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4e Congrès Monaco Age Oncology 21 et 22 mars 2013 Concepts de vulnérabilité et de vieillissement en oncogériatrie Dr Gaëtan Des Guetz (Service d’Oncologie, Hôpital Avicenne, Bobigny)
L
a vulnérabilité et le vieillissement en oncogériatrie sont deux concepts discutés lors du dernier MAO, l’un au travers de pathologies gériatriques fréquentes comme les anémies, l’autre lors de sessions plus fondamentales. Ils sont intéressants à connaître avant d’envisager les différentes questions spécifiques d’organes en oncogériatrie. La vulnérabilité est une problématique classique en oncogériatrie et en gériatrie. On peut la définir comme une fragilité vis-à-vis des agressions. Les personnes vulnérables sont celles qui sont menacées dans leur autonomie, leur dignité ou leur intégrité physique ou psychique. La notion de vulnérabilité est particulièrement bien illustrée par la théorie de Bouchon (Fig. 1 et 2).
Maladie chronique ou non
On peut ainsi représenter les capacités que l’organisme mobilise dans deux situations par un diagramme. Au fil des années, les capacités mobilisables diminuent sous les effets du vieillissement. Ceci a pour conséquence de limiter les capacités de résistance au stress d’abord puis, finalement, même de limiter les capacités nécessaires dans les conditions basales. La vulnérabilité correspond à cette zone intermédiaire où les capacités sont insuffisantes en cas de stress mais onko + • Mai 2013 • vol. 5 • numéro 39
Tableau de défaillance d’organes sans pathologie d’organes (1+2+3) Performances de l’organe Effet du vieillissement sur les performances d’organe (1) Pathologies d’organes (2) Affections intercurrentes (3) Avec ou sans traitement ( ?)
1 2 3 ?
?
3
?
Seuil de défaillance
Figure 1 - Modifications liées au vieillissement tissulaire (Bouchon, 1984).
permettent néanmoins de fonctionner dans des conditions basales. Les deux exemples de situation (accident, maladie ou complications) provoquant une vulnérabilité accrue sont schématisés sous deux formes. Dans le cas d’un accident ou d’une maladie aiguë, il existe une perte brutale des capacités étant la conséquence de l’accident. Il est d’ailleurs possible de récupérer un état se rapprochant de l’état initial après résolution de l’affection. Parmi des évènements stresseurs à l’origine de décompensation aiguë, on pourra citer l’infection, l’embolie pulmonaire, une anémie aiguë ou encore une chimiothérapie… Par contre, dans le cas de maladies chroniques comme un cancer avec dégradation progressive de l’état général, les capacités fonctionnelles diminuent lentement et inexorablement.
Critères de fragilité
Les risques associés à la fragilité
sont bien connus avec des pathologies en cascade, des hospitalisations répétées et prolongées aboutissant à une institutionnalisation (risque multiplié par 9 par rapport à un sujet vigoureux), et enfin un risque de décès multiplié par 4 à 3 ans et par 3 à 5 ans. Il apparaît donc nécessaire et indispensable de reconnaître la fragilité des patients pris en charge, ceci avant le stade de décompensation, afin de mettre en œuvre des actions préventives visant à éviter ou retarder une décompensation et donc de cibler les groupes de patients pour lesquels des soins gérontologiques sont à proposer. Des critères ont été précisés pour définir la fragilité, issus d’une société cardiologique, ils permettent néanmoins de caractériser par une perte de forces la fragilité. Cinq critères la définissent : - la faiblesse musculaire de préhension (grip strength), - un amaigrissement involontaire, - l’épuisement, - la diminution de vitesse de marche, 105
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A Capacités fonctionnelles
Maladie de durée limitée entraînant une perte de capacités fonctionnelles
Besoins en situation de stress
B Capacités fonctionnelles Besoins en situation de stress
Vulnérabilité
Besoins dans les conditions basales
Maladie chronique entraînant une perte de capacités fonctionnelles
Vulnérabilité
Besoins dans les conditions basales Avance en âge
Avance en âge
Figure 2 - Capacité de réserve et séquelles de pathologies. A : Maladie de durée limitée entraînant une perte de capacités fonctionnelles. B : Maladie chronique responsable d’une perte de capacités fonctionnelles.
