Ne165 complet by Expressions Pharma

Thérapeutique

rééducation

SEP-RR : pourquoi et comment changer de traitement de fond ?

A qui et comment prescrire l’orthophonie en neurologie ?

Mikael Cohen

Antoine Renard

Février 2014 • Volume 17 • 165 • 9 €

d www.neurologies.fr

Revue pluridisciplinaire en neurologie

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Relectrice : Fanny Lentz • Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécil Jeannin • Chef de publicité : Emmanuelle Annasse • Service Abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne, 2 Av Berthelot, ZAC de Mercières BP 60524, 60205 Compiègne cedex Rédacteur en chef Pr Franck Semah (Lille).

sommaire www.neurologies.fr

DOSSIER "TOP 5" des Rencontres de Neurologies

Les "Top 5" des publications récentes en Neurologie : ce qu'ont retenu les experts

Comité de rédaction Dr Alain Ameri (Meaux), Dr Stéphane Auvin (Paris), Dr Nadia Bahi-Buisson (Paris), Dr Yannick Béjot (Dijon), Dr Stéphanie Bombois (Lille), Dr Benjamin Cretin (Strasbourg), Dr Bénédicte Défontaines (Paris), Dr Romain Deschamps (Paris), Dr David Devos (Lille), Dr Michel Dib (Paris), Dr Valérie Domigo (Paris), Dr Olivier Gout (Paris), Dr Antoine Gueguen (Paris), Dr Gilles Huberfeld (Paris), Dr David Laplaud (Nantes), Dr Christine Lebrun-Frénay (Nice), Dr Christian Lucas (Lille), Dr Dominique Mazevet (Paris), Dr Christelle Monaca (Lille), Pr Yann Péréon (Nantes), Dr Sylvain Rheims (Lyon), Dr Catherine Thomas-Antérion (Saint-Etienne), Pr Emmanuel Touzé (Paris), Dr Tatiana Witjas (Marseille), Pr Mathieu Zuber (Paris). Comité de lecture Pr David Adams (Le Kremlin-Bicêtre), Dr Caroline Arquizan (Montpellier), Dr Nadine Attal (Boulogne), Pr Jean-Philippe Azulay (Marseille), Pr Franck Baylé (Paris), Dr Catherine Belin (Bobigny), Dr Florent Borgel (Grenoble), Pr Emmanuel Broussolle (Lyon), Dr Gaëlle Bruneteau (Paris), Dr Catherine Chiron (Paris), Pr Christophe Cognard (Toulouse), Dr Bernard Croisile (Lyon), Pr Philippe Decq (Créteil), Dr Olivier Delalande (Paris), Pr Philippe Derambure (Lille), Dr Thierry Dubard (Reims), Pr Franck Durif (Clermont Ferrand), Dr Marie Girot (Lille), Dr Hassan Hosseini (Créteil), Dr Lucette Lacomblez (Paris), Dr Michel Lantéri-Minet (Nice), Dr Laurent Maurs (Tahiti), Dr Caroline Papeix (Paris), Pr Pascale Pradat-Diehl (Paris), Pr Didier Smadja (Fort-de-France), Dr Bruno Stankoff (Paris), Pr Marc Verny (Paris), Pr Hervé Vespignani (Nancy), Comité scientifique Dr Claude Adam (Paris), Dr Annick Alperovitch (Paris), Pr Philippe Azouvi (Garches), Pr JeanLouis Baulieu (Tours), Dr Gérard Besson (Grenoble), Dr Arnaud Biraben (Rennes), Pr William Camu (Montpellier), Pr Mathieu Ceccaldi (Marseille), Pr Patrick Chauvel (Marseille), Pr François Chollet (Toulouse), Pr Michel Clanet (Toulouse), Pr Philippe Damier (Nantes), Dr Hubert Déchy (Versailles), Dr Jean-Fr ançois Demonet (Toulouse), Pr Didier Dormont (Paris), Pr Gilles Edan (Rennes), Dr Marie-Odile Habert (Paris), Pr Jean-Jacques Hauw (Paris), Dr Lucie HertzPanier (Paris), Dr Pierre Hinault (Rennes), Dr Laurent Laloum (Paris), Dr Gilles Lavernhe (Gap), Dr Denis le Bihan (Saclay), Pr Olivier Lyon-Caen (Paris), Pr Jean-Louis Mas (Paris), Pr Vincent Meininger (Paris), Dr Patrick Metais (Metz), Pr Thibault Moreau (Dijon), Pr Jacques Moret (Paris), Pr Jean-Philippe Neau (Poitiers), Pr Jean-Pierre Olié (Paris), Pr Jean Pelletier (Marseille), Pr Muriel Rainfray (Bordeaux), Dr Danièle Ranoux (Limoges), Pr Jean Régis (Marseille), Dr Pascal Rémy (Corbeil-Essonne), Pr Philippe Ryvlin (Lyon), Pr Yves Samson (Paris), Dr Isabelle Serre (Reims), Pr Pierre Thomas (Nice), Pr Pierre Vera (Rouen), Dr France Woimant (Paris) Neurologies est une publication ©Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai 75011 Paris - Tél. : 01 49 29 29 29 Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : neurologies@expressiongroupe.fr RCS Paris B 394 829 543 N° de Commission paritaire : 0117T78155 ISSN : 1287-9118 Mensuel : 10 numéros par an Les articles de “Neurologies” sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.

Février 2014 • Vol. 17 • N° 165

Atelier des 15e Recontres de Neurologies, coordonné par Thomas de Broucker

Le Top 5 du neuro-vasculaire

Claude Mekies, d'après l'intervention de Mathieu Zuber (Paris) �� p. 66

Le Top 5 de la sclérose en plaques

Claude Mekies, d'après l'intervention de David Laplaud (Nantes) �� p. 69 Le Top 5 des démences Bernard Croisile (Bron-Lyon) �� p. 72 Le Top 5 des mouvements anormaux Emmanuel Flamand-Roze (Paris) �� p. 75 Le Top 5 de la migraine Claude Mekies, d'après l'intervention d'Anne Donnet (Marseille) �� p. 80 Le Top 5 de la génétique Claude Mekies, d'après l'intervention d'Alexandra Durr (Paris) �� p. 82

n ActualitÉs �� p. 54

n Thérapeutique �� p. 56 Gestion du traitement de fond dans la SEP rémittente : Pourquoi et comment changer de traitement ? Mikael Cohen (Nice)

n Prescrire... �� p. 85 L'orthophonie en neurologie : Pour qui ? Comment ? Antoine Renard (Beauvais)

n Appels à projets �� p. 54 n Bulletin d’abonnement �� p. 64 n Neuroagenda - Quand soumettre vos abstracts ? �� p. 64 n Petites annonces �� p. 71 n Rendez-vous de l'industrie �� p. 88 Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages)

actualités Mouvements anormaux

Centres experts Parkinson

ept Centres interrégionaux de coordination pour la maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens (Circ) et 24 Centres experts Parkinson (Cep) seront labellisés d’ici fin 2016. Les 7 Circ : l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière pour l’Île-de-France, le CHRU de Lille pour le Nord-Est, le CHU de Nantes pour l’Ouest, les Hospices civils de

Lyon pour le Sud-Est, le CHU de Bordeaux pour le Sud-Ouest, les Hôpitaux universitaires de Strasbourg pour l’Est et l’Assistance publique-hôpitaux de Marseille pour le Sud-Méditerranée. Afin de les harmoniser, une circulaire de la DGOS datée du 10 décembre a établi le cahier des charges définissant leurs missions et objectifs. ß

Sclérose en plaques

L’ARSEP à la rencontre des patients

e 5 avril, la Fondation pour l’Aide à la Recherche sur la sclérose en plaques organise son 23e rendez-vous patients à Paris. Conférence-débat et ateliers permettront aux malades et à leurs familles de dialoguer avec de nombreux spécialistes de la SEP et de faire le point sur les

avancées scientifiques, thérapeutiques et médicales. Une retransmission en direct est organisée sur le site Internet de l’Arsep de 10h à 13h. Renseignement et inscriptions avant le 25 mars : Tél. 01 43 90 39 39 site : www.arsep.org ß

Démences

Maladie d’Alzheimer au stade asymptomatique

u sein de l’Institut sur la Mémoire et la Maladie d’Alzheimer (IM2A) de l’Université Pierre et Marie Curie, une chaire dotée d’un capital de 3 millions d’euros attribué par le Fonds Axa pour la Recherche à la Fondations partenariale UPMC a été inaugurée. Le professeur Harald Hampel en sera le titulaire. Elle a pour objectif d’améliorer le dépistage de la maladie d’Alzheimer afin d’en prévenir les effets dès le stade asymptomatique, notamment en explorant la piste des biomarqueurs. ß

Appels à projets Appels à projets 2014 de la FFRE

a Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie lance 6 appel à projets de recherche : •“Epilepsie et chimie” : 200 000 euros sur 2 ans.Projet clinique ou fondamental multidisciplinaire, pour développer des molécules appliquées à la recherche, au diagnostic ou au traitement de l’épilepsie ou de comorbidités spécifiques à l’épilepsie. • “Matériel” : 100 000 euros. Un ou plusieurs projets d’acquisition d’équipement destiné à la recherche à l’hôpital, bénéficiant directement aux patients. • Projet FFRE/FRC : 40 000 Euros attribués par la FFRE et financée par la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau. Un ou plusieurs projets de recherche cliniques ou fondamentaux. • Projet TF1/FFRE : 30 000 euros attribués par la FFRE, avec le soutien de TF1. Projet de recherche clinique ou fondamental sur les épilepsies pharmacorésistantes. • Prix Valérie Chamaillard : 30 000 euros attribués par la FFRE et financés par la Fondation de France. Chercheur âgé de moins de 40 ans ; travaux de recherche sur l’épilepsie de l’enfant et/ou de l’adolescent ; • Prix de soutien aux pays émergents : 10 000 euros. Aide à la formation à la recherche clinique en France de médecins hospitaliers ; ou études cliniques en épileptologie ; ou matériel dédié à la recherche clinique en épileptologie. Soumission et informations Date limite : 31 mars 2014 Dossiers en anglais à adresser par mail à :

aoffre@fondation-epilepsie.fr Copie postale à : FFRE, 28 rue Tronchet, 75009 Paris Tél. : 01 47 83 65 62 - E-mail : ear@fondation-epilepsie.fr

Appels à projets 2014 France Alzheimer

rance Alzheimer a lancé ses appels à projets pour l’attribution de financements à des équipes de recherche, par France Alzheimer et ses partenaires, pendant 2 ans. Sciences médicales (conseil scientifique présidé par le Pr Mathieu Ceccaldi) : physiopathologie de la maladie d’Alzheimer et de ses symptômes ; modèles animaux et cellulaires ; identification et développement des marqueurs diagnostiques et pronostiques ; approches cliniques ou fondamentales ; maladies apparentées (DFLT, démences à corps de Lewy, démences vasculaires, démences mixtes). Sciences humaines et sociales (conseil scientifique présidé par le Pr Emmanuel Hirsch) : les enjeux psychologiques ; les enjeux éthiques et juridiques ; les enjeux économiques ; les enjeux anthropologiques et sociologiques. Soumission et informations Date limite : 21 mars 2014 (http://aap.francealzheimer.org) Site : www.francealzheimer.org (rubrique “La recherche scientifique”) Lyne Valentino Tél. : 01 42 97 48 91 - E-mail : aap@francealzheimer.org

thérapeutique

Gestion du traitement de fond dans la SEP rémittente Pourquoi et comment changer de traitement ? n L’utilisation des traitements de fond de première et deuxième lignes dans la sclérose en plaques répond à des critères d’autorisation de mise sur le marché basés sur des critères cliniques et radiologiques. Malgré tout, il existe parfois des situations complexes pour lesquelles la stratégie thérapeutique reste délicate. La mise à disposition de plusieurs molécules immunomodulatrices ou immunosuppressives dans un futur proche risque de complexifier la réflexion et la prise de décision pour le praticien.

Pourquoi est-on amené à discuter un changement de traitement de fond ?

Plusieurs situations peuvent amener à envisager une modification de traitement de fond :

1 - Par manque d’efficacité

La mise à disposition des traitements immunosuppresseurs spécifiques (natalizumab et fingolimod) a permis de définir le concept de “liberté d’activité de la maladie” (Fig. 1), correspondant à une situation de rémission clinique (absence de poussée et de progression du handicap défini par le score EDSS) et radiologique (absence de nouvelles lésions T2 et de prises de contraste par le gadolinium). De ce fait, l’exigence en terme d’efficacité vis-à-vis des traite-

*Service de Neurologie, CHRU de Nice, Hôpital Pasteur

Mikael Cohen*

ments de première ligne devient de plus en plus stricte et peut amener à envisager un switch thérapeutique après une seule poussée survenant sous traitement immunomodulateur bien mené.

e nc le se el Ab ouv T2 n n de ésio l

Rémission

2 - Par crainte des risques liés au traitement

Cette situation concerne surtout les traitements de deuxième ligne actuels (natalizumab et fingolimod). En effet, ces traitements sont extrêmement efficaces, mais exposent le patient à des risques (principalement infectieux), surtout lorsqu’ils sont utilisés de façon prolongée. Le changement de traitement est alors motivé par la nécessité d’éviter un risque d’événement indésirable potentiellement grave. L’expérience de la gestion du risque de LEMP chez les patients traités par natalizumab a souligné toutes les difficultés et la

Ab s de de p ence co ris nt e ra ste

Ab pr sen o du gr ce ha ess de nd ion ica p

e nc e se ssé b u A po de

Figure 1 - Illustration du concept de rémission ou liberté d’activité de la maladie (statut Disease Free en anglais).

complexité dans la gestion de ce type de situation, qui ne peut répondre à des recommandations très précises et nécessite une réflexion au cas par cas.

3 - Par manque d’adhérence au traitement Cette

troisième

situation

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Gestion du traitement de fond dans la SEP rémittente

concerne principalement les traitements de première ligne actuels. En effet, la voie d’administration par auto-injection et les effets secondaires potentiels de ces traitements peuvent parfois mener à une mauvaise observance et à une sensation de perte d’efficacité du traitement.

Gestion d’un traitement de première ligne

Pour un patient traité par un immunomodulateur (interféron bêta ou acétate de glatiramère), la principale problématique est de dépister le plus précocement possible les patients en échec thérapeutique. Cette situation peut résulter d’un manque d’efficacité ou d’une mauvaise adhérence au traitement, souvent liée à la voie d’administration et aux effets secondaires engendrés par cette classe thérapeutique.

La définition actuelle de l’échec thérapeutique

Actuellement, la définition de l’échec thérapeutique correspond au libellé de l’AMM des traitements immunosuppresseurs de deuxième ligne disponibles sur le marché (natalizumab et fingolimod) (voir encadré ci-contre).

