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dossier

Le Top 5 des mouvements anormaux Emmanuel Flamand-Roze*

Enregistrement audio de l’atelier sur www.neurologies.fr

5 messages clés • La stimulation à haute fréquence des NST est une option au stade des fluctuations débutantes chez les patients parkinsoniens de moins de 60 ans, à considérer au cas par cas.

• La thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM est une option à évaluer dans le tremblement essentiel sévère pharmacorésistant.

• Exénatide, un agoniste du récepteur GLP-1 : un effet favorable sur l’état moteur et la cognition du parkinsonien, à confirmer.

• L’IPX066 (billes de levodopa-carbidopa) pourrait être un traitement efficace et bien toléré des fluctuations motrices chez les patients parkinsoniens.

• Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal sont un marqueur prodromal du Parkinson et de la maladie des corps de Lewy.

• MéTHODE : LA PREUVE PAR 5 • Afin d’identifier, dans le domaine des mouvements anormaux, les 5 articles ayant le plus fort impact potentiel en termes d’évolution de la pratique clinique et de transformation des idées, j’ai appliqué la méthodologie de la preuve par 5 (ci-après) : 1. J’ai lu les résumés correspondant aux articles publiés en 2013 dans 5 journaux généralistes à fort impact : New England Journal of Medicine, The Lancet, Journal of the American Medical Association, Nature Neurosciences et Journal of Clinical Investigation.

2. J’ai ensuite reproduit la même procédure pour 5 journaux spécialisés en neurologie : Lancet Neurology, Annals of Neurology, Brain, Neurology, JAMA Neurology.

3. J’ai ensuite demandé à 5 collègues de me donner leur propre *Département de Neurologie, Hôpital de la Salpêtrière, Paris

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Top 5 des articles de l’année : Mathieu Anheim, Bertrand Degos, Marie Vidailhet, Michael Schüpbach et Andreas Hartmann.

4. J’ai examiné en détail l’ensemble des articles identifiés par les étapes précédentes ; 5. j’ai réfléchi 5 minutes... et choisi mon Top 5 2013.

1 – Faut-il envisager la stimulation cérébrale à haute fréquence des NST à un stade plus précoce de la maladie de Parkinson ?

Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 2013 ; 368 : 610-22.

Le question posée

La stimulation cérébrale à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques est un traitement efficace et bien toléré de la maladie

de Parkinson à un stade avancé, lorsque les patients ont des fluctuations motrices et/ou des dyskinésies mal contrôlées par le traitement médical. Ce traitement a une efficacité durable sur les manifestations dopasensibles de la maladie. Actuellement, les patients sont en moyenne opérés 12 ans après l’apparition des premiers signes moteurs, à un moment où leur qualité de vie est déjà nettement détériorée, et où le retentissement socio-professionnel et familial de la maladie est important. De plus, des manifestations dopa-résistantes, telles que des troubles de la marche et de la posture, ou une détérioration cognitive, apparaissent souvent dans les années qui suivent la chirurgie. Cela pose la question de l’intérêt potentiel, en terme de qualité de vie, de proposer ce traitement à un stade plus précoce de la maladie de Parkinson, en particulier chez les patients de moins de 60 ans.

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dossier La méthode

Il s’agit d’une étude contrôlée, randomisée, comparant sur une durée de 2 ans l’efficacité du traitement médical optimisé versus stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques chez le parkinsonien au stade des fluctuations motrices débutantes. Deux cent cinquante-et-un patients atteints de maladie de Parkinson de moins de 61 ans (52,5 ans en moyenne) ont été inclus, ayant plus de 4 ans d’évolution des signes moteurs (7,5 ans en moyenne), fluctuants depuis moins de 3 ans (1,5 an en moyenne). Le critère principal de jugement était la qualité de vie à deux ans telle que mesurée par la PDQ39.

Les résultats

L’amélioration de la qualité de vie à deux ans était supérieure de 27 % dans le groupe “chirurgie” par rapport au groupe “traitement médical optimisé” (p = 0,002). De façon concordante, le temps quotidien passé avec un bon état moteur et sans dyskinésies gênantes était également supérieur de 18 % dans le groupe chirurgie (p = 0,01). La tolérance des thérapeutiques était globalement comparable dans les deux groupes.

