La maladie migraineuse
« Les avancées physiopathologiques, génétiques et de neuro-imagerie ont fait reculer le désintérêt vis-à-vis de la migraine, mais pas forcément vis-à-vis des migraineux… » Anne Donnet1, Michel Lantéri-Minet2, Christian Lucas3 & Dominique Valade4 1. Centre d’Evaluation et Traitement de la Douleur, Pôle Neurosciences Cliniques, APH de Marseille - 2. Département d’Evaluation et Traitement de la Douleur, Pôle Neurosciences Cliniques, CHU de Nice - 3. Service de Neurologie et Pathologie neurovasculaire, CHRU de Lille - 4. Centre Urgences céphalées, Hôpital Lariboisière, Paris
a-t-il eu une évolution des concepts, au cours des toutes dernières Y années, dans votre domaine ? L’International Headache Society (société internationale d’études des céphalées et des migraines) a publié en juillet dernier la 3e édition de la classification internationale des céphalées dans sa version bêta. L’histoire de la classification internationale des céphalées a débuté il y a maintenant 25 ans à l’initiative du Pr Jes Olesen. En 1988, la première édition de la classification internationale des céphalées a proposé des critères diagnostiques précis permettant de définir les différentes entités céphalalgiques [1]. Les travaux suscités par cette première édition ont conduit près de quinze après la 2e édition [2], rapidement amendée en 2006 [3], puis à la 3e édition dont sa version bêta vient d’être publiée [4]. Cette version de la troisième édition repose sur la même organisation que les deux éditions précédentes distinguant 3 grands cadres nosologiques : • celui des céphalées primaires comprenant la migraine et ses dif36
férentes formes, les céphalées de tension, les céphalées trigéminoautonomiques et les autres céphalées primaires ; • celui des céphalées secondaires comprenant 8 groupes différents selon l’étiologie responsable de ces céphalées ; • et celui des névralgies et algies faciales. A ces trois groupes, la classification a ajouté un chapitre “Appendices” correspondant à des entités émergentes dont les critères diagnostiques sont proposés en vue d’une future validation. La nouvelle édition de la classification apporte plusieurs nouveautés. Parmi ces dernières, on peut citer l’apparition d’entités nouvelles, telle la migraine vestibulaire dans les appendices. Ces nouveautés comprennent également la modification des critères diagnostiques des céphalées secondaires s’affranchissant de l’effet favorable du traitement étiologique afin de retenir leur diagnostic. On peut également citer l’élargissement du
cadre nosologique des céphalées trigémino-autonomiques, avec la réintégration de l’hemicrania continua et l’intégration du SUNA. Enfin, et c’est probablement la modification la plus importante, cette nouvelle édition propose de nouveaux critères diagnostiques de la migraine chronique. La migraine chronique n’a été individualisée qu’à partir de la 2e édition de la classification internationale, cette entité n’ayant pas d’existence nosologique antérieurement. Dans cette 2e édition, la migraine chronique était définie comme une céphalée chronique quotidienne à expression sémiologique migraineuse survenant en l’absence d’abus médicamenteux. Très rapidement, cette définition a été critiquée, faisant que ces critères ont été amendés afin que le diagnostic puisse être posé dès lors qu’un migraineux en céphalée chronique quotidienne décrit au moins 8 jours avec céphalée migraineuse, sachant que ces critères révisés en 2006 nécessitaient toujours l’absence d’abus Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164
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médicamenteux associé. La 3e édition s’inscrit dans une conceptualisation différente de la migraine chronique qui, de simple complication, devient une forme clinique de la migraine. Au-delà de cette conceptualisation nosologique différente, les critères de la 3e édition de la classification internationale des céphalées (encadré 1) introduisent une possible expression sémiologique sous la forme d’une aura migraineuse. Surtout ces critères ne font plus référence explicite à l’absence d’abus médicamenteux. Cette absence de référence à l’absence d’abus médicamenteux est le résultat de la réflexion sur le lien de causalité entre l’abus médicamenteux et la transformation du phénotype migraineux d’une céphalée épisodique en une céphalée chronique quotidienne. En effet, il a été démontré que le sevrage médicamenteux bien conduit et réussi ne permet le retour d’une expression migraineuse épisodique que dans la moitié des cas. Ces nouveaux