Définition de l’échec thérapeutique Chez un patient bénéficiant d’un traitement immunomodulateur bien mené depuis au moins 1 an, l’échec thérapeutique se définit par : • la survenue d’une poussée documentée et traitée pendant les 12 derniers mois ; ET • la présence d’au moins 9 lésions en hypersignal T2 sur une IRM datant de moins de 3 mois ou la présence d’une lésion rehaussée par le gadolinium.

L’échec au traitement immunomodulateur implique-t-il obligatoirement une escalade thérapeutique ?

Lorsqu’un patient est considéré en échec thérapeutique d’un traitement immunomodulateur, le choix le plus courant est d’envisager d’emblée une escalade thérapeutique vers un traitement de deuxième ligne. Cependant, ces traitements - beaucoup plus efficaces - exposent le patient à des risques plus importants. Il se pose donc parfois la question de savoir si un changement de traitement de première ligne peut être proposé au patient. Plusieurs études dans la littérature se sont intéressées à cette question et permettent d’apporter des réponses importantes pour la pratique quotidienne. Parmi ces études, celle réalisée

par l’équipe Barcelonaise de Xavier Montalban [1] a colligé une cohorte de 915 patients présentant une SEP rémittente traitée par un immunomodulateur. Parmi ces patients, 255 ont bénéficié d’un changement de traitement et 165 d’entre eux ont changé pour un autre traitement immunomodulateur. Les résultats montrent que le changement d’immunomodulateur permet d’obtenir une réduction significative du taux annualisé de poussées, quel que soit le schéma thérapeutique envisagé : interféron bêta (IFN) vers interféron bêta, IFN vers acétate de glatiramère (AG), ou AG vers IFN (Tab. 1). Cette efficacité peut être mise sur le compte d’un mode d’action différent entre l’IFN et l’AG, et probablement d’une meilleure adhérence au deuxième traitement lors de la réalisation du switch.

Tableau 1 - Taux annualisé de poussées durant les différentes périodes de traitement. Quel que soit le schéma thérapeutique, le changement de traitement immunomodulateur a permis d’obtenir une réduction significative du taux annualisé de poussées. D’après Rio et al. [3]. Taux annualisé de poussées avant introduction du premier traitement immunomodulateur

Taux annualisé de poussées sous premier traitement immunomodulateur

Taux annualisé de poussées sous deuxième traitement immunomodulateur

Interféron bêta vers interféron bêta

1,1

0,9

0,27

Interféron bêta vers acétate de glatiramère

1,2

1,1

0,25

Acétate de glatiramère vers interféron bêta

1,1

0,82

0,16

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

thérapeutique

D’autre part, les patients développant des anticorps neutralisants contre l’interféron bêta peuvent également être candidats à un changement de traitement de première ligne. Un article de synthèse, publié en 2010 par un groupe d’experts international [2], recommande le dosage des anticorps anti-interféron de façon systématique après 1 à 2 ans de traitement. Les principales mesures de précaution résident dans l’utilisation d’une technique de dosage fiable et le respect des seuils de significativité, qui varient selon la molécule envisagée (interféron bêta-1a ou 1b). Un changement de traitement est recommandé pour les patients développant des anticorps neutralisants à taux significatif et confirmé sur deux prélèvements successifs.

Choix d’un traitement de deuxième ligne

Si une escalade thérapeutique est envisagée, le choix du traitement se discutera principalement entre le natalizumab et le fingolimod. Aucune donnée n’est disponible à ce jour pour comparer l’efficacité de ces deux molécules, qui possèdent les mêmes critères d’AMM. Le choix

se fera donc en accord avec le patient, après avoir exposé les modalités d’administration et les risques liés à chaque traitement. Le tableau 2 reprend les éléments principaux qui peuvent contribuer au choix entre les deux molécules.

Perspectives envisageables avec l’arrivée des nouvelles molécules immunomodulatrices

L’arrivée prochaine ou lors des années à venir de plusieurs nouvelles molécules immunomodulatrices (tériflunomide, fumarate, laquinimod) modifiera probablement la stratégie thérapeutique globale des patients. Ces nouvelles molécules apporteront non seulement un plus grand confort pour le patient grâce à leur mode d’administration par voie orale, mais également de nouvelles perspectives thérapeutiques du fait de leur mode d’action totalement différent par rapport aux molécules disponibles actuellement. Cela renforcera probablement l’intérêt d’un changement de traitement de première ligne chez les patients considérés comme “répon-

Tableau 2 – Arguments permettant d’orienter le choix entre le natalizumab et le fingolimod. Natalizumab

Fingolimod

Patients à haut risque de LEMP Sérologie JC positive Traitement immunosuppresseur préalable Obstacles au diagnostic de LEMP Troubles cognitifs Obstacles à la réalisation d’IRM régulières

Patients séronégatifs pour le VZV Vaccination obligatoire Patients à haut risque sur le plan cardiovasculaire Mise en garde dans le RCP du produit Patients ayant un risque accru d’œdème maculaire Antécédent de rétinopathie Antécédent de maculopathie Antécédent de diabète Présence de cicatrices d’uvéites Patients peu compliants

deurs partiels”, à savoir des patients qui ne remplissent pas les critères d’échec thérapeutique, mais qui ne sont pas en “rémission”, selon les critères énoncés précédemment. Il faudra cependant, au préalable, établir des critères d’évaluation précoces et utilisables à l’échelle individuelle, propres à chaque traitement. Plusieurs études publiées dans la littérature se sont déjà intéressées à ce sujet pour les traitements immunomodulateurs actuels, notamment l’interféron bêta. Les travaux les plus aboutis ont été publiés par l’équipe de Barcelone [3] qui propose d’évaluer l’efficacité du traitement de façon systématique, un an après son instauration, par un examen clinique et une IRM encéphalique. Un score est coté entre 0 et 3 pour définir la réponse au traitement (encadré p. suivante). L’étude a évalué l’intérêt de ce score (calculé après 1 an de traitement) pour prédire une progression du handicap 3 ans plus tard. Les résultats montrent que les patients présentant un score de Rio supérieur ou égal à 2 (soit, le plus souvent, la présence d’une activité clinique et radiologique) ont un risque de progression du handicap beaucoup plus élevé que le reste de la cohorte. Les patients ayant un score calculé à 1 (activité clinique ou radiologique isolée) ont un risque de progression du handicap nettement inférieur mais légèrement plus important que les patients en “rémission”. Ces patients, considérés comme “répondeurs partiels” pourraient donc être candidats dans les années à venir à une réévaluation de la stratégie thérapeutique.

Gestion d’un traitement de deuxième ligne

Les traitements de deuxième Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Gestion du traitement de fond dans la SEP rémittente

ligne présentent une très grande efficacité sur la réduction du risque de poussées et de progression du handicap, mais exposent le patient à des risques (principalement infectieux et carcinologiques) liés à l’immunosuppression prolongée. Dans cette situation, le changement de traitement est principalement motivé par la crainte de survenue d’un événement indésirable grave.

L’expérience de la gestion du risque de LEMP sous natalizumab

L’expérience la plus grande concerne la gestion actuelle du risque de LEMP pour les patients traités par natalizumab. Pour éviter ce risque, de nombreuses stratégies ont été envisagées dans un premier temps : allongement des intercures, réalisation d’une fenêtre thérapeutique, retour à un traitement immunomodulateur… Les résultats sont concordants et globalement décevants. L’interruption permanente ou transitoire du traitement par natalizumab engendre un retour de l’activité inflammatoire de la maladie survenant entre 3 et 4 mois après l’arrêt du traitement [4], quel que soit le traitement utilisé en relais aux perfusions (méthylprednisolone ou immunomodulateur). Dans un deuxième temps, la mise sur le marché du fingolimod a ouvert la possibilité d’un switch thérapeutique qui permettrait d’éviter le risque de LEMP, tout en maintenant un traitement immunosuppresseur d’efficacité comparable au natalizumab. Cette stratégie n’avait cependant pas été évaluée, et aucune recommandation n’a été établie à ce jour par les Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Score de Rio (selon Rio et al., 2006) [3] Critère “IRM” = 1 point, si l’IRM montre l’apparition d’au moins 2 nouvelles lésions T2 ou 1 prise de contraste par le gadolinium. Critère “poussée” = 1 point, si le patient a présenté au moins 1 poussée. Critère “progression” = 1 point, si le score EDSS a progressé d’au moins 1 point de façon confirmée sur une période de 6 mois.

autorités de santé concernant les modalités d’un éventuel switch.

Ne pas négliger les risques liés à l’accumulation des molécules immunosuppressives

La réalisation d’un switch thérapeutique chez un patient traité par immunosuppresseur doit prendre en compte à la fois le risque de réactivation de la maladie, mais également le risque de toxicité ou d’événement indésirable. Pour illustrer cette problématique, une étude publiée cette année [5] souligne le risque de survenue d’une LEMP après l’arrêt du natalizumab. L’article a colligé 17 cas de patients ayant arrêté le natalizumab et chez qui le diagnostic de LEMP a été posé plus de 30 jours après la réalisation de la dernière perfusion (le délai du diagnostic pouvait aller jusqu’à 6 mois). Le switch doit donc être réalisé avec prudence et idéalement en documentant l’évolution de la façon la plus précise possible pour pouvoir argumenter l’imputabilité éventuelle des différents traitements en cas de survenue d’un événement indésirable.

Les résultats de l’étude ENIGM

L’étude ENIGM a colligé une cohorte française de patients ayant bénéficié d’un switch du natalizumab vers le fingolimod [6]. L’ensemble des centres tertiaires

de prise en charge de la SEP en France a participé à ce recueil prospectif, qui a permis de colliger 333 patients. Dans près de 50 % des cas, le switch était motivé par la crainte du risque de LEMP chez des patients présentant une sérologie positive pour le virus JC et ayant été traités par natalizumab pendant plus de 2 ans (30 perfusions en moyenne). Pour les autres patients, le switch était motivé par le développement d’anticorps neutralisants, la survenue de réactions allergiques graves, ou par décision du neurologue ou du patient. Les résultats soulignent un risque de réactivation de la maladie corrélé à la durée de la fenêtre thérapeutique : une durée supérieure à 12 semaines multipliait par 4 le risque de survenue d’au moins une poussée pendant cette période. D’autre part, 20 % des patients ont présenté au moins une poussée durant les 6 premiers mois de traitement par fingolimod. Les patients ayant rechuté pendant la fenêtre thérapeutique avaient un risque relatif multiplié par 4. Enfin, 3 % des patients ont dû arrêter précocement le fingolimod pour des raisons de tolérance, d’inefficacité ou de mauvaise compliance. Les patients ayant bénéficié d’une fenêtre thérapeutique courte n’ont pas présenté d’augmentation du risque de survenue d’événements indésirables cliniques ou biologiques. Les conclusions suggèrent donc de 59

thérapeutique

réaliser une fenêtre thérapeutique courte (inférieure à 12 semaines) pour minimiser le risque de réactivation de la maladie. Un recul plus important sera néanmoins intéressant pour apprécier l’évolution des patients à plus long terme.

1er traitement de première ligne

Evaluation systématique

Réponse partielle :

autre traitement de 1re ligne

Répondeur optimal :

poursuite du traitement

Conclusions et perspectives

Le changement de traitement de fond est une problématique complexe, notamment lorsqu’il s’agit de discuter la poursuite d’un traitement immunosuppresseur au long cours. Dans ce type de situation, la décision est souvent discutée au cas par cas, avec le patient. Les résultats de l’étude ENIGM montrent par ailleurs qu’il faudra évaluer les différentes stratégies de switch lorsque de nouvelles molécules seront disponibles sur le marché. Pour les patients sous immunomodulateur, le changement vers un traitement de seconde ligne répond à des critères d’AMM

Echec thérapeutique : Traitement de 2e ligne

Evaluer les stratégies de switch et les risques liés à l'accumulation des traitements

Figure 2 - Synthèse de l’évaluation et de la gestion des traitements de fond.

précis, mais l’arrivée de nouveaux traitements dans un futur proche nécessitera de revoir l’ensemble de la stratégie thérapeutique, notamment pour les patients répondeurs partiels (Fig. 2). La mise en place de réunions de concertation thérapeutique depuis quelques années permet également de discuter et de formuler une proposition collégiale dans les situations les plus complexes. n

Correspondance Dr Mikael Cohen Service de Neurologie CHRU de Nice, Hôpital Pasteur BP 69 - 30, voie Romaine 06002 Nice Cedex E-mail : cohen.m@chu-nice.fr

Mots-clés : Sclérose en plaques, Traitement de fond, Switch, Immunomodulateurs, Immunosuppresseurs, Echec thérapeutique, Gestion des risques

Bibliographie 1. Río J, Tintoré M, Sastre-Garriga J et al. Change in the clinical activity of multiple sclerosis after treatment switch for suboptimal response. Euro J Neurol 2012 ; 19 : 899-904. 2. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010 ; 9 : 740-50. 3. Río J, Nos C, Tintoré M et al. Defining the response to interferon-beta in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2006 ; 59 : 344-52.

4. O’Connor PW, Goodman A, Kappos L et al. Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology 2011 doi:10.1212/WNL.0b013e31821e7c8a 5. Fine AJ, Sorbello A, Kortepeter C, Scarazzini L. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab discontinuation. Ann Neurol 2014 ; 75 (1) : 108-15. 6. Cohen M et al. accepté pour publication dans JAMA Neurology au jour de rédaction de cet article.