- et une baisse d’activité physique. Ces cinq critères permettent de repérer trois états : non-fragile (pas de critères), préfragile ou intermédiaire (un à deux critères), et fragile (trois critères ou plus).
L’évaluation gériatrique
L’évaluation gériatrique est la méthode classique pour bien évaluer les patients âgés. Elle est à envisager dès que le patient est susceptible de présenter un syndrome gériatrique, perte d’autonomie par exemple. Celle-ci est évaluée par une échelle appelée IADL qui détermine les limitations fonctionnelles (capacité à se déplacer seul en dehors de chez soi, faire ses courses, etc.). Il apparaît ainsi qu’il faut envisager les patients différemment d’un angle purement thérapeutique lors de leur prise en charge. Il existe un substratum largement exploré en gériatrie qui peut aider l’oncologue dans sa réflexion et sa décision. A côté de la vision clinique, il existe également une vision biologique qu’il est passionnant d’appréhender déjà d’une manière très simple par l’antinomie entre les cellules vieillissantes constituant un organisme mortel et les cellules cancé106
reuses dont le nombre de divisions apparaît souvent illimité.
L’importance des télomères
Il existe des rationnels biologiques intéressant les deux disciplines (l’oncologie et la gériatrie) comme l’efficacité de la télomérase, les conséquences du stress oxydatif ou l’efficacité du protéasome. Les télomères (ou extrémités des chromosomes) sont fondamentaux, permettant la fixation des chromosomes aux membranes nucléaires. Elles correspondent à des séquences nucléotidiques (TTAGGG) se raccourcissant à chaque division cellulaire. Elles sont appelées ainsi horloges biologiques. La télomérase est l’enzyme clé qui rallonge l’ADN, il s’agit d’une transcriptase inverse. Lorsque la taille du télomère devient critique les divisions s’arrêtent. Le protéasome est une machinerie d’élimination des protéines endommagées. Lors du vieillissement, le protéasome est souvent l’objet de dysfonctionnements et il apparaît beaucoup de protéines anormales dans la cellule. Cette structure est la cible de traitement dans le myélome.
Enfin et surtout, ce sont les gènes de longévité qui ont été découverts et sont intriqués à des processus de développement de cancers. Le modèle utilisé est un nématode fait de 1 031 cellules et ayant une durée de vie très courte, C elegans. Les manipulations permettent donc d’observer plus facilement des modifications dans la longévité de l’animal. Le premier gène de longévité décrit en 1993 est le gène DAF (pour Dauer Formation, en allemand Dauer signifie durée). Lorsque C elegans est muté pour DAF-2, il vit deux fois plus longtemps que la souche nonmutée. On a déterminé ensuite que DAF-2 code pour le récepteur de l’insuline. On sait également que la voie de l’IGF est très importante en oncologie. Des souris mutées au niveau du récepteur de l’insuline vivent plus longtemps. La voie de l’IGF1 contrôle des protéines impliquées dans des phénomènes cellulaires tels que le stress oxydatif.
Conclusion
Au final, on peut considérer que l’oncogériatrie utilise des concepts cliniques et biologiques qu’il est utile de connaître. Il existe à l’évidence des connaissances en oncoonko + • Mai 2013 • vol. 5 • numéro 39
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logie qui permettent de réfléchir à des nouveaux axes de recherche sur le vieillissement, mais l’Homme est complexe et largement sensible à l’environnement rendant ainsi les
modèles animaux limités. Nous sommes à l’orée d’une nouvelle ère où la connaissance du génome permettra de progresser dans ces domaines respectifs. n
Mots-clés : Télomères, Critères de fragilité, Evaluation gériatrique, Oncogériatrie, Défaillance d’organes
L’âge, un facteur de toxicité des traitements : Mythe ou réalité ? Dr Thierry Landré (Pharmacien, UCOG 93, Hôpitaux universitaires Paris-Seine-Saint-Denis)
Toxicité et âge : mythe ou réalité ?
