Mise au point
Maladie de Parkinson Prise en charge des symptômes non moteurs n La maladie de Parkinson (MP) a été définie initialement par une triade de symptômes moteurs qui demeurent les signes cardinaux de la maladie, mais bien d’autres manifestations pathologiques sont observées chez les patients. Le défi pour le clinicien est de les détecter en phase précoce, voire prémotrice, de la MP. Certains symptômes non moteurs (SNM) sont en effet reconnus comme des signes précurseurs, tels que les troubles olfactifs ou les troubles du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) ; d’autres sont fréquemment retrouvés dans les antécédents des patients parkinsoniens, mais sont peu spécifiques (dépression, anxiété ou apathie, constipation, douleurs, altération de la vision des couleurs, troubles cardiovasculaires). L’intérêt de savoir identifier ces signes serait de permettre un diagnostic précoce, permettant une prise en charge rapide [1]. Les SNM s’accentuent au cours du temps et, à un stade tardif de la maladie, altèrent considérablement la qualité de vie. Ils doivent être traités de façon symptomatique. Dans cet article, nous rappelons la prévalence, la physiopathologie, le tableau clinique et les grandes lignes de la prise en charge des SNM, afin de sensibiliser le clinicien à cet aspect encore trop souvent méconnu de la MP.
Les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson Les signes moteurs apparaissent lorsqu’un certain pourcentage de neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée a dégénéré, et constituent donc un signe relativement tardif de l’évolution de la maladie [2, 3]. Or, les travaux de Braak et al., publiés en 2003 [4], ont établi l’hypothèse d’un processus dégénératif débutant dans le tronc cérébral inférieur, au niveau du bulbe olfactif et du bulbe rachidien (noyau dorsal moteur du vague). Au total, 6 stades ont été définis avec * CHU Gabriel Montpied Clermont-Ferrand **Service de Neurologie et Pathologie du mouvement, CHU Timone, Marseille
96
Franck Durif* et Tatiana Witjas**
Tableau 1 - Hypothèses physiopathologiques de l’apparition des signes cliniques dans la MP. D’après [5, 6]. Stades de Braak
Localisation de l’atteinte
1
Bulbe rachidien et bulbe olfactif
2
Pont et locus cœruleus
3
Substance noire et cerveau antérieur
4
Cortex temporal médial et amygdale
5
Cortex associatif (frontal et temporal)
6
Cortex primaire
une progression caudo-rostrale (Tab. 1). Cette hypothèse permet d’expliquer - au moins en partie
Types de symptômes
Prémoteurs
Symptômes Hypo ou anosmie Constipation Dépression TCSP
Moteurs
Fonctions supérieures
Altération cognitive, démence
- l’apparition précoce des SNM par l’implication de structures dopaminergiques autres que la Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
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voie nigro-striée, mais aussi de structures non dopaminergiques [5]. On a constaté, d’autre part, l’atteinte prématurée du système nerveux autonome (plexus cardiaque, mésentérique). L’atteinte pourrait donc aussi débuter dans les régions plus périphériques du système nerveux [6]. Les principaux SNM identifiés chez des patients dont la MP venait d’être diagnostiquée sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 - Fréquence des SNM chez 159 patients au moment du diagnostic de MP et comparaison avec 99 sujets contrôles appariés sur l’âge [10]. Symptôme
Patients
• Le traitement de la constipation chez le parkinsonien n’est pas spécifique (traitement symptomatique, règles hygiéno-diététiques). • Les traitements anticholinergiques doivent être évités en cas de constipation sévère [9]. Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
p
Troubles du tractus digestif Hypersialorrhée
56 %
6,1 %
< 0,001*
20,1 %
3,0 %
< 0,001*
Nausées
9,4 %
4,0 %
0,142
Constipation
42,1 %
7,1 %
< 0,001*
Incontinence fécale
5,7 %
5,1 %
1,0
Vidange intestinale incomplète
32,1 %
12,1 %
< 0,001*
Hyposmie
44,7 %
10,1 %
< 0,001*
Changement de poids inexpliqué
22,6 %
19,2 %
0,536
Dysphagie
La dysautonomie ❚❚La constipation Symptôme extrêmement fréquent dans la MP avérée (60 à 80 % des patients), la constipation fait aussi partie des signes précurseurs que l’on peut observer plus de 15 ou 20 ans avant le diagnostic porté sur les signes moteurs [6-8]. Les anomalies du transit intestinal pourraient être expliquées par l’accumulation d’α-synucléine dans les plexus mésentériques et dans le noyau dorsal moteur du nerf vague d’où provient l’innervation parasympathique préganglionnaire des organes gastro-intestinaux [2, 8]. La constipation peut engendrer des complications graves à un stade avancé de la maladie : mégacôlon, occlusions intestinales, volvulus du sigmoïde. Les traitements antiparkinsoniens peuvent retentir sur le transit digestif, soit en le ralentissant, soit plus rarement en l’accélérant.