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

neuro agenda

19es Journées d’ElectroNeuroMyoGraphie 4-6 juin 2014, Saint-Etienne

EHMTIC 2014 - 4th Europeran Headache and Migraine Trust International Congress

Société Francophone d’ElectroNeuroMyoGraphie

18-21 septembre 2014, Copenhague

• Renseignements et inscriptions Le Public Système PCO 38, rue Anatole France -92594 Levallois-Perret Cedex Tél. : 01 70 94 65 29  - E-mail : cdeponcins@lepublicsysteme.fr Site : www.enmg2014.org/

• Renseignements et inscriptions Kenes International 1-3, rue de Chantepoulet P.O. Box 1726 -CH-1211 Genève 1, Suisse Tél. : +41 22 908 0488 - Fax : +41 22 906 9140 E-mail : ehmtic@kenes.com - Site : www.ehmtic2014.com

11th european congress on epileptology 29 juin-3 juillet 2014, Stockholm • Renseignements et inscriptions 2014 ILAE/IBE Congress Secretariat 7 Priory Hall, Stillorgan Road, Blackrock, Co. Dublin, Ireland Tél. : +353 1 205 6720 - Fax : +353 1 205 6156 E - mail: stockholm@epilepsycongress.org Site : www.epilepsystockholm2014.org/

World Congress on Neuro-therapeutics : dilemnas, debates & discussions 4-7 septembre 2014, Bâle • Renseignements et inscriptions E-CongressMed 20 Lincoln St. - Tel Aviv 67134 - Israel Tél. : +972 73 706 6950 - Fax : +972 3 725 6266 E-mail : dddn@congressmed.com Site : www.congressmed.com/neurology/

Quand soumettre vos abstracts ? z 9th World Stroke Congress 22-25 octobre 2014, Istanbul Date limite de soumission : 8 avril 2014 Site : www.world strokecongress.com

z ECTRIMS – ACTRIMS 2014 - 10-13 septembre 2014, Boston Date limite de soumission : 28 avril 2014 Site : www.msboston2014.org/

z EHMTIC 2014, 18-21 septembre 2014, Copenhague, Date limite de soumission : 29 avril 2014 Site : www.ehmtic2014.com

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dossier A retenir des publications récentes : les « TOP 5 » des 15e Rencontres de Neurologies

a neurologie est une discipline dont le champ de compétence est très vaste, comportant de nombreuses sur-spécialités complémentaires, parfois très éloignées les unes des autres. Epilepsies, Douleur et Céphalées, Vasculaire, Nerf périphérique et Myologie, Génétique, Oncologie, Maladies du Mouvement, Maladies Inflammatoires dont la sclérose en plaques, Cognition et Démences, Maladies Infectieuses, etc. Les neurologues, surspécialisés ou non, ne peuvent pas embrasser l’ensemble de la littérature publiée chaque année dans l’ensemble de la discipline. Quelle meilleure façon de partager ses connaissances et de se tenir informé en temps réel que de confier à 6 experts des surspécialités principales de notre discipline, chaque année, au cours d’une après-midi dense et passionnante, la mission de faire un point pratique, didactique, utile à notre pratique quotidienne, sur les publications essentielles de l’année écoulée ou récentes. La nouveauté de cette année fera le bonheur de celles et ceux qui n’ont pas pu assister à la session des TOP

5 de décembre 2013 et de celles et ceux qui veulent se rafraîchir la mémoire quelques semaines plus tard : les orateurs ont su en tirer la substantifique moelle, pour certains avec l’aide de Claude Mekies, pour nous la livrer sous une forme concentrée et didactique particulièrement réussie. La qualité des interventions des orateurs a permis cette conversion écrite de haut niveau dans laquelle le lecteur pourra retrouver les points essentiels de l’année écoulée et les référencesclés retenues par chaque expert. Merci à Bernard Croisile, Anne Donnet, Alexandra Durr, Emmanuel Flamand-Roze, David Laplaud, et Mathieu Zuber d’avoir consacré leur temps et leurs grandes compétences à l’édition 2013. Merci à Claude Mekies qui a mis ses compétences et son intelligence de la communication au service de cette mise en forme particulièrement réussie. Thomas de Broucker (Service de Neurologie, Hôpital Delafontaine, SaintDenis) Coordinateur de l’atelier Top 5

• L e Top 5 du neuro-vasculaire ��p. 66 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention de Mathieu Zuber (Paris)

• Le Top 5 de la sclérose en plaques ��p. 69 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention de David Laplaud (Nantes)

• Le Top 5 des démences ��p. 72 Bernard Croisile (Lyon)

• L e Top 5 des mouvements anormaux ��p. 75 Emmanuel Flamand-Roze (Paris)

• L e Top 5 de la migraine �� p. 80 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention d’Anne Donnet (Marseille)

• Le Top 5 de la génétique ��p. 82 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention d’Alexandra Durr (Paris)

Retrouvez sur www.neurologies.fr : les podcasts de l’atelier “TOP 5” et les entretiens de Claude Mekies avec les orateurs

dossier

Le Top 5 du neuro-vasculaire

Claude Mekies*, d’après l’intervention de Mathieu Zuber

Entretien avec Mathieu Zuber et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Si l’incidence des AVC augmente pour toutes les tranches d’âge, la mortalité est en baisse dans les pays dits industrialisés. • Les résultats de l’étude INTERACT 2 vont dans le sens d’une stratégie de prise en charge “agressive” de la PA à la phase aiguë de l’hémorragie cérébrale. • Infarctus cérébral et traitements endovasculaires d’urgence : des essais pour l’instant négatifs. A suivre... • L’étude CHANCE remet en scène la double antiagrégation plaquettaire. • Nouveaux anticoagulants oraux et FA : des avantages et des inconvénients.

1– Données épidémiologiques mondiales : l’incidence des AVC augmente GBD Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2013, Oct 24 ; online : doi:10.1016/ S0140-6736 (13) 61953-4.

L’incidence des AVC se situe aux alentours de 200/100 000 (en France : 130 à 150 000 par an) ; l’âge moyen est d’environ 70 ans ; et il s’agit du premier évènement vasculaire majeur et de la première cause de mortalité chez la femme en France. On assiste à une augmentation de l’incidence dans le monde, du fait du vieillissement de la population (pays dits industrialisés) et de l’augmentation des facteurs de * Polyclinique du Parc, Toulouse — c.mekies@wanadoo.fr

risque (pays dits en voie de développement). L’incidence augmente pour toutes les tranches d’âge, y compris entre 20 et 64 ans, mais également avant 20 ans (83 000 dans le monde). Mais la mortalité est en baisse dans les pays dits industrialisés, et plutôt en augmentation dans l’Europe de l’Est et l’Asie de l’Est.

2 – Prise en charge de la pression artérielle à la phase aiguë de l’hémorragie cérébrale : l’étude INTERACT 2 Anderson CS, Heeley E, Huang Y et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013 ; 368 : 2355-65.

L’accroissement du volume de l’hématome est fréquent au cours des premières heures, très souvent en lien direct avec l’aggravation

neurologique. Le principal facteur de risque de cet accroissement est le niveau de la pression artérielle. Cette étude a permis de suivre des patients victimes d’une hémorragie cérébrale datant de moins de 6 heures et présentant en phase aiguë une PAS entre 150 et 220 mmHg. Les patients ont été randomisés en deux groupes : • le premier (N = 1 399) bénéficiant d’une stratégie de baisse de la PA “standard” (PAS < 180 mmHg) ; • le deuxième (N = 1 430) bénéficiant d’une stratégie de baisse le la PA “agressive” (PAS < 140 mmHg). Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patients autonomes à 3 mois (mRANKIN 0-2). Si l’on s’intéresse aux patients à 3 mois ayant un RANKIN entre 3 et 5 (incapacité majeure) ou un RANKIN à 6 (décédés), le résultat est à la limite de la significativité (52 % pour le groupe “intensif ” vs 55 % pour le groupe “standard” ; avec un odds Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 du neuro-vasculaire

ratio de 0,87 ; IC 95 % = 0,75–1,01 ; p = 0,06). Ces résultats deviennent significatifs si l’on exclut les patients décédés (RANKIN 6).

tement dans le groupe endovasculaire). > Essai négatif.

Ces données vont probablement nous faire évoluer vers une stratégie de prise en charge “aggressive” de la PA à la phase aiguë de l’hémorragie cérébrale, avec deux questions supplémentaires : • Quid d’un traitement hyperurgent (quelques minutes INTERACT 3) ? • Quid de protocoles utilisant des traitements différents ?

Cent dix-huit patients présentant un infarctus cérébral ont bénéficié d’un traitement dans les 8 h (stratification : existence d’une pénombre ou non à l’imagerie) : 59 ont été traités par thrombolyse IV versus 59 ayant eu un traitement endovasculaire. Le temps médian d’inclusion était de 5 h 30. > Essai négatif.

3 – Infarctus cérébral et traitement endovasculaire d’urgence : 3 essais cliniques publiés en 2013 • Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013 ; 368 : 904-13. • Kidwell CS, Jhan R, Gorbein J et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013 ; 368 : 914-23. • Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl Med J 2013, 368 : 893-903.

Synthesis Expansion

Trois cent soixante-deux patients présentant un infarctus cérébral ont bénéficié d’un traitement dans les 4h30 : 181 traités par thrombolyse IV ont été comparés à 181 traités par thrombolyse IV + traitement endovasculaire (1 h de plus pour débuter le traiNeurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

L’Etude MR RESCUE

L’Etude IMS III

Six cent cinquante-six patients ont été inclus entre 2006 et 2012 (sur les 900 prévus). Ils devaient présenter un infarctus cérébral avec NIHSS > 8, une occlusion ACI/M1 de l’ACM ou du TB. Ils ont été traités par thrombolyse IV (< 3 h) puis ont été randomisés dans les 40 minutes après le début de la perfusion entre : • un groupe non interventionnel (N = 222) ; • un groupe interventionnel (N = 434) : angiographie + cathétérisme si occlusion accessible (thrombolyse IA ou thrombectomie) avec un début de procédure inférieur à 5 h. Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients autonomes (mRankin 0-2) à 3 mois. Résultats sur le critère de jugement principal : groupe non interventionnel 38,7 % versus groupe interventionnel 40 % (NS). L’étude a été arrêtée au titre du principe de futilité. Le résultat était inchangé pour les infarctus cérébraux graves (NIHSS > 20). Les taux d’hémorragies cérébrales (~ 6 %) et la mortalité à M3 (~ 20 %) étaient identiques.

Cela dit, de nombreuses imperfections méthodologiques peuvent être discutées : critères de recrutement variables, temps d’accès à la neuroradiologie interventionnelle, matériel de cathétérisme évolutif dans le temps, sélection des patients modifiée au cours des études. Des études utilisant une nouvelle génération de matériels doivent être réalisées. Certains essais sont en cours en associant les ultrasons (Doppler transcrânien), sans compter l’étude française THRACE.

4 – La double antiagrégation plaquettaire à nouveau en scène Wang Y, Johnston C, Wong L et al. Clopidogrelwith aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Eng J Med 2013 ; 369 : 11-9.

Selon les recommandations de la HAS, nous disposons de trois modalités antiagrégantes plaquettaires dont l’efficacité a été validée : • l’aspirine (50-325 mg) ; • le clopidogrel (75 mg) ; • le dipyridamole (200 mg) + aspirine (25 mg x 2). L’étude MATCH (Lancet 2004, 364 : 331-7) n’avait pas montré de bénéfice à la double antiagrégation plaquettaire aspirine-clopidogrel versus clopidogrel seul, et avait mis en évidence une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale dans le groupe aspirine-clopidogrel. Les résultats de l’étude CHANCE remettent en scène 67

dossier la double antiagrégation plaquettaire associant aspirine et clopidogrel. Mille cinq cent quatorze patients, sans limite d’âge, ont été recrutés en Chine. Ils devaient présenter un infarctus cérébral mineur (NIHSS < 4) ou un AIT (ABCD2 > 4) avant 24 h. Ils ont reçu le traitement suivant : • aspirine (A) 75 mg ; • vs aspirine 75 mg + clopidogrel 75 mg (A+ C) (J1 : 300 mg) pendant 3 semaines, puis clopidogrel 75 mg seul. Le traitement a été débuté dans les 24 h après l’IC/AIT. Le critère de jugement principal (CJP) était la survenue d’un AVC à 3 mois. Les résultats étaient significatifs pour le CJP : 8,2 % A+C vs 11,7 % A (p < 0,001) avec une diminution du risque relatif d’AVC de 32 % en faveur du groupe A+ C. Le nombre d’hémorragies (0,3 %) était identique dans les deux groupes. Les étapes suivantes sont de reproduire ces résultats (étude POINT aux USA). Par ailleurs, certaines équipes s’intéressent à la triple antiagrégation plaquettaire (étude TARDIS). Des études sur d’autres molécules sont en cours (ticagrelor, prasugrel).

5 – Nouveaux anticoagulants et fibrillation atriale : la fin annoncée des AVK ? Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2013 ; 369 : 2093-104.

Il faut savoir que la fibrillation atriale non valvulaire (FA) est la cause majeure d’infarctus cérébral et est appelée à croître (épidémie liée à l’âge). 50 à 70 % des patients avec FA connue avant l’AVC ne sont pas traités par AVK, le plus souvent en l’absence de contre- indication. Une récente méta-analyse (Miller et al., Am J Cardiol 2012) montre que les nouveaux anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) font aussi bien que les AVK et sont nettement mieux tolérés (moins d’hémorragies cérébrales). Les résultats de l’étude ENGAGE avec l’edoxaban ont été publiés en 2013. 21 105 patients ont été inclus et répartis en 3 bras : • edoxaban forte dose ; • edoxaban faible dose ; • warfarine. Les résultats ont été significatifs

Mots-clés : Pathologies neurovasculaires, AVC, Epidémiologie, Hémorragie cérébrale, Tension artérielle, Infarctus cérébral, Traitement endovasculaire, Antiagrégants plaquettaires, Nouveaux anticoagulants oraux, Edoxaban

sur la survenue d’évènements vasculaires, en faveur du groupe edoxaban forte dose vs warfarine uniquement. Concernant les hémorragies majeures, on en retrouve davantage dans le groupe edoxaban forte dose par rapport au groupe edoxaban faible dose, mais le risque dans ces deux groupes reste inférieur à celui du groupe warfarine. Ces résultats permettront d’avoir à disposition à terme de nombreux nouveaux anticoagulants. • Leurs avantages restent l’absence de surveillance biologique, l’absence de précaution alimentaire, l’absence d’interaction médicamenteuse majeure, la diminution du risque de saignement intracrânien. • Leurs inconvénients sont l’absence de test d’évaluation de l’anticoagulation en routine, l’absence d’antidote à l’heure actuelle, les effets potentiellement plus néfastes d’une mauvaise observance et une expérience clinique encore très limitée. n

Correspondance Pr Mathieu Zuber Service de Neurologie et Neurovasculaire Groupe hospitalier Saint-Joseph 185 rue Raymond Losserand 75 674 Paris Cedex 14 E-mail : mzuber@hpsj.fr

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

dossier

Le Top 5 de la sclérose en plaques Claude Mekies*, d’après l’intervention de David Laplaud

Entretien avec David Laplaud et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Il n’y a pas de preuve de surrisque de SEP en fonction des saisons. Une surconsommation de sel pourrait jouer un rôle dans les pays occidentaux. • Dans la SEP-RR, la diminution des capacités de prolifération des lymphocytes T régulateurs est corrélée au handicap. • Le lien entre insuffisance veineuse chronique et SEP : définitivement écarté ! • L’étude SELECT montre l’efficacité du daclizumab, anticorps anti-récepteur de l’interleukine 2. • Il existe dans les lésions démyélinisées des précurseurs des oligodendrocytes, cible thérapeutique potentielle.

David Laplaud nous a fait part de l’actualité 2013 dans le domaine de la sclérose en plaques, au travers de trois grandes thématiques.

Les hypothèses avancées, et déjà bien documentées, sont essentiellement l’association à certains facteurs tels que l’ensoleillement et le taux sérique de vitamine D.

• SUR LE PLAN PHYSIOPATHOLOGIQUE •

A côté de cela, des études avaient mis l’accent sur le risque de développer une SEP en fonction du mois de naissance, avec un surrisque au printemps (notamment en mai et juin). Il s’agissait, pour toutes ces publications, d’études cascontrôles, avec, pour les contrôles, le principe que la répartition des naissances était homogène.