Commentaire

Cette étude démontre que la stimulation à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques est une option thérapeutique intéressante à considérer au stade des fluctuations débutantes chez les patients parkinsoniens de moins de 60 ans, qui ont la possibilité de bénéficier d’un suivi rapproché et prolongé dans un centre expert en stimulation cérébrale profonde (comme c’était le cas dans le cadre de cette étude). Le choix de cette approche thérapeutique 76

doit cependant être considéré de façon individualisée, en fonction de la problématique clinique, de la personnalité et de la situation personnelle de chaque patient, sans méconnaître le risque d’un évènement indésirable grave venant très rarement compliquer la période péri-opératoire.

immédiates, ce qui donne la possibilité d’un ajustement per-opératoire de la lésion réalisée.

Cela pose la question de l’intérêt de l’utilisation de la thalamotomie du VIM par ultrasons focalisés en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésitant.

2 – La thalamotomie du VIM par ultrasons focalisés en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésistant

Il s’agit d’une étude pilote, non contrôlée, en ouvert, évaluant l’intérêt potentiel de la thalamotomie par ultrasons focalisés, guidée par l’IRM, pour traiter le tremblement essentiel pharmacorésistant.

Quinze patients ont été inclus et suivis pendant un an. Ils étaient atteints d’un tremblement essentiel sévère résistant au traitement médical, avec un âge moyen de 66 ans et une durée moyenne d’évolution de la maladie de 32 ans. Le critère de jugement principal était la diminution de la sévérité du tremblement de la main controlatérale à la thalamotomie, telle qu’évaluée par le score CRST (Clinical Rating Scale for Tremor).

Elias WJ, Huss D, Voss T et al. A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N Engl J Med 2013 ; 369 : 640-8.

La question posée

Les traitements pharmacologiques du tremblement essentiel ont une efficacité limitée, avec un bénéfice qui est souvent transitoire et/ou incomplet, et une tolérance souvent problématique. La destruction chirurgicale du noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus ou la stimulation inhibitrice à haute fréquence de ce même noyau, sont des traitements efficaces mais invasifs du tremblement essentiel, alors même que la population concernée est constituée de patients souvent âgés et fragiles.

Une alternative thérapeutique non invasive est la thalamotomie radiochirugicale du VIM par gamma knife, dont la place au sein de l’arsenal thérapeutique reste à déterminer. Les lésions que l’on peut réaliser de façon non invasive en utilisant la technique d’ultrasons focalisés sont similaires aux lésions obtenues par radiochirugie gamma knife, mais pourraient potentiellement être plus focales. De plus, elles sont

La méthode

Les résultats

La sévérité du tremblement au niveau de la main controlatérale à la thalamotomie était diminuée de 75 % à un an (p = 0,001). De même, le sous-score CSRT-disability évaluant la sévérité de la gêne fonctionnelle liée au tremblement était diminué de 85 %. Aucun patient n’a eu de séquelles significatives secondaires au traitement.

Commentaires

Ces résultats suggèrent l’intérêt potentiel de la thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM, en traitement du tremblement essentiel sévère pharmacorésistant, ce d’autant que des résultats similaires ont été obtenus par une autre équipe, dans une étude similaire portant sur Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des mouvements anormaux

4 patients, également publiée en 2013 [1].

Le choix d’une méthodologie en ouvert a pu induire un biais en faveur de l’efficacité du traitement, et le petit nombre de patients inclus ne permet pas d’évaluer le risque de survenue d’évènements indésirables graves, mais rares. Cela implique la nécessité d’une reproduction de ces résultats dans un essai en aveugle avec un plus grand nombre de patients, afin de pouvoir déterminer le champ d’application de ces résultats dans la pratique clinique.

La question du transfert de technologie et de savoir-faire correspondant à la technique de thalamotomie par ultrasons focalisés guidée par l’IRM se pose également dans la perspective éventuelle d’une utilisation large en soins courants.

Devant la multiplicité des approches thérapeutiques disponibles, il serait également intéressant de promouvoir des essais thérapeutiques comparant directement ces différentes approches dans des groupes de patients bien définis.

