Actualités bibliographiques commentées Mouvements anormaux
Syndrome des jambes sans repos (ou syndrome de Willis–Ekbom) : guidelines de l’International Restless Legs Syndrome Study Group Référence : Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Silber MH, Winkelman JW, Earley CJ, Högl B, Manconi M, Montplaisir J, Inoue Y, Allen RP. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Med 2013 ; 14 : 675-84.
Le contexte Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) - également connu sous le terme de syndrome de WillisEkbom (SWE) - est une affection neurologique fréquente caractérisée par un besoin irrésistible de bouger les jambes, habituellement associé à des dysesthésies qui sont soulagées par le mouvement, aggravé par le repos et majoré le soir et la nuit. A ce jour, les recommandations thérapeutiques ont été essentiellement basées sur des études n’ayant pas duré plus de 12 semaines alors que le SJSR/SWE est une affection généralement chronique. L’expérience clinique à long terme avec le traitement des patients SJSR/SWE a révélé à la fois l’importance de problèmes qui émergeaient dans les études courtes (prise de poids, troubles du contrôle des impulsions, troubles de l’humeur) et l’apparition de nouveaux problèmes survenant avec la durée du traitement (syndrome d’augmentation, perte d’efficacité). Ainsi, les recommandations actuelles ne suffisent plus pour fournir des propositions thérapeutiques cliniques pour le long terme.
Les recommandations de l’IRLSSG Un groupe de travail a été établi 114
par l’International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) afin de développer des recommandations fondées sur des données scientifiques et un consensus pour le traitement pharmacologique à long terme du SJSR/SWE. Ce groupe de travail a passé en revue les résultats de toutes les études sur le traitement du SJSR/SWE avec des durées de 6 mois ou plus présentées lors de congrès sur les deux dernières années, postées sur les sites Internet de compagnies pharmaceutiques, publiées dans des revues scientifiques spécialisées, avec la question “Quelle est l’efficacité de ce traitement chez les patients avec SJSR/SWE ?” et “Quelle est la sécurité de ce traitement chez les patients avec SJSR/SWE ?”. Un consensus était établi lorsqu’au moins 80 % des membres du groupe de travail étaient d’accord avec les recommandations cliniques. Le groupe de travail a développé des lignes directrices basées sur la revue de 61 études réunissant les critères d’inclusion, et utilisant un schéma décisionnel modifié basé sur le niveau de preuves. • La prégabaline a été reconnue efficace jusqu’à un an dans le traitement du SJSR/SWE (Niveau de preuve A). • Le pramipexole, le ropinirole, et la rotigotine ont été reconnus efficaces jusqu’a 6 mois pour le traitement du SJSR/SWE (Niveau A).
• Les traitements suivants ont été reconnus comme probablement efficaces (Niveau B) dans le traitement du SJSR/SWE pour des durées allant de 1 à 5 ans : la gabapentine, l’enacarbil, le pramipexole, et le ropinirole (1 an), la levodopa (2 ans), et la rotigotine (5 ans). • En raison de leurs effets indésirables, le pergolide et la cabergoline ne doivent pas être utilisés dans le traitement du SJSR/SWE. • D’autres traitements pharmacologiques présentent un niveau de preuve insuffisant pour proposer leur usage à long terme dans le traitement du SJSR/SWE (tramadol, méthadone, morphine intrathécale, opioïdes, tétrabénazine, fer, hypnotiques sédatifs, lévétiracétam). Le groupe de travail IRLSSG a également développé des consensus pour des stratégies de prévention et de traitement des complications (telles que le syndrome d’augmentation, la perte d’efficacité, la somnolence diurne excessive, le trouble du contrôle des impulsions) qui peuvent survenir avec le traitement pharmacologique à long terme du SJSR/SWE. L’utilisation soit d’un agoniste dopaminergique, soit d’un ligand des sous-unités α2δ des canaux calciques est recommandée en traitement de première intention du SJSR/SWE pour la plupart des patients. Le choix entre ces deux types Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
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de traitements dépendra de la sévérité des symptômes de SJSR/SWE du patient, du statut cognitif, des antécédents et des comorbidités. • Ainsi l’utilisation des ligands des sous-unités α2δ des canaux calciques devrait être envisagée en première intention pour les patients avec une perturbation sévère du sommeil (disproportionnée par rapport aux symptômes de SJSR/ SWE), une insomnie ou une anxiété associée, des douleurs associées, ou un antécédent d’anxiété ou de trouble du contrôle des impulsions. • Les agonistes dopaminergiques devraient être utilisés en première intention chez les patients avec des symptômes très sévères, un surpoids, une dépression associée, un risque accru de chutes, ou des troubles cognitifs.
