Ne165 dossier by Expressions Pharma

dossier A retenir des publications récentes : les « TOP 5 » des 15e Rencontres de Neurologies

a neurologie est une discipline dont le champ de compétence est très vaste, comportant de nombreuses sur-spécialités complémentaires, parfois très éloignées les unes des autres. Epilepsies, Douleur et Céphalées, Vasculaire, Nerf périphérique et Myologie, Génétique, Oncologie, Maladies du Mouvement, Maladies Inflammatoires dont la sclérose en plaques, Cognition et Démences, Maladies Infectieuses, etc. Les neurologues, surspécialisés ou non, ne peuvent pas embrasser l’ensemble de la littérature publiée chaque année dans l’ensemble de la discipline. Quelle meilleure façon de partager ses connaissances et de se tenir informé en temps réel que de confier à 6 experts des surspécialités principales de notre discipline, chaque année, au cours d’une après-midi dense et passionnante, la mission de faire un point pratique, didactique, utile à notre pratique quotidienne, sur les publications essentielles de l’année écoulée ou récentes. La nouveauté de cette année fera le bonheur de celles et ceux qui n’ont pas pu assister à la session des TOP

5 de décembre 2013 et de celles et ceux qui veulent se rafraîchir la mémoire quelques semaines plus tard : les orateurs ont su en tirer la substantifique moelle, pour certains avec l’aide de Claude Mekies, pour nous la livrer sous une forme concentrée et didactique particulièrement réussie. La qualité des interventions des orateurs a permis cette conversion écrite de haut niveau dans laquelle le lecteur pourra retrouver les points essentiels de l’année écoulée et les référencesclés retenues par chaque expert. Merci à Bernard Croisile, Anne Donnet, Alexandra Durr, Emmanuel Flamand-Roze, David Laplaud, et Mathieu Zuber d’avoir consacré leur temps et leurs grandes compétences à l’édition 2013. Merci à Claude Mekies qui a mis ses compétences et son intelligence de la communication au service de cette mise en forme particulièrement réussie. Thomas de Broucker (Service de Neurologie, Hôpital Delafontaine, SaintDenis) Coordinateur de l’atelier Top 5

• L e Top 5 du neuro-vasculaire ��p. 66 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention de Mathieu Zuber (Paris)

• Le Top 5 de la sclérose en plaques ��p. 69 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention de David Laplaud (Nantes)

• Le Top 5 des démences ��p. 72 Bernard Croisile (Lyon)

• L e Top 5 des mouvements anormaux ��p. 75 Emmanuel Flamand-Roze (Paris)

• L e Top 5 de la migraine �� p. 80 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention d’Anne Donnet (Marseille)

• Le Top 5 de la génétique ��p. 82 Claude Mekies (Toulouse) d’après l’intervention d’Alexandra Durr (Paris)

Retrouvez sur www.neurologies.fr : les podcasts de l’atelier “TOP 5” et les entretiens de Claude Mekies avec les orateurs

dossier

Le Top 5 du neuro-vasculaire

Claude Mekies*, d’après l’intervention de Mathieu Zuber

Entretien avec Mathieu Zuber et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Si l’incidence des AVC augmente pour toutes les tranches d’âge, la mortalité est en baisse dans les pays dits industrialisés. • Les résultats de l’étude INTERACT 2 vont dans le sens d’une stratégie de prise en charge “agressive” de la PA à la phase aiguë de l’hémorragie cérébrale. • Infarctus cérébral et traitements endovasculaires d’urgence : des essais pour l’instant négatifs. A suivre... • L’étude CHANCE remet en scène la double antiagrégation plaquettaire. • Nouveaux anticoagulants oraux et FA : des avantages et des inconvénients.

1– Données épidémiologiques mondiales : l’incidence des AVC augmente GBD Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2013, Oct 24 ; online : doi:10.1016/ S0140-6736 (13) 61953-4.

L’incidence des AVC se situe aux alentours de 200/100 000 (en France : 130 à 150 000 par an) ; l’âge moyen est d’environ 70 ans ; et il s’agit du premier évènement vasculaire majeur et de la première cause de mortalité chez la femme en France. On assiste à une augmentation de l’incidence dans le monde, du fait du vieillissement de la population (pays dits industrialisés) et de l’augmentation des facteurs de * Polyclinique du Parc, Toulouse — c.mekies@wanadoo.fr

risque (pays dits en voie de développement). L’incidence augmente pour toutes les tranches d’âge, y compris entre 20 et 64 ans, mais également avant 20 ans (83 000 dans le monde). Mais la mortalité est en baisse dans les pays dits industrialisés, et plutôt en augmentation dans l’Europe de l’Est et l’Asie de l’Est.

2 – Prise en charge de la pression artérielle à la phase aiguë de l’hémorragie cérébrale : l’étude INTERACT 2 Anderson CS, Heeley E, Huang Y et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013 ; 368 : 2355-65.

L’accroissement du volume de l’hématome est fréquent au cours des premières heures, très souvent en lien direct avec l’aggravation

neurologique. Le principal facteur de risque de cet accroissement est le niveau de la pression artérielle. Cette étude a permis de suivre des patients victimes d’une hémorragie cérébrale datant de moins de 6 heures et présentant en phase aiguë une PAS entre 150 et 220 mmHg. Les patients ont été randomisés en deux groupes : • le premier (N = 1 399) bénéficiant d’une stratégie de baisse de la PA “standard” (PAS < 180 mmHg) ; • le deuxième (N = 1 430) bénéficiant d’une stratégie de baisse le la PA “agressive” (PAS < 140 mmHg). Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patients autonomes à 3 mois (mRANKIN 0-2). Si l’on s’intéresse aux patients à 3 mois ayant un RANKIN entre 3 et 5 (incapacité majeure) ou un RANKIN à 6 (décédés), le résultat est à la limite de la significativité (52 % pour le groupe “intensif ” vs 55 % pour le groupe “standard” ; avec un odds Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 du neuro-vasculaire

ratio de 0,87 ; IC 95 % = 0,75–1,01 ; p = 0,06). Ces résultats deviennent significatifs si l’on exclut les patients décédés (RANKIN 6).

tement dans le groupe endovasculaire). > Essai négatif.

Ces données vont probablement nous faire évoluer vers une stratégie de prise en charge “aggressive” de la PA à la phase aiguë de l’hémorragie cérébrale, avec deux questions supplémentaires : • Quid d’un traitement hyperurgent (quelques minutes INTERACT 3) ? • Quid de protocoles utilisant des traitements différents ?

Cent dix-huit patients présentant un infarctus cérébral ont bénéficié d’un traitement dans les 8 h (stratification : existence d’une pénombre ou non à l’imagerie) : 59 ont été traités par thrombolyse IV versus 59 ayant eu un traitement endovasculaire. Le temps médian d’inclusion était de 5 h 30. > Essai négatif.

3 – Infarctus cérébral et traitement endovasculaire d’urgence : 3 essais cliniques publiés en 2013 • Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013 ; 368 : 904-13. • Kidwell CS, Jhan R, Gorbein J et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013 ; 368 : 914-23. • Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl Med J 2013, 368 : 893-903.

Synthesis Expansion

Trois cent soixante-deux patients présentant un infarctus cérébral ont bénéficié d’un traitement dans les 4h30 : 181 traités par thrombolyse IV ont été comparés à 181 traités par thrombolyse IV + traitement endovasculaire (1 h de plus pour débuter le traiNeurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

L’Etude MR RESCUE

L’Etude IMS III

Six cent cinquante-six patients ont été inclus entre 2006 et 2012 (sur les 900 prévus). Ils devaient présenter un infarctus cérébral avec NIHSS > 8, une occlusion ACI/M1 de l’ACM ou du TB. Ils ont été traités par thrombolyse IV (< 3 h) puis ont été randomisés dans les 40 minutes après le début de la perfusion entre : • un groupe non interventionnel (N = 222) ; • un groupe interventionnel (N = 434) : angiographie + cathétérisme si occlusion accessible (thrombolyse IA ou thrombectomie) avec un début de procédure inférieur à 5 h. Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients autonomes (mRankin 0-2) à 3 mois. Résultats sur le critère de jugement principal : groupe non interventionnel 38,7 % versus groupe interventionnel 40 % (NS). L’étude a été arrêtée au titre du principe de futilité. Le résultat était inchangé pour les infarctus cérébraux graves (NIHSS > 20). Les taux d’hémorragies cérébrales (~ 6 %) et la mortalité à M3 (~ 20 %) étaient identiques.