Le 4e Monaco Age Oncology s’est tenu du 21 au 22 mars 2013 à Monaco. La séance inaugurale était présentée par Lodovico Balducci, un des pionniers de l’oncogériatrie. Cette séance était intitulée « Age : un facteur de toxicité des traitements, mythe ou réalité ? ». Pour commencer sa présentation, Lodovico Balducci a rappelé que la prise en charge d’un sujet âgé atteint de cancer est complexe et que l’efficacité des traitements oncologiques paraît semblable à celle des sujets jeunes à condition que les patients aient des réserves fonctionnelles suffisantes pour les tolérer. La crainte de la toxicité est constamment présente en oncogériatrie et se paye malheureusement au prix fort, c’est pourquoi la recherche clinique et les études spécifiques à cette population devront à l’avenir établir des posologies de traitements oncologiques adaptées aux patients âgés.
Réhabilitation postopératoire du sujet âgé
Le premier thème abordé était celui de la réhabilitation postopératoire du sujet âgé, présenté par Marc-Alexandre Theissen. Le principal objectif de la prise en charge péri-opératoire des sujets âgés onko + • Mai 2013 • vol. 5 • numéro 39
est de limiter la morbidité et la mortalité associées à la chirurgie. Il concerne les trois temps de la prise en charge préopératoire, peropératoire, et postopératoire. Ce travail de réhabilitation doit être réalisé de façon multidisciplinaire et concerne à la fois les chirurgiens, les anesthésistes, les gériatres, les oncologues et les autres professionnels de santé impliqués dans la prise en charge gériatrique. Grâce à cette démarche, il est clairement établi que l’on peut raccourcir la durée d’hospitalisation. Le principe de cette réhabilitation commence à la phase préopératoire. Le rôle du gériatre consiste notamment à identifier les comorbidités du patient et à réviser son ordonnance habituelle en limitant la polymédication pour prévenir la iatrogénie. Le gériatre veille également à ce que le patient arrive le jour de l’opération dans un état nutritionnel et d’hydratation satisfaisant. En postopératoire, le gériatre a encore un rôle primordial qui consiste à assurer une analgésie adéquate sans tomber dans la surconsommation de morphiniques. Il s’emploie aussi à effectuer une mobilisation précoce du patient et une renutrition rapide.
Métabolisme et toxicités des chimiothérapies
La deuxième présentation était
celle de François Lokiec sur le thème « Métabolisme et toxicités des chimiothérapies ». Dans son exposé, il souligne qu’il existe des modifications physiologiques liées à l’âge du point de vue de la pharmacocinétique et ce à chaque étape : absorption, distribution, métabolisme et élimination. L’absorption du médicament se trouve modifiée, notamment en raison de la diminution de l’acidité gastrique mais aussi de la diminution de la motilité gastrointestinale. Du point de vue de la distribution, la fraction libre des médicaments est nettement plus élevée chez les sujets âgés en raison de la diminution de la concentration plasmatique de l’albumine, de la fréquence de l’anémie mais aussi d’une répartition différente allant plus vers la masse grasse compte tenu de la diminution de la masse musculaire. Concernant la métabolisation hépatique des médicaments, elle diffère peu de celle du sujet jeune. En revanche, le principal paramètre perturbé par l’âge est celui de l’élimination rénale. En effet, tous les paramètres de l’élimination sont diminués, que ce soit la filtration, la réabsorption, la sécrétion. Il est donc indispensable de mesurer la clairance de la créatinine par la formule MDRD ou par la formule de Cockcroft avant de prescrire une thérapie anticancéreuse. 107
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Thérapies ciblées chez le patient âgé
La troisième présentation était celle d’Elisabeth Carola ayant pour thème « Thérapies ciblées chez le patient âgé, les toxicités sontelles attendues, plus redoutées chez cette population ? Y a-t-il une surveillance particulière de ces traitements ? ». Il existe, à l’heure actuelle, finalement peu de données spécifiques aux sujets âgés et ceci par un manque d’études. Les données sont très hétérogènes et parcellaires avec des limites d’âge qui peuvent varier selon les études (60, 65, 70 ans). L’efficacité des traitements apparaît similaire aux patients plus jeunes. La toxicité apparaît, elle, légèrement plus élevée chez les patients âgés notamment en termes d’anémie, d’anorexie et de fatigue, mais des études spécifiques sont attendues pour confirmer ces premières constations. On retiendra pour le sunitinib une toxicité identique aux sujets jeunes sauf pour l’asthénie qui semble plus importante. Dans le cancer du rein pour le sunitinib, il n’y a pas de contre indication absolue de ce médicament en population âgée.