Contrôles
Troubles urinaires Urgences mictionnelles
46,5 %
19,2 %
< 0,001*
Nycturie
26,4 %
17,2 %
0,095
Troubles de la sexualité Dysfonction sexuelle
20,8 %
10,1 %
0,026
Diminution de la libido
17,6 %
7,1 %
0,016
Troubles cardiovasculaires Hypotension orthostatique
33,3 %
11,1 %
< 0,001*
Chutes
23,3 %
4,0 %
< 0,001*
œdèmes membres inférieurs
18,2 %
11,2 %
0,157
Troubles cognitifs et neuropsychiatriques Oublis/troubles de la mémoire
55,3 %
41,4 %
0,040
Altération de la concentration
29,6 %
2,0 %
< 0,001*
Anxiété
42,8 %
10,1 %
< 0,001*
Humeur triste
37,1 %
10,1 %
< 0,001*
Perte d’intérêt / apathie
27,7 %
3,0 %
< 0,001*
Illusions
1,0 %
0,0 %
1,0
Hallucinations visuelles
22,0 %
0,0 %
< 0,001* 0,001*
Troubles du sommeil Somnolence diurne
37,1 %
18,2 %
Insomnies
17,6 %
13,1 %
0,385
Rêves récurrents
34,6 %
5,1 %
< 0,001*
Rêves frappants
30,2 %
5,1 %
< 0,001*
Jambes sans repos
27,7 %
11,1 %
0,002*
Douleurs inexpliquées
37,7 %
3,0 %
< 0,001*
*Selon la correction de Bonferroni pour les tests multiples, la valeur de p < 0,002 a été considérée comme significative.
❚❚La gastroparésie A l’origine d’un inconfort et parfois de vomissements, la gastroparésie peut être aggravée par l’administration de L-dopa et, inversement, elle peut réduire l’efficacité du traitement par un
retard à l’absorption digestive.
Un traitement symptomatique de la gastroparésie (anti-émétique) peut être prescrit pour soulager le patient. 97
Mise au point ❚❚Les troubles cardiovasculaires L’hypotension orthostatique (HTO) pourrait constituer un signe précoce de MP (présente chez environ un tiers des patients avec MP débutante [10]), mais elle est beaucoup plus fréquente à un stade avancé de la maladie et peut être aggravée par les traitements antiparkinsoniens qui provoquent une vasodilatation. Elle peut engendrer des malaises, voire des chutes. Des dysfonctions myocardiques ont été mises en évidence chez des parkinsoniens par la scintigraphie cardiaque au MIBG (123I‑meta-iodobenzyl guanidine) qui montre des signes de dénervation sympathique [2]. Des études autopsiques ont aussi montré que les neurites de l’épicarde de patients ayant souffert de MP présentaient une accumulation d’α‑synucléine [2]. • L’HTO est prévenue par des moyens simples (port de bas de contention, prudence lors du passage de la position couchée à la position debout, fractionnement des repas, surélévation de la tête du lit, régime sodé, hydratation) [9]. • En cas d’HTO symptomatique uniquement, on peut prescrire la dompéridone, la midodrine (sympathicomimétique), ou la fludrocortisone (à manier avec prudence en raison des risques d’hypertension nocturne) [9]. ❚❚Les troubles sexuels Au moment du diagnostic de MP, de nombreux patients rapportent une dysfonction érectile (environ 20 %) et/ou une diminution de la libido [10]. Le risque de MP serait multiplié par 3,8 chez les sujets présentant une dysfonction érectile, risque d’autant plus important que les troubles sont apparus avant 50 ans [11]. 98
Le traitement de la dysfonction érectile est non spécifique : sildénafil ou autre inhibiteur de la phosphodiestérase, injections d’alprostadil. ❚❚Les troubles urinaires Rapportés dès le stade précoce de la maladie, les principaux troubles urinaires sont la nycturie (60 %) et les impériosités mictionnelles (30 à 50 %), ainsi que la pollakiurie (15 à 36 %) [12]. Ils sont expliqués par le rôle des voies dopaminergiques dans le processus de la miction, inhibées par la stimulation des récepteurs D1 et activées par la stimulation des récepteurs D2. La L-dopa réduit la gêne à la miction et possède une activité variable sur les impériosités [13]. •E n cas de troubles urinaires, il faut réduire la prise de liquide le soir, puis on peut instaurer un traitement par un antagoniste muscarinique comme l’oxybutynine ou le chlorure de trospium [9]. •U ltérieurement, un traitement par injection d’apomorphine peut améliorer la débitmétrie, alors que la stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques peut augmenter la capacité vésicale [12]. ❚❚L’hypersialorrhée Elle est très fréquente (80 % des cas) et due à un phénomène mécanique de diminution des mouvements automatiques de déglutition, entraînant une stase salivaire. L’hypersialorrhée est traitée par les anticholinergiques systémiques, l’instillation buccale d’un collyre atropinique ou encore l’injection de toxine botulinique dans les glandes salivaires [12].