1 – SEP et facteurs environnementaux • Fiddes B, Wason J, Kemppinen A et al. Confounding underlies the apparent month of birth effect in multiple sclerosis. Ann Neurol 2013 ; 73 : 714-20. • Kleinewedtfield M, Manzel A, Titze J et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 2013 : doi:10.1038.

• Il existe une hétérogénéité de la prévalence de la SEP dans le monde, avec une nette variation en fonction de la latitude. * Polyclinique du Parc, Toulouse - c.mekies@wanadoo.fr

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

En fait, il existe une hétérogénéité du nombre de naissances dans la population générale, avec une saisonnalité faisant apparaître une augmentation des naissances au printemps. Ce facteur correctif n’ayant jamais été pris en compte a été appliqué dans cette étude. Les résultats de l’étude de Fiddes et al. montrent que le risque de SEP en fonction des saisons n’apparaît pas significatif. Le message

est donc qu’il n’y a pas de preuve de surrisque de SEP en fonction des saisons. Concernant les facteurs environnementaux, et si l’on revient à la répartition de la prévalence de la SEP dans le monde, au-delà de la latitude, on peut remarquer que la SEP touche surtout les pays développés. • Sur le plan physiopathologique, les lésions de SEP mettent en évidence une infiltration de lymphocytes T qui sécrètent de l’interleukine 17 (IL17) [1, 2]. Une publication récente (Kleinewedtfield et al. ) a montré que l’administration de sel chez des souris augmente l’infiltrat inflammatoire dans les lésions, avec augmentation de cellules IL17-positives. Un lien a donc été fait entre la consommation de sel, nettement supérieure dans les pays développés où l’on consomme des plats préparés (riches en sel), et l’augmentation de prévalence, ce qui peut expliquer les données épidémiologiques de la sclérose en plaques. 69

dossier 2 – Une proliféraion des lymphocytes T régulateurs Carbone F, De Rosa V, Carrieri PB et al. Regulatory T cell proliferative potential is impaired in human autoimmune disease. Nat Med 2014 ; 20 : 69-74. Epub 2013 Dec 8.

Dernier message sur la physiopathologie de la SEP : le rôle des lymphocytes T régulateurs dans la diminution de la fréquence des maladies auto-immunes. Cette étude a montré une dérégulation des capacités des lymphocytes T régulateurs dans la SEP. Il s’agit surtout d’une diminution des capacités de prolifération. Dans la SEP récurrente-rémittente, la diminution des capacités de prolifération a été corrélée au handicap. Par ailleurs, sur le plan neuropathologique, on ne retrouve pas de lymphocytes T régulateurs dans les lésions de SEP.

• SUR LE PLAN CLINIQUE •

3 – La fin de la théorie de Zamboni Traboulsee AL, Knox KB, Machan L et al. Prevalence of extracranial venous narrowing on catheter venography in people with multiple sclerosis, their siblings, and unrelated healthy controls: a blinded, case-control study. Lancet 2013, Oct 8 ; DOI : 10.1016/ S0140-6736 (13) 61 747– X.

David Laplaud rappelle que l’insuffisance veineuse chronique et son rôle dans la SEP ont été à l’origine d’une grande controverse faisant suite aux publications de Zamboni. Plusieurs études n’ont jusque-là pas réussi à reproduire les résultats obtenus par cette équipe. 70

Traboulsee et al. ont publié en 2013 les résultats d’une cohorte de 177 patients (79 SEP et 98 contrôles) ayant bénéficié d’une évaluation du système veineux : 171 avec exploration par ultrasons (une étude veineuse dynamique explorée dans différentes positions), 149 patients évalués par veinographie. Les patients SEP étaient appariés aux patients contrôles. Les résultats ne montrent pas de différence entre les patients et les témoins quels que soient les critères d’évaluation choisis. On peut noter que la prévalence des sténoses veineuses est très fréquente, même dans la population générale. Cette étude signe semble-t-il la fin de la polémique sur le rôle potentiel de l’insuffisance veineuse dans la SEP.

• SUR LE PLAN THéRAPEUTIQUE•

David Laplaud a indiqué que la littérature dans ce domaine est moins riche qu’en 2012.

4 – Daclizumab : les résultats de l’étude SELECT Gold R, Giovannonni G, Selmaj K et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013 ; 381 : 2167-75

Le daclizumab est un anticorps antirécepteur de l’interleukine 2, interagissant avec les lymphocytes T et les macrophages. L’étude SELECT est une étude randomisée, contrôlée versus placebo. Deux bras de daclizumab

(150 et 300 mg) ont été comparés au placebo sur une durée de un an. Les résultats, concernant le critère principal, montrent une diminution significative du taux annualisé de poussées de 55 % par rapport au placebo. Concernant les critères secondaires, on notera une diminution significative du nombre de lésions Gd+.

5 – La remyélinisation Deshmukh VA, Tardif V, Lyssiotis CA et al. A regenerative approach to the treatment of multiple sclerosis. Nature 2013 ; 502 : 327-32.

Au-delà des traitements de fond, plusieurs travaux ont évalué la possibilité de traitements visant à augmenter la remyélinisation : la démarche était de prendre des précurseurs d’oligodendrocytes et de screener des molécules susceptibles d’augmenter la différenciation oligodendrocytaire. Parmi elles, la benzatropine (anticholinergique ayant un impact sur les récepteurs muscariniques à l’acétylcholine M1 et M3) a retenu l’attention et conduit à cette étude récente. Cette molécule a permis de confirmer, in vitro, l’augmentation très significative de la remyélinisation. Par ailleurs, ce produit a été testé in vivo dans 2 modèles. • Dans un modèle d’immunisation classique chez la souris (Encéphalite Allergique Expérimentale, EAE), il est déjà connu que les interférons et le fingolimod réduisent la réaction inflammatoire. Si on donne à ces souris de la benzatropine avant de les immuniser (de manière prophylactique), celles-ci ne font quasiment pas de maladie. Si on traite les souris au moment de l’inflammation, on observe un pic Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 de la sclérose en plaques

d’inflammation, peut-être moins marqué, mais avec une récupération tout à fait correcte. Par ailleurs, il n’y a pas de 2e pic inflammatoire. Sur le plan neuropathologique, on retrouve des cellules différenciées qui ont permis une remyélinisation. • Ces résultats ont été reproduits sur un modèle toxique : la cuprizone, administrée chez la souris, détruit la myéline du SNC. Si on arrête de donner le toxique, au bout d’un certain temps, les souris remyélinisent. Cette remyélinisation est très nette-

ment accélérée chez des souris traitées par benzatropine. Cette étude montre donc qu’un produit déjà présent dans notre pharmacopée peut interagir avec la rémyélinisation et pourrait être intéressant dans la SEP. Cela est une piste ouverte au développement de molécules dans cette classe thérapeutique. Le message est qu’il existe dans les lésions démyélinisées des précurseurs des oligodendrocytes. Ce n’est donc pas un défaut de production, mais un défaut dans la différenciation de ces précurseurs. n

Correspondance Dr David Laplaud Service de Neurologie/Inserm UMR1064 CHU de Nantes Hôpital Guillaume et René Laennec Bd Jacques Monod 44 093 Nantes Cedex 01 E-mail : david.laplaud@univ-nantes.fr

Mots-clés : Sclérose en plaques, Facteurs environnementaux, Saison, Consommation de sel, Physiopathologie, Lymphocytes T, Interleukine17, Insuffisance veineuse chronique, Daclizumab, Remyélinisation, Benzatropine

Bibliographie 1. Kebir H, Kreymborg K, Ifergan I et al. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat Med 2007 ; 13 : 1173-5

2. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ et al. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am J Pathol 2008 ; 172 : 146-55.

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Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

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dossier

Le Top 5 des démences

Entretien avec Bernard Croisille et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

Bernard Croisile*

5 messages clés • Auguste Deter, première patiente décrite par Alois Alzheimer, avait une mutation du gène de la PSEN 1. • Des facteurs de risque ou de protection modulent l’expression clinique de la pathologie Alzheimer. • Un trouble de la mémoire épisodique n’exclut pas une DFTc, au contraire ! • APP : des signatures développementales (dyslexie, gaucherie) influenceraient la topographie des lésions d’une pathologie neurodégénérative ultérieure. • Réduction de la prévalence de la démence en 20 ans au Royaume-Uni.

1 – Retour sur le cas princeps d’Alois Alzheimer... Müller U, Winter P, Graeber MB. A presenilin 1 mutation in the first case of Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 129-30.

A l’heure de l’Evidence-Based Medicine, plus aucun cas unique n’est publié par les revues scientifiques, sauf s’il est vraiment exceptionnel ! Ce qui est le cas lorsqu’il s’agit d’Auguste Deter, la première patiente décrite par Alois Alzheimer en 1906. En retrouvant l’observation clinique et les lames microscopiques originales d’Alois Alzheimer, on a appris qu’Auguste Deter présentait bien les lésions typiques d’une maladie d’Alzheimer (atrophie corticale, plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires) et que son génotypahe ApoE était ε3/ε3. Du fait de son décès à 55 ans, une question s’est toujours posée, s’agissait-il d’un cas sporadique ou d’une forme génétique héréditaire autosomique * Service de neuropsychologie, Hôpital neurologique, Bron-Lyon

dominante par mutation sur les gènes de l’APP, de la PSEN 1 ou de la PSEN 2 ? L’article de Müller apporte la réponse : Auguste Deter présentait une mutation sur le gène de la PSEN 1.

2 – Des facteurs de risque (haut risque) ou de protection (faible risque) modulent l’expression clinique de la pathologie Alzheimer Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 207-16.

Le contexte

Jack et al. (2010) ont développé un modèle hypothétique de l’évolution chronologique des biomarqueurs et des stades cliniques dans la maladie d’Alzheimer. Ce modèle a été critiqué en raison de faits troublants, tels que des divergences entre les données neuropathologiques et les mesures in vivo (en terme de chronologie et

de sévérité) et l’existence d’une hétérogénéité inter-individuelle nécessitant de prendre en compte des facteurs accélérateurs ou retardateurs de la survenue clinique.

Les messages

Alors que les formes génétiques résultent d’un excès de production amyloïde, les formes sporadiques découlent d’une élimination insuffisante de l’amyloïde. Les processus amyloïde et tau sont indépendants mais synergiques : la pathologie tau apparaît en premier (tronc cérébral, régions limbiques), mais sans expression clinique jusqu’à ce que la pathologie amyloïde accélère, selon des mécanismes inconnus, la propagation de tau. La révision du modèle par Jack et al. (2013) n’utilise plus la sévérité clinique comme abscisse mais le temps (Fig. 1). Il intègre aussi que la présence d’anomalies neuropathologiques tau in vitro précède les anomalies détectables in vivo des autres biomarqueurs, y compris amyloïdes. Des facteurs de risque (haut risque) ou de protection (faible risque) modulent l’expression clinique de Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des démences

3 – Formes comportementales des démences fronto-temporales : avec ou sans amnésie épisodique... Bertoux M, de Souza LC, Corlier F et al. Two distinct amnesic profiles in behavioral variant frontotemporal dementia. Biol Psychiatry 2013 Sep 30. pii : S0006-3223 (13) 00770-1. doi : 10.1016/j.biopsych.2013.08.017.

Le contexte

Classiquement, la mémoire épisodique est considérée comme conservée dans les formes comportementales de démences fronto-temporales (DFTc). Ceci est confirmé par les nouveaux critères 2011 de DFTc. En fait, il existe une amnésie sévère chez 15 % des patients DFTc autopsiés et des troubles de la mémoire chez les patients DFTc qui évoluent rapidement. Le tableau clinique de DFTc est biologiquement hétérogène, puisque 7 à 22 % des patients ayant un syndrome fronto-temporal ont une biologie Alzheimer. Il existe en outre de nombreux patients qualifiés de phénocopies : tableaux stables + imagerie normale.

Les résultats

Avec le test de mémoire du RL/RI16, les résultats du groupe DFTc sont intermédiaires entre Alzheimer et témoins. Mais le groupe des 44 patients DFTc est hétérogène, avec deux Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Amyloïde dans le LCR PET amyloïde Tau dans le LCR IRM et PET-FDG Déficit cognitif

él e

vé

Démence

ef qu

MCI

aib le

Ri sq

Seuil de détection

R is

Max

Anomalies des biomarqueurs

la pathologie Alzheimer : pour un même profil de biomarqueurs, deux sujets peuvent être à des stades cliniques différents, l’un sera cliniquement sain, alors que l’autre sera au stade démentiel de maladie d’Alzheimer.

Normal Min Temps

Figure 1 – Nouveau modèle intégrant les biomarqueurs et l’immuno-histologie de la maladie d’Alzheimer. D’après Jack et al. , 2013.

pics de patients selon leurs résultats au RL/RI-16. Un sousgroupe de 24 patients DFTc (55 %) a un profil d’amnésie épisodique proche de celui des patients Alzheimer. L’autre sousgroupe de 20 patients DFTc est comparable aux témoins. Aucune divergence n’est observée entre les 2 sous-groupes de DFTc aux plans démographique et cognitif.

Le message

Un trouble de la mémoire épisodique n’exclut pas une DFTc.

4 – La gaucherie et les troubles de l’apprentissage favoriseraient le type d’APP Miller ZA, Mandelli ML, Rankin KP, et al. Handedness and language learning disability differentially distribute in progressive aphasia variants. Brain 2013 ; 136 (Pt 11) : 3461-73.

Le contexte

Mesulam avait suggéré que les aphasies primaires progressives (APP) étaient plus souvent dyslexiques.

Les résultats

Miller et al. (2013) montrent qu’il y a plus de non-droitiers (5 ambidextres, 1 gaucher contrarié, 11 gauchers) dans la forme sémantique d’APP : 18 % contre 8-10 % attendus (p = 0,01). Il n’y a pas de différences anatomiques ou cliniques entre les patients avec APP sémantiques selon qu’ils soient droitiers ou non. On note moins d’asymétrie du planum temporale dans l’APP sémantique par rapport aux témoins. Il y a plus de dyslexiques dans l’APP logopénique : 25 % contre 5-10 % attendus (p < 0,001). Les troubles de l’apprentissage (dyslexie) favoriseraient ainsi une vulnérabilité sélective pour la pathologie Alzheimer qui est plus souvent observée dans l’APP logopénique. Ces cas d’APP logopénique dyslexiques sont associés à un début plus précoce, des troubles langagiers plus isolés et une atrophie plus focalisée de la jonction temporo-pariétale gauche (région impliquée dans la dyslexie développementale).

Le message

Des signatures développementales influenceraient la topographie des lésions biologiques d’une pathologie neurodégénérative ultérieure. 73

dossier Tableau 1 – Dyslexie, gaucherie et APP. APP logopéniques

APP non fluentes

APP sémantiques

Non droitiers (8 à 10 % attendus)

10 %

4 %

18 %

Dyslexiques (5 à 10 % attendus)

25 %

2 %

3 %

5 – Dans une population en bonne santé, moins de patients avec une démence Matthews FE, Arthur A, Barnes LE et al., on behalf of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Collaboration. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet 2013 ; 382 : 1405-12.