Encadré 1 - Migraine chronique selon l’ICHD3 ß [4] • CCQ ≥ 15 jours depuis plus de 3 mois • Antécédents d’au moins 5 crises migraineuses sans aura et/ou 2 crises migraineuses avec aura (critère ICHD) • ≥ 8 jours/mois avec sémiologie migraineuse sans ou avec aura - critères C et D migraine sans aura (ICHD) - critères B et C migraine avec aura (ICHD) • Céphalée non attribuable à une autre cause* *En pratique : si abus médicamenteux, nécessité de sevrage et échec de ce dernier (persistance CCQ après 2 mois de sevrage effectif)
critères sont donc en totale adéquation avec les dernières recommandations émises par la Société Française d’Etude des Migraines et céphalées, la Société Française d’Etude et Traitement de la Douleur et l’Association des Neurologues Libéraux de Langue Française (encadré 2) qui proposent que tout migraineux présentant des céphalées chroniques quotidiennes associées à un abus médicamenteux bénéficie d’un sevrage médicamenteux dont l’effet permettra de faire le distinguo a posteriori entre migraine chronique (dans le cas
Encadré 2 - CAT : CCQ si abus médicamenteux [5]. CAT CCQ SI ABUS MÉDICAMENTEUX CCQ MIGRAINE Recherche abus (ICHD) Absence abus
Présence abus
MC (ICHD)
Sevrage / 2 mois Persistance CCQ
Disparition CCQ
MC (ICHD)
CAM
où le sevrage ne permet pas le retour à une céphalée épisodique) et la céphalée par abus médicamenteux (dans le cas d’un retour à une céphalée épisodique deux mois après un sevrage effectif ) [5].
Quels ont été les grands changements dans votre pratique au cours des dernières années ? CCQ Migraine
Les premiers résultats concernant la génétique de la migraine ont été obtenus dans la migraine hémiplégique familiale. Les trois premiers gènes codent des transporteurs ioniques ; leurs mutations facilitent la dépression corticale envahissante et entraînent vraisemblablement une hyperexcitabilité corticale avec excès de transmission glutamatergique. Un quatrième gène code une protéine régulatrice associée au complexe d’exocytose. Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164
Dans les formes les plus fréquentes de migraine, des facteurs génétiques complexes interagissent avec de nombreux facteurs environnementaux. Des études d’association pangénomique ont récemment identifié plusieurs variants génétiques dont chacun contribue au risque de migraine. Ces différents polymorphismes concernent des gènes impliqués dans l’homéostasie du glutamate ou dans la nociception. Ils sont associés aussi bien à la migraine
sans aura qu’à la migraine avec aura, supportant l’existence de mécanismes communs à toutes les variétés de migraine. Le futur est aux études d’association pangénomique sur des cohortes encore plus larges et mieux phénotypées, ainsi qu’à l’utilisation du séquençage massif [6]. L’année 2013 a été également marquée par la publication de la révision des recommandations pour la prise en charge de la 37
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migraine épisodique, recommandations qui ont été élaborées par la Société Française d’Etude des Migraines et Céphalées [7]. Les apports principaux de ces nouvelles recommandations portent sur l’introduction de la notion de constance d’efficacité dans les 4 questions permettant d’évaluer l’efficacité d’un trai-
tement de crise, l’affinage de la stratégie thérapeutique pour la gestion du traitement de crise, la modification de la définition du “pré-abus”, et le positionnement des bêtabloquants comme classe pharmacologique de première intention en l’absence de contreindication. Enfin, la migraine a été déclinée au cours des diffé-
rents moments de la vie hormonale chez la femme (règles, pilule, grossesse, ménopause), que ce soit sur le plan clinique ou thérapeutique. D’autres recommandations sont en cours de finalisation (algie vasculaire de la face) ou sous presse (prise en charge des céphalées chroniques quotidiennes).