3 – Efficacité de l’exénatide, agoniste du récepteur GLP-1, sur l’état moteur et la cognition du parkinsonien Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z et al. Exenatide and the treatment of patients with Parkinson’s disease. J Clin Invest 2013 ; 123 : 2730-6.

La question posée

L’exénatide est un agoniste du récepteur glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Cette molécule est utilisée depuis 2005 dans le traitement du diabète de type 2 Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

pour ses effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique.

Les récepteurs GLP-1 sont largement exprimés dans le cerveau.

Plusieurs travaux expérimentaux précliniques ont permis de montrer un effet neuroprotecteur et/ou neurorestaurateur de l’exénatide dans différents modèles murins de maladie de Parkinson. Les mécanismes qui sous-tendent ces effets ne sont pas clairement élucidés (effets neurotrophiques, anti-inflammatoires, neurogenèse, stimulation de la biogenèse mitochondriale).

Cela pose la question de savoir si le traitement par exénatide, dont la sécurité d’utilisation est bien démontrée chez l’Homme, pourrait avoir des propriétés disease modifier chez les patients atteints de maladie de Parkinson.

La méthode

Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée, visant à déterminer le potentiel disease modifier de l’exénatide en comparant un groupe de patients parkinsoniens traités par exénatide et un groupe de patients non traités. Le médecin évaluateur était en aveugle du traitement reçu (exénatide/pas de traitement), mais pas le patient.

Quarante-cinq patients ont été inclus, âgés de 45 à 70 ans (60,5 ans en moyenne), non déments, ayant une maladie de Parkinson évoluant depuis plus de 5 ans (10,5 ans en moyenne), avec une atteinte bilatérale, mais sans troubles axiaux importants. Les patients ont été suivis pendant un an avec une période de wash out de 2 mois, destinée à s’affranchir d’un éventuel effet symptomatique de l’exénatide. Le critère de jugement principal était la variation du score MDS-UPDRS moteur (III) en Off évalué sur vidéo.

Les résultats

Après 12 mois de traitement et 2 mois de wash out, le score MDSUPDRS moteur était amélioré de 0,8 point en moyenne dans le groupe exénatide, alors qu’il était aggravé de 6,4 points en moyenne dans le groupe non traité par exénatide (p = 0,006).

Par ailleurs, sur la même période, le score cognitif mesuré par l’échelle de Mattis était amélioré de 2,8 points dans le groupe exénatide alors qu’il était aggravé de 3,5 points dans le groupe non traité (p = 0,001).

Commentaires

Cette étude montre la bonne tolérance de l’exénatide chez les patients parkinsoniens.

Elle suggère également un effet biologique favorable sur l’état moteur et la cognition, concordant avec les études précliniques antérieures.

Compte tenu du fait que les patients n’étaient pas en aveugle, on ne peut pas exclure la possibilité qu’une partie, au moins, du bénéfice observé, soit à mettre en lien avec un effet placebo, même si on peut supposer que la durée de suivi dans cette étude limite l’impact de ce biais potentiel.

De façon intéressante, cette étude est institutionnelle, non subventionnée par l’industrie. Elle constitue un modèle d’étude clinique préliminaire à faible coût permettant de rechercher des arguments pour débuter (et faire financer) une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, incluant un grand nombre de patients. En effet, le contexte économique actuel, le coût élevé de ce type d’étude et les nombreux résultats décevants obtenus ces dernières années, rendent difficile le montage de grandes études testant les propriétés neuroprotectrices d’une molécule.

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dossier 4 – IPX066 : des billes de levodopa-carbidopa avec un délai d’action court et une durée d’action prolongée et prévisible Hauser RA, Hsu A, Kell S et al.

Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediaterelease carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 346-56.

La question posée

Malgré la grande variété des molécules disponibles, les patients parkinsoniens posent, après 5 à 10 ans d’évolution de la maladie, le problème de fluctuations motrices souvent difficiles à contrôler avec les traitements par voie orale. La chirurgie fonctionnelle de stimulation à haute fréquence des noyaux sous-thalamiques et les traitements dopaminergiques continus par voie sous-cutanée (apomorphine) ou intra-jéjunale (levodopa-carbidopa en gel) constituent une option efficace mais lourde pour traiter ce problème. Il existe des formulations à “libération prolongée” de levodopa, mais celles-ci ne permettent pas de diminuer de façon significative le temps passé en Off. Cela est notamment lié à l’augmentation du délai d’action et à la mauvaise prédictibilité de la réponse.