Le contexte

Nous sommes confrontés à une explosion mondiale de la prévalence et de l’incidence des démences, avec actuellement 34 millions de patients.

Les résultats

Matthews et al. (2013) ont comparé, dans les mêmes régions du Royaume-Uni, la prévalence de la démence à 20 ans d’intervalle. Entre 1991 et 2011, le pourcentage de déments de plus de 65 ans au Royaume-Uni est passé de 8,3 % à 6,5 %. Cette diminution de la prévalence concerne aussi bien les

hommes (diminution de 7,4 % à 4,9 %) que les femmes (réduction de 9,4 % à 7,7 %). En 1989-1994, le nombre estimé de déments était de 664 000 personnes, en 20082011, le nombre aurait dû être de 884 000 déments, il serait en fait de 670 000 : 214 000 patients en moins (- 24,2 %).

Le message est clair « La prévention, ça marche ! »

Les personnes nées plus récemment ont un moindre risque de démence que celles nées vingt ans plus tôt, ce qui rejoint les conclusions danoises de nonagénaires en bien meilleure santé globale. Pourquoi ? Il y aurait moins de démences vasculaires grâce à une meilleure maîtrise des facteurs de risque vasculaire. Il y aurait également moins d’Alzheimer pour trois raisons : • élévation du niveau éducatif ; • amélioration du niveau de vie ; • meilleur traitement des facteurs de risque vasculaires qui sont aussi des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer.

La question se pose d’une possible diminution de l’incidence des démences dans les pays occidentaux, car cette tendance est également constatée aux Etats-Unis, aux Pays-Bas et en Suède. Une population en bonne santé comporte moins de patients avec une démence. Il faut donc protéger sa réserve cérébrale et entretenir sa réserve cognitive. n

Correspondance Dr Bernard Croisile Service de neuropsychologie Hôpital neurologique 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex E-mail : bernard.croisile@wanadoo.fr

Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, Génétique, Biomarqueurs, Démence fronto-temporale comportementale, Aphasies primaires progressives, Dyslexie, Gaucherie

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

dossier

Le Top 5 des mouvements anormaux Emmanuel Flamand-Roze*

Enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • La stimulation à haute fréquence des NST est une option au stade des fluctuations débutantes chez les patients parkinsoniens de moins de 60 ans, à considérer au cas par cas. • La thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM est une option à évaluer dans le tremblement essentiel sévère pharmacorésistant. • Exénatide, un agoniste du récepteur GLP-1 : un effet favorable sur l’état moteur et la cognition du parkinsonien, à confirmer. • L’IPX066 (billes de levodopa-carbidopa) pourrait être un traitement efficace et bien toléré des fluctuations motrices chez les patients parkinsoniens. • Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal sont un marqueur prodromal du Parkinson et de la maladie des corps de Lewy. • MéTHODE : LA PREUVE PAR 5 • Afin d’identifier, dans le domaine des mouvements anormaux, les 5 articles ayant le plus fort impact potentiel en termes d’évolution de la pratique clinique et de transformation des idées, j’ai appliqué la méthodologie de la preuve par 5 (ci-après) : 1. J’ai lu les résumés correspondant aux articles publiés en 2013 dans 5 journaux généralistes à fort impact : New England Journal of Medicine, The Lancet, Journal of the American Medical Association, Nature Neurosciences et Journal of Clinical Investigation. 2. J’ai ensuite reproduit la même procédure pour 5 journaux spécialisés en neurologie : Lancet Neurology, Annals of Neurology, Brain, Neurology, JAMA Neurology. 3. J’ai ensuite demandé à 5 collègues de me donner leur propre *Département de Neurologie, Hôpital de la Salpêtrière, Paris

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Top 5 des articles de l’année : Mathieu Anheim, Bertrand Degos, Marie Vidailhet, Michael Schüpbach et Andreas Hartmann. 4. J’ai examiné en détail l’ensemble des articles identifiés par les étapes précédentes ; 5. j’ai réfléchi 5 minutes... et choisi mon Top 5 2013.

1 – Faut-il envisager la stimulation cérébrale à haute fréquence des NST à un stade plus précoce de la maladie de Parkinson ? Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 2013 ; 368 : 610-22.

Le question posée

La stimulation cérébrale à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques est un traitement efficace et bien toléré de la maladie

de Parkinson à un stade avancé, lorsque les patients ont des fluctuations motrices et/ou des dyskinésies mal contrôlées par le traitement médical. Ce traitement a une efficacité durable sur les manifestations dopasensibles de la maladie. Actuellement, les patients sont en moyenne opérés 12 ans après l’apparition des premiers signes moteurs, à un moment où leur qualité de vie est déjà nettement détériorée, et où le retentissement socio-professionnel et familial de la maladie est important. De plus, des manifestations dopa-résistantes, telles que des troubles de la marche et de la posture, ou une détérioration cognitive, apparaissent souvent dans les années qui suivent la chirurgie. Cela pose la question de l’intérêt potentiel, en terme de qualité de vie, de proposer ce traitement à un stade plus précoce de la maladie de Parkinson, en particulier chez les patients de moins de 60 ans. 75

dossier La méthode

Il s’agit d’une étude contrôlée, randomisée, comparant sur une durée de 2 ans l’efficacité du traitement médical optimisé versus stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques chez le parkinsonien au stade des fluctuations motrices débutantes. Deux cent cinquante-et-un patients atteints de maladie de Parkinson de moins de 61 ans (52,5 ans en moyenne) ont été inclus, ayant plus de 4 ans d’évolution des signes moteurs (7,5 ans en moyenne), fluctuants depuis moins de 3 ans (1,5 an en moyenne). Le critère principal de jugement était la qualité de vie à deux ans telle que mesurée par la PDQ39.

Les résultats

L’amélioration de la qualité de vie à deux ans était supérieure de 27 % dans le groupe “chirurgie” par rapport au groupe “traitement médical optimisé” (p = 0,002). De façon concordante, le temps quotidien passé avec un bon état moteur et sans dyskinésies gênantes était également supérieur de 18 % dans le groupe chirurgie (p = 0,01). La tolérance des thérapeutiques était globalement comparable dans les deux groupes.

Commentaire

Cette étude démontre que la stimulation à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques est une option thérapeutique intéressante à considérer au stade des fluctuations débutantes chez les patients parkinsoniens de moins de 60 ans, qui ont la possibilité de bénéficier d’un suivi rapproché et prolongé dans un centre expert en stimulation cérébrale profonde (comme c’était le cas dans le cadre de cette étude). Le choix de cette approche thérapeutique 76

doit cependant être considéré de façon individualisée, en fonction de la problématique clinique, de la personnalité et de la situation personnelle de chaque patient, sans méconnaître le risque d’un évènement indésirable grave venant très rarement compliquer la période péri-opératoire.

immédiates, ce qui donne la possibilité d’un ajustement per-opératoire de la lésion réalisée. Cela pose la question de l’intérêt de l’utilisation de la thalamotomie du VIM par ultrasons focalisés en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésitant.

2 – La thalamotomie du VIM par ultrasons focalisés en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésistant

Il s’agit d’une étude pilote, non contrôlée, en ouvert, évaluant l’intérêt potentiel de la thalamotomie par ultrasons focalisés, guidée par l’IRM, pour traiter le tremblement essentiel pharmacorésistant. Quinze patients ont été inclus et suivis pendant un an. Ils étaient atteints d’un tremblement essentiel sévère résistant au traitement médical, avec un âge moyen de 66 ans et une durée moyenne d’évolution de la maladie de 32 ans. Le critère de jugement principal était la diminution de la sévérité du tremblement de la main controlatérale à la thalamotomie, telle qu’évaluée par le score CRST (Clinical Rating Scale for Tremor).

Elias WJ, Huss D, Voss T et al. A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N Engl J Med 2013 ; 369 : 640-8.

La question posée

Les traitements pharmacologiques du tremblement essentiel ont une efficacité limitée, avec un bénéfice qui est souvent transitoire et/ou incomplet, et une tolérance souvent problématique. La destruction chirurgicale du noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus ou la stimulation inhibitrice à haute fréquence de ce même noyau, sont des traitements efficaces mais invasifs du tremblement essentiel, alors même que la population concernée est constituée de patients souvent âgés et fragiles. Une alternative thérapeutique non invasive est la thalamotomie radiochirugicale du VIM par gamma knife, dont la place au sein de l’arsenal thérapeutique reste à déterminer. Les lésions que l’on peut réaliser de façon non invasive en utilisant la technique d’ultrasons focalisés sont similaires aux lésions obtenues par radiochirugie gamma knife, mais pourraient potentiellement être plus focales. De plus, elles sont

La méthode

Les résultats

La sévérité du tremblement au niveau de la main controlatérale à la thalamotomie était diminuée de 75 % à un an (p = 0,001). De même, le sous-score CSRT-disability évaluant la sévérité de la gêne fonctionnelle liée au tremblement était diminué de 85 %. Aucun patient n’a eu de séquelles significatives secondaires au traitement.

Commentaires

Ces résultats suggèrent l’intérêt potentiel de la thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM, en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésistant, ce d’autant que des résultats similaires ont été obtenus par une autre équipe, dans une étude similaire portant sur Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des mouvements anormaux

4 patients, également publiée en 2013 [1]. Le choix d’une méthodologie en ouvert a pu induire un biais en faveur de l’efficacité du traitement, et le petit nombre de patients inclus ne permet pas d’évaluer le risque de survenue d’évènements indésirables graves, mais rares. Cela implique la nécessité d’une reproduction de ces résultats dans un essai en aveugle avec un plus grand nombre de patients, afin de pouvoir déterminer le champ d’application de ces résultats dans la pratique clinique. La question du transfert de technologie et de savoir-faire correspondant à la technique de thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM se pose également dans la perspective éventuelle d’une utilisation large en soins courants. Devant la multiplicité des approches thérapeutiques disponibles, il serait également intéressant de promouvoir des essais thérapeutiques comparant directement ces différentes approches dans des groupes de patients bien définis.

3 – Efficacité de l’exénatide, agoniste du récepteur GLP-1, sur l’état moteur et la cognition du parkinsonien Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z et al. Exenatide and the treatment of patients with Parkinson’s disease. J Clin Invest 2013 ; 123 : 2730-6.

La question posée

L’exénatide est un agoniste du récepteur glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Cette molécule est utilisée depuis 2005 dans le traitement du diabète de type 2 Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

pour ses effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique. Les récepteurs GLP-1 sont largement exprimés dans le cerveau. Plusieurs travaux expérimentaux précliniques ont permis de montrer un effet neuroprotecteur et/ou neurorestaurateur de l’exénatide dans différents modèles murins de maladie de Parkinson. Les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas clairement élucidés (effets neurotrophiques, anti-inflammatoires, neurogenèse, stimulation de la biogenèse mitochondriale). Cela pose la question de savoir si le traitement par exénatide, dont la sécurité d’utilisation est bien démontrée chez l’Homme, pourrait avoir des propriétés disease modifier chez les patients atteints de maladie de Parkinson.

La méthode

Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée, visant à déterminer le potentiel disease modifier de l’exénatide en comparant un groupe de patients parkinsoniens traités par exénatide et un groupe de patients non traités. Le médecin évaluateur était en aveugle du traitement reçu (exénatide/pas de traitement), mais pas le patient. Quarante-cinq patients ont été inclus, âgés de 45 à 70 ans (60,5 ans en moyenne), non déments, ayant une maladie de Parkinson évoluant depuis plus de 5 ans (10,5 ans en moyenne), avec une atteinte bilatérale, mais sans troubles axiaux importants. Les patients ont été suivis pendant un an avec une période de wash out de 2 mois, destinée à s’affranchir d’un éventuel effet symptomatique de l’exénatide. Le critère de jugement principal était la variation du score MDS-UPDRS moteur (III) en Off évalué sur vidéo.

Les résultats

Après 12 mois de traitement et 2 mois de wash out, le score MDSUPDRS moteur était amélioré de 0,8 point en moyenne dans le groupe exénatide, alors qu’il était aggravé de 6,4 points en moyenne dans le groupe non traité par exénatide (p = 0,006). Par ailleurs, sur la même période, le score cognitif mesuré par l’échelle de Mattis était amélioré de 2,8 points dans le groupe exénatide alors qu’il était aggravé de 3,5 points dans le groupe non traité (p = 0,001).

Commentaires

Cette étude montre la bonne tolérance de l’exénatide chez les patients parkinsoniens. Elle suggère également un effet biologique favorable sur l’état moteur et la cognition, concordant avec les études précliniques antérieures. Compte tenu du fait que les patients n’étaient pas en aveugle, on ne peut pas exclure la possibilité qu’une partie, au moins, du bénéfice observé, soit à mettre en lien avec un effet placebo, même si on peut supposer que la durée de suivi dans cette étude limite l’impact de ce biais potentiel. De façon intéressante, cette étude est institutionnelle, non subventionnée par l’industrie. Elle constitue un modèle d’étude clinique préliminaire à faible coût permettant de rechercher des arguments pour débuter (et faire financer) une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, incluant un grand nombre de patients. En effet, le contexte économique actuel, le coût élevé de ce type d’étude et les nombreux résultats décevants obtenus ces dernières années, rendent difficile le montage de grandes études testant les propriétés neuroprotectrices d’une molécule. 77

dossier 4 – IPX066 : des billes de levodopa-carbidopa avec un délai d’action court et une durée d’action prolongée et prévisible Hauser RA, Hsu A, Kell S et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediaterelease carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 346-56.

La question posée

Malgré la grande variété des molécules disponibles, les patients parkinsoniens posent, après 5 à 10 ans d’évolution de la maladie, le problème de fluctuations motrices souvent difficiles à contrôler avec les traitements par voie orale. La chirurgie fonctionnelle de stimulation à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques et les traitements dopaminergiques continus par voie sous-cutanée (apomorphine) ou intra-jéjunale (levodopa-carbidopa en gel) constituent une option efficace mais lourde pour traiter ce problème. Il existe des formulations à “libération prolongée” de levodopa, mais celles-ci ne permettent pas de diminuer de façon significative le temps passé en Off. Cela est notamment lié à l’augmentation du délai d’action et à la mauvaise prédictibilité de la réponse. L’IPX066 contient des billes de levodopa-carbidopa qui se dissolvent à une vitesse différente dans le tube digestif, ce qui pourrait permettre à la fois un délai d’action court et une durée d’action prolongée et prévisible. Cela laisse envisager que l’IPX066 (levodopa-carbidopa à libération étendue) pourrait diminuer le temps de Off chez les patients parkinsoniens au stade des fluctuations motrices. 78

La méthode

Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, multicentrique (68 centres en Europe et Amérique du Nord) visant à déterminer le bénéfice moteur de l’IPX066 versus levodopa-carbidopa formulation standard chez le parkinsonien fluctuant. Trois cent quatre-vingt treize patients parkinsoniens non déments, qui avaient au moins 4 prises de levodopa par jour, ont été inclus. En moyenne, ils étaient âgés de 63 ans, avaient 7,5 ans d’évolution, et passaient 6 heures par jour en Off. Ils ont été suivis pendant 13 semaines et le critère principal de jugement était le temps passé en Off tel qu’évalué par le patient au moyen d’un journal.