Cela dit, de nombreuses imperfections méthodologiques peuvent être discutées : critères de recrutement variables, temps d’accès à la neuroradiologie interventionnelle, matériel de cathétérisme évolutif dans le temps, sélection des patients modifiée au cours des études. Des études utilisant une nouvelle génération de matériels doivent être réalisées. Certains essais sont en cours en associant les ultrasons (Doppler transcrânien), sans compter l’étude française THRACE.

4 – La double antiagrégation plaquettaire à nouveau en scène Wang Y, Johnston C, Wong L et al. Clopidogrelwith aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Eng J Med 2013 ; 369 : 11-9.

Selon les recommandations de la HAS, nous disposons de trois modalités antiagrégantes plaquettaires dont l’efficacité a été validée : • l’aspirine (50-325 mg) ; • le clopidogrel (75 mg) ; • le dipyridamole (200 mg) + aspirine (25 mg x 2). L’étude MATCH (Lancet 2004, 364 : 331-7) n’avait pas montré de bénéfice à la double antiagrégation plaquettaire aspirine-clopidogrel versus clopidogrel seul, et avait mis en évidence une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale dans le groupe aspirine-clopidogrel. Les résultats de l’étude CHANCE remettent en scène 67

dossier la double antiagrégation plaquettaire associant aspirine et clopidogrel. Mille cinq cent quatorze patients, sans limite d’âge, ont été recrutés en Chine. Ils devaient présenter un infarctus cérébral mineur (NIHSS < 4) ou un AIT (ABCD2 > 4) avant 24 h. Ils ont reçu le traitement suivant : • aspirine (A) 75 mg ; • vs aspirine 75 mg + clopidogrel 75 mg (A+ C) (J1 : 300 mg) pendant 3 semaines, puis clopidogrel 75 mg seul. Le traitement a été débuté dans les 24 h après l’IC/AIT. Le critère de jugement principal (CJP) était la survenue d’un AVC à 3 mois. Les résultats étaient significatifs pour le CJP : 8,2 % A+C vs 11,7 % A (p < 0,001) avec une diminution du risque relatif d’AVC de 32 % en faveur du groupe A+ C. Le nombre d’hémorragies (0,3 %) était identique dans les deux groupes. Les étapes suivantes sont de reproduire ces résultats (étude POINT aux USA). Par ailleurs, certaines équipes s’intéressent à la triple antiagrégation plaquettaire (étude TARDIS). Des études sur d’autres molécules sont en cours (ticagrelor, prasugrel).

5 – Nouveaux anticoagulants et fibrillation atriale : la fin annoncée des AVK ? Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2013 ; 369 : 2093-104.

Il faut savoir que la fibrillation atriale non valvulaire (FA) est la cause majeure d’infarctus cérébral et est appelée à croître (épidémie liée à l’âge). 50 à 70 % des patients avec FA connue avant l’AVC ne sont pas traités par AVK, le plus souvent en l’absence de contre- indication. Une récente méta-analyse (Miller et al., Am J Cardiol 2012) montre que les nouveaux anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) font aussi bien que les AVK et sont nettement mieux tolérés (moins d’hémorragies cérébrales). Les résultats de l’étude ENGAGE avec l’edoxaban ont été publiés en 2013. 21 105 patients ont été inclus et répartis en 3 bras : • edoxaban forte dose ; • edoxaban faible dose ; • warfarine. Les résultats ont été significatifs

Mots-clés : Pathologies neurovasculaires, AVC, Epidémiologie, Hémorragie cérébrale, Tension artérielle, Infarctus cérébral, Traitement endovasculaire, Antiagrégants plaquettaires, Nouveaux anticoagulants oraux, Edoxaban

sur la survenue d’évènements vasculaires, en faveur du groupe edoxaban forte dose vs warfarine uniquement. Concernant les hémorragies majeures, on en retrouve davantage dans le groupe edoxaban forte dose par rapport au groupe edoxaban faible dose, mais le risque dans ces deux groupes reste inférieur à celui du groupe warfarine. Ces résultats permettront d’avoir à disposition à terme de nombreux nouveaux anticoagulants. • Leurs avantages restent l’absence de surveillance biologique, l’absence de précaution alimentaire, l’absence d’interaction médicamenteuse majeure, la diminution du risque de saignement intracrânien. • Leurs inconvénients sont l’absence de test d’évaluation de l’anticoagulation en routine, l’absence d’antidote à l’heure actuelle, les effets potentiellement plus néfastes d’une mauvaise observance et une expérience clinique encore très limitée. n

Correspondance Pr Mathieu Zuber Service de Neurologie et Neurovasculaire Groupe hospitalier Saint-Joseph 185 rue Raymond Losserand 75 674 Paris Cedex 14 E-mail : mzuber@hpsj.fr

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

dossier

Le Top 5 de la sclérose en plaques Claude Mekies*, d’après l’intervention de David Laplaud

Entretien avec David Laplaud et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Il n’y a pas de preuve de surrisque de SEP en fonction des saisons. Une surconsommation de sel pourrait jouer un rôle dans les pays occidentaux. • Dans la SEP-RR, la diminution des capacités de prolifération des lymphocytes T régulateurs est corrélée au handicap. • Le lien entre insuffisance veineuse chronique et SEP : définitivement écarté ! • L’étude SELECT montre l’efficacité du daclizumab, anticorps anti-récepteur de l’interleukine 2. • Il existe dans les lésions démyélinisées des précurseurs des oligodendrocytes, cible thérapeutique potentielle.

David Laplaud nous a fait part de l’actualité 2013 dans le domaine de la sclérose en plaques, au travers de trois grandes thématiques.

Les hypothèses avancées, et déjà bien documentées, sont essentiellement l’association à certains facteurs tels que l’ensoleillement et le taux sérique de vitamine D.

• SUR LE PLAN PHYSIOPATHOLOGIQUE •

A côté de cela, des études avaient mis l’accent sur le risque de développer une SEP en fonction du mois de naissance, avec un surrisque au printemps (notamment en mai et juin). Il s’agissait, pour toutes ces publications, d’études cascontrôles, avec, pour les contrôles, le principe que la répartition des naissances était homogène.

1 – SEP et facteurs environnementaux • Fiddes B, Wason J, Kemppinen A et al. Confounding underlies the apparent month of birth effect in multiple sclerosis. Ann Neurol 2013 ; 73 : 714-20. • Kleinewedtfield M, Manzel A, Titze J et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 2013 : doi:10.1038.

• Il existe une hétérogénéité de la prévalence de la SEP dans le monde, avec une nette variation en fonction de la latitude. * Polyclinique du Parc, Toulouse - c.mekies@wanadoo.fr

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

En fait, il existe une hétérogénéité du nombre de naissances dans la population générale, avec une saisonnalité faisant apparaître une augmentation des naissances au printemps. Ce facteur correctif n’ayant jamais été pris en compte a été appliqué dans cette étude. Les résultats de l’étude de Fiddes et al. montrent que le risque de SEP en fonction des saisons n’apparaît pas significatif. Le message

est donc qu’il n’y a pas de preuve de surrisque de SEP en fonction des saisons. Concernant les facteurs environnementaux, et si l’on revient à la répartition de la prévalence de la SEP dans le monde, au-delà de la latitude, on peut remarquer que la SEP touche surtout les pays développés. • Sur le plan physiopathologique, les lésions de SEP mettent en évidence une infiltration de lymphocytes T qui sécrètent de l’interleukine 17 (IL17) [1, 2]. Une publication récente (Kleinewedtfield et al. ) a montré que l’administration de sel chez des souris augmente l’infiltrat inflammatoire dans les lésions, avec augmentation de cellules IL17-positives. Un lien a donc été fait entre la consommation de sel, nettement supérieure dans les pays développés où l’on consomme des plats préparés (riches en sel), et l’augmentation de prévalence, ce qui peut expliquer les données épidémiologiques de la sclérose en plaques. 69

dossier 2 – Une proliféraion des lymphocytes T régulateurs Carbone F, De Rosa V, Carrieri PB et al. Regulatory T cell proliferative potential is impaired in human autoimmune disease. Nat Med 2014 ; 20 : 69-74. Epub 2013 Dec 8.

Dernier message sur la physiopathologie de la SEP : le rôle des lymphocytes T régulateurs dans la diminution de la fréquence des maladies auto-immunes. Cette étude a montré une dérégulation des capacités des lymphocytes T régulateurs dans la SEP. Il s’agit surtout d’une diminution des capacités de prolifération. Dans la SEP récurrente-rémittente, la diminution des capacités de prolifération a été corrélée au handicap. Par ailleurs, sur le plan neuropathologique, on ne retrouve pas de lymphocytes T régulateurs dans les lésions de SEP.