L’IPX066 contient des billes de levodopa-carbidopa qui se dissolvent à une vitesse différente dans le tube digestif, ce qui pourrait permettre à la fois un délai d’action court et une durée d’action prolongée et prévisible. Cela laisse envisager que l’IPX066 (levodopa-carbidopa à libération étendue) pourrait diminuer le temps de Off chez les patients parkinsoniens au stade des fluctuations motrices.

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La méthode

Il s’agit d’une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, multicentrique (68 centres en Europe et Amérique du Nord) visant à déterminer le bénéfice moteur de l’IPX066 versus levodopa-carbidopa formulation standard chez le parkinsonien fluctuant.

Trois cent quatre-vingt treize patients parkinsoniens non déments, qui avaient au moins 4 prises de levodopa par jour, ont été inclus. En moyenne, ils étaient âgés de 63 ans, avaient 7,5 ans d’évolution, et passaient 6 heures par jour en Off. Ils ont été suivis pendant 13 semaines et le critère principal de jugement était le temps passé en Off tel qu’évalué par le patient au moyen d’un journal.

LES Résultats

Le temps de Off après 13 semaines de traitement était diminué de 1,17 h dans le groupe IPX066 par rapport au groupe levodopa-carbidopa formulation standard (p = 0,0001) tandis que le temps de On sans dyskinésies gênantes était augmenté de 1,08 h (p = 0,0002).

L’impression clinique globale du médecin et du patient était également en faveur du traitement par IPX066.

Le nombre de prises était de 3,6 par jour dans le groupe IPX066 contre 5 prises dans le groupe levodopa-carbidopa formulation standard.

La tolérance du traitement était similaire dans les deux groupes.

Commentaires

Cette étude suggère que l’IPX066 pourrait être un traitement efficace et bien toléré des fluctuations motrices chez les patients parkinsoniens.

En outre, il présente théoriquement l’intérêt d’un effet additionnel potentiel en cas d’utilisation en association avec des inhibiteurs

de la COMT ou de la MAO. L’effet bénéfique de ce traitement doit cependant être validé en situation “écologique” de pratique clinique quotidienne.

5 – Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal : un marqueur prodromal du Parkinson et de la maladie des corps de Lewy ?

Iranzo A, Tolosa E, Gelpi E et al.

Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: an observational cohort study.

Lancet Neurol 2013 ; 12 : 443-53.

La question posée

La maladie de Parkinson et la maladie des corps de Lewy diffuse sont deux synucléinopathies qui ont une phase prodromale pendant laquelle les patients n’ont aucun symptôme moteur ou cognitif, alors que les processus pathogéniques ont déjà commencé. Cette phase prodromique est le moment idéal pour étudier les évènements pathogéniques précoces et pour entreprendre des interventions neuroprotectrices : il faut donc détecter des marqueurs de cette période.

La dépression, la constipation ou la baisse de l’olfaction font partie des manifestations que l’on peut observer durant cette phase, mais ces manifestations sont fréquentes dans la population cible (adultes de plus de 50 ans) et sont souvent liées à d’autres causes. Les troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal (RBD) pourraient constituer un bon marqueur de cette période prodromale.

La question qui se pose est celle de la fréquence d’apparition, du délai d’apparition d’une maladie neurodégénérative et de sa nature chez Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

Le top 5 des mouvements anormaux

un patient qui présente des RBD “idiopathiques”, c’est-à-dire sans manifestation motrice ou cognitive associée.

La méthode

Quarante-quatre patients ayant un diagnostic de RBD entre 1991 et 2003 ont été suivis jusqu’en 2012.

Deux patients ont été perdus de vue et 2 sont décédés avant d’avoir développé une maladie neurodégénérative.

Les résultats

Trente-six sur quarante patients suivis ont développé une atteinte dégénérative. Parmi eux, 16 avait une maladie de Parkinson, 14 avaient une maladie des corps de Lewy diffus, 1 avait une atrophie multisystématisée, 5 avaient une légère atteinte cognitive de type mild cognitive impairment suggérant une atteinte dégénérative de cause indéterminée.