Quelles sont, pour vous, les avancées attendues pour les 2 ou 3 prochaines années dans votre domaine ? Les principales avancées attendues dans la migraine sont les suivantes : • mécanismes innovants pour la prise de médicaments ; • nouveaux médicaments ; • différentes techniques de neurostimulation. 1. Les moyens de délivrance innovants Le but est de réduire le temps maximal pour augmenter la concentration plasmatique et améliorer la tolérance, avec ces développements en cours : • injections de sumatriptan réalisée à l’aide d’une seringue sans aiguille pour un auto-injecteur à utiliser dans la cuisse ou dans l’abdomen [8] ; • patch iontophorique pour une délivrance transdermique de sumatriptan [9] ; • inhalateur qui permet d’envoyer directement de la dihydroergotamine orale jusque dans les bronches et les bronchioles, et qui permet ainsi d’obtenir une concentration systémique comparable à une dose intraveineuse de 1 mg de dihydroergotamine [10] ; • et système de délivrance du sumatriptan sous forme d’une fine poudre envoyée en intranasal, et allant directement se déposer sur les bronches pour être absorbée [11]. 38
2. Les nouveaux médicaments • Les antagonistes du CGRP (calcitonine gene related peptid) : les “gépants”. Les antagonistes du CGRP sont des médicaments qui bloquent la vasodilatation et stoppent la transmission de la douleur causée par le CGRP sans entraîner de vasoconstriction, un des effets secondaires des triptans limitant leur utilisation. Deux médicaments ont été développés - l’olcegépant et le telcagépant - qui ont des effets supérieurs au placebo et au moins comparables à ceux des triptans [12, 13]. Il s’agit de deux médicaments à prendre par voie orale, avec très peu d’effets secondaires (inférieurs à ceux des triptans) jusqu’à ce que la FDA demande une étude en utilisation prophylactique et que des anomalies hépatiques importantes se révèlent, entraînant l’arrêt des études. • Les anticorps monoclonaux anti-CGRP : il s’agit de formes injectables mensuelles utilisées en traitement préventif. Trois molécules sous forme d’anticorps monoclonaux contre le CGRP sont développées et une 4e est un anticorps monoclonal contre le récepteur du CGRP. Les quatre sont actuellement en phase IIb, voire en début de phase III. Les récepteurs du
CGRP sont ubiquitaires et pas uniquement sur le système trigéminovasculaire. Les conséquences biologiques de l’utilisation au long cours des anticorps anti-CGRP et son récepteur sont inconnues et doivent être très soigneusement testées. • Les agonistes du récepteur du 5HT1F : il s’agit là, non plus de “gépans”, mais de “ditans”, et notamment le lasmiditan [14] qui est un agoniste du récepteur 5HT1f. On le retrouve dans le ganglion trigéminal, dans le noyau caudalis et dans les vaisseaux sanguins cérébraux et périphériques. Le fait qu’il ne participe pas à la vasoconstriction (action neuronale) élimine l’effet secondaire potentiel qui limite l’utilisation des triptans, et il a été démontré qu’il pouvait aussi inhiber l’inflammation durale neurogénique et l’activité neuronale du noyau trigéminal caudalis du tronc cérébral. Il s’agit d’une drogue présentant de faibles effets secondaires, les plus fréquents étant des vertiges, de la fatigue, de la somnolence, des paresthésies et des nausées. • Des récepteurs transitoires potentialisant les récepteurs vanilloïdes (TCPV1) - aussi connus comme récepteurs à la capsaicine - et récepteurs vanilloïdes (TRPV1) sont impliqués tous deux Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164
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dans la régulation de la température du corps et de la nociception. Ils sont localisés à la fois dans le système trigéminal périphérique et central et leur activation aide à la libération du CGRP. La civamide est un agoniste des récepteurs du TRPV1 et des bloqueurs des canaux calciques qui, sélectivement, supprime l’activité nociceptive dans les fibres C en stimulant la libération et la déplétion de neuropeptides tels que le CGRP ou la substance P [15]. • Des antagonistes des récepteurs des orexines A et B sont évalués dans le traitement de la migraine épisodique [16].
• Enfin, les cellules gliales font l’objet d’intenses recherches par extrapolation au ganglion trigéminal car leur activation via la corne dorsale de la moelle induit la libération de cytokines [17]. 3. La neurostimulation : • Stimulation du grand nerf occipital [18] : essentiellement développée dans le traitement de la migraine chronique. Cette technique est celle qui est la plus avancée et testée lors d’essais thérapeutiques à large échelle. Elle peut en cas d’échec être couplée avec la stimulation du nerf supra orbital.
• Stimulation du ganglion sphénopalatin [19] : un stimulateur est implanté via une procédure transorale peu invasive, couplé à un déclencheur externe rechargeable qui met en route le stimulateur en début de crise • Stimulation du nerf vague [20] : un stimulateur externe délivre des stimulations transcutanées de 90 secondes de la branche cervical du nerf vague avec stimulations séparées de 15 minutes. • Stimulation magnétique transcrânienne [21] : sur des modèles animaux il a été montré qu’elle inhibe la dépression corticale envahissante.