Pour le sorafenib, on constate qu’il y a plus de réductions de doses chez les patients âgés et on observe plus d’anémie et plus d’anorexie. Pour le bevacizumab, la toxicité est identique à celle du sujet jeune a priori. Certaines études pourront montrer notamment qu’il y a une différence de survenue de thrombose veineuse liée à l’âge. Concernant les anticorps monoclonaux, on ne retrouverait pas plus de toxicité chez le sujet âgé pour le cetuximab. Pour le trastuzumab, on constate potentiellement plus de dysfonction ventriculaire gauche. Concernant l’erlotinib, il n’y aurait pas de différence de toxicité.
Cardiotoxicité des anthracyclines chez le sujet âgé
La dernière intervention était celle de Gilles Freyer sur « La cardiotoxicité des anthracyclines chez le sujet âgé ». On rappelle que cette cardiotoxicité est constante dès la première dose, qu’elle est cumulative, irréversible et que sa sensibilité est individuelle. En règle générale, l’utilisation d’anthracyclines est associée à une
augmentation du risque d’insuffisance cardiaque congestive de 26 %. L’augmentation du risque est plus élevée et plus sévère chez la femme âgée. La toxicité sur un plan pharmacocinétique apparaît prédominante au niveau du pic plasmatique. Gilles Freyer rappelle qu’une étude de 2007 parue dans le Journal of Clinical Oncology retrouve un taux d’insuffisance cardiaque congestive à 10 ans de l’ordre de 38 % dans le groupe des patients ayant reçu des anthracyclines. Les facteurs de risque associés à cette cardiotoxicité sont l’hypertension artérielle, le diabète, la coronaropathie, l’âge et l’utilisation du trastuzumab. La prudence est donc particulièrement de mise lors du recours à ces molécules chez la femme âgée. Gilles Freyer préconise de ne pas utiliser les anthracyclines chez les sujets âgés, en attente là encore, d’études spécifiques concernant l’efficacité et la tolérance de ces n molécules.
Mots-clés : Toxicité, Patient âgé, Cardiotoxicité, Thérapie ciblée
Débat autour de la fin de vie, d’après la conférence de Jean Leonetti Dr Cherifa Taleb (Gériatre, SSR oncogériatrie, Hôpital René-Muret, Sevran)
Monsieur Leonetti a présenté un débat autour de la question de la fin de vie et les caractéristiques propres des soins réellement terminaux qui viennent modifier les comportements de tous, soignants et soignés. La manière de considérer les soins palliatifs évolue puisqu’ils ne sont plus uniquement perçus comme des soins “terminaux” mais comme des soins au108
tour de la personne dans le respect de la vie humaine.
Débat autour de l’éthique
L’éthique ne doit pas être envisagée comme une morale établie mais plutôt comme une réflexion sur les pratiques et la prise en compte de la qualité de vie ainsi que de
l’attention portée aux symptômes. L’orateur aborde la frontière difficile entre le curatif et le palliatif (il est nécessaire de toujours se poser la question de l’utilité d’un soin lors d’une prise en charge difficile), et le conflit entre l’éthique et la science. Il aborde également la question autour de la personne et le respect de la vie humaine où fragilité et liberté sont souvent opposées. onko + • Mai 2013 • vol. 5 • numéro 39
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Débat autour des peurs de chacun
Il y a la peur du médecin (« peur de ne pas en faire assez ») : est-ce que tout est possible et souhaitable humainement pour cette personne ? Le médecin se retrouve confronté à la question : jusqu’où aller dans les soins ? Où est le raisonnable ? Il y a également la peur du malade : l’horizon de la mort semble se rapprocher lorsqu’arrive la maladie cancéreuse. Le malade se pose alors la question : et comment vais-je mourir ? Rapidement ou pas ? Dans quelles conditions ? Le patient éprouve la peur de “mal” mourir. L’angoisse de la mort avec ses représentations pénibles étreint le malade. Dans la société actuelle qui prône la force et l’utilité, le malade est renvoyé à une image négative de sa personne.