• SUR LE PLAN CLINIQUE •

3 – La fin de la théorie de Zamboni Traboulsee AL, Knox KB, Machan L et al. Prevalence of extracranial venous narrowing on catheter venography in people with multiple sclerosis, their siblings, and unrelated healthy controls: a blinded, case-control study. Lancet 2013, Oct 8 ; DOI : 10.1016/ S0140-6736 (13) 61 747– X.

David Laplaud rappelle que l’insuffisance veineuse chronique et son rôle dans la SEP ont été à l’origine d’une grande controverse faisant suite aux publications de Zamboni. Plusieurs études n’ont jusque-là pas réussi à reproduire les résultats obtenus par cette équipe. 70

Traboulsee et al. ont publié en 2013 les résultats d’une cohorte de 177 patients (79 SEP et 98 contrôles) ayant bénéficié d’une évaluation du système veineux : 171 avec exploration par ultrasons (une étude veineuse dynamique explorée dans différentes positions), 149 patients évalués par veinographie. Les patients SEP étaient appariés aux patients contrôles. Les résultats ne montrent pas de différence entre les patients et les témoins quels que soient les critères d’évaluation choisis. On peut noter que la prévalence des sténoses veineuses est très fréquente, même dans la population générale. Cette étude signe semble-t-il la fin de la polémique sur le rôle potentiel de l’insuffisance veineuse dans la SEP.

• SUR LE PLAN THéRAPEUTIQUE•

David Laplaud a indiqué que la littérature dans ce domaine est moins riche qu’en 2012.

4 – Daclizumab : les résultats de l’étude SELECT Gold R, Giovannonni G, Selmaj K et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013 ; 381 : 2167-75

Le daclizumab est un anticorps antirécepteur de l’interleukine 2, interagissant avec les lymphocytes T et les macrophages. L’étude SELECT est une étude randomisée, contrôlée versus placebo. Deux bras de daclizumab

(150 et 300 mg) ont été comparés au placebo sur une durée de un an. Les résultats, concernant le critère principal, montrent une diminution significative du taux annualisé de poussées de 55 % par rapport au placebo. Concernant les critères secondaires, on notera une diminution significative du nombre de lésions Gd+.

5 – La remyélinisation Deshmukh VA, Tardif V, Lyssiotis CA et al. A regenerative approach to the treatment of multiple sclerosis. Nature 2013 ; 502 : 327-32.

Au-delà des traitements de fond, plusieurs travaux ont évalué la possibilité de traitements visant à augmenter la remyélinisation : la démarche était de prendre des précurseurs d’oligodendrocytes et de screener des molécules susceptibles d’augmenter la différenciation oligodendrocytaire. Parmi elles, la benzatropine (anticholinergique ayant un impact sur les récepteurs muscariniques à l’acétylcholine M1 et M3) a retenu l’attention et conduit à cette étude récente. Cette molécule a permis de confirmer, in vitro, l’augmentation très significative de la remyélinisation. Par ailleurs, ce produit a été testé in vivo dans 2 modèles. • Dans un modèle d’immunisation classique chez la souris (Encéphalite Allergique Expérimentale, EAE), il est déjà connu que les interférons et le fingolimod réduisent la réaction inflammatoire. Si on donne à ces souris de la benzatropine avant de les immuniser (de manière prophylactique), celles-ci ne font quasiment pas de maladie. Si on traite les souris au moment de l’inflammation, on observe un pic Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 de la sclérose en plaques

d’inflammation, peut-être moins marqué, mais avec une récupération tout à fait correcte. Par ailleurs, il n’y a pas de 2e pic inflammatoire. Sur le plan neuropathologique, on retrouve des cellules différenciées qui ont permis une remyélinisation. • Ces résultats ont été reproduits sur un modèle toxique : la cuprizone, administrée chez la souris, détruit la myéline du SNC. Si on arrête de donner le toxique, au bout d’un certain temps, les souris remyélinisent. Cette remyélinisation est très nette-

ment accélérée chez des souris traitées par benzatropine. Cette étude montre donc qu’un produit déjà présent dans notre pharmacopée peut interagir avec la rémyélinisation et pourrait être intéressant dans la SEP. Cela est une piste ouverte au développement de molécules dans cette classe thérapeutique. Le message est qu’il existe dans les lésions démyélinisées des précurseurs des oligodendrocytes. Ce n’est donc pas un défaut de production, mais un défaut dans la différenciation de ces précurseurs. n

Correspondance Dr David Laplaud Service de Neurologie/Inserm UMR1064 CHU de Nantes Hôpital Guillaume et René Laennec Bd Jacques Monod 44 093 Nantes Cedex 01 E-mail : david.laplaud@univ-nantes.fr

Mots-clés : Sclérose en plaques, Facteurs environnementaux, Saison, Consommation de sel, Physiopathologie, Lymphocytes T, Interleukine17, Insuffisance veineuse chronique, Daclizumab, Remyélinisation, Benzatropine

Bibliographie 1. Kebir H, Kreymborg K, Ifergan I et al. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat Med 2007 ; 13 : 1173-5

2. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ et al. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am J Pathol 2008 ; 172 : 146-55.

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Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

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dossier

Le Top 5 des démences

Entretien avec Bernard Croisille et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

Bernard Croisile*

5 messages clés • Auguste Deter, première patiente décrite par Alois Alzheimer, avait une mutation du gène de la PSEN 1. • Des facteurs de risque ou de protection modulent l’expression clinique de la pathologie Alzheimer. • Un trouble de la mémoire épisodique n’exclut pas une DFTc, au contraire ! • APP : des signatures développementales (dyslexie, gaucherie) influenceraient la topographie des lésions d’une pathologie neurodégénérative ultérieure. • Réduction de la prévalence de la démence en 20 ans au Royaume-Uni.

1 – Retour sur le cas princeps d’Alois Alzheimer... Müller U, Winter P, Graeber MB. A presenilin 1 mutation in the first case of Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 129-30.

A l’heure de l’Evidence-Based Medicine, plus aucun cas unique n’est publié par les revues scientifiques, sauf s’il est vraiment exceptionnel ! Ce qui est le cas lorsqu’il s’agit d’Auguste Deter, la première patiente décrite par Alois Alzheimer en 1906. En retrouvant l’observation clinique et les lames microscopiques originales d’Alois Alzheimer, on a appris qu’Auguste Deter présentait bien les lésions typiques d’une maladie d’Alzheimer (atrophie corticale, plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires) et que son génotypahe ApoE était ε3/ε3. Du fait de son décès à 55 ans, une question s’est toujours posée, s’agissait-il d’un cas sporadique ou d’une forme génétique héréditaire autosomique * Service de neuropsychologie, Hôpital neurologique, Bron-Lyon

dominante par mutation sur les gènes de l’APP, de la PSEN 1 ou de la PSEN 2 ? L’article de Müller apporte la réponse : Auguste Deter présentait une mutation sur le gène de la PSEN 1.

2 – Des facteurs de risque (haut risque) ou de protection (faible risque) modulent l’expression clinique de la pathologie Alzheimer Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 207-16.

Le contexte

Jack et al. (2010) ont développé un modèle hypothétique de l’évolution chronologique des biomarqueurs et des stades cliniques dans la maladie d’Alzheimer. Ce modèle a été critiqué en raison de faits troublants, tels que des divergences entre les données neuropathologiques et les mesures in vivo (en terme de chronologie et

de sévérité) et l’existence d’une hétérogénéité inter-individuelle nécessitant de prendre en compte des facteurs accélérateurs ou retardateurs de la survenue clinique.

Les messages

Alors que les formes génétiques résultent d’un excès de production amyloïde, les formes sporadiques découlent d’une élimination insuffisante de l’amyloïde. Les processus amyloïde et tau sont indépendants mais synergiques : la pathologie tau apparaît en premier (tronc cérébral, régions limbiques), mais sans expression clinique jusqu’à ce que la pathologie amyloïde accélère, selon des mécanismes inconnus, la propagation de tau. La révision du modèle par Jack et al. (2013) n’utilise plus la sévérité clinique comme abscisse mais le temps (Fig. 1). Il intègre aussi que la présence d’anomalies neuropathologiques tau in vitro précède les anomalies détectables in vivo des autres biomarqueurs, y compris amyloïdes. Des facteurs de risque (haut risque) ou de protection (faible risque) modulent l’expression clinique de Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des démences

3 – Formes comportementales des démences fronto-temporales : avec ou sans amnésie épisodique... Bertoux M, de Souza LC, Corlier F et al. Two distinct amnesic profiles in behavioral variant frontotemporal dementia. Biol Psychiatry 2013 Sep 30. pii : S0006-3223 (13) 00770-1. doi : 10.1016/j.biopsych.2013.08.017.