Quels sont les problèmes qui vous semblent encore non résolus et les grands enjeux pour les années futures ? 1. Les problèmes non résolus • Une maladie encore méconnue du grand public… et des médecins ! Accéder à la filière de soins ! La migraine touche 12 à 21 % de la population adulte française [22]. La maladie migraineuse peut être très handicapante dans la vie sociale, familiale et professionnelle des patients et peut altérer profondément leur qualité de vie. La maladie migraineuse coûte cher : l’ensemble des coûts avait été estimée à 1 milliard d’euros en France en 2000 pour la migraine épisodique et à près de 2 milliards pour les céphalées chroniques quotidiennes (avec les céphalées avec abus médicamenteux au 1er rang) [23]. Or, seuls 20 % de l’ensemble des sujets migraineux sont médicalement suivis, même si 60 % d’entre eux ont déjà consulté spécifiquement pour leur migraine [22]. Cette pathologie (et donc les patients) souffre encore de nombreux préjugés. Les critères Neurologies • Janvier 2014 • vol. 17 • numéro 164
« Trouver LA véritable cause de l’augmentation du risque vasculaire dans la migraine avec aura devrait permettre une prévention ciblée. » diagnostiques de la classification IHCD-III sont pourtant simples mais encore imparfaitement maitrisés par nos confrères, alors que cette pathologie est la seule pathologie neurologique qu’un médecin généraliste (MG) peut prendre en charge seul dans la grande majorité des cas, sans l’aide du neurologue. Tout comme un MG pose des questions systématiques sur l’existence d’allergie, de tabagisme chez un patient le consultant la première fois, il devrait systématiquement s’enquérir de l’existence de céphalées épisodiques et les caractériser lors d’une première consultation. Les autres acteurs du système de
soins, notamment les pharmaciens, devraient pouvoir être mis à contribution pour l’aide au diagnostic et l’orientation dans le circuit de soins pour leurs clients venant acheter des antalgiques en OTC pour leurs céphalées. • Rester dans la filière de soins ! La qualité de la première consultation est déterminante pour maintenir ou pas le patient dans la filière de soins comme nous avions pu le montrer dans l’étude Framig III [24]. Outre les explications sur la pathologie et la prescription de traitements de crise spécifiques à haut niveau de preuves (AINS et triptans), les traitements de fond sont sous et mal prescrits. Des efforts, notamment de diffusion, des recommandations restent à faire. 2. Les grands enjeux pour les années futures • Les 15 dernières années ont permis des progrès fantastiques dans 39
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la compréhension de la physiopathologie de la migraine avec, en particulier, les phénomènes de dépression corticale envahissante qui sont à la base de l’aura migraineuse ; mais, à ce jour, on ne sait toujours pas si migraine sans aura, forme la plus fréquente, et migraine avec aura partagent la même physiopathologie. Cela est fondamental pour non seulement la compréhension de la maladie mais pour l’aspect thérapeutique. • Par ailleurs, jusqu’à il y a peu de temps, on pensait que les générateurs de la migraine étaient dans le tronc cérébral ; mais une publication toute récente suggère qu’à l’instar de l’algie vasculaire de la face, le vrai générateur est hypothalamique [25]. Les travaux de neuro-imagerie fonctionnelle devraient permettre des avancées significatives dans ces domaines.
• On sait que la migraine avec aura est associée à un risque vasculaire augmenté mais les explications potentielles sont multiples. De plus, on ignore si un traitement préventif efficace de la migraine avec aura est corrélé à une baisse du risque vasculaire. Les enjeux sont colossaux : trouver “la” véritable cause de l’augmentation du risque vasculaire devrait permettre une prévention ciblée. Si un traitement préventif diminue par ailleurs le risque vasculaire cela modifierait profondément nos pratiques. • Au plan génétique, on dispose de nombreuses données sur des loci de susceptibilité à la migraine, mais loci de susceptibilité ne veut pas dire gènes responsables. Les grands travaux d’analyse pangénomique devraient permettre d’affiner la carte génétique de la migraine et
les différentes interactions entre ces loci. • On dispose de nombreux traitements de fond découverts souvent empiriquement, contrairement aux triptans qui ont été élaborés selon la physiopathologie présumée de la migraine. Un traitement de fond spécifique avec un très bon ratio efficacité-tolérance reste à découvrir… l
Correspondance Dr Christian Lucas Service de Neurologie et Pathologie neurovasculaire Hôpital Roger Salengro CHRU de Lille - 59037 Lille Cedex E-mail : christian.lucas@chru-lille.fr
Mots-clés : Migraine, Classification, Génétique, Thérapeutique, Neurostimulation, Risque vasculaire
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