En pratique Soins de support
Place du fer injectable en cancérologie Intérêt des différentes formulations Dr Thierry Landré*, Dr Claire Peloso**
Introduction L’anémie liée au cancer est fréquente et souvent multifactorielle. Elle participe de façon importante à la fatigue des patients et à l’altération de leur qualité de vie. Pour corriger l’anémie chimio-induite, il existe deux grandes options thérapeutiques : le recours aux transfusions sanguines et/ou l’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE ou Epo). Les Epo permettent d’augmenter durablement le taux d’hémoglobine, d’améliorer la qualité de vie des patients et de diminuer le recours aux transfusions sanguines. Il semble que cette prise en charge puisse encore être améliorée en y ajoutant la prévention et le traitement de la carence martiale. La mise sur le marché de préparations de fer injectable permet d’y contribuer.
Anémie et cancer
L’anémie est très fréquente chez les patients qui souffrent d’un cancer. Pour certaines tumeurs, on retrouve jusqu’à 75 % de malades ayant un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dl. Les causes d’anémie sont multiples, liées à la fois à la maladie en elle-même et à son traitement (Fig. 1). La cause la plus fréquente des anémies est la carence en fer. Le métabolisme du fer est régulé par une hormone synthétisée par le foie, l’hepcidine, qui contrôle l’absorption intestinale et la réutilisation du fer par le système réticuloendothélial. Le fer de l’organisme (environ 3 à 5 g au total chez l’adulte) est échangé entre différents com*Unité de coordination en onco-gériatrie (UCOG 93), Hôpitaux universitaires de Paris-Seine-St-Denis (APHP) **Service de pharmacie, Hôpital René-Muret, Hôpitaux universitaires de Paris-Seine-St-Denis (APHP)
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partiments : le fer associé à l’hème (70 %) qui est contenu dans les érythrocytes (globules rouges), la ferritine (20 %) qui est une protéine permettant le stockage du fer, et la transferrine (10 %) qui assure le transport du fer au niveau plasmatique. • Le dosage de la ferritine plasmatique est le reflet des réserves tissulaires mobilisables. • Le dosage de la transferrine permet de calculer le coefficient de saturation CsTRF (normalement de 30 %). On parle de carence martiale lorsque le fer sérique, la ferritine et le coefficient de saturation de la transferrine sont abaissés. à noter que dans les anémies inflammatoires associées à une carence martiale, la ferritine peut être augmentée.
Les conséquences immédiates de l’anémie pour le patient sont une asthénie importante, une altération de la qualité de vie et une moindre efficacité des traitements anticancéreux. C’est pourquoi la place des soins de support est primordiale.
Traitement de l’anémie et supplémentation en fer
Selon les situations, la transfusion sanguine et/ou l’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse (Epo) sont des traitements de l’anémie. En cas d’anémie associée à une carence martiale, la supplémentation en fer est la première option thérapeutique. Une supplémentation en fer a pour objectif de limiter le recours aux Epo, de majorer l’amélioration symptomatique des patients et d’éviter des non-réponses au traitement par Epo. La prise en charge de l’anémie par carence martiale repose idéalement sur un traitement substitutif de fer par voie orale. Mais la toxicité gastro-intestinale du fer par voie orale concerne près de 50 % des patients. L’absorption digestive est limitée (10 à 20 % de la dose) et la durée de traitement doit être longue pour restaurer les réserves en fer de l’organisme. Ces inconvénients associés à la supplémentation en fer par voie orale conduisent à considérer l’utilisation du fer par voie injectable. 81
En pratique
Cancer
Insuffisance médullaire Infiltration de la moelle osseuse Anémie de maladies chroniques
Inflammation
Atteintes périphériques
Diminution de la durée de vie des hématies Diminution de l’utilisation du fer
Chimiothérapie, radiothérapie
Hémorragies Hémolyse Insuffisance rénale
Myélosuppression
Anémie Figure 1 - étiologies de l’anémie en cancérologie.
Formulations de fer injectable
Les indications du fer injectable (complexes d’hydroxyde ferrique-saccharose) sont : - l’anémie de l’insuffisant rénal chronique hémodialysé ; - les anémies aiguës en postopératoire immédiat chez les patients ne pouvant recevoir d’alimentation orale ; - et les anémies par carence martiale en cas de traitement par voie orale impossible, ce qui concerne les patients atteints de cancer. • Le carboxymaltose ferrique (Ferinject®) est une nouvelle spécialité indiquée dans le traitement de la carence martiale, lorsque les préparations orales de fer ne sont pas efficaces ou ne peuvent être utilisées. Proche en structure de la ferritine, il s’agit d’un hydroxyde ferrique enveloppé dans une structure glucidique, permettant de limiter la toxicité allergique. Ceci rend possible l’emploi de posologies plus élevées (jusqu’à 1 000 mg par injection) et une action plus rapide. L’administration de doses élevées est réalisée en perfusions de 15 minutes hebdomadaires, en fonction 82
Tableau 1 - Fers injectables commercialisés en France. DCI
Spécialité
Présentation - dosage
Complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose
Venofer® Fer Mylan® Fer Actavis® Fer Sandoz®
Ampoule – 20 mg/ml 100 mg de fer / 5 ml
Carboxymaltose ferrique
Ferinject®
Flacon – 50 mg/ml 100 mg de fer / 2 ml ou 500 mg de fer / 10 ml
de l’importance de la carence martiale. L’utilisation du produit se fait aussi bien en milieu hospitalier qu’en ambulatoire. Le schéma d’administration est simplifié car il peut être effectué sans dose test (Tab. 1). • Le fer injectable existe également sous la forme de deux autres principes actifs : - le gluconate de sodium ferrique (Ferrlecit®) en Amérique du Nord, préconisé en injection lente à 125 mg/semaine. Les recommandations limitent le nombre d’administrations à huit et proposent éventuellement des administrations toutes les trois semaines à la dose de 200 mg par injection (de trois à quatre heures) avec une dose limitée à cinq injections
(1 000 mg dose totale) ; - le fer Dextran (Ferrisat®) préconisé à la posologie de 100 mg/semaine, mais mal toléré : 6 à 7 fois plus de chocs anaphylactiques (avis défavorable au maintien du remboursement en janvier 2011, retiré des marchés hospitaliers français en 2012).