LES Résultats

Le temps de Off après 13 semaines de traitement était diminué de 1,17 h dans le groupe IPX066 par rapport au groupe levodopa-carbidopa formulation standard (p = 0,0001) tandis que le temps de On sans dyskinésies gênantes était augmenté de 1,08 h (p = 0,0002). L’impression clinique globale du médecin et du patient était également en faveur du traitement par IPX066. Le nombre de prises était de 3,6 par jour dans le groupe IPX066 contre 5 prises dans le groupe levodopa-carbidopa formulation standard. La tolérance du traitement était similaire dans les deux groupes.

Commentaires

Cette étude suggère que l’IPX066 pourrait être un traitement efficace et bien toléré des fluctuations motrices chez les patients parkinsoniens. En outre, il présente théoriquement l’intérêt d’un effet additionnel potentiel en cas d’utilisation en association avec des inhibiteurs

de la COMT ou de la MAO. L’effet bénéfique de ce traitement doit cependant être validé en situation “écologique” de pratique clinique quotidienne.

5 – Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal : un marqueur prodromal du Parkinson et de la maladie des corps de Lewy ? Iranzo A, Tolosa E, Gelpi E et al. Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 443-53.

La question posée

La maladie de Parkinson et la maladie des corps de Lewy diffuse sont deux synucléinopathies qui ont une phase prodromale pendant laquelle les patients n’ont aucun symptôme moteur ou cognitif, alors que les processus pathogéniques ont déjà commencé. Cette phase prodromique est le moment idéal pour étudier les évènements pathogéniques précoces et pour entreprendre des interventions neuroprotectrices : il faut donc détecter des marqueurs de cette période. La dépression, la constipation ou la baisse de l’olfaction font partie des manifestations que l’on peut observer durant cette phase, mais ces manifestations sont fréquentes dans la population cible (adultes de plus de 50 ans) et sont souvent liées à d’autres causes. Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal (RBD) pourraient constituer un bon marqueur de cette période prodromale. La question qui se pose est celle de la fréquence d’apparition, du délai d’apparition d’une maladie neurodégénérative et de sa nature chez Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des mouvements anormaux

un patient qui présente des RBD “idiopathiques”, c’est-à-dire sans manifestation motrice ou cognitive associée.

La méthode

Quarante-quatre patients ayant un diagnostic de RBD entre 1991 et 2003 ont été suivis jusqu’en 2012. Deux patients ont été perdus de vue et 2 sont décédés avant d’avoir développé une maladie neurodégénérative.

Les résultats

Trente-six sur quarante patients suivis ont développé une atteinte dégénérative. Parmi eux, 16 avait une maladie de Parkinson, 14 avaient une maladie des corps de Lewy diffus, 1 avait une atrophie multisystématisée, 5 avaient une légère atteinte cognitive de type mild cognitive impairment suggérant une atteinte dégénérative de cause indéterminée. Le taux de survie sans maladie neurodégénérative à partir du début des RBD était de 75 % à 10 ans, de 41 % à 15 ans et de 16 % à 20 ans.

Commentaires

Ces résultats sont comparables à ceux obtenus dans les deux autres grandes séries historiques de RBD idiopathiques. Globalement, 20 ans après le début des RBD, 80 % des patients ont développé une maladie neurodégénérative, qui est une maladie de Parkinson chez 1 patient sur 2 et une maladie des corps de Lewy diffus chez 1 patient sur 3. Les patients avec des RBD idiopathiques constituent un groupe

expérimental idéal pour les études physiopathologiques et les études de neuroprotection.

• LE TOP 5 DE CEUX QUI ONT FAILLI FAIRE PARTIE DU TOP 5 ! • Le choix de 5 articles parmi de très nombreuses publications est difficile… de sorte que, pour conclure, je voudrais mentionner les 5 articles qui ont failli faire partie du Top 5. 1. Albanese et al. présentent, sur la base de la réflexion consensuelle d’un groupe d’experts internationaux, une nouvelle classification des dystonies, regroupant les aspects cliniques et étiopathogéniques [2]. 2. Après avoir démontré élégamment le lien entre dénervation dopaminergique mésolimbique et apathie chez les patients atteints de maladie de Parkinson, Thobois et al. montrent qu’un traitement par agoniste dopaminergique D2/ D3 permet de traiter efficacement l’apathie chez ces patients [3]. 3. Armstrong et al. proposent de nouveaux critères diagnostiques de dégénérescence cortico-basale établis sur la base d’une grande série clinico-pathologique analysée par un consortium d’experts [4]. Ces nouveaux critères intègrent la possibilité de formes variantes avec syndrome frontal prédominant, de formes avec une aphasie non fluente au premier plan, ou encore de formes ressemblant clinique-

ment à une forme classique de paralysie supranucléaire progressive. 4. Fuchs et al. identifient un nouveau gène responsable de dystonie primaire génétique, le gène GNAL [5]. Ce gène code pour une protéine G, Galphaolf, qui intervient dans la transduction du signal en aval des récepteurs dopaminergiques D1 et des récepteurs à l’adénosine A2A, notamment au niveau des neurones striataux. Cela apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes physiopathogéniques responsables de dystonie. 5. Après avoir identifié un nouveau gène responsable du syndrome des calcifications idiopathiques des ganglions de la base (le gène PDGFRB), Nicolas et al. présentent la plus grande série clinico-génético-radiologique de patients (n = 72) atteints par ce syndrome [6]. Cet article remarquable permet de mieux appréhender les caractéristiques de ce syndrome en pratique clinique. n Correspondance Dr Emmanuel Flamand-Roze Département de Neurologie Hôpital de la Salpêtrière, AP-HP, Paris E-mail : emmanuel.flamand-roze@psl.aphp.fr

Mots-clés : Maladie de Parkinson, Stimulation cérébrale profonde, Exénatide, GLP1, Levodopa-carbidopa, Troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal, Maladie des corps de Lewy, Tremblement essentiel, Thalamotomie du VIM, Dystonies, Dégénérescence cortico-basale, Syndrome des calcifications idiopathiques des ganglions de la base

Bibliographie 1. Lipsman N, Schwartz ML, Huang Y et al. MR-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: a proof-of-concept study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 462-8. 2. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013 ; 28 : 863-73. 3. Thobois S, Lhommee E, Klinger H et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil. Brain 2013 ; 136 : 1568-77. Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

4. Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology 2013 ; 80 : 496-503. 5. Fuchs T, Saunders-Pullman R, Masuho I et al. Mutations in GNAL cause primary torsion dystonia. Nat Genet 2013 ; 45 : 88-92. 6. Nicolas G, Pottier C, Charbonnier C et al. Phenotypic spectrum of probable and genetically-confirmed idiopathic basal ganglia calcification. Brain 2013 ; 136 : 3395-407.

dossier

Le Top 5 de la migraine Claude Mekies*, d’après l’intervention d’Anne Donnet

Entretien avec Anne Donnet et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Nouvelle classification IHS : la migraine chronique est individualisée ; l’hemicrania continua rejoint les céphalées trigémino-autonomiques ; la CCQ avec abus médicamenteux doit être considérée à la fois comme migraine chronique et céphalées par abus médicamenteux avant la réalisation d’un sevrage. • Prodrome et migraine : fin de la dualité algie vasculaire de la face-hypothalamus versus migrainetronc cérébral. • Contraception combinée : contre-indiquée dans la migraine avec aura, en raison des effets prothrombotiques des estrogènes et d’un risque indépendant d’accident ischémique. • Migraine sans aura, une étude angio-IRM : pas de dilatation significative de la vascularisation extracrânienne, légère dilatation de la vascularisation intra-crânienne. • La comobordité avec la migraine ou les douleurs neuropathiques dans la SEP est fréquente ; il est nécessaire d’interroger systématiquement les patients.

1 – Les données de l’International Classification of Headache Disorders, 3e version Bêta (ICHD 3 bêta) Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013 ; 33 : 629-808.

Trois principales modifications sont à noter par rapport aux versions antérieures : • le concept de migraine chronique est individualisé en tant qu’entité ; • l’hemicrania continua rejoint les céphalées trigémino-autonomiques ; • les céphalées au froid et les céphalées nummulaires rejoignent le groupe des autres céphalées primaires. La migraine chronique se définit par une forme clinique et non une * Polyclinique du Parc, Toulouse - c.mekies@wanadoo.fr

complication. On exclut l’abus médicamenteux qui est une cause de CCQ.

tics : migraine chronique et céphalées par abus médicamenteux.

Ainsi, on parle de migraine chronique si : • CCQ (≥ 15 jours/mois) depuis plus de 3 mois ; • antécédents d’au moins 5 crises migraineuses sans aura et/ou 2 crises migraineuses avec aura (critères ICHD3) ; • ≥ 8 jours/mois avec sémiologie migraineuse sans ou avec aura ; • critères C et D migraine sans aura (ICHD3) ; • critères B et C migraine avec aura (ICHD3) ; • céphalée non attribuable à une autre cause.

2 – Les prodromes de la migraine

Cette version de la classification confirme donc la nécessité d’envisager un sevrage en première intention devant cette situation clinique. Un patient migraineux souffrant de CCQ associée à un abus médicamenteux doit être considéré avec les deux diagnos-

Maniyar FH, Sprenger T, Monteith T et al. Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks. Brain 2013 Nov 25. [Epub ahead of print].

Les auteurs ont étudié en TEP, chez 8 patients ayant une migraine sans aura, les zones cérébrales activées lors de la phase prodromale et lors de la crise de migraine. Les prodromes le plus fréquemment allégués étaient : la fatigue, la sensation de soif et la tension cervicale. Les zones activées à la phase précoce des prodromes sont l’hypothalamus postéro-latéral, la substance noire, le tegmentum, la substance grise péri-acqueducale, la partie dorsale du pont, ainsi que Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 de la migraine

de multiples aires corticales. A la phase tardive des prodromes, l’hypothalamus n’est plus activé, alors que le pont reste activé. L’activation de l’hypothalamus et du tegmentum ventral peuvent expliquer certains signes cliniques comme le bâillement, possiblement rapportés à des mécanismes dopaminergiques. L’urination et la soif peuvent être rattachées à une réduction de la vasopressine et les modifications de l’humeur à l’impact sur les projections entre hypothalamus et système limbique.

diol/cp). Les taux sont plus bas (de 15 à 35 mcg/cp) pour les pilules de troisième génération. 650 000 femmes dans la tranche d’âge 24-50 ans ont une migraine avec aura et sont donc potentiellement concernées par le choix d’une pilule.

Cet article permet de mettre fin à la dualité algie vasculaire de la face-hypothalamus versus migraine-tronc cérébral. On peut imaginer certaines implications thérapeutiques en allant au-delà des traitements traditionnels. Cet article est également important dans l’éducation du patient afin de reconnaître les prodromes.

Amin FM, Asghar MS, Hougaard A et al. Magnetic resonance angiography of intracranial and extracranial arteries in patients with spontaneous migraine without aura: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 454-61.

3 – Migraine et contraception Mc Gregor A. Contraception and headache. Headache 2013 ; 53 : 247-76.

S’il n’y a pas de restriction vis-à-vis de la prescription d’une contraception orale combinée pour les patientes présentant une migraine sans aura, la contraception combinée reste contreindiquée pour les femmes présentant une migraine avec aura, en raison des effets prothrombotiques des estrogènes, associés à un risque indépendant d’accident ischémique. Toutes les générations de pilules combinées ont des taux d’estrogènes variables quelle que soit la génération. C’est au sein des pilules de seconde génération que se retrouvent les taux d’estrogènes les plus hauts (de 20 à 50 mcg d’éthynlestraNeurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

4 – Etude des modifications vasculaires intra et extra-crâniennes au cours des crises migraineuses sans aura

Dix-neuf patients ont fait l’objet d’une exploration en angio-IRM au cours d’une crise sans aura de survenue spontanée, et ont été comparés aux résultats des données de l’angioIRM qui avait été réalisée au préalable en période intercritique. L’étude a porté sur la vascularisation extra-crânienne (diamètres de l’artère carotide externe, de l’artère superficielle temporale et de l’artère méningée moyenne) et la vascularisation intra-crânienne (diamètres des segments caverneux et cérébraux de l’artère carotide interne, de l’artère cérébrale moyenne, et de l’artère basilaire). Aucune dilatation significative au niveau de la vascularisation extra-crânienne n’a été retrouvée, et uniquement une légère dilatation au niveau de la vascularisation intra-crânienne. Ce travail vient apporter un argument supplémentaire pour une vision plus neurologique que vasculaire de la physiopathologie de la migraine.

5 – Comorbidités de la SEP : migraine et douleurs neuropathiques Moisset X, Ouchchane L, Guy N et al. Migraine headaches and pain with neuropathic characteristics: comorbid conditions in patients with multiple sclerosis. Pain 2013 ; 154 : 2691-9.

Mille trois cents patients atteints de sclérose en plaques ont été interrogés ; 673 questionnaires ont été retournés et étaient exploitables. Les critères utilisés pour évaluer la présence d’une comorbidité étaient les critères IHS et DN4. Les résultats sont les suivants : • présence d’une comorbidité migraine-SEP chez 46 % des patients ; • d’une comorbidité douleurs neuropathiques-SEP chez 51 % ; • d’une comorbidité migraine-douleurs neuropathiques-SEP chez 32 %. La comorbidité de la SEP avec la migraine était associée à l’âge, à la durée d’évolution de la SEP, à l’évolution rémittente de la SEP et au traitement par interféron bêta, ce qui n’a pas été retrouvé pour la douleur neuropathique. Cela montre la nécessité d’interroger systématiquement les patients atteints de SEP pour détecter et traiter la migraine et les douleurs neuropathiques. n Correspondance Dr Anne Donnet Pôle de Neurosciences cliniques Hôpital la Timone 264 boulevard Saint-Pierre 13385 Marseille Cedex E-mail : adonnet@ap-hm.fr

Mots-clés : Migraine, Classification, Prodromes, Aura, Angio-IRM, Contraception estroprogestative, Sclérose en plaques, Comorbidité, Douleur neuropathique

dossier

Le Top 5 de la génétique Claude Mekies *, d’après l’intervention d’Alexandra Durr

Enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Réussite française de la thérapie génique dans l’adrénoleucodystrophie. • Des mécanismes de compensation contrecarrant l’atrophie précoce du noyau caudé dans la phase présymptomatique de la maladie de Huntington. • Un nouveau gène majeur dans la DFT avec SLA, C9ORF72, présent également dans les formes familiales et sporadiques de SLA. • Séquençage à haut débit (étude de tous les variants du génome codant) : une révolution technologique, mais non sans problèmes éthiques et pratiques. • Obligation légale d’information de la parentèle en cas de découverte d’une anomalie génétique grave.