❚❚Les troubles de la thermorégulation et de la sudation Ils sont liés à l’atteinte du système nerveux autonome. Il peut s’agir de sensations inappropriées de froid ou de chaud, d’hyper ou d’hypohydrose de la tête, du cou, du tronc et des mains, avec parfois des crises sudorales intenses en période ON ou OFF. Le sevrage en L-dopa peut provoquer un pseudo-syndrome malin des neuroleptiques avec hyperthermie et confusion, mais des hypothermies sévères ont aussi été décrites. •L es crises sudorales peuvent être traitées par les anticholinergiques de synthèse [14]. •L a toxine botulique peut être aussi proposée en cas d’hyperhydrose sévère.
Les troubles du comportement ❚❚La dépression Elle concerne environ un tiers des parkinsoniens [15] et elle a souvent préexisté au diagnostic : environ 10 % à 15 % des patients déclarent des antécédents de dépression ayant débuté 3 à 6 ans avant la MP [2, 15]. Par ailleurs, les dépressifs ont un risque de MP multiplié par 2,2 à 3,2 par rapport aux sujets non dépressifs [5]. On a décrit aussi des profils psychologiques de patients de type “parkinsonien” : personnalités anxieuses, plutôt pessimistes [15]. La dépression pourrait être liée à des anomalies des neurotransmetteurs (dopamine et sérotonine), à des facteurs génétiques et peut-être endocriniens (hormones de stress) et inflammatoires (Fig. 1) [15]. Une méta-analyse de 27 études a montré que les patients Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
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parkinsoniens présentant un syndrome dépressif développaient des troubles cognitifs plus fréquents et plus sévères que les autres [16]. • Les antidépresseurs classiques ont un effet inconstant, mais démontré pour certains : nortriptyline [17], desipramine et citalopram [18], venlafaxine et paroxétine [15]. • Le traitement dopaminergique améliore le syndrome dépressif. Le pramipexole a montré des effets supérieurs à ceux du placebo et similaires ou supérieurs à ceux d’antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [13]. Dans l’étude de Barone et al., les auteurs ont montré que 80 % de l’effet total du traitement étaient dus à un effet direct du pramipexole sur la dépression et non pas à un effet indirect sur l’amélioration des symptômes moteurs [19]. Le ropinirole a aussi montré une efficacité sur les symptômes de dépression chez les parkinsoniens, mais dans une étude qui n’était pas construite spécifiquement pour évaluer l’effet antidépresseur (critère secondaire) [20]. Les effets bénéfiques de ces traitements peuvent s’expliquer par l’implication des voies dopaminergiques dans la régulation de l’humeur. La rasagiline a également montré un effet significatif sur l’item de la dépression lors de l’évaluation de l’échelle nM-EDL (non-Motor Aspects of Experience of Daily Living ; critère secondaire de l’étude ADAGIO) [21]. La dépression de la MP est traitée par antidépresseurs classiques (IRSS) et agonistes dopaminergiques (AD). Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
ATCD de dépression
Stress psychosocial Anomalies des neurotransmetteurs
Facteurs génétiques
Corps de Lewy au niveau cortical et limbique
Douleurs
Hypercortisolémie induite par le stress
Dépression
Inflammation
Figure 1 - Facteurs pouvant influencer le syndrome dépressif dans la maladie de Parkinson. D’après Aarsland et al. [15].
❚❚L’anxiété Elle est présente chez plus de 40 % des patients parkinsoniens [22]. Longtemps considérée comme une conséquence du stress psychosocial résultant du handicap de la maladie, elle pourrait aussi être liée à des anomalies neurobiologiques, elles-mêmes à l’origine de la MP [23]. En effet, elle peut apparaître dès le stade prémoteur. Elle est souvent sous-diagnostiquée et mal prise en charge malgré un impact négatif évident sur la qualité de vie [24]. Le trouble anxieux généralisé est sensiblement plus fréquent chez les patients qui présentent des fluctuations motrices [22]. • Lorsque l’anxiété paraît associée préférentiellement aux phases OFF de la maladie au cours de fluctuations non motrices, l’objectif principal est d’optimiser le traitement antiparkinsonien. •D ans tous les autres cas, des traitements non spécifiques pourront être utilisés (benzodiazépines, antidépresseurs) [23].