Le taux de survie sans maladie neurodégénérative à partir du début des RBD était de 75 % à 10 ans, de 41 % à 15 ans et de 16 % à 20 ans.

Commentaires

Ces résultats sont comparables à ceux obtenus dans les deux autres grandes séries historiques de RBD idiopathiques.

Globalement, 20 ans après le début des RBD, 80 % des patients ont développé une maladie neurodégénérative, qui est une maladie de Parkinson chez 1 patient sur 2 et une maladie des corps de Lewy diffus chez 1 patient sur 3.

Les patients avec des RBD idiopathiques constituent un groupe

expérimental idéal pour les études physiopathologiques et les études de neuroprotection.

• LE TOP 5 DE CEUX QUI ONT FAILLI FAIRE PARTIE DU TOP 5 ! • Le choix de 5 articles parmi de très nombreuses publications est difficile… de sorte que, pour conclure, je voudrais mentionner les 5 articles qui ont failli faire partie du Top 5.

1. Albanese et al. présentent, sur la base de la réflexion consensuelle d’un groupe d’experts internationaux, une nouvelle classification des dystonies, regroupant les aspects cliniques et étiopathogéniques [2].

2. Après avoir démontré élégamment le lien entre dénervation dopaminergique mésolimbique et apathie chez les patients atteints de maladie de Parkinson, Thobois et al. montrent qu’un traitement par agoniste dopaminergique D2/ D3 permet de traiter efficacement l’apathie chez ces patients [3].

3. Armstrong et al. proposent de nouveaux critères diagnostiques de dégénérescence cortico-basale établis sur la base d’une grande série clinico-pathologique analysée par un consortium d’experts [4].

Ces nouveaux critères intègrent la possibilité de formes variantes avec syndrome frontal prédominant, de formes avec une aphasie non fluente au premier plan, ou encore de formes ressemblant clinique-

ment à une forme classique de paralysie supranucléaire progressive.

4. Fuchs et al. identifient un nouveau gène responsable de dystonie primaire génétique, le gène GNAL [5]. Ce gène code pour une protéine G, Galphaolf, qui intervient dans la transduction du signal en aval des récepteurs dopaminergiques D1 et des récepteurs à l’adénosine A2A, notamment au niveau des neurones striataux. Cela apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes physiopathogéniques responsables de dystonie.

5. Après avoir identifié un nouveau gène responsable du syndrome des calcifications idiopathiques des ganglions de la base (le gène PDGFRB), Nicolas et al. présentent la plus grande série clinico-génético-radiologique de patients (n = 72) atteints par ce syndrome [6]. Cet article remarquable permet de mieux appréhender les caractéristiques de ce syndrome en pratique clinique. n

Correspondance Dr Emmanuel Flamand-Roze Département de Neurologie Hôpital de la Salpêtrière, AP-HP, Paris E-mail : emmanuel.flamand-roze@psl.aphp.fr

Mots-clés : Maladie de Parkinson, Stimulation cérébrale profonde, Exénatide, GLP1, Levodopa-carbidopa, Troubles du comportement moteur en sommeil paradoxal, Maladie des corps de Lewy, Tremblement essentiel, Thalamotomie du VIM, Dystonies, Dégénérescence cortico-basale, Syndrome des calcifications idiopathiques des ganglions de la base

Bibliographie 1. Lipsman N, Schwartz ML, Huang Y et al. MR-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: a proof-of-concept study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 462-8.

2. Albanese A, Bhatia K, Bressman SB et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013 ; 28 : 863-73.

3. Thobois S, Lhommee E, Klinger H et al. Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil. Brain 2013 ; 136 : 1568-77.

Neurologies • Février 2014 • vol. 17 • numéro 165

4. Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology 2013 ; 80 : 496-503.

5. Fuchs T, Saunders-Pullman R, Masuho I et al. Mutations in GNAL cause primary torsion dystonia. Nat Genet 2013 ; 45 : 88-92.

6. Nicolas G, Pottier C, Charbonnier C et al. Phenotypic spectrum of probable and genetically-confirmed idiopathic basal ganglia calcification.

Brain 2013 ; 136 : 3395-407.

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