1 – Thérapie génique utilisant un vecteur lentiviral dans l’adrénoleucodystrophie Cartier N, Hacein-Bey-Alina S, Bartholomae CC et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector X-linked adrenoleukodystrophy. Science 2009 ; 326 : 818.

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie génétique liée à l’X, liée à une mutation du gène ABCD1 codant pour une protéine impliquée dans le métabolisme des acides gras à très longue chaîne. Deux enfants avec une forme cérébrale de la maladie ont été traités par thérapie génique. Des cellules souches de la moelle des patients

*Polyclinique du Parc, Toulouse - c.mekies@wanadoo.fr

atteints ont été prélevées, mises en présence du virus qui contient la protéine manquante et réinjectées pour coloniser les cellules. Les résultats observés ont été très satisfaisants. Pour les patients traités, la leucodystrophie se stabilise, voire diminue, à 2 ans. Par ailleurs, les auteurs concluent que ce type d’“autogreffe” a un bon profil de sécurité, contrairement aux “hétérogreffes”. L’efficacité est similaire à celle des greffes avec donneurs, avec une morbidité et une mortalité moins élevées. La question posée sera d’extrapoler cela à des patients développant une forme à l’âge adulte (35 % des formes adultes se traduisent par une forme cérébrale). Ce type de thérapie génique est également développé par la même équipe dans des maladies comportant une mutation codant pour une protéine (par exemple injection cardiaque dans l’ataxie de Friedreich).

2 – Phase présymptomatique de la maladie de Huntington Tabrizi SJ, Scahill RI, Owen G et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 637-49.

La maladie de Huntington se caractérise par l’existence d’une très longue phase présymptomatique avant l’apparition des symptômes. Depuis de nombreuses années, un consortium a suivi de manière prospective des patients pré-symptomatiques, l’idée étant de comprendre la compensation avant l’installation des symptômes, et de retrouver des marqueurs susceptibles de mettre en place une intervention thérapeutique bien avant l’apparition des symptômes. Cela a conduit à 4 publications majeures Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 de la génétique

entre 2008 et 2013. Plusieurs points sont à retenir dans cette maladie : • la pénétrance de la mutation est complète et dépendante de l’âge ; • l’accessibilité et la prise en charge du test présymptomatique sont possibles depuis de nombreuses années (soumises à la législation de 2000 et aux directives internationales mises à jour en 2012). Cela explique le lien très fort entre les patients (et leur famille) et les acteurs de la recherche clinique. Ce consortium a permis de suivre 120 porteurs asymptomatiques (près ou loin du développement la maladie, calculé en fonction du nombre d’expansions de CAG et de l’âge), 120 patients qui avaient des signes de la maladie et 123 contrôles frères et sœurs permettant d’avoir le même vécu psychologique de la maladie. Concernant le suivi radiologique, l’étude plus particulière du noyau caudé a permis de mettre en évidence une atrophie beaucoup plus marquée dans le groupe présymptomatique, par rapport au groupe contrôle (sur 3 ans de suivi). Pour autant, les auteurs signalent l’absence de traduction clinique. En effet, une évaluation cognitive bien conduite n’a trouvé aucune altération par rapport au groupe contrôle. La question posée est de savoir quels sont les mécanismes de compensation mis en jeu pour expliquer l’absence de déclin des fonctions cognitives, en rapport avec les anomalies structurelles à l’IRM. L’apparition dans le temps des symptômes de la maladie pourrait donc être liée à un moment à une décompensation de l’activité de réseaux de neurones. Les auteurs proposent d’intégrer Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

dans les essais thérapeutiques, ces mesures en neuro-imagerie structurelle, qui pourraient constituer un critère important pour l’évaluation des patients.

3 – Découverte d’un nouveau gène MAJEUR responsable de DFT/SAL : une nouvelle maladie à expansions Renton AE, Majounie E, Waite A et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011 ; 72 : 257-68.

Les mutations instables, dans les maladies neurologiques, sont classées en deux groupes : • les mutations codantes (mutations avec expansion de petite taille : CAG, par exemple, dans la maladie de Huntington) ; • les mutations non codantes (mutations avec expansion de grande taille, par exemple pour la maladie de Friedreich, le syndrome de l’X fragile, la dystrophie de Steinert).

Ainsi, si on découvre devant un tableau de SLA cette mutation, cela devient une forme familiale dominante, ce qui demande un conseil génétique avant l’analyse moléculaire.

4 – Séquençage à haut débit “exomes” et maladies neurologiques : exemple des paraparésies spastiques héréditaires Novarino G, Fenstermaker AG, Zaki MS et al. Exome sequencing links corticospinal motor neuron disease to common neurodegenerative disorders. Science 2014 ; 343 : 506-11.

Une nouvelle génération de techniques de séquençage dites à haut débit permet de regarder tous les variants du génome codant. L’exploration des “exomes” fait l’objet de travaux dans le cadre de certaines maladies neurologiques.

Dans la démence fronto-temporale avec sclérose latérale amyotrophique (DFT/SLA), il a été mis en évidence une mutation instable avec expansions (30-1600) d’un hexanucléotide GGGGCC dans la région du chromosome 9p21 (C9ORF72).

Dans ces travaux menés par un consortium, 55 familles avec paraparésie spastique récessive ont été analysées. On a exploré les exomes de 93 individus et on a trouvé 15 nouveaux gènes candidats qui expliquent 42 % des cas (ce qui est considérable). Trois gènes déjà connus expliquent 20 % des cas.

Cette expansion anormale est très fréquente. Elle est présente dans plusieurs phénotypes : • dans 65 % des cas dans un phénotype DFT/SLA ; • mais également dans 14 % des formes familiales de DFT et dans 44 % des formes familiales de SLA (et aux alentours de 20 % dans les formes sporadiques de SLA).

Les stratégies pour identifier un gène muté chez un patient sont difficiles ; cela dépend d’un certain nombre de facteurs : • mode de transmission (AR, AD, lié à l’X, mutation de novo) ; • nombre d’individus/familles atteints ; • problème de l’hétérogénéité génétique ; 83

dossier • coût de réalisation et d’analyse bioinformatique. La difficulté majeure est de prouver que les variants observés sont bien pathogènes. A l’avenir, avec ce type de technique, l’implication du généticien clinicien sera probablement de plus en plus importante et compliquée, et cela à différents niveaux dans le rendu des résultats : • dans le diagnostic moléculaire de la maladie ; • dans les informations importantes pour le patient lui-même (pharmacogénétique…) ; • dans les informations importantes pour sa descendance ; • dans l’interprétation des variations dans les gènes de susceptibilité aux maladies communes. Il s’agit donc d’une vraie révolution technologique avec de difficiles problèmes éthiques et pratiques qui en découlent. Tout cela amène donc à penser qu’il y aura une réflexion éthique majeure à l’avenir avec ce type de technique.

5 – Examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale : l’information de la parentèle Décret N°2013-527 du 20 juin 2013 relatif aux conditions de mise en œuvre de l’information de la parentèle dans le cadre d’un examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale.

Voici le grand cadre légal de ce décret qui amènera à modifier très probablement nos pratiques. Le médecin prescripteur se doit d’informer le patient, préalablement à la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques, des risques qu’un silence peut faire courir aux membres de sa famille potentiellement concernés et de son obligation légale d’information en cas de découverte d’une « anomalie génétique grave justifiant de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soin ». La liste des apparentés potentiellement concernés doit être établie par le médecin prescripteur au moment de la prescription et en présence du patient.

trois modalités d’information aux apparentés

Le patient peut exprimer son souhait : • d’informer lui-même les intéressés ; • de ne pas informer les intéressés, mais autorise le médecin prescripteur à transmettre l’information en respectant le secret médical ; • de ne pas informer ses apparentés, et engage alors sa responsabilité civile. n

Correspondance Dr Alexandra Durr Département de Génétique ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière) Hôpital de la Salpêtrière 47 boulevard de l’hôpital 75651 Paris Cedex 13 E-mail : alexandra.durr@upmc.fr

Mots-clés : Génétique, Adrénoleucodystrophie de l’enfant, Thérapie génique, Lentivirus, Maladie de Huntington, Phase présymptomatique, Atrophie du noyau caudé, Sclérose latérale amyotrophique, Démence frontotemporale, Paraparésie spastique héréditaire, Information, Parentèle

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

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L’orthophonie en neurologie Pour qui ? Comment ? n L’orthophoniste, en associant des approches empirique, neuropsychologique, pragmatique et fonctionnelle, prend en charge les troubles de la communication, du langage, de la parole, de la voix et de la déglutition. La nomenclature des prescriptions a récemment changé et s’est simplifiée ; il ne faut plus noter le nombre de séances ou la fréquence mais le type de bilan prescrit : “bilan orthophonique d’investigation” ou “bilan orthophonique des troubles neurologiques avec rééducation si nécessaire”. Il est utile que les neurologues le sachent et pensent à orienter les patients dès le stade initial des maladies neurologiques le nécessitant.

L’orthophonie en neurologie : pourquoi ?

Antoine Renard*

Il est classique d’objectiver cinq axes de travail et de considérer que l’orthophonie permet d’évaluer et de prendre en charge les troubles : • de la communication ; • du langage (aphasies vasculaires et dégénératives) ; • de la parole (dysarthrie) ; • de la voix (dysphonie) ; • de la déglutition (dysphagie).

de réadaptation par exemple) ou non, elle participe à la mise au point diagnostique et permet également d’établir un plan thérapeutique personnalisé. Les objectifs sont l’amélioration et/ou le maintien des capacités linguistiques, communicationnelles, motrices ou sensitives du patient et de son entourage, en prenant en compte les différents niveaux (déficit, incapacité, handicap) proposés par la CIM 10.

Quels objectifs ?

Quels moyens ?

Une anamnèse circonstanciée [1], suivie d’une évaluation exhaustive théoriquement fondée et normée [2, 3] permettant d’établir un profil langagier et communicationnel précis, est la première étape de toute prise en charge [3, 4]. Intégrée dans une prise en charge multidisciplinaire (consultations mémoire, médecine *Orthophoniste, Beauvais

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

En associant les méthodes et techniques issues des approches empiriques, neuropsychologiques (issues des troubles mnésiques pour la plupart mais adaptables au langage) [5-6], pragmatiques [7] et fonctionnelles [4]. L’intervention porte sur le patient et le conjoint au sein du cabinet, mais s’enrichit d’une intervention à domicile ; elle englobe l’aidant, les proches, le personnel soignant

afin d’optimiser le transfert des acquis [8]. Une prise en charge “intensive” [9] et par “sessions” (par exemple 3 séances par semaine sur 1-2 mois, puis 1 mois de pause) est plus efficace car elle optimise l’apprentissage, la motivation du patient et des proches, et permet (durant la pause) d’assurer le transfert des acquis.

Quels résultats ?

Les résultats sont objectivés à chaque étape décisive du traitement à l’aide de bilans de contrôle [10], d’échelles fonctionnelles, d’échanges avec les patients et aidants (parfois utilisés “en aveugle”). Notons que la nomenclature impose une évaluation au minimum toutes les 50 séances, avec rédaction d’un compte-rendu circonstancié remis au prescripteur. Une “ligne de base” spécifique [10] peut parfois être nécessaire afin d’objectiver plus précisément 85

Prescrire...

encore l’évolution des performances que peuvent masquer les effets planchers (patient aphasique global par exemple) ou plafonds (manque de sensibilité) classiquement rencontrés dans les tests aphasiologiques disponibles.

Comment prescrire en pratique ?

Bien que l a Nomenc l at u r e Générale des Actes Paramédicaux (NGAP) ait récemment simplifié le fonctionnement des prescriptions orthophoniques, les orthophonistes constatent régulièrement que plus de 90 % d’entre elles ne sont pas correctement rédigées. En pratique c’est très simple, il ne faut pas noter le nombre de séances, ni la fréquence. Il faut indiquer : • pour un bilan diagnostique : « bilan orthophonique d’investigation » ; • pour un bilan d’évaluation qui sera (probablement ou pas d’ailleurs) suivi d’une prise en charge : « bilan orthophonique des troubles neurologiques avec rééducation si nécessaire ». La NGAP prévoit maintenant que l’orthophoniste fixe lui-même le nombre de séances (dans un maximum de 50 renouvelables une fois). Il est en revanche primordial que le médecin précise les données étiologiques et les résultats des examens paracliniques qu’il a en sa possession au moment de la prescription (et qu’il fasse suivre les résultats d’examens au fur et à mesure).

Quand prescrire ?

S’il est maintenant bien admis que l’aphasie vasculaire doit être prise en charge dès la phase 86

Vignette clinique n°1 Une patiente âgée de 73 ans, NSC3, MMS 19/30, consulte avec son époux pour maladie d’Alzheimer (bilans neurologique, neuropsychologique et imagerie tout à fait typiques) après un parcours diagnostique quelque peu compliqué. Les premiers signes de désorientation, apparus il y a 3 ans, ont laissé place à une augmentation de la dépendance, à des troubles mnésiques et sémantiques épisodiques massifs (informations biographiques familiales) et langagiers (manque du mot) manifestes, alors que la patiente montre une claire appétence sur le plan communicationnel, même si elle ne sait pas pourquoi elle vient nous voir ! Le bilan langagier montre des traitements lexico-sémantiques (dénomination orale, appariements sémantiques imagés) légèrement déficitaires, contrairement aux aspects écrits (lecture, écriture) qui sont préservés. Après concertation avec la patiente et son époux, le plan thérapeutique est construit autour : 1. de la mise en place d’un agenda/carnet mémoire comportant des informations autobiographiques sémantiques et épisodiques, facilitée par l’exploitation des capacités préservées d’écriture et d’apprentissage implicite ; 2. de tâches sémantiques d’accès lexical (dénomination) et de catégorisation sémantique fine. L’agenda et les informations qu’il contient ont permis à la patiente de faciliter son orientation et la récupération d’informations épisodiques (« Qu’est-ce que j’ai fait hier matin ? ») et sémantiques (« Où habite ma fille ? »). L’implication active de l’époux pour l’utilisation du carnet mémoire (noter les rdv, activités faites, à chaque moment prédéfini dans la journée) est indispensable et participe au transfert des acquis dans la vie quotidienne. Un bilan (ou une note) d’évolution est systématiquement adressé au médecin et au neuropsychologue à chaque entrevue (tous les 6 mois). Depuis 3 ans d’une prise en charge de 2 à 3 séances par semaine (par sessions d’1 mois interrompues par 1 ou 2 mois de pause selon nos agendas respectifs), la maladie a avancé. L’écriture - et donc le remplissage de l’agenda - n’est aujourd’hui plus possible. Nous nous concentrons maintenant sur le maintien des connaissances sémantiques familiales résiduelles et des capacités communicationnelles (initiation, maintien des tours de rôle) à travers une tâche de “PACE modifiée” (construite avec des photos actuelles des enfants, petits-enfants avec les prénoms, âges, professions et adresses) agrémentée des techniques d’apprentissage sans erreur, de rappel espacé, et d’estompage des indices. Des conseils sont donnés en parallèle à l’époux sur l’attitude optimale pour bien communiquer avec sa femme : toujours se mettre en face pour la regarder dans les yeux quand il s’adresse à elle, éteindre ou baisser la radio pour éviter les perturbations, etc. Nous abordons peu à peu les possibilités de prise en charge en accueil de jour afin de le soulager, ce qu’il n’accepte pas pour le moment.