❚❚L’apathie La prévalence de l’apathie varie de 17 à 70 % selon les études [25]. Elle constitue un symptôme assez spécifique, mais son diagnostic est difficile car ses manifestations sont similaires à celles de la dépression ou de la fatigue [13, 26] (manque d’intérêt pour les activités quotidiennes, indifférence et émoussement des affects). Pour pallier cette difficulté, des critères diagnostiques spécifiques ont été établis récemment [27]. Au début de la maladie, elle serait liée à la dénervation dopaminergique des voies mésolimbiques, donc à un déficit dopaminergique [28]. A un stade plus évolué de la MP, l’apathie est le plus souvent en rapport avec la démence associée. • Les agonistes dopaminergiques pourraient améliorer l’apathie, comme démontré très récemment pour le piribedil [29]. •L es thérapies non médicamenteuses (psychothérapie et thérapies occupationnelles) pourraient aussi avoir un intérêt chez ces patients [30]. •N otons qu’une étude est en cours pour évaluer l’impact de la rasagiline sur l’apathie. 99
Mise au point ❚❚Les troubles du contrôle de l’impulsivité (TCI) Ils font l’objet d’un intérêt croissant dans la MP : jeu pathologique, achats compulsifs, troubles du comportement alimentaire, hypersexualité, addiction à Internet, comportements à risque et addiction aux traitements dopaminergiques. La prévalence varie de 3,5 à 9 % pour l’ensemble des TCI si l’on considère uniquement les troubles sévères [31]. L’hypersexualité est présente chez 2 à 11 % des patients [31] ; en fait, il est difficile d’estimer précisément sa fréquence car il n’existe pas de critères diagnostiques standardisés. Les TCI sont essentiellement induits par les traitements dopaminergiques, les AD étant les plus incriminés (6 % sous L-dopa à 14 % si agonistes seuls) [32]. On suspecte l’altération des voies dopaminergiques mésolimbiques et mésocorticales, avec en particulier une modification de la sensibilité et/ou de la densité des récepteurs D2/D3 dans des structures comme le noyau accumbens qui fait partie du système de récompense. Les TCI sont probablement sous-diagnostiqués, alors qu’ils peuvent avoir des conséquences très néfastes pour le patient et son entourage. • Il n’existe aucun traitement spécifique des TCI, et la plupart des essais ayant évalué les antidépresseurs ou les antipsychotiques atypiques ont été négatifs [31]. Une étude récente montre l’éventuel intérêt de la naltrexone dans le traitement des TCI [33]. • Les AD peuvent être diminués, voire arrêtés, avec une augmentation des doses de Ldopa si nécessaire, mais cette stratégie aboutit souvent à une 100
aggravation des complications motrices des patients. Néanmoins, il reste envisageable d’ajouter la rasagiline aux AD afin d’améliorer l’efficacité motrice globale sans compromettre la tolérance des traitements puisque l’on limite ainsi l’augmentation des doses d’AD [34, 35]. •P our les TCI sévères, un traitement chirurgical peut être discuté [36, 37]. ❚❚Les symptômes psychotiques Certains patients (15 à 30 % selon les études [38]) présentent aussi des symptômes psychotiques avec hallucinations (d’abord critiquées puis non critiquées) et agitation, même en l’absence de démence. Les plus fréquentes sont les hallucinations visuelles, suivies par les hallucinations auditives, les fausses reconnaissances et les idées paranoïdes [38]. Des hallucinations olfactives surviennent parfois ; il s’agit essentiellement de la perception d’odeurs désagréables. Elles ne semblent pas corrélées aux capacités olfactives des patients (détection et identification des odeurs) [39]. Les symptômes psychotiques sont significativement plus fréquents chez les patients dépressifs ou avec troubles du sommeil [38]. Lorsque de tels symptômes apparaissent de façon brutale, il faut rechercher un facteur déclenchant tel qu’une pathologie somatique ou une déshydratation. •C ertains traitements antiparkinsoniens peuvent aggraver ou provoquer des hallucinations. Il faut donc avant tout optimiser le traitement de la maladie en privilégiant la monothérapie avec la L-dopa et rechercher la posologie minimale efficace.
• Les neuroleptiques classiques doivent être évités, mais on peut prescrire des antipsychotiques atypiques, tels que la clozapine en première intention ou, en cas d’effet secondaire, la quetiapine [9].