Le contexte

Classiquement, la mémoire épisodique est considérée comme conservée dans les formes comportementales de démences fronto-temporales (DFTc). Ceci est confirmé par les nouveaux critères 2011 de DFTc. En fait, il existe une amnésie sévère chez 15 % des patients DFTc autopsiés et des troubles de la mémoire chez les patients DFTc qui évoluent rapidement. Le tableau clinique de DFTc est biologiquement hétérogène, puisque 7 à 22 % des patients ayant un syndrome fronto-temporal ont une biologie Alzheimer. Il existe en outre de nombreux patients qualifiés de phénocopies : tableaux stables + imagerie normale.

Les résultats

Avec le test de mémoire du RL/RI16, les résultats du groupe DFTc sont intermédiaires entre Alzheimer et témoins. Mais le groupe des 44 patients DFTc est hétérogène, avec deux Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Amyloïde dans le LCR PET amyloïde Tau dans le LCR IRM et PET-FDG Déficit cognitif

él e

vé

Démence

ef qu

MCI

aib le

Ri sq

Seuil de détection

R is

Max

Anomalies des biomarqueurs

la pathologie Alzheimer : pour un même profil de biomarqueurs, deux sujets peuvent être à des stades cliniques différents, l’un sera cliniquement sain, alors que l’autre sera au stade démentiel de maladie d’Alzheimer.

Normal Min Temps

Figure 1 – Nouveau modèle intégrant les biomarqueurs et l’immuno-histologie de la maladie d’Alzheimer. D’après Jack et al. , 2013.

pics de patients selon leurs résultats au RL/RI-16. Un sousgroupe de 24 patients DFTc (55 %) a un profil d’amnésie épisodique proche de celui des patients Alzheimer. L’autre sousgroupe de 20 patients DFTc est comparable aux témoins. Aucune divergence n’est observée entre les 2 sous-groupes de DFTc aux plans démographique et cognitif.

Le message

Un trouble de la mémoire épisodique n’exclut pas une DFTc.

4 – La gaucherie et les troubles de l’apprentissage favoriseraient le type d’APP Miller ZA, Mandelli ML, Rankin KP, et al. Handedness and language learning disability differentially distribute in progressive aphasia variants. Brain 2013 ; 136 (Pt 11) : 3461-73.

Le contexte

Mesulam avait suggéré que les aphasies primaires progressives (APP) étaient plus souvent dyslexiques.

Les résultats

Miller et al. (2013) montrent qu’il y a plus de non-droitiers (5 ambidextres, 1 gaucher contrarié, 11 gauchers) dans la forme sémantique d’APP : 18 % contre 8-10 % attendus (p = 0,01). Il n’y a pas de différences anatomiques ou cliniques entre les patients avec APP sémantiques selon qu’ils soient droitiers ou non. On note moins d’asymétrie du planum temporale dans l’APP sémantique par rapport aux témoins. Il y a plus de dyslexiques dans l’APP logopénique : 25 % contre 5-10 % attendus (p < 0,001). Les troubles de l’apprentissage (dyslexie) favoriseraient ainsi une vulnérabilité sélective pour la pathologie Alzheimer qui est plus souvent observée dans l’APP logopénique. Ces cas d’APP logopénique dyslexiques sont associés à un début plus précoce, des troubles langagiers plus isolés et une atrophie plus focalisée de la jonction temporo-pariétale gauche (région impliquée dans la dyslexie développementale).

Le message

Des signatures développementales influenceraient la topographie des lésions biologiques d’une pathologie neurodégénérative ultérieure. 73

dossier Tableau 1 – Dyslexie, gaucherie et APP. APP logopéniques

APP non fluentes

APP sémantiques

Non droitiers (8 à 10 % attendus)

10 %

4 %

18 %

Dyslexiques (5 à 10 % attendus)

25 %

2 %

3 %

5 – Dans une population en bonne santé, moins de patients avec une démence Matthews FE, Arthur A, Barnes LE et al., on behalf of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Collaboration. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet 2013 ; 382 : 1405-12.

Le contexte

Nous sommes confrontés à une explosion mondiale de la prévalence et de l’incidence des démences, avec actuellement 34 millions de patients.

Les résultats

Matthews et al. (2013) ont comparé, dans les mêmes régions du Royaume-Uni, la prévalence de la démence à 20 ans d’intervalle. Entre 1991 et 2011, le pourcentage de déments de plus de 65 ans au Royaume-Uni est passé de 8,3 % à 6,5 %. Cette diminution de la prévalence concerne aussi bien les

hommes (diminution de 7,4 % à 4,9 %) que les femmes (réduction de 9,4 % à 7,7 %). En 1989-1994, le nombre estimé de déments était de 664 000 personnes, en 20082011, le nombre aurait dû être de 884 000 déments, il serait en fait de 670 000 : 214 000 patients en moins (- 24,2 %).

Le message est clair « La prévention, ça marche ! »

Les personnes nées plus récemment ont un moindre risque de démence que celles nées vingt ans plus tôt, ce qui rejoint les conclusions danoises de nonagénaires en bien meilleure santé globale. Pourquoi ? Il y aurait moins de démences vasculaires grâce à une meilleure maîtrise des facteurs de risque vasculaire. Il y aurait également moins d’Alzheimer pour trois raisons : • élévation du niveau éducatif ; • amélioration du niveau de vie ; • meilleur traitement des facteurs de risque vasculaires qui sont aussi des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer.

La question se pose d’une possible diminution de l’incidence des démences dans les pays occidentaux, car cette tendance est également constatée aux Etats-Unis, aux Pays-Bas et en Suède. Une population en bonne santé comporte moins de patients avec une démence. Il faut donc protéger sa réserve cérébrale et entretenir sa réserve cognitive. n

Correspondance Dr Bernard Croisile Service de neuropsychologie Hôpital neurologique 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex E-mail : bernard.croisile@wanadoo.fr

Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, Génétique, Biomarqueurs, Démence fronto-temporale comportementale, Aphasies primaires progressives, Dyslexie, Gaucherie

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

dossier

Le Top 5 des mouvements anormaux Emmanuel Flamand-Roze*

Enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • La stimulation à haute fréquence des NST est une option au stade des fluctuations débutantes chez les patients parkinsoniens de moins de 60 ans, à considérer au cas par cas. • La thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM est une option à évaluer dans le tremblement essentiel sévère pharmacorésistant. • Exénatide, un agoniste du récepteur GLP-1 : un effet favorable sur l’état moteur et la cognition du parkinsonien, à confirmer. • L’IPX066 (billes de levodopa-carbidopa) pourrait être un traitement efficace et bien toléré des fluctuations motrices chez les patients parkinsoniens. • Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal sont un marqueur prodromal du Parkinson et de la maladie des corps de Lewy. • MéTHODE : LA PREUVE PAR 5 • Afin d’identifier, dans le domaine des mouvements anormaux, les 5 articles ayant le plus fort impact potentiel en termes d’évolution de la pratique clinique et de transformation des idées, j’ai appliqué la méthodologie de la preuve par 5 (ci-après) : 1. J’ai lu les résumés correspondant aux articles publiés en 2013 dans 5 journaux généralistes à fort impact : New England Journal of Medicine, The Lancet, Journal of the American Medical Association, Nature Neurosciences et Journal of Clinical Investigation. 2. J’ai ensuite reproduit la même procédure pour 5 journaux spécialisés en neurologie : Lancet Neurology, Annals of Neurology, Brain, Neurology, JAMA Neurology. 3. J’ai ensuite demandé à 5 collègues de me donner leur propre *Département de Neurologie, Hôpital de la Salpêtrière, Paris

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Top 5 des articles de l’année : Mathieu Anheim, Bertrand Degos, Marie Vidailhet, Michael Schüpbach et Andreas Hartmann. 4. J’ai examiné en détail l’ensemble des articles identifiés par les étapes précédentes ; 5. j’ai réfléchi 5 minutes... et choisi mon Top 5 2013.

1 – Faut-il envisager la stimulation cérébrale à haute fréquence des NST à un stade plus précoce de la maladie de Parkinson ? Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 2013 ; 368 : 610-22.

