragmatique, mise au point chez les blessés médullaires, est actuellement testée chez les patients SLA. » 51

Pathologies du motoneurone

SLA de Paris. Ainsi, 74 patients pourront être équipés et l’impact de la technique sur le délai de recours à une ventilation non invasive étudié. Par ailleurs, l’étude d’une grande cohorte de patients SLA va commencer dans les mois qui viennent au sein des centres français. Cette cohorte, intitulée PULSE pour Pronostic valUe of biomarkers in amyotrophic Late-

« La cohorte PULSE va évaluer les critères cliniques, biologiques et génétiques prédictifs de l’évolutivité de la SLA. » ral Sclerosis & Endophenotypic study, se fixe pour but de définir des facteurs prédictifs de l’évolutivité de la SLA. Elle s’intéres-

sera notamment aux critères cliniques, biologiques et génétiques en cas de SLA en comparaison à des groupes contrôles. Tous les acteurs de la SLA espèrent que ce travail de grande ampleur permettra de mieux comprendre la maladie et d’affiner les protocoles de surveillance et les décisions de prise en charge thérapeutiques des patients SLA au plus près des réalités de la maladie.

Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? La SLA est une maladie dont le pronostic reste effroyable. Depuis le riluzole, aucune molécule n’a montré de clair bénéfice chez les patients. Les attentes des patients, des familles et des équipes soignantes concernent bien sûr la thérapeutique.

Compte tenu du caractère plurifactoriel de la SLA souligné plus haut, le choix des molécules ne ciblant qu’un processus pathologique est difficile. Si différents essais récents se sont soldés par des échecs, les

Correspondance Pr Jean-Philippe Camdessanché Service de Neurologie Hôpital Nord – CHU de Saint-Etienne 42055 Saint-Etienne Cedex 2 E-mail : j.philippe.camdessanche@chu-st-etienne.fr

designs des essais ont utilisé des méthodologies souvent novatrices permettant de répondre aux questions à partir d’effectifs de patients moindre avec à la clé plus d’études possibles et plus d’hypothèses testées. l

Mots-clés : Motoneurone, Sclérose latérale amyotrophique, Génétique, Facteurs prédictifs, Complications respiratoires, Stimulation diaphragmatique, Prise en charge

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neuroagenda

Troubles cognitifs et AVC, rééducations neuropsychologiques

XIIe Réunion Francophone sur la Maladie d’Alzheimer & les syndromes apparentés

28-29 mars 2014, Paris

11-13 juin 2014 - Montpellier

• Renseignements et inscriptions Le CLEF, 9 bis bd Jean-Jaurès - 92100 Boulogne Billancourt Tél. : 01 41 48 54 49 / 06 33 80 23 37 - Fax : 01 41 48 58 17 E-mail : infos.clef@orange.fr - Site : www.le-clef.fr

• Renseignements et inscriptions • Secrétariat : ANT Congrès - 154 avenue de Lodève, 34070 Montpellier Tél. : 04 67 10 92 23 E-mail : ALZ-Montpellier2014@antcongres.com • Inscriptions : ACTCOM EVENEMENT 37 rue de l’aiguillerie 34000 Montpellier Tél. : 04 67 999 777 - Fax : 09.56.52.27.97 Site : www.ant-congres.com

XIII European Stroke Conference 6-9 mai 2014, Nice • Renseignements et inscriptions ESC 2014 c/o Congrex Peter Merian Strasse 80 - PO Box - 4002 Bâle, Suisse Tél. : +41 61 686 77 77 - Fax. : +41 61 686 77 88 E-mail : esc@congrex-switzerland.com - Site : www.eurostroke.fr

CONY 2014 – 8th World Congress on Controversies in Neurology 8-11 mai 2014, Berlin • Renseignements et inscriptions E-mail : cony@comtecmed.com Site : www.comtecmed.com/CONy

19es Journées d’ElectroNeuroMyoGraphie 4-6 juin 2014 Saint-Etienne Thèmes La neuroimmunologie - Maladies du motoneurone Controverse : pour ou contre l’échographie du nerf - Master class d’Erik Stalberg : Single fiber EMG • Renseignements et inscriptions Le Public Système PCO - 38, rue Anatole France 92594 Levallois-Perret Cedex Tél. : 01 70 94 65 21 - Fax : 01 70 94 65 25 E-mail : cdeponcins@lepublicsysteme.fr Site : www.enmg2014.org/

5e Edition « Douleurs et Démences » 6 juin 2014, Paris • Renseignements et inscriptions Le CLEF Tél. : 01 41 48 54 49 / 06 33 80 23 37 Fax : 01 41 48 58 17 - E-mail : infos.clef@orange.fr Site : www.le-clef.fr

69th FENS forum of neuroscience 5-9 juillet 2014 - Milan Federation of European Neuroscience Societies • Renseignements et inscriptions Ms. Rachel Gavrieli - Registration Manager Tél. : +41 22 9080488 Ext 944 Site : http://fens2014.neurosciences.asso.fr/

ACTRIMS ECTRIMS 2014 10-13 septembre 2014 - Boston • Renseignements et inscriptions c/o Opus 3 inc. - 417 Saint-Pierre St. Suite 302 - Montréal QC H2Y 2M4 - Canada Tél. : + 1 514 395-1808 E-mail : info@msboston2014.org Site : www.msboston2014.org/

CONGRÈS

Quand soumettre vos abstracts ? z 15th World congress on Pain 6-11 octobre 2014, Buenos Aires Date limite de soumission : 7 mars 2014 Site : www.iasp-pain.org/

z XIIe Réunion Francophone sur la Maladie d’Alzheimer - 11-13 juin 2014, Montpellier Date limite de soumission : 10 mars 2014 Site : www.alzmontpelier2014.com

International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders

z 19es Journées d’ElectroNeuroMyoGraphie

8-12 juin - Stockholm

Date limite de soumission : 30 mars 2014 Site : www.enmg2014.org/

• Renseignements et inscriptions MDS Congress Staff 555 East Wells Street, Suite 1100 - Milwaukee, WI 53202 USA Tél. : +1 414-276-2145 - Fax : +1 414-276-3349 E-mail: congress@movementdisorders.org Sites : www.movementdisorders.org/ ou www.mdscongress2014.org/

14 -6 juin 2014, Saint-Etienne

z International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders 8-12 juin, Stockholm Date limite de soumission : 1er avril 2014 Sites : www.mdscongress2014.org/