Les troubles cognitifs L’altération des fonctions cognitives fait partie des SNM majeurs [40], et elle est bien connue à la phase tardive de la MP. L’évolution se fait vers la démence chez 20 à 30 % des patients [41]. Sa fréquence peut atteindre 80 % dans les formes très avancées de la maladie [9]. Il s’agit d’une démence de type sous-cortical, avec lenteur idéatoire, difficulté à résoudre les problèmes, et troubles de la mémoire. Mais l’altération des fonctions cognitives peut aussi survenir précocement : dans une étude anglaise portant sur tous les patients nouvellement diagnostiqués parkinsoniens, 8 % avaient une atteinte cognitive marquée (MMS < 24), 18 % avaient une atteinte des fonctions du lobe temporal (Pattern recognition test), et 13 % avaient une atteinte de type sous-cortico-frontale. Au total, 36 % avaient un déficit cognitif [42]. Les altérations les plus fréquentes concernaient essentiellement les fonctions exécutives. Les profils d’altération cognitive sont très variables et ne doivent pas être réduits à l’existence ou non d’une démence. L’analyse typologique de 558 patients diagnostiqués depuis 8,2 ans en moyenne a permis d’identifier cinq catégories : absence d’atteinte cognitive (19,4 %), ralentissement léger sans déficit (41,3 %), altération légère de l’efficience cognitive (12,9 %), déficit sévère dans tous les domaines (23,9 %) et altération très Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
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sévère dans tous les domaines (2,5 %) [43]. On pense qu’il existe au moins deux sortes d’altérations responsables de l’atteinte cognitive : l’une d’évolution lente (dégénérescence frontostriatale) liée à des déficits dopaminergiques et pouvant répondre au traitement dopaminergique, et l’autre rapide (atteinte postéro-corticale) comportant une dégénérescence des fibres cholinergiques du cerveau antérieur basal [44]. Parmi les inhibiteurs de la cholinestérase, seule la rivastigmine, indiquée dans le traitement de la démence parkinsonienne, a clairement démontré une efficacité sur la mémoire, l’attention la concentration, et les comportements d’errance [9].
Les troubles du sommeil En phase prémotrice, on peut observer deux types de troubles qui s’aggravent ensuite : la somnolence diurne excessive (SDE) et les troubles du comportement en sommeil paradoxal (TCSP). • La somnolence diurne excessive La SDE se manifeste par des attaques brutales de sommeil ou par un état continu et persistant d’endormissement ressenti par le patient, mais contre lequel il lui est difficile de lutter [3]. Elle concerne 20 à 50 % des sujets [45]. Il faut distinguer la SDE observée à un stade avancé de la maladie de celle induite par les AD [45]. Dans le premier cas, elle est attribuée à la perte neuronale au niveau des structures dopaminergiques ou non dopaminergiques régulant les états de veille/sommeil. Elle est alors souvent associée à une autre comorbidité (troubles cognitifs, apathie) et peut s’observer Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
quel que soit le traitement suivi. La SDE s’aggrave généralement au cours de la maladie et elle est corrélée à la détérioration cognitive. Elle est favorisée par la mauvaise qualité du sommeil nocturne. • I l n’existe pas de traitement spécifiquement de la SDE. Il faut surtout éviter les molécules favorisant la somnolence et prévenir le patient des dangers qu’elle peut provoquer. • Dans une étude comparative, le pramipexole a montré une aggravation significative (p = 0,0424) et la rasagiline une amélioration significative de la somnolence (p = 0,0195) en critères secondaires après 15 semaines de traitement [46]. •U ne autre étude conduite sur 61 patients avec SDE (Epworth > 10) randomisés entre caféine et placebo pendant une durée de 16 semaines a montré une réduction du score d’Epworth dans le groupe caféine, statistiquement significative dans la population per protocole [47]. •D es agonistes partiels des récepteurs histaminergiques 3 sont en cours d’évaluation dans le traitement de la SDE. • Les troubles du comportement en sommeil paradoxal Les TCSP sont des parasomnies caractérisées par la survenue de comportements gestuels rapides et brutaux pendant le sommeil paradoxal (REM), fréquemment rattachés à des situations vécues au cours d’un rêve (le sujet lutte contre une menace, une agression). Ils concernent environ 50 % des parkinsoniens. Des études ont rapporté le développement d’une MP chez 20 à 40 % des sujets avec
TCSP après un suivi de 5 ans [48, 49]. Le délai entre les TSCP et l’apparition d’une maladie neurodégénérative peut être extrêmement long, de plusieurs années ou décennies [6]. D’autre part, il semblerait que des troubles de même type (visuels, dysautonomiques, olfactifs) existent aussi bien en cas de MP que de TCSP idiopathique [3]. Il existe donc des liens entre ces deux pathologies et les TCSP qui sont liés très probablement à une atteinte mésencéphalique pourraient constituer un marqueur d’atteinte neurodégénérative précédant les signes moteurs de la MPI. Lorsque les TCSP deviennent handicapants, un traitement pharmacologique peut être envisagé. Des études non contrôlées ont montré une certaine amélioration sous pramipexole ou Ldopa. Cependant, le clonazépam semble être le plus efficace dans ce contexte [13]. • L’insomnie A une phase plus avancée de la maladie, le principal trouble du sommeil de la MP est l’insomnie d’endormissement et/ou de maintien du sommeil [50], liée à de multiples facteurs : douleurs et mouvements anormaux, mictions nocturnes, syndrome anxio-dépressif et anomalies intrinsèques des centres régulateurs du sommeil. A faible dose, les traitements dopaminergiques augmentent le sommeil à ondes lentes et le sommeil paradoxal, et induisent une certaine somnolence diurne ; à forte dose les effets sont inversés [13]. En réduisant certains symptômes (syndrome des jambes sans repos et akathisie), les antiparkinsoniens peuvent améliorer l’insomnie [13]. La prise de L-dopa 101
Mise au point au coucher améliore la qualité du sommeil [50]. Dans l’étude CLEOPATRA-PD, le pramipexole oral et les patchs de rotigotine ont montré leur efficacité pour réduire les périodes d’insomnie chez des patients ayant une maladie avancée [50]. La rotigotine en patch a aussi montré son efficacité dans une étude randomisée en double aveugle versus placebo (étude RECOVER) [51]. L’étude EASE a montré l’efficacité du ropinirole à libération prolongée en association à la L-dopa [50]. Des molécules sédatives comme la miansérine peuvent être utilisées. La stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques améliore le sommeil [52]. L’insomnie peut être traitée par : • l’optimisation du traitement dopaminergique ; • des antidépresseurs sédatifs (miansérine) ; • le pramipexole oral ; • les patchs de rotigotine ; • le ropinirole ; • la stimulation cérébrale profonde dans les cas sévères.