Le question posée

La stimulation cérébrale à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques est un traitement efficace et bien toléré de la maladie

de Parkinson à un stade avancé, lorsque les patients ont des fluctuations motrices et/ou des dyskinésies mal contrôlées par le traitement médical. Ce traitement a une efficacité durable sur les manifestations dopasensibles de la maladie. Actuellement, les patients sont en moyenne opérés 12 ans après l’apparition des premiers signes moteurs, à un moment où leur qualité de vie est déjà nettement détériorée, et où le retentissement socio-professionnel et familial de la maladie est important. De plus, des manifestations dopa-résistantes, telles que des troubles de la marche et de la posture, ou une détérioration cognitive, apparaissent souvent dans les années qui suivent la chirurgie. Cela pose la question de l’intérêt potentiel, en terme de qualité de vie, de proposer ce traitement à un stade plus précoce de la maladie de Parkinson, en particulier chez les patients de moins de 60 ans. 75

dossier La méthode

Il s’agit d’une étude contrôlée, randomisée, comparant sur une durée de 2 ans l’efficacité du traitement médical optimisé versus stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques chez le parkinsonien au stade des fluctuations motrices débutantes. Deux cent cinquante-et-un patients atteints de maladie de Parkinson de moins de 61 ans (52,5 ans en moyenne) ont été inclus, ayant plus de 4 ans d’évolution des signes moteurs (7,5 ans en moyenne), fluctuants depuis moins de 3 ans (1,5 an en moyenne). Le critère principal de jugement était la qualité de vie à deux ans telle que mesurée par la PDQ39.

Les résultats

L’amélioration de la qualité de vie à deux ans était supérieure de 27 % dans le groupe “chirurgie” par rapport au groupe “traitement médical optimisé” (p = 0,002). De façon concordante, le temps quotidien passé avec un bon état moteur et sans dyskinésies gênantes était également supérieur de 18 % dans le groupe chirurgie (p = 0,01). La tolérance des thérapeutiques était globalement comparable dans les deux groupes.

Commentaire

Cette étude démontre que la stimulation à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques est une option thérapeutique intéressante à considérer au stade des fluctuations débutantes chez les patients parkinsoniens de moins de 60 ans, qui ont la possibilité de bénéficier d’un suivi rapproché et prolongé dans un centre expert en stimulation cérébrale profonde (comme c’était le cas dans le cadre de cette étude). Le choix de cette approche thérapeutique 76

doit cependant être considéré de façon individualisée, en fonction de la problématique clinique, de la personnalité et de la situation personnelle de chaque patient, sans méconnaître le risque d’un évènement indésirable grave venant très rarement compliquer la période péri-opératoire.

immédiates, ce qui donne la possibilité d’un ajustement per-opératoire de la lésion réalisée. Cela pose la question de l’intérêt de l’utilisation de la thalamotomie du VIM par ultrasons focalisés en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésitant.

2 – La thalamotomie du VIM par ultrasons focalisés en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésistant

Il s’agit d’une étude pilote, non contrôlée, en ouvert, évaluant l’intérêt potentiel de la thalamotomie par ultrasons focalisés, guidée par l’IRM, pour traiter le tremblement essentiel pharmacorésistant. Quinze patients ont été inclus et suivis pendant un an. Ils étaient atteints d’un tremblement essentiel sévère résistant au traitement médical, avec un âge moyen de 66 ans et une durée moyenne d’évolution de la maladie de 32 ans. Le critère de jugement principal était la diminution de la sévérité du tremblement de la main controlatérale à la thalamotomie, telle qu’évaluée par le score CRST (Clinical Rating Scale for Tremor).

Elias WJ, Huss D, Voss T et al. A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N Engl J Med 2013 ; 369 : 640-8.

La question posée

Les traitements pharmacologiques du tremblement essentiel ont une efficacité limitée, avec un bénéfice qui est souvent transitoire et/ou incomplet, et une tolérance souvent problématique. La destruction chirurgicale du noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus ou la stimulation inhibitrice à haute fréquence de ce même noyau, sont des traitements efficaces mais invasifs du tremblement essentiel, alors même que la population concernée est constituée de patients souvent âgés et fragiles. Une alternative thérapeutique non invasive est la thalamotomie radiochirugicale du VIM par gamma knife, dont la place au sein de l’arsenal thérapeutique reste à déterminer. Les lésions que l’on peut réaliser de façon non invasive en utilisant la technique d’ultrasons focalisés sont similaires aux lésions obtenues par radiochirugie gamma knife, mais pourraient potentiellement être plus focales. De plus, elles sont

La méthode

Les résultats

La sévérité du tremblement au niveau de la main controlatérale à la thalamotomie était diminuée de 75 % à un an (p = 0,001). De même, le sous-score CSRT-disability évaluant la sévérité de la gêne fonctionnelle liée au tremblement était diminué de 85 %. Aucun patient n’a eu de séquelles significatives secondaires au traitement.

Commentaires

Ces résultats suggèrent l’intérêt potentiel de la thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM, en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésistant, ce d’autant que des résultats similaires ont été obtenus par une autre équipe, dans une étude similaire portant sur Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des mouvements anormaux

4 patients, également publiée en 2013 [1]. Le choix d’une méthodologie en ouvert a pu induire un biais en faveur de l’efficacité du traitement, et le petit nombre de patients inclus ne permet pas d’évaluer le risque de survenue d’évènements indésirables graves, mais rares. Cela implique la nécessité d’une reproduction de ces résultats dans un essai en aveugle avec un plus grand nombre de patients, afin de pouvoir déterminer le champ d’application de ces résultats dans la pratique clinique. La question du transfert de technologie et de savoir-faire correspondant à la technique de thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM se pose également dans la perspective éventuelle d’une utilisation large en soins courants. Devant la multiplicité des approches thérapeutiques disponibles, il serait également intéressant de promouvoir des essais thérapeutiques comparant directement ces différentes approches dans des groupes de patients bien définis.

3 – Efficacité de l’exénatide, agoniste du récepteur GLP-1, sur l’état moteur et la cognition du parkinsonien Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z et al. Exenatide and the treatment of patients with Parkinson’s disease. J Clin Invest 2013 ; 123 : 2730-6.

La question posée

L’exénatide est un agoniste du récepteur glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Cette molécule est utilisée depuis 2005 dans le traitement du diabète de type 2 Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

pour ses effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique. Les récepteurs GLP-1 sont largement exprimés dans le cerveau. Plusieurs travaux expérimentaux précliniques ont permis de montrer un effet neuroprotecteur et/ou neurorestaurateur de l’exénatide dans différents modèles murins de maladie de Parkinson. Les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas clairement élucidés (effets neurotrophiques, anti-inflammatoires, neurogenèse, stimulation de la biogenèse mitochondriale). Cela pose la question de savoir si le traitement par exénatide, dont la sécurité d’utilisation est bien démontrée chez l’Homme, pourrait avoir des propriétés disease modifier chez les patients atteints de maladie de Parkinson.

La méthode

Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée, visant à déterminer le potentiel disease modifier de l’exénatide en comparant un groupe de patients parkinsoniens traités par exénatide et un groupe de patients non traités. Le médecin évaluateur était en aveugle du traitement reçu (exénatide/pas de traitement), mais pas le patient. Quarante-cinq patients ont été inclus, âgés de 45 à 70 ans (60,5 ans en moyenne), non déments, ayant une maladie de Parkinson évoluant depuis plus de 5 ans (10,5 ans en moyenne), avec une atteinte bilatérale, mais sans troubles axiaux importants. Les patients ont été suivis pendant un an avec une période de wash out de 2 mois, destinée à s’affranchir d’un éventuel effet symptomatique de l’exénatide. Le critère de jugement principal était la variation du score MDS-UPDRS moteur (III) en Off évalué sur vidéo.

Les résultats

Après 12 mois de traitement et 2 mois de wash out, le score MDSUPDRS moteur était amélioré de 0,8 point en moyenne dans le groupe exénatide, alors qu’il était aggravé de 6,4 points en moyenne dans le groupe non traité par exénatide (p = 0,006). Par ailleurs, sur la même période, le score cognitif mesuré par l’échelle de Mattis était amélioré de 2,8 points dans le groupe exénatide alors qu’il était aggravé de 3,5 points dans le groupe non traité (p = 0,001).