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

L’orthophonie en neurologie

précoce [11], les données sur le terrain concernant les patients présentant une pathologie dégénérative (maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, etc.) nous montrent que malheureusement les patients sont adressés beaucoup trop tard (souvent au stade modéré où les troubles sont “visibles”). L’énergie déployée par le thérapeute et le patient pour arriver au même résultat est alors plus impor tante car les troubles cognitifs plus sévères freinent considérablement les capacités d’apprentissage et d’adaptation du patient et cristallisent les mauvaises habitudes des aidants.

En résumé

L’orthophonie en neurologie est un champ d’intervention permettant de participer au diagnostic mais aussi (et surtout) de proposer une prise en charge - à partir d’une évaluation fondée théoriquement et normée - à l’aide de techniques maintenant bien validées dont l’objectif final est l’amélioration des troubles/la diminution du handicap dans la vie quotidienne. L’intervention orthophonique est centrée sur le patient et l’implication des aidants, au même titre qu’un adressage précoce des patients, sont des médiateurs de “succès” incontournables. n

Conflits d’intérêts : Aucun. Correspondance Antoine Renard - Orthophoniste 21 rue Lucien Lainé 60000 Beauvais E-mail : antoine.renard.recherche@ gmail.com

Mots-clés : Orthophonie, Diagnostic, Bilan, Neuropsychologie, Langage, Compréhension, Déglutition, Communication, Maladie d’Alzheimer, Maladie de Parkinson, Manque du mot, Aphasie

Vignette clinique n°2 Un patient âgé de 74 ans, NSC1, MMS 26/30, consulte seul pour un manque du mot et des troubles de compréhension qui sont apparus il y a 3 ans et ont d’abord été mis sur le compte d’un surmenage (le patient s’occupe à domicile de son épouse souffrant d’une MA au stade sévère) avant d’évoquer finalement le diagnostic de démence sémantique conforté par les bilans neurologique, neuropsychologique et l’imagerie. Très conscient de ses difficultés, le patient demande une prise en charge qui pourrait l’aider à « moins perdre les mots ». Le bilan langagier montre des traitements lexico-sémantiques (dénomination et compréhension orale et écrite, appariements sémantiques) fortement déficitaires contrairement aux aspects phonologiques, syntaxiques (lecture et écriture de non-mots, construction et compréhension de phrases) et pragmatiques qui sont préservés. Après avoir recensé lors de l’anamnèse, et surtout à domicile, les objets et éléments familiers/utiles pour lesquels le patient montrait une dégradation sémantique, nous avons : 1. mis en place un carnet de communication contenant des informations familiales, biographiques (arbre généalogique avec photos, adresses, professions, maison de vacances, loisirs et occupations), agrémentées de panneaux sur les portes dans toutes les pièces (et même dans le garage puisqu’il bricole beaucoup) qui permettent au patient de retrouver un mot et de travailler seul (ce qu’il fait environ 1 heure tous les jours) ; 2. procédé à une thérapie lexico-sémantique des mêmes items au cabinet à l’aide des méthodes d’apprentissage sans erreur, de rappel espacé et d’estompage des indices. La prise en charge s’effectue à raison de 2 séances par semaine, interrompues par les vacances. Le patient est très assidu, vient à vélo (si le temps le permet) et toujours à l’heure ! Il participe en outre à un groupe de relaxation 1 fois par semaine. Il n’a pas été nécessaire de demander à ses enfants de vérifier le transfert des acquis car le patient utilise de lui-même le matériel qui lui a été confectionné sur mesure. Les entretiens téléphoniques sporadiques avec eux sont l’occasion pour nous de répondre à leurs interrogations moins nombreuses que celles soulevées par la MA de leur mère ! Depuis 5 ans, l’évolution du trouble de compréhension se fait sentir, mais ce qui est travaillé spécifiquement se dégrade moins vite, à l’instar de la prosopagnosie qui touche maintenant ses enfants qu’il voit pourtant toutes les semaines.

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Prescrire... Vignette clinique n°3 Une patiente âgée de 76 ans, NSC1, ayant souffert d’un hématome pariétal gauche responsable initialement d’une aphasie globale régressant rapidement en aphasie de conduction, réalise un bilan de langage qui met en évidence un manque du mot (déficit d’accès au lexique phonologique de sortie) et des paraphasies phonologiques (perturbation du buffer phonologique de sortie). La patiente souhaite à tout prix progresser. Le plan thérapeutique est construit afin de rétablir : 1. les processus phonologiques de sortie (buffer phonologique) à partir de tâches de lecture à voix haute et de répétition de mots de longueur croissante ; 2. l’accès lexical à partir de tâches classiques de dénomination orale d’images (techniques d’apprentissage sans erreur, de rappel espacé, et d’estompage des indices) et de mise en situation avec la méthode PACE. Après 8 mois de thérapie, à raison de 3 séances par semaine, les progrès objectivés, tant sur le plan clinique qu’aux tests, sont notables. La prise en charge est donc progressivement arrêtée sous la forme d’un sevrage progressif en 1 mois. Deux ans plus tard, nous recevons un appel d’une de ses filles s’inquiétant car trouvant une “aggravation” des difficultés. Une évaluation normée comparative s’avère strictement identique au dernier bilan et conforte la patiente (qui n’émettait aucune plainte) sur le fait que tout va bien…

Bibliographie 1. Seron X, Van der Linden M. L’anamnèse et l’examen neuropsychologique de base. In : Seron X, Van der Linden M. Traité de Neuropsychologie clinique, tome I. Marseille : Solal : 79-94. 2. Amiéva H, Michael G A, Allain P. Les normes et leur utilisation. In : Thomas-Antérion C, Barbeau E. Neuropsychologie en pratique(s). Solal : 73-85. 3. Valdois S, de Partz MP. Approche cognitive des dyslexies dysorthographies. In : Seron X, Van der Linden M. Traité de Neuropsychologie clinique, tome I. Marseille : Solal : 187-206. 4. De Partz MP, Carlomagno S. Revalidation fonctionnelle du langage et de la communication. In : Seron X, Van der Linden M. Traité de Neuropsychologie clinique, tome II. Marseille : Solal, 2001 : 191-213. 5. Seron X, Van der Linden M. Objectifs et stratégies de la revalidation cognitive. In : Seron X Van der Linden M. Traité de Neuropsychologie clinique, tome II. Marseille : Solal, 2001 : 9-16. 6. Haslam C, Moss Z, Hodder K. Are two methods better than one? Evaluating

the effectiveness of combining errorless learning with vanishing cues. J Clin Exp Neuropsychol 2010 ; 32 : 973-85. 7. Sainson C. Communication non verbale et dysfonctionnement exécutif post-traumatique : à propos d’un cas. Annales de Réadaptation et de Médecine Physique 2007 ; 50 : 231-9. 8. Juillerat A C, Van der Linden M, Adam S, Seron X. La prise en charge des patients Alzheimer au stade débutant. In : Seron X, Van der Linden M. Traité de Neuropsychologie clinique, tome II. Marseille : Solal, 2001: 269-91. 9. Bhogal SK, Teasell R, Speechley M. Intensity of aphasia therapy, impact on recovery. Stroke 2003 ; 34 : 987-93. 10. Seron X. L’évaluation de l’efficacité des traitements. In : Seron & Van der Linden. Traité de Neuropsychologie clinique, tome II. Marseille : Solal, 2001 : 39-62. 11. Flamand-Roze C, Roze E, Denier C. Troubles du langage et de la déglutition à la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux : outils d’évaluation et intérêt d’une prise en charge précoce. Rev Neurol 2012 ; 168 : 415-24.

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Neurovasculaire

Tecfidera® approuvé dans la SEP-RR ecfidera® (diméthyl fumarate, gélules à 120 mg et 240 mg, laboratoire Biogen Idec) a reçu l’approbation européenne pour le traitement des patients adultes atteints de SEP rémittenterécurrente. Cette approbation est basée sur les résultats à 2 ans des études de phase III DEFINE (diméthyl fumarate versus placebo) et CONFIRM (diméthyl fumarate ou acétate de glatiramère, versus placebo), et de l’étude d’extension ENDORSE. Les études de phase III ont mis en évidence une diminution significative du risque de poussées et du taux annualisé de poussées, et des résultats significatifs sur les évaluations IRM. Tecfidera, dont le mécanisme d’action est encore incomplètement connu (activation de la voie Nrf2), possède une action anti-inflammatoire et immunomodulatrice. La posologie de Tecfidera® est de 120 mg deux fois par jour pendant une période d’initiation du traitement de 7 jours, puis de 240 mg deux fois par jour. Les principaux effets indésirables sont des bouffées congestives et des effets gastrointestinaux, généralement légers à modérés, et apparaissant le plus souvent au cours du premier mois de traitement.

“4h30 Chrono” : un serious game sur l’AVC estiné à accompagner les professionnels de santé dans la prise en charge de l’accident vasculaire cérébral, il met l’accent sur un facteur capital : 4h30 pour réagir face à un AVC. Ce jeu de rôle sous forme de BD interactive comprend 3 niveaux : apparition des signes cliniques et premier contact avec le système de soins, prise en charge aux urgences, prise en charge en UNV. Il a été réalisé par la Société Française Neuro-Vasculaire avec le soutien de Bayer HealthCare. (disponible sur le site www.avcVITEle15.com)

Mise à disposition d’Eliquis® 5 mg

ristol-Myers-Squibb commercialise le nouvel anticoagulant oral Eliquis® (apixaban 5 mg, inhibiteur du facteur Xa) dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients avec FA non valvulaire ayant un ou plusieurs facteurs de risque (antécédents d’AVC ou AIT, âge ≥ 75 ans, HTA, diabète, insuffisance cardiaque symptomatique). Avec Portola Pharmaceuticals, le laboratoire travaille au développement d’un antidote anti-Xa, le PRT4445 ou andexanet alpha, en cours de phase II.

rendez-vous de l’industrie

Sclérose en plaques

Stratégie thérapeutique : deux nouvelles molécules De nouveaux traitements de fond de la SEP seront prochainement disponibles. Ainsi, lors des 15es Rencontres de neurologie, le laboratoire Genzyme a organisé un symposium intitulé « SEP : quelles prises en charge aujourd’hui et demain ? ».

Vers un changement de paradigme ? D’après la communication du Pr Pierre Labauge (Montpellier)

lus la SEP progresse, plus son retentissement est important sur les patients et leur qualité de vie : deux malades sur trois sont au chômage à cause de leur SEP, et ils ont des difficultés à poursuivre leurs activités de loisirs et à mener une vie normale. Si plusieurs traitements de la SEP sont disponibles, leur observance peut être mauvaise et ils ont aujourd’hui un impact limité sur la progression de la maladie. Les nouveaux traitements de fond pourraient améliorer la prise en charge et l’observance (notamment en ce qui concerne les médicaments administrés par voie orale), mais aussi permettre d’individualiser le choix du traitement en fonction des facteurs pronostiques cliniques et IRM (des facteurs de mauvais pronostic sont par exemple le sexe masculin, un début tardif, une récupération incomplète de la 1re poussée, etc.). On pense aussi qu’une meilleure prise en charge précoce de la SEP pourrait permettre de ralentir l’atrophie cérébrale et de retarder et/ou prévenir l’accumulation du handicap.

Le point sur l’alemtuzumab D’après la communication du Pr David Brassat (Toulouse)

emtrada®, alemtuzumab, est un nouveau traitement indiqué dans les SEP rémittentes, qui provoque une déplétion transitoire des lymphocytes B et T circulants avec secondairement une repopulation lymphocytaire avec des phénotypes distincts. Lemtrada® présente un schéma d’administration très particulier : 1 perfusion par jour pendant 5 jours puis 1 perfusion par jour pendant 3 jours, 1 an après. Trois essais contre comparateur actif (interféron bêta-1a à forte dose) ont eu lieu : CAMMS223 (phase II), CARE-MS I (patients naïfs) et CARE MS II (patients en échec de traitement de première ligne). Une phase d’extension de ces trois étude est en cours. Les deux études de phases III ont montré que le taux annualisé de poussées était réduit de 55,5 % (CARE-MS I) et 49,4 % (CARE-MS II) chez les patients traités par Lemtrada® comparés à ceux traités par IFN-B1a. La progression du handicap

confirmée à 6 mois était diminuée de 30 % (CARE-MS I) et de 42 % (CARE-MS II) comparé à ceux traités par IFN- B1a. 30 % des patients traités par Lemtrada® dans l’étude CARE-MS II ont présenté une régression de leur handicap. Ces deux études ont également montré une réduction significative du pourcentage de patients ayant des lésions Gd+ et de nouvelles lésions T2. En terme de tolérance, on a observé dans le groupe alemtuzumab plus d’infections et des manifestations auto-immunes, à type de dysthyroïdie chez 29,9 % des patients, purpura chez 1,3 % des patients et une néphropathie chez 0,3 % d’entre eux. Ces manifestations auto-immunes ont pu être identifiées rapidement et prises en charge, grâce au suivi spécifique des patients et à leur éducation thérapeutique mis en place.

Le point sur le tériflunomide D’après la communication du Pr Jérôme de Sèze (Strasbourg)

ubagio®, tériflunomide, médicament oral (14 mg, 1 prise/j) également indiqué dans les SEP rémittentes, est un inhibiteur sélectif et réversible de la dihydro-orate déhydrogénase, enzyme clé dans la voie de synthèse des pyrimidines, ce qui limite la prolifération des lymphocytes B et T activés, tout en préservant la prolifération des cellules quiescentes. Six essais cliniques, menés depuis 2003, ont montré une diminution versus placebo du taux annualisé de poussées, entre 31 % et 36 %, selon les études. La progression du handicap confirmée à 12 semaines était réduite d’environ 30 % vs placebo et le risque de progression est plus faible à 5 ans. Le volume lésionnel total à l’IRM était également significativement plus faible de 67,4 % vs placebo, après 108 semaines de traitement. Le Pr de Sèze à Strasbourg a participé à deux de ces études incluant 38 patients (dont 23 encore sous traitement) chez lesquels il a pu observer une bonne tolérance et une bonne efficacité d’Aubagio®. Le taux d’événements indésirables est proche de celui du placebo et le risque d’infection n’est pas augmenté. Une contraception est nécessaire pendant tout le traitement par Aubagio®. n