Commentaire Ce travail de consensus apporte une nouvelle approche thérapeutique du SJSR/SWE. Tout d’abord, le fait de prendre en considération le traitement à long terme a modifié les recom-
mandations pour le traitement initial. Ainsi, les études à court terme montrent bien la tolérance et l’efficacité des agonistes dopaminergiques qui sont actuellement globalement reconnus comme le traitement de choix du SJSR/SWE. Cependant, le résultat des études à long terme indique que les problèmes d’augmentation sont suffisamment importants pour justifier de reconsidérer cette place systématique des agonistes en tant que traitement de choix. Les ligands des sous-unités α2δ des canaux calciques, voire les agonistes dopaminergiques de longue durée d’action, constituent en effet des traitements initiaux alternatifs, avec un moindre risque de syndrome d’augmentation. Ainsi le groupe de travail recommande de prendre en compte la balance bénéfice/risque, les antécédents et les symptômes associés du patient afin d’adapter de façon personnalisée le choix de l’agent à privilégier en traitement de première intention. Cette réflexion pour le choix du traitement ini-
tial représente une avancée et un changement significatif dans la prise en charge du SJSR. Pour autant, comme le soulignent les auteurs, ce rapport ne constitue qu’un début dans le processus d’établissement de recommandations spécifiques pour le traitement du SJSR/SWE en tant qu’affection chronique. D’autres études sont nécessaires pour répondre aux besoins d’un traitement à long terme chez ces patients, avec pour cela une méthodologie spécifique. Enfin plusieurs aspects restent mal compris et/ou mal évalués et nécessitent des investigations complémentaires : le syndrome d’augmentation, les associations de traitements, l’évaluation de l’efficacité des opioïdes, et le développement de modèles animaux et biologiques de SJSR/SWE et de syndrome d’augmentation. n
Ana Marques Service de Neurologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHRU Clermont-Ferrand ar_marques@chu-clermontferrand.fr
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Syndrome parkinsonien ou démence après diagnostic initial de troubles du comportement en sommeil paradoxal idiopathique : nouvel état des lieux 16 ans après les premiers résultats Référence : Schenck CH, Boeve BF, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder or dementia in 81% of older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a 16-year update on a previously reported series. Sleep Med 2013 ; 14 : 744-8.
Le contexte En 1996, ces auteurs avaient montré que 38 % d’une série de 29 hommes (âgés de plus de 50 ans) Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
avec un diagnostic initial de TCSP idiopathiques (TCSPi) développaient un syndrome parkinsonien (probable maladie de Parkinson)
en moyenne 13 ans après l’apparition des TCSPi, et en moyenne 4 ans après le diagnostic de TCSPi [1]. Au moment du diagnostic de 115
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TCSPi, rien ne permettait de différencier le groupe qui allait évoluer vers un syndrome parkinsonien (n = 11) du groupe qui allait rester idiopathique (n = 16).
Les résultats de l’étude Les auteurs présentent aujourd’hui un état des lieux de ce groupe de patients, 16 ans après ce rapport de 1996, avec en particulier le pourcentage de patients TCSPi ayant développé un syndrome parkinsonien/une démence, l’intervalle entre le début des TCSPi et le début du syndrome parkinsonien/ démence, ainsi que les résultats des données anatomopathologiques post-mortem de deux patients. Les méthodes d’évaluation, diagnostique et de suivi, étaient les mêmes que celles détaillées en 1996. Tous les patients ont bénéficié d’un enregistrement polysomnographique confirmant le diagnostic de TCSP. 80,8 % (21/26) des patients avec un diagnostic initial de TCSPi ont finalement développé un syndrome parkinsonien/une démence (3 des 29 patients initiaux ont été perdus de vue). La répartition des diagnostics était la suivante : • n = 13, maladie de Parkinson (MPI) ; • n = 3, démence à corps de Lewy (DCL) ; • n = 1, démence (non spécifiée, sévère) ; • n = 2, atrophie multisystématisée (MSA) ; • n = 2, diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer (MA) avec une confirmation autopsique d’association de MA plus DCL. Parmi les 21 TCSPi “convertis” la moyenne d’âge (± SD) du début 116
des TCSPi était de 57,7 ± 7,7 ans ; l’âge moyen (± SD) du début du syndrome parkinsonien/démence était de 71,9 ± 6,6 ans ; avec un intervalle moyen (± SD) entre le début des TCSPi et du syndrome parkinsonien/démence de 14,2 ± 6,2 ans (range : 5-29 ans).