Commentaires

Cette étude montre la bonne tolérance de l’exénatide chez les patients parkinsoniens. Elle suggère également un effet biologique favorable sur l’état moteur et la cognition, concordant avec les études précliniques antérieures. Compte tenu du fait que les patients n’étaient pas en aveugle, on ne peut pas exclure la possibilité qu’une partie, au moins, du bénéfice observé, soit à mettre en lien avec un effet placebo, même si on peut supposer que la durée de suivi dans cette étude limite l’impact de ce biais potentiel. De façon intéressante, cette étude est institutionnelle, non subventionnée par l’industrie. Elle constitue un modèle d’étude clinique préliminaire à faible coût permettant de rechercher des arguments pour débuter (et faire financer) une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, incluant un grand nombre de patients. En effet, le contexte économique actuel, le coût élevé de ce type d’étude et les nombreux résultats décevants obtenus ces dernières années, rendent difficile le montage de grandes études testant les propriétés neuroprotectrices d’une molécule. 77

dossier 4 – IPX066 : des billes de levodopa-carbidopa avec un délai d’action court et une durée d’action prolongée et prévisible Hauser RA, Hsu A, Kell S et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediaterelease carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 346-56.

La question posée

Malgré la grande variété des molécules disponibles, les patients parkinsoniens posent, après 5 à 10 ans d’évolution de la maladie, le problème de fluctuations motrices souvent difficiles à contrôler avec les traitements par voie orale. La chirurgie fonctionnelle de stimulation à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques et les traitements dopaminergiques continus par voie sous-cutanée (apomorphine) ou intra-jéjunale (levodopa-carbidopa en gel) constituent une option efficace mais lourde pour traiter ce problème. Il existe des formulations à “libération prolongée” de levodopa, mais celles-ci ne permettent pas de diminuer de façon significative le temps passé en Off. Cela est notamment lié à l’augmentation du délai d’action et à la mauvaise prédictibilité de la réponse. L’IPX066 contient des billes de levodopa-carbidopa qui se dissolvent à une vitesse différente dans le tube digestif, ce qui pourrait permettre à la fois un délai d’action court et une durée d’action prolongée et prévisible. Cela laisse envisager que l’IPX066 (levodopa-carbidopa à libération étendue) pourrait diminuer le temps de Off chez les patients parkinsoniens au stade des fluctuations motrices. 78

La méthode

Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, multicentrique (68 centres en Europe et Amérique du Nord) visant à déterminer le bénéfice moteur de l’IPX066 versus levodopa-carbidopa formulation standard chez le parkinsonien fluctuant. Trois cent quatre-vingt treize patients parkinsoniens non déments, qui avaient au moins 4 prises de levodopa par jour, ont été inclus. En moyenne, ils étaient âgés de 63 ans, avaient 7,5 ans d’évolution, et passaient 6 heures par jour en Off. Ils ont été suivis pendant 13 semaines et le critère principal de jugement était le temps passé en Off tel qu’évalué par le patient au moyen d’un journal.

LES Résultats

Le temps de Off après 13 semaines de traitement était diminué de 1,17 h dans le groupe IPX066 par rapport au groupe levodopa-carbidopa formulation standard (p = 0,0001) tandis que le temps de On sans dyskinésies gênantes était augmenté de 1,08 h (p = 0,0002). L’impression clinique globale du médecin et du patient était également en faveur du traitement par IPX066. Le nombre de prises était de 3,6 par jour dans le groupe IPX066 contre 5 prises dans le groupe levodopa-carbidopa formulation standard. La tolérance du traitement était similaire dans les deux groupes.

Commentaires

Cette étude suggère que l’IPX066 pourrait être un traitement efficace et bien toléré des fluctuations motrices chez les patients parkinsoniens. En outre, il présente théoriquement l’intérêt d’un effet additionnel potentiel en cas d’utilisation en association avec des inhibiteurs

de la COMT ou de la MAO. L’effet bénéfique de ce traitement doit cependant être validé en situation “écologique” de pratique clinique quotidienne.

5 – Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal : un marqueur prodromal du Parkinson et de la maladie des corps de Lewy ? Iranzo A, Tolosa E, Gelpi E et al. Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 443-53.

La question posée

La maladie de Parkinson et la maladie des corps de Lewy diffuse sont deux synucléinopathies qui ont une phase prodromale pendant laquelle les patients n’ont aucun symptôme moteur ou cognitif, alors que les processus pathogéniques ont déjà commencé. Cette phase prodromique est le moment idéal pour étudier les évènements pathogéniques précoces et pour entreprendre des interventions neuroprotectrices : il faut donc détecter des marqueurs de cette période. La dépression, la constipation ou la baisse de l’olfaction font partie des manifestations que l’on peut observer durant cette phase, mais ces manifestations sont fréquentes dans la population cible (adultes de plus de 50 ans) et sont souvent liées à d’autres causes. Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal (RBD) pourraient constituer un bon marqueur de cette période prodromale. La question qui se pose est celle de la fréquence d’apparition, du délai d’apparition d’une maladie neurodégénérative et de sa nature chez Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des mouvements anormaux

un patient qui présente des RBD “idiopathiques”, c’est-à-dire sans manifestation motrice ou cognitive associée.

La méthode

Quarante-quatre patients ayant un diagnostic de RBD entre 1991 et 2003 ont été suivis jusqu’en 2012. Deux patients ont été perdus de vue et 2 sont décédés avant d’avoir développé une maladie neurodégénérative.

Les résultats

Trente-six sur quarante patients suivis ont développé une atteinte dégénérative. Parmi eux, 16 avait une maladie de Parkinson, 14 avaient une maladie des corps de Lewy diffus, 1 avait une atrophie multisystématisée, 5 avaient une légère atteinte cognitive de type mild cognitive impairment suggérant une atteinte dégénérative de cause indéterminée. Le taux de survie sans maladie neurodégénérative à partir du début des RBD était de 75 % à 10 ans, de 41 % à 15 ans et de 16 % à 20 ans.

Commentaires

Ces résultats sont comparables à ceux obtenus dans les deux autres grandes séries historiques de RBD idiopathiques. Globalement, 20 ans après le début des RBD, 80 % des patients ont développé une maladie neurodégénérative, qui est une maladie de Parkinson chez 1 patient sur 2 et une maladie des corps de Lewy diffus chez 1 patient sur 3. Les patients avec des RBD idiopathiques constituent un groupe

expérimental idéal pour les études physiopathologiques et les études de neuroprotection.

• LE TOP 5 DE CEUX QUI ONT FAILLI FAIRE PARTIE DU TOP 5 ! • Le choix de 5 articles parmi de très nombreuses publications est difficile… de sorte que, pour conclure, je voudrais mentionner les 5 articles qui ont failli faire partie du Top 5. 1. Albanese et al. présentent, sur la base de la réflexion consensuelle d’un groupe d’experts internationaux, une nouvelle classification des dystonies, regroupant les aspects cliniques et étiopathogéniques [2]. 2. Après avoir démontré élégamment le lien entre dénervation dopaminergique mésolimbique et apathie chez les patients atteints de maladie de Parkinson, Thobois et al. montrent qu’un traitement par agoniste dopaminergique D2/ D3 permet de traiter efficacement l’apathie chez ces patients [3]. 3. Armstrong et al. proposent de nouveaux critères diagnostiques de dégénérescence cortico-basale établis sur la base d’une grande série clinico-pathologique analysée par un consortium d’experts [4]. Ces nouveaux critères intègrent la possibilité de formes variantes avec syndrome frontal prédominant, de formes avec une aphasie non fluente au premier plan, ou encore de formes ressemblant clinique-

ment à une forme classique de paralysie supranucléaire progressive. 4. Fuchs et al. identifient un nouveau gène responsable de dystonie primaire génétique, le gène GNAL [5]. Ce gène code pour une protéine G, Galphaolf, qui intervient dans la transduction du signal en aval des récepteurs dopaminergiques D1 et des récepteurs à l’adénosine A2A, notamment au niveau des neurones striataux. Cela apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes physiopathogéniques responsables de dystonie. 5. Après avoir identifié un nouveau gène responsable du syndrome des calcifications idiopathiques des ganglions de la base (le gène PDGFRB), Nicolas et al. présentent la plus grande série clinico-génético-radiologique de patients (n = 72) atteints par ce syndrome [6]. Cet article remarquable permet de mieux appréhender les caractéristiques de ce syndrome en pratique clinique. n Correspondance Dr Emmanuel Flamand-Roze Département de Neurologie Hôpital de la Salpêtrière, AP-HP, Paris E-mail : emmanuel.flamand-roze@psl.aphp.fr

Mots-clés : Maladie de Parkinson, Stimulation cérébrale profonde, Exénatide, GLP1, Levodopa-carbidopa, Troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal, Maladie des corps de Lewy, Tremblement essentiel, Thalamotomie du VIM, Dystonies, Dégénérescence cortico-basale, Syndrome des calcifications idiopathiques des ganglions de la base