La douleur Le seuil douloureux est augmenté chez le patient parkinsonien [53] et des douleurs sont rapportées très fréquemment : 62 % des patients dans l’étude DoPaMIP [54]. Le mécanisme pourrait être une altération des structures anatomiques impliquées dans le contrôle nociceptif [55]. Plusieurs types de douleurs ont été décrits : • Les douleurs mécaniques périphériques, musculo-squelettiques, liées à l’état moteur du patient et à son statut dopaminergique, répondent généralement à une meilleure adaptation des 102
traitements antiparkinsoniens [55]. • Il en est de même pour les douleurs radiculaires, liées aux anomalies posturales et la dystonie. • Les douleurs neuropathiques centrales sont, semble-t-il, liées à la présence de corps de Lewy et à des pertes cellulaires dans les voies de la douleur. Elles provoquent des sensations de brûlure ou de froid, de serrement, et des paresthésies. Ce sont les plus difficiles à traiter et lorsque l’adaptation des traitements antiparkinsoniens a échoué, on peut tenter l’administration d’antidépresseurs tricycliques, de gabapentine ou de prégabaline, ou des techniques alternatives (relaxation, sophrologie, etc.), mais il n’existe pas de preuve d’efficacité de ces options thérapeutiques dans la maladie de Parkinson. • Le traitement des douleurs musculo-squelettiques et radiculaires repose sur l’optimisation du traitement AP. • La stimulation cérébrale profonde des NST améliore les douleurs. • Les douleurs neuropathiques peuvent être améliorées par les antidépresseurs tricycliques, la gabapentine, la prégabaline, la relaxation et la sophrologie.
Les autres symptômes non moteurs ❚❚Les troubles olfactifs Une large majorité de patients atteints de MP (jusqu’à 90 %) présente un trouble olfactif (hypo ou anosmie) au cours de la maladie, portant sur la détection et la discrimination des odeurs. Le diagnostic est fait par le test d’identification des odeurs de l’université de Pennsylvanie (qui évalue les capacités
de discrimination) et par le Sniffin Sticks test (qui évalue la perception et l’identification des odeurs) [2]. Ce trouble peut débuter de façon très précoce. L’étude observationnelle Honolulu Heart Program a montré que les sujets qui identifiaient le moins bien les odeurs présentaient le risque le plus élevé de développer une MP [56]. L’atteinte olfactive survient entre 2 et 7 ans avant le diagnostic de MP [8]. Les mécanismes physiopathologiques ne sont pas encore connus. L’hypothèse d’une progression des lésions cérébrales par accumulation d’α‑synucléine à partir du bulbe olfactif est cohérente avec l’atteinte olfactive précoce. On suspecte d’autre part des déficits de plusieurs neurotransmetteurs (acétylcholine, noradrénaline ou sérotonine), ainsi que des atteintes inflammatoires des structures concernées, notamment au niveau de la microglie [57]. ❚❚Les troubles visuels Sur le plan fonctionnel, les patients se plaignent généralement de vision trouble et parfois de diplopie. Or, les anomalies observées dans la MP dès le stade prémoteur sont beaucoup plus spécifiques et doivent être explorées par des tests appropriés [2] : le test de Farnsworth-Munsell 100-hue mesure la discrimination des couleurs, fréquemment altérée dès le début de la MP. Les courbes de sensibilité au contraste montrent également des anomalies qui sont plutôt corrélées à la sévérité de la maladie [2]. Ces troubles pourraient être liés à l’altération de l’activité dopaminergique dans la rétine. Des anomalies de l’épaisseur rétinienne ou de la fovéa ont également été identifiées chez des patients parkinsoniens [2]. ❚❚La fatigue Symptôme extrêmement invalidant Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