Commentaires Un peu plus de 80 % des patients avec un diagnostic initial de TCSPi dans cette étude ont finalement développé un syndrome parkinsonien/démence après un intervalle prolongé (l’intervalle moyen est de 14 ans), ce qui remet en question la définition même de TCSP “idiopathique”. En outre, la spécificité de l’association TCSP-syndrome parkinsonien/démence est frappante, puisque seul un patient de la série initiale de 29 patients (faisant partie des 3 perdus de vue, les deux autres ayant été diagnostiques DCL) a été diagnostiqué avec un autre trouble neurologique (atteinte neurovasculaire). Ce patient faisait partie des 3 perdus de vue, les deux autres ayant été diagnostiqués DCL. Ces données laissent entrevoir d’importantes implications cliniques et scientifiques dans les domaines de la médecine du sommeil, de la neurologie et des neurosciences. En effet, elles révèlent l’existence d’un sousgroupe de population qui permettrait la réalisation des études prospectives visant à évaluer l’effet d’éventuels agents neuroprotecteurs sur l’évolution vers un syndrome parkinsonien et/ ou une atteinte cognitive (MPI, DCL ou MSA). En dehors de ces implications scientifiques importantes, ces résultats soulèvent une importante problématique clinique :
• Le patient chez lequel un TCSPi est diagnostiqué ainsi que son entourage devraient-ils être informés du risque accru de développer un syndrome parkinsonien/une démence dans les années à venir ? • La nature et la durée d’évolution des MPI, DCL, MSA devraient-elles être expliquées ? • Mais quel degré d’information le patient souhaite-t-il/est-il capable de recevoir ? Parallèlement, l’absence d’information n’expose-t-elle pas le patient au risque de découvrir par lui-même cette association via Internet où par le bouche à oreille, sans explication associée ? Il s’agit finalement d’une situation identique à celle où un patient serait porteur d’une mutation génétique à pénétrance incomplète. Il a été montré que certains examens complémentaires pourraient permettre de distinguer les TCSPi les plus à risque d’évoluer vers un syndrome parkinsonien/ démence : ainsi, d’après Iranzo et al. [2], un TCSPi avec diminution de recapture au niveau du striatum sur le DaTSCAN® serait à risque à court terme (< 5 ans) de développer des caractéristiques cliniques de syndrome parkinsonien et/ou de démence. Ces prédicteurs de syndrome parkinsonien imminents chez les patients nouvellement diagnostiqués TCSPi, associés à l’hyper échogénicité de la SN sur l’échographie transcrânienne [2], et à la présence de troubles olfactifs et de la vision des couleurs [3] pourraient permettre d’avoir des études de neuroprotection avec une échelle relativement courte (≤ 5 ans). Néanmoins la réalisation de tels examens complémentaires chez Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
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un patient avec un diagnostic de TCSPi devrait être réservée à la recherche, pour une meilleure caractérisation et un suivi des TCSPi dans le temps, mais ne
devrait pas être recommandée en pratique clinique, au moins en attendant le développement de traitements neuroprotecteurs efficaces. n
Ana Marques Service de Neurologie, Hôpital Gabriel Montpied, CHRU Clermont-Ferrand ar_marques@chu-clermontferrand.fr
Bibliographie 1. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. Neurology 1996 ; 46 : 388-93. 2. Iranzo A, Lomena F, Stockner H et al. Decreased striatal dopamine transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as risk markers of synu-
cleinopathy in patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study [corrected]. Lancet Neurol 2010 ; 9 : 1070-7. 3. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M et al. Olfaction and color vision identify impending neurodegeneration in idiopathic REM sleep behavior disorder. Ann Neurol 2011 ; 69 : 811-8.
éPILEPSIES
Quel pronostic à très long terme pour les épilepsies avec crises grand mal du réveil et pour les épilepsies myocloniques juvéniles ? Références : 1. Holtkamp M, Kowski AB, Merkle H, Janz D. Long-term outcome in epilepsy with grand mal on awakening-40 years of follow-up. Ann neurol 2014, Jan 7. doi: 10.1002/ana.24103. [Epub ahead of print]. 2. Senf P, Schmitz B, Holtkamp M, Janz D. Prognosis of juvenile myoclonic epilepsy 45 years after onset: seizure outcome and predictors. Neurology 2013 ; 81 : 2128-33.