Bibliographie 1. Lipsman N, Schwartz ML, Huang Y et al. MR-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: a proof-of-concept study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 462-8. 2. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013 ; 28 : 863-73. 3. Thobois S, Lhommee E, Klinger H et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil. Brain 2013 ; 136 : 1568-77. Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

4. Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology 2013 ; 80 : 496-503. 5. Fuchs T, Saunders-Pullman R, Masuho I et al. Mutations in GNAL cause primary torsion dystonia. Nat Genet 2013 ; 45 : 88-92. 6. Nicolas G, Pottier C, Charbonnier C et al. Phenotypic spectrum of probable and genetically-confirmed idiopathic basal ganglia calcification. Brain 2013 ; 136 : 3395-407.

dossier

Le Top 5 de la migraine Claude Mekies*, d’après l’intervention d’Anne Donnet

Entretien avec Anne Donnet et enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Nouvelle classification IHS : la migraine chronique est individualisée ; l’hemicrania continua rejoint les céphalées trigémino-autonomiques ; la CCQ avec abus médicamenteux doit être considérée à la fois comme migraine chronique et céphalées par abus médicamenteux avant la réalisation d’un sevrage. • Prodrome et migraine : fin de la dualité algie vasculaire de la face-hypothalamus versus migrainetronc cérébral. • Contraception combinée : contre-indiquée dans la migraine avec aura, en raison des effets prothrombotiques des estrogènes et d’un risque indépendant d’accident ischémique. • Migraine sans aura, une étude angio-IRM : pas de dilatation significative de la vascularisation extracrânienne, légère dilatation de la vascularisation intra-crânienne. • La comobordité avec la migraine ou les douleurs neuropathiques dans la SEP est fréquente ; il est nécessaire d’interroger systématiquement les patients.

1 – Les données de l’International Classification of Headache Disorders, 3e version Bêta (ICHD 3 bêta) Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013 ; 33 : 629-808.

Trois principales modifications sont à noter par rapport aux versions antérieures : • le concept de migraine chronique est individualisé en tant qu’entité ; • l’hemicrania continua rejoint les céphalées trigémino-autonomiques ; • les céphalées au froid et les céphalées nummulaires rejoignent le groupe des autres céphalées primaires. La migraine chronique se définit par une forme clinique et non une * Polyclinique du Parc, Toulouse - c.mekies@wanadoo.fr

complication. On exclut l’abus médicamenteux qui est une cause de CCQ.

tics : migraine chronique et céphalées par abus médicamenteux.

Ainsi, on parle de migraine chronique si : • CCQ (≥ 15 jours/mois) depuis plus de 3 mois ; • antécédents d’au moins 5 crises migraineuses sans aura et/ou 2 crises migraineuses avec aura (critères ICHD3) ; • ≥ 8 jours/mois avec sémiologie migraineuse sans ou avec aura ; • critères C et D migraine sans aura (ICHD3) ; • critères B et C migraine avec aura (ICHD3) ; • céphalée non attribuable à une autre cause.

2 – Les prodromes de la migraine

Cette version de la classification confirme donc la nécessité d’envisager un sevrage en première intention devant cette situation clinique. Un patient migraineux souffrant de CCQ associée à un abus médicamenteux doit être considéré avec les deux diagnos-

Maniyar FH, Sprenger T, Monteith T et al. Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks. Brain 2013 Nov 25. [Epub ahead of print].

Les auteurs ont étudié en TEP, chez 8 patients ayant une migraine sans aura, les zones cérébrales activées lors de la phase prodromale et lors de la crise de migraine. Les prodromes le plus fréquemment allégués étaient : la fatigue, la sensation de soif et la tension cervicale. Les zones activées à la phase précoce des prodromes sont l’hypothalamus postéro-latéral, la substance noire, le tegmentum, la substance grise péri-acqueducale, la partie dorsale du pont, ainsi que Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 de la migraine

de multiples aires corticales. A la phase tardive des prodromes, l’hypothalamus n’est plus activé, alors que le pont reste activé. L’activation de l’hypothalamus et du tegmentum ventral peuvent expliquer certains signes cliniques comme le bâillement, possiblement rapportés à des mécanismes dopaminergiques. L’urination et la soif peuvent être rattachées à une réduction de la vasopressine et les modifications de l’humeur à l’impact sur les projections entre hypothalamus et système limbique.

diol/cp). Les taux sont plus bas (de 15 à 35 mcg/cp) pour les pilules de troisième génération. 650 000 femmes dans la tranche d’âge 24-50 ans ont une migraine avec aura et sont donc potentiellement concernées par le choix d’une pilule.

Cet article permet de mettre fin à la dualité algie vasculaire de la face-hypothalamus versus migraine-tronc cérébral. On peut imaginer certaines implications thérapeutiques en allant au-delà des traitements traditionnels. Cet article est également important dans l’éducation du patient afin de reconnaître les prodromes.

Amin FM, Asghar MS, Hougaard A et al. Magnetic resonance angiography of intracranial and extracranial arteries in patients with spontaneous migraine without aura: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 454-61.

3 – Migraine et contraception Mc Gregor A. Contraception and headache. Headache 2013 ; 53 : 247-76.

S’il n’y a pas de restriction vis-à-vis de la prescription d’une contraception orale combinée pour les patientes présentant une migraine sans aura, la contraception combinée reste contreindiquée pour les femmes présentant une migraine avec aura, en raison des effets prothrombotiques des estrogènes, associés à un risque indépendant d’accident ischémique. Toutes les générations de pilules combinées ont des taux d’estrogènes variables quelle que soit la génération. C’est au sein des pilules de seconde génération que se retrouvent les taux d’estrogènes les plus hauts (de 20 à 50 mcg d’éthynlestraNeurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

4 – Etude des modifications vasculaires intra et extra-crâniennes au cours des crises migraineuses sans aura

Dix-neuf patients ont fait l’objet d’une exploration en angio-IRM au cours d’une crise sans aura de survenue spontanée, et ont été comparés aux résultats des données de l’angioIRM qui avait été réalisée au préalable en période intercritique. L’étude a porté sur la vascularisation extra-crânienne (diamètres de l’artère carotide externe, de l’artère superficielle temporale et de l’artère méningée moyenne) et la vascularisation intra-crânienne (diamètres des segments caverneux et cérébraux de l’artère carotide interne, de l’artère cérébrale moyenne, et de l’artère basilaire). Aucune dilatation significative au niveau de la vascularisation extra-crânienne n’a été retrouvée, et uniquement une légère dilatation au niveau de la vascularisation intra-crânienne. Ce travail vient apporter un argument supplémentaire pour une vision plus neurologique que vasculaire de la physiopathologie de la migraine.

5 – Comorbidités de la SEP : migraine et douleurs neuropathiques Moisset X, Ouchchane L, Guy N et al. Migraine headaches and pain with neuropathic characteristics: comorbid conditions in patients with multiple sclerosis. Pain 2013 ; 154 : 2691-9.

Mille trois cents patients atteints de sclérose en plaques ont été interrogés ; 673 questionnaires ont été retournés et étaient exploitables. Les critères utilisés pour évaluer la présence d’une comorbidité étaient les critères IHS et DN4. Les résultats sont les suivants : • présence d’une comorbidité migraine-SEP chez 46 % des patients ; • d’une comorbidité douleurs neuropathiques-SEP chez 51 % ; • d’une comorbidité migraine-douleurs neuropathiques-SEP chez 32 %. La comorbidité de la SEP avec la migraine était associée à l’âge, à la durée d’évolution de la SEP, à l’évolution rémittente de la SEP et au traitement par interféron bêta, ce qui n’a pas été retrouvé pour la douleur neuropathique. Cela montre la nécessité d’interroger systématiquement les patients atteints de SEP pour détecter et traiter la migraine et les douleurs neuropathiques. n Correspondance Dr Anne Donnet Pôle de Neurosciences cliniques Hôpital la Timone 264 boulevard Saint-Pierre 13385 Marseille Cedex E-mail : adonnet@ap-hm.fr

Mots-clés : Migraine, Classification, Prodromes, Aura, Angio-IRM, Contraception estroprogestative, Sclérose en plaques, Comorbidité, Douleur neuropathique

dossier

Le Top 5 de la génétique Claude Mekies *, d’après l’intervention d’Alexandra Durr

Enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • Réussite française de la thérapie génique dans l’adrénoleucodystrophie. • Des mécanismes de compensation contrecarrant l’atrophie précoce du noyau caudé dans la phase présymptomatique de la maladie de Huntington. • Un nouveau gène majeur dans la DFT avec SLA, C9ORF72, présent également dans les formes familiales et sporadiques de SLA. • Séquençage à haut débit (étude de tous les variants du génome codant) : une révolution technologique, mais non sans problèmes éthiques et pratiques. • Obligation légale d’information de la parentèle en cas de découverte d’une anomalie génétique grave.