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dans la vie courante lorsqu’elle atteint une intensité élevée, la fatigue est peu spécifique et difficile à démêler des autres manifestations de la MP [58]. On la mesure par une échelle générale, Multidimensionnal Fatigue Inventory, ou par une échelle spécifique, Parkinson Fatigue Scale [59]. Elles est considérée par certains comme un symptôme moteur et par d’autres comme un symptôme non moteur [58]. Mais, en général, le degré de fatigue ressenti par le patient n’est pas corrélé à la sévérité des troubles moteurs. La fatigue physique peut être soulagée par la L-dopa, la fatigue mentale répondant mieux au traitement de la dépression. La rasagiline a montré dans l’étude ADAGIO une stabilisation ou une amélioration légère de la fatigue évaluée par la PFS, alors que celleci s’aggravait sous placebo [60]. Le méthyphénidate à faible dose (10 mg 3 fois/jour) a aussi montré un effet bénéfique sur la fatigue chez des patients parkinsoniens non dépressifs [61]. L’exercice physique modéré et adapté au patient semble aussi avoir un effet positif [62]. La fatigue peut bénéficier : • d’un exercice physique modéré ; • d’un traitement pharmacologique par rasagiline, méthyphénidate, antidépresseurs pour la fatigue mentale ; • de L-dopa pour la fatigue physique.
Evolution et conséquences des SNM L’évolution des SNM est variable, comme l’a montré le prospectif de 707 patients sur 2 ans : les troubles du sommeil, les troubles gastrointestinaux, l’hyperhydrose et Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
MP confirmée Stade de prédiagnostic (symptômes classiques sans confirmation diagnostique) Stade prémoteur
Stade pré-clinique (anomalies à l'imagerie)
Stade pré-physiologique (mutations génétiques prédisposantes)
Figure 2 - Des facteurs de risque au développement de la MP. D’après Stephenson et al. [49].
Tableau 3 - Sujets à haut risque de développement d’une MP [5]. Hyposmie primaire Hyposmie chez des sujets apparentés TCSP idiopathique Porteurs de mutations génétiques associées à la MP Sujets âgés avec hyperéchogénicité de la substance noire
les troubles de la mémoire et de l’attention ont eu tendance à s’aggraver, alors que les symptômes psychiatriques, respiratoires et cardiovasculaires ont eu tendance à diminuer, et ce indépendamment de l’aggravation motrice [63]. Cependant, ce schéma évolutif ne peut pas être généralisé et d’autres études ont montré des résultats différents. Certains SNM ont un impact significatif sur la qualité de vie : symptômes cardiovasculaires, urinaires, psychiatriques, apathie et fatigue [63].
Stratégie diagnostique en présence de SNM chez des sujets à risque L’échographie trans-cérébrale peut être intéressante à un stade précoce (hyperéchogénicité de la substance noire corrélée à la sévérité de la maladie) [49]. Les progrès récents de l’imagerie
fonctionnelle permettent aussi de détecter des anomalies précoces témoignant de la dénervation dopaminergique, avant l’apparition des signes moteurs (tomographie par émission de positons [TEP] marqués à la 18F-fluorodopa ou tomographie d’émission monophotonique utilisant les transporteurs de la dopamine marqués [DATSPECT]) [49]. Mais ces examens coûteux et inconstamment disponibles ne peuvent pas être proposés en routine à une population large. L’exploration doit être réservée aux patients que l’on a définis cliniquement comme étant à haut risque de MP (Fig. 2, Tab. 3). Deux études sont en cours pour valider la valeur de cette démarche d’identification précoce de la MP (étude PARS, Parkinson At-Risk Study, et étude ASAP). En attendant les résultats, on doit pour valider le diagnostic rechercher 103
Mise au point Tableau 4 - Examens utilisables pour le diagnostic d’une maladie de Parkinson au stade préclinique. D’après Siderowf et al. [64]. Test
Sensibilité
Spécificité
Disponibilité
Coût
Tests olfactifs
++
+
Large
Faible
Tests neuro psychologiques
+
-
Large
Modéré
Echographie transcrânienne
++
+
Limitée
Modéré
Scintigraphie cardiaque au MIBG
+
++
Large
Elevé
SPECT au DaTSCAN®
++
++
Large
Elevé
++
++
Limitée
Elevé
-
++
Limitée
Elevé
F-dopa PET
18
Tests génétiques
les “petits signes” de la MP en utilisant préférentiellement les examens simples, largement disponibles et peu coûteux [64] (Tab. 4).