Ce que la loi change La loi Leonetti de 2005 a permis d’apporter des réponses et d’encadrer la prise en charge en fin de vie. La loi interdit de s’obstiner dans le déraisonnable. Mais comme l’a rappelé M. Leonetti, il convient d’accompagner le patient : « je ne t’abandonnerai pas », « je passe du curatif au palliatif », dans le respect du patient et dans la préservation de sa dignité. Il faut essayer de concilier les traitements palliatif et curatif et ne pas opposer la démarche à l’accompagnement. Le confort du patient doit être la préoccupation permanente et l’utilisation des morphiniques (type antalgiques de palier III) permet souvent une meilleure qualité de vie et ne conduit pas à la mort contrairement aux idées reçues.
L’orateur a décrit les différentes difficultés pour le médecin à lâcher prise et ne pas dire que « je n’ai rien à faire ». Et finalement, il s’agit de l’acceptation de la mort et le respect de la vie : accompagner est tout ce qui reste à faire quand il n’y a plus rien à faire. Il est parfois difficile pour le médecin de modifier son attitude quand le malade arrive en fin de vie et de modifier son orientation, ce qui conduit parfois à l’obstination déraisonnable. Paradoxalement, ceci est responsable parfois, soit de l’abandon du patient, soit de l’idée d’abréger les souffrances. Dans la loi sur la fin de vie, la qualité prime sur la durée de vie et doit être la préoccupation de l’équipe soignante. Par exemple, pour un patient diabétique : pas de protocole rigide (exemple des régimes stricts).
La préoccupation majeure des soignants Le dernier point abordé a été la préoccupation de l’équipe soignante qui doit se porter sur le juste soin à donner pour une meilleure qualité de vie. « Il faut de l’humilité et accepter cette mort qui vient et respecter ce temps de vie », il y a une mission sociale humaine et médicale. Souvent pour le patient et sa famille, mais aussi l’équipe soignante, il existe plusieurs sentiments ambivalents et fluctuants (l’obstination déraisonnable sur le moment / la révolte devant l’arrivée de la mort / l’acceptation et arrêter de faire), qui peuvent rendre difficile la réflexion sur le projet de soin. D’où la nécessité d’un dialogue et de travailler en
équipe multidisciplinaire pour une interrogation utile, que le patient soit conscient ou inconscient. L’éthique doit être au cœur de la décision médicale, d’autant plus chez les sujets âgés vulnérables privés de leur autonomie. La demande de sédation terminale exprimée par le patient et parfois ses proches doit nous faire rechercher une souffrance. Par un vieux texte d’Ulysse et de Prométhée, l’orateur a illustré la nécessité d’accepter la force et la vulnérabilité de l’humain. Enfin, l’orateur a insisté sur la relation et l’écoute entre médecin et patient.
Table ronde autour des prs SCHEINDER et FRANCO
Il est fait un rappel sur les concepts de fragilité et l’apport de l’intervention gériatrique et de réversibilité. Ils ont abordé la détresse spirituelle des malades et remercié M. Leonetti pour le fait que la loi de 2005 ait permis une avancée et l’amélioration de la prise en charge des malades en fin de vie. D’autre part, un rappel a été fait concernant la multidisciplinarité de la décision. Enfin, M. Leonetti a abordé le problème délicat de l’euthanasie qui reste une transgression et qui ne peut donc être inscrite dans la loi. La sédation terminale en cas de souffrance n importante reste à discuter.
Mots-clés : Sédation terminale, Fin de vie, Ethique, Loi Leonetti