Voici deux articles rétrospectifs de cohorte, rédigés par la même équipe de cliniciens berlinois, qui se sont attachés à décrire le devenir à très long terme de cohortes de patients suivis par un seul et même neurologue (Dieter Janz), et pour lesquels ils ont pu définir le pronostic à très long terme (au moins 20 ans de suivi, 40 ans en moyenne) soit grâce au compte rendu du dernier rendez-vous, soit par contact postal.
ayant une épilepsie avec crises grand mal du réveil. Quarante-deux patients ont étés inclus dans l’étude (âge moyen 60 ± 13 ans) pour un délai moyen de suivi de 40 ans (40 ± 13 ans).
épilepsies grand mal du réveil
Vingt-six des 42 patients étaient libres de crises depuis au moins 5 ans lors de l’inclusion (61,9 %), avec une durée moyenne sans crise de 20 ± 12 ans. Pour cette population, le seul facteur prédictif indépendant était l’âge du patient lors de l’inclusion dans l’étude ; autrement dit, plus les patients étaient âgés, plus ils avaient de chance d’être libre de crise depuis de nombreuses années (36 % avant 55 ans, 67 % de 56 à 65 ans et 81 % après 65 ans).
Concernant l’article paru dans Annals of Neurology début 2014, il relate le devenir à long terme des patients diagnostiqués comme
Tous avaient étés traités par anti épileptiques et 45,2 % des patients avaient tenté un sevrage (âge
Le critère principal était l’absence de crise depuis au moins 5 ans au jour de la dernière consultation ou de la rédaction du questionnaire.
Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
moyen 40 ± 16 ans), 63,2 % d’entre eux avaient connu une récidive. 79 % des patients recevaient encore un traitement lors de l’étude, en monothérapie pour 2/3 d’entre eux. Le valproate de sodium (45 %) et la primidone (33 %) étaient les molécules les plus utilisées. Enfin, concernant le retentissement socio-professionnel, ils relatent 88 % des patients comme ayant eu un emploi stable au cours de leur vie, et 47 % un diplôme universitaire.
Commentaire Cette étude nous permet de mieux connaître le devenir au long terme de patients souffrant d’un syndrome d’épilepsie grand mal du réveil. Quarante ans après le diagnostic, 62 % d’entre eux sont libres de crises depuis au moins 5 ans, mais la majorité est encore sous traitement 117
Actualités bibliographiques commentées
d’expliquer à nos patients qu’il s’agit d’une épilepsie généralisée idiopathique qui a tendance à rester active toute la période de la vie professionnelle. Il aurait été sans doute intéressant de connaître le délai moyen qui a séparé la dernière crise des tentatives d’arrêt des traitements.
épilepsies myocloniques juvéniles Figure 1 - Représentation schématique du devenir à long terme des épilepsies grand mal du réveil.
La même étude, concernant la population des patients diagnostiqués “EMJ” et suivi à Berlin, a été publiée fin 2013 dans Neurology. Soixante-six patients (50 % d’hommes, âge moyen 59 ± 14 ans) ont ainsi été inclus, après un suivi moyen de 45 ans (20-69 ans). 59,1 % d’entre eux étaient libres de crises depuis au moins 5 ans, parmi eux, 71,8 % prenaient toujours un traitement antiépileptique. En moyenne, leur dernière crise remontait à 23 ans (5-46 ans).
Figure 2 - Représentation schématique du devenir à long terme des épilepsies myocloniques juvéniles.
(81 %). Malgré ce traitement, avant l’âge de 55 ans, seuls 1/3 des patients est libre de crises depuis 5 ans, ce qui conduit à la prudence quant à l’arrêt des traitements au cours de la vie active professionnelle. Cette étude montre un contrôle relativement bon de ce syndrome par les traitements mais un taux 118
de rémission sans traitement sans doute assez faible (bien qu’il soit impossible de préjuger du devenir des patients libres de crises et encore sous traitement si celui-ci avait été arrêté tardivement). Elle ne permet pas de conclure quant à la possibilité d’arrêt des traitements à l’âge de la retraite, mais nous permet sans doute
Parmi ceux non libres de crises 15 % continuaient à avoir des CGTC seule, 15 % des myoclonies isolées, et 70 % les deux types de crises. Aucun de relatait le persistance d’absence. Parmi eux, 40 % relataient des périodes de 5 ans au moins sans crise. Les auteurs ont identifiés comme seul facteur de mauvais pronostic concernant le devenir à long terme la présence d’absences associées au début ou précédant le diagnostic d’EMJ. Concernant les patients toujours sous traitement, 70 % étaient en monothérapie, et 30 % en polythérapie, avec comme molécule principalement utilisée le valproate de sodium et la primidone. L’arrêt du Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
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traitement n’avait été tenté que chez 14 d’entre eux, en moyenne après 12ans sans crise, à un âge moyen de 43 ans. Un seul de ces patients connut une récidive de crise. Parmi les patients libres de crises, ceux sans traitement ont fait en moyenne leur dernière crise 10 ans (29 ans) plus tôt que ceux qui ont conservé leur traitement au long cours.
de crises, et 1 patient sur 6 est libre de crises sans traitement. Ces résultats sur le long terme permettent de revenir sur les descriptions initiales des EMJ qui étaient décrites comme des épilepsies actives tout au long de la vie, et pour lesquelles le traitement ne devait jamais être discontinué.
Commentaire
En conclusion générale
Soixante pour cent des patients ayant présenté une épilepsie myoclonique juvénile sont libres
On peut retenir que le pronostic à très long terme des patients porteurs d’une épilepsie myoclonique
juvénile et d’une épilepsie avec crises grand mal du réveil n’est pas si péjorative que précédemment décrit. Il est néanmoins difficile, au regard de ces études, de tirer des conclusions claires concernant les possibilités d’arrêt des traitements, un fort pourcentage ayant été maintenu sous antiépileptique. n
Sophie Hamelin CH Bourgoin-Jallieu, Grenoble Institut des Neurosciences shamelin@ch-bourgoin.fr
éPILEPSIES
Antiépileptiques et grossesse : les résultats sur la cognition, 6 ans après Référence : Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M, Loring DW, for the NEAD Study Group. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013 ; 12 : 244-52.
Le résumé de l’étude Ce travail, publié courant 2013, reprend les données de l’étude NEAD dont les premiers résultats à 3 ans ont été publiés dans le NEJM [1]. Il s’agit d’une étude prospective et observationnelle visant à évaluer les conséquences cognitives de l’exposition in utero à l’un de ces 4 antiépileptiques en monothérapie : • le valproate de sodium (posologie moyenne 1 000 mg/j) ; • la carbamazépine (800 mg/j) ; • la phénytoïne (400 mg/j) ; • la lamotrigine (450 mg/j). 305 femmes ont été incluses entre 1999 et 2004 ; 224 enfants ont finalement été suivis et testés à l’âge de 6 ans. Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
Comme montré sur les résultats à 3 ans, l’exposition au valproate de sodium entraîne une diminution significative du QI global des enfants testés comparé aux autres antiépileptiques : 97 (94-101) pour le valproate, contre 105 (102-108) pour la carbamazépine, 108 (105110) pour la lamotrigine et 108 (104-112) pour la phénytoïne. Cette différence était significative en comparaison à toutes les autres molécules pour les tests spécifiques de mémoire et de langage, et uniquement lorsque comparé à la carbamazépine et à la lamotrigine pour les tests non verbaux et ceux testant les fonctions exécutives. Les auteurs montrent que, sous valproate, la corrélation positive habituellement observée entre le QI de la mère et celui de l’enfant
n’est plus retrouvée, ce qui représente un argument très fort en faveur d’un effet négatif spécifique du valproate. Ils montrent également qu’il existe, sous valproate, un effet-dose marqué avec une décroissance significative du QI selon que les patientes prenaient moins ou plus de 1 000 mg/j (104 vs 94). Cet effet-dose n’est pas observé sous les autres molécules. L’une des données nouvelles de cet article, hormis le fait de confirmer les résultats entrevus à 3 ans, concerne l’amélioration du QI moyen, quel que soit l’antiépileptique utilisé, si la patiente avait reçut une supplémentation en folate au cours de sa grossesse, avec, semble-t-il, un effet-dose favorable (significatif sur les posologies de 0,4 à 1 mg/j). 119
Actualités bibliographiques commentées
Cette donnée est à prendre avec précaution car il ne s’agissait pas de la question principale de l’étude et car les données sur les prises ou non de folates ont été recueillies de manière rétrospective par l’interrogatoire des patientes.
Commentaires Au final, les conclusions de cet ar-
ticle sont peu différentes de celles de 2009 : le valproate est, parmi les 4 molécules testées, la molécule de dernier choix en matière de cognition. Et si, malgré tout, l’épilepsie de la patiente nécessite l’usage de valproate, l’utilisation d’une posologie minimale (< 1 000 mg/j) et l’usage d’une supplémentation en folate sont à envisager. n
Sophie Hamelin CH Bourgoin-Jallieu, Grenoble Institut des Neurosciences shamelin@ch-bourgoin.fr
Bibliographie 1. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J, Combs-Cantrell DT, Cohen M, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M, Loring DW, NEAD Study Group. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009 ; 360 : 1597-605.
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