% 100
Symptômes en phase ON Symptômes en phase OFF
< .0001 < .0001
75 < .0001
Les fluctuations non motrices [FNM] Liées au traitement antiparkinsonien et apparaissant de façon concomitante aux FM ou indépendamment, elles peuvent entraîner une gêne fonctionnelle plus importante que les fluctuations motrices. La plupart des SNM fluctuent parallèlement aux symptômes moteurs, avec une fréquence et une sévérité plus accentuées dans les phases OFF [65] (Fig. 3). Les FNM le plus fréquemment décrites par les patients sont l’anxiété, les sueurs profuses, la lenteur idéatoire, l’akathisie et la fatigue [66]. Toutes les FNM, à l’exception des fluctuations de fatigue, impactent négativement la qualité de vie [65]. On classe les FNM en trois groupes depuis les travaux de Riley et Lang en 1993 [67] : ❚❚Les fluctuations dysautonomiques Les symptômes neurovégétatifs décrits plus haut peuvent apparaître ou s’aggraver en phase OFF. Ils peuvent alors être à l’origine de manifestations aiguës, 104
< .0001
.0007
< .0001
.0001
50 0.0001
.0012
.095
25 .734
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Figure 3 – Fréquence des symptômes non moteurs, auto-évaluation par le patient à domicile, en fonction des phases ON ou OFF [65].
inquiétantes pour le patient et pouvant conduire à des erreurs diagnostiques : douleurs thoraciques, oppression, dyspnée, douleurs abdominales… ❚❚Les fluctuations cognitivo-comportementales En phase OFF, les patients peuvent présenter un ralentissement idéatoire important, des attaques de panique, des troubles de l’humeur aigus de type dépressif, voire des pensées suicidaires. A l’inverse, la phase ON peut s’accompagner d’un état hypomaniaque.
❚❚Les fluctuations sensitivo-douloureuses A un stade avancé de la maladie, elles sont très fréquentes [66] et surviennent généralement en phase OFF. Comme les fluctuations motrices, les fluctuations non motrices sont en partie liées aux fluctuations de la stimulation dopaminergique et donc aux propriétés pharmacocinétiques des antiparkinsoniens. Leur traitement consiste donc à optimiser le schéma thérapeutique des antiparkinsoniens, ou ponctuellement à administrer de Neurologies • Mars 2014 • vol. 17 • numéro 166
Maladie de Parkinson
l’apomorphine en sous-cutané ou une forme orodispersible de Ldopa pour soulager rapidement un symptôme pénible et lever un doute diagnostique [12]. La stimulation cérébrale profonde des noyaux subthalamiques, efficace sur les symptômes moteurs, est aussi efficace sur les fluctuations non motrices : les plus améliorées sont en général les fluctuations sensitivo-douloureuses [66] et dysautonomiques [68]. La fatigue est souvent la plus difficile à amender.
Conclusion La MP ne se limite pas à des troubles moteurs. Un large panel d’autres symptômes précède (dans certains cas), accompagne (presque toujours) les signes classiques de la maladie et s’aggrave le plus souvent au cours de l’évolution, altérant davantage la qualité de vie du patient. Ceux qui sont liés à la dégénérescence de circuits non dopaminergiques évoluent de façon progressive. Ceux qui sont
sous contrôle des voies dopaminergiques peuvent varier sous l’effet du traitement (fluctuations non motrices). Ces symptômes non moteurs sont insuffisamment rapportés par les patients, soit parce qu’ils sont gênés pour en parler quand il s’agit de troubles du contrôle des impulsions comme l’hypersexualité, soit parce qu’ils ne font pas le lien avec la maladie. C’est donc au médecin de les rechercher de façon systématique afin d’optimiser la prise en charge. Le message doit aussi être largement diffusé auprès des médecins généralistes pour les sensibiliser à cette question. n
Correspondance Pr Franck Durif Service de Neurologie CHU Gabriel-Montpied 58 Rue Montalembert 63003 Clermont Ferrand E-mail : fdurif@chu-clermontferrand.fr
Mots-clés Maladie de Parkinson, Symptômes non moteurs, Dysautonomie, Troubles gastro-intestinaux, Constipation, Gastroparésie, Hypotension orthostatique, Troubles sexuels, Troubles urinaires, Hypersialorrhée, Troubles de la thermorégulation et de la sudation, Dépression, Anxiété, Apathie, Troubles du contrôle de
Remerciements Nous tenons à remercier le Dr Anne Visbecq pour sa contribution en tant que Medical Writer.
l’impulsivité, Troubles cognitifs,
Conflits d’intérêts Le Pr F. Durif et le Dr T. Witjas déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts concernant cet article.
Douleur, Douleurs neuropathiques,
Symptômes psychotiques, Somnolence diurne excessive, Troubles du comportement en sommeil paradoxal, Insomnie, Troubles olfactifs, Anosmie, Vision trouble, Diplopie, Fatigue, Fluctuations non motrices
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