1 – Thérapie génique utilisant un vecteur lentiviral dans l’adrénoleucodystrophie Cartier N, Hacein-Bey-Alina S, Bartholomae CC et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector X-linked adrenoleukodystrophy. Science 2009 ; 326 : 818.

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie génétique liée à l’X, liée à une mutation du gène ABCD1 codant pour une protéine impliquée dans le métabolisme des acides gras à très longue chaîne. Deux enfants avec une forme cérébrale de la maladie ont été traités par thérapie génique. Des cellules souches de la moelle des patients

*Polyclinique du Parc, Toulouse - c.mekies@wanadoo.fr

atteints ont été prélevées, mises en présence du virus qui contient la protéine manquante et réinjectées pour coloniser les cellules. Les résultats observés ont été très satisfaisants. Pour les patients traités, la leucodystrophie se stabilise, voire diminue, à 2 ans. Par ailleurs, les auteurs concluent que ce type d’“autogreffe” a un bon profil de sécurité, contrairement aux “hétérogreffes”. L’efficacité est similaire à celle des greffes avec donneurs, avec une morbidité et une mortalité moins élevées. La question posée sera d’extrapoler cela à des patients développant une forme à l’âge adulte (35 % des formes adultes se traduisent par une forme cérébrale). Ce type de thérapie génique est également développé par la même équipe dans des maladies comportant une mutation codant pour une protéine (par exemple injection cardiaque dans l’ataxie de Friedreich).

2 – Phase présymptomatique de la maladie de Huntington Tabrizi SJ, Scahill RI, Owen G et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington’s disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 637-49.

La maladie de Huntington se caractérise par l’existence d’une très longue phase présymptomatique avant l’apparition des symptômes. Depuis de nombreuses années, un consortium a suivi de manière prospective des patients pré-symptomatiques, l’idée étant de comprendre la compensation avant l’installation des symptômes, et de retrouver des marqueurs susceptibles de mettre en place une intervention thérapeutique bien avant l’apparition des symptômes. Cela a conduit à 4 publications majeures Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 de la génétique

entre 2008 et 2013. Plusieurs points sont à retenir dans cette maladie : • la pénétrance de la mutation est complète et dépendante de l’âge ; • l’accessibilité et la prise en charge du test présymptomatique sont possibles depuis de nombreuses années (soumises à la législation de 2000 et aux directives internationales mises à jour en 2012). Cela explique le lien très fort entre les patients (et leur famille) et les acteurs de la recherche clinique. Ce consortium a permis de suivre 120 porteurs asymptomatiques (près ou loin du développement la maladie, calculé en fonction du nombre d’expansions de CAG et de l’âge), 120 patients qui avaient des signes de la maladie et 123 contrôles frères et sœurs permettant d’avoir le même vécu psychologique de la maladie. Concernant le suivi radiologique, l’étude plus particulière du noyau caudé a permis de mettre en évidence une atrophie beaucoup plus marquée dans le groupe présymptomatique, par rapport au groupe contrôle (sur 3 ans de suivi). Pour autant, les auteurs signalent l’absence de traduction clinique. En effet, une évaluation cognitive bien conduite n’a trouvé aucune altération par rapport au groupe contrôle. La question posée est de savoir quels sont les mécanismes de compensation mis en jeu pour expliquer l’absence de déclin des fonctions cognitives, en rapport avec les anomalies structurelles à l’IRM. L’apparition dans le temps des symptômes de la maladie pourrait donc être liée à un moment à une décompensation de l’activité de réseaux de neurones. Les auteurs proposent d’intégrer Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

dans les essais thérapeutiques, ces mesures en neuro-imagerie structurelle, qui pourraient constituer un critère important pour l’évaluation des patients.

3 – Découverte d’un nouveau gène MAJEUR responsable de DFT/SAL : une nouvelle maladie à expansions Renton AE, Majounie E, Waite A et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011 ; 72 : 257-68.

Les mutations instables, dans les maladies neurologiques, sont classées en deux groupes : • les mutations codantes (mutations avec expansion de petite taille : CAG, par exemple, dans la maladie de Huntington) ; • les mutations non codantes (mutations avec expansion de grande taille, par exemple pour la maladie de Friedreich, le syndrome de l’X fragile, la dystrophie de Steinert).

Ainsi, si on découvre devant un tableau de SLA cette mutation, cela devient une forme familiale dominante, ce qui demande un conseil génétique avant l’analyse moléculaire.

4 – Séquençage à haut débit “exomes” et maladies neurologiques : exemple des paraparésies spastiques héréditaires Novarino G, Fenstermaker AG, Zaki MS et al. Exome sequencing links corticospinal motor neuron disease to common neurodegenerative disorders. Science 2014 ; 343 : 506-11.

Une nouvelle génération de techniques de séquençage dites à haut débit permet de regarder tous les variants du génome codant. L’exploration des “exomes” fait l’objet de travaux dans le cadre de certaines maladies neurologiques.

Dans la démence fronto-temporale avec sclérose latérale amyotrophique (DFT/SLA), il a été mis en évidence une mutation instable avec expansions (30-1600) d’un hexanucléotide GGGGCC dans la région du chromosome 9p21 (C9ORF72).

Dans ces travaux menés par un consortium, 55 familles avec paraparésie spastique récessive ont été analysées. On a exploré les exomes de 93 individus et on a trouvé 15 nouveaux gènes candidats qui expliquent 42 % des cas (ce qui est considérable). Trois gènes déjà connus expliquent 20 % des cas.

Cette expansion anormale est très fréquente. Elle est présente dans plusieurs phénotypes : • dans 65 % des cas dans un phénotype DFT/SLA ; • mais également dans 14 % des formes familiales de DFT et dans 44 % des formes familiales de SLA (et aux alentours de 20 % dans les formes sporadiques de SLA).

Les stratégies pour identifier un gène muté chez un patient sont difficiles ; cela dépend d’un certain nombre de facteurs : • mode de transmission (AR, AD, lié à l’X, mutation de novo) ; • nombre d’individus/familles atteints ; • problème de l’hétérogénéité génétique ; 83

dossier • coût de réalisation et d’analyse bioinformatique. La difficulté majeure est de prouver que les variants observés sont bien pathogènes. A l’avenir, avec ce type de technique, l’implication du généticien clinicien sera probablement de plus en plus importante et compliquée, et cela à différents niveaux dans le rendu des résultats : • dans le diagnostic moléculaire de la maladie ; • dans les informations importantes pour le patient lui-même (pharmacogénétique…) ; • dans les informations importantes pour sa descendance ; • dans l’interprétation des variations dans les gènes de susceptibilité aux maladies communes. Il s’agit donc d’une vraie révolution technologique avec de difficiles problèmes éthiques et pratiques qui en découlent. Tout cela amène donc à penser qu’il y aura une réflexion éthique majeure à l’avenir avec ce type de technique.

5 – Examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale : l’information de la parentèle Décret N°2013-527 du 20 juin 2013 relatif aux conditions de mise en œuvre de l’information de la parentèle dans le cadre d’un examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale.

Voici le grand cadre légal de ce décret qui amènera à modifier très probablement nos pratiques. Le médecin prescripteur se doit d’informer le patient, préalablement à la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques, des risques qu’un silence peut faire courir aux membres de sa famille potentiellement concernés et de son obligation légale d’information en cas de découverte d’une « anomalie génétique grave justifiant de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soin ». La liste des apparentés potentiellement concernés doit être établie par le médecin prescripteur au moment de la prescription et en présence du patient.

trois modalités d’information aux apparentés

Le patient peut exprimer son souhait : • d’informer lui-même les intéressés ; • de ne pas informer les intéressés, mais autorise le médecin prescripteur à transmettre l’information en respectant le secret médical ; • de ne pas informer ses apparentés, et engage alors sa responsabilité civile. n

Correspondance Dr Alexandra Durr Département de Génétique ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière) Hôpital de la Salpêtrière 47 boulevard de l’hôpital 75651 Paris Cedex 13 E-mail : alexandra.durr@upmc.fr

Mots-clés : Génétique, Adrénoleucodystrophie de l’enfant, Thérapie génique, Lentivirus, Maladie de Huntington, Phase présymptomatique, Atrophie du noyau caudé, Sclérose latérale amyotrophique, Démence frontotemporale, Paraparésie spastique héréditaire, Information, Parentèle

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