Utilisation pratique des formes de fer injectable
Le risque de réactions allergiques anaphylactiques est parfois redouté concernant l’administration de fer par voie intraveineuse. Les formes utilisées actuellement présentent cependant un risque faible (0,002 % d’anaphylaxie fatale). Les formes disponibles en France se distinguent principalement par onko + • Mai 2013 • vol. 5 • numéro 39
Place du fer injectable en cancérologie
Tableau 2 - Renseignements pratiques sur l’administration des fers injectables (Hb : taux d’hémoglobine). DCI
Posologie (adulte)
Mode et durée d’administration
Coût
Complexe d’hydroxyde ferrique-saccharose (Venofer®) (Fer Mylan®) (Fer Actavis®) (Fer Sandoz®)
En fonction de l’indication, du taux d’hémoglobine à atteindre et du poids. De façon générale : 100 à 200 mg/ injection, 1 à 3 fois par semaine, en respectant un intervalle de 48 h (maximum 300 mg par injection)
Voie intraveineuse stricte, en perfusion lente. Dilution dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % uniquement, 100 ml par ampoule de 100 mg. Débit 3,5 ml/min, soit environ 30 min pour 100 mg de fer.
8 € HT les 5 ampoules de 100 mg (tarif rétrocession hospitalière)
Carboxymaltose ferrique (Ferinject®)
15 mg/kg, dose maximale par administration et par semaine : 1 000 mg Dose cumulée maximale : • Si Hb < 10 g/dl : poids corporel 35 à 70 kg : 1 500 mg ; > 70 kg : 2 000 mg • Si Hb ≥ 10 g/dl : poids corporel 35 à 70 kg : 1 000 mg ; >70 kg : 1 500 mg
Voie intraveineuse stricte, injection directe (non dilué) ou perfusion (dilution dans une solution de chlorure de sodium 0,9 %, avec des concentrations supérieures à 2 mg de fer/ml). Débit de 100 mg/min pour les doses de 200 à 500 mg. Administration en 15 min pour les doses de 500 à 1 000 mg.
123,44 € TTC le flacon de 500 mg/10 ml (tarif officine de ville)
la durée et la fréquence des administrations. L’efficacité du traitement sur la correction de la carence martiale repose sur le dosage du taux de ferritine, et dès normalisation de sa valeur le traitement doit être arrêté (Tab. 2).
lement être observés : douleurs, constipation, diarrhées, nausées. Les réactions anaphylactoïdes se traduisent par un gonflement des extrémités, dyspnée, hypotension, tachycardie mais les chocs sont exceptionnels.
Effets indésirables
Revue de la littérature concernant le fer injectable en cancérologie
❚❚Locaux Les effets indésirables liés à l’injection (douleur au site d’injection) concernent plus particulièrement les formes d’hydroxyde ferrique (complexes d’hydroxyde ferrique-saccharose), à cause du pH basique de la solution administrée (pH neutre pour le carboxymaltose sodique). L’extravasation au site d’injection peut entraîner douleur, inflammation et coloration brune de la peau. ❚❚Généraux L’administration de fer injectable entraîne une coloration rouge des urines et parfois une sensation de goût métallique. Des effets digestifs peuvent égaonko + • Mai 2013 • vol. 5 • numéro 39
L’association à l’Epo du fer injectable a montré sa supériorité au fer oral de manière significative dans deux études : celle d’Auerbach et celle de Henry (1-2). Dans ces deux études, l’efficacité de l’Epo seule est relative, à savoir 25 et 41 %. L’ajout de fer injectable augmente à 68 % et 73 % le taux de réponse au traitement. Pour le fer oral associé à l’Epo la réponse est seulement de 36 % et 46 %. •Dans son étude, Auerbach montre par ailleurs un impact positif important sur l’activité quotidienne et la qualité de vie pour le groupe fer injectable.
La comparaison du traitement par Epo, avec ou sans fer injectable sur le taux de réponse hématologique dans six essais principaux (1-6), est nettement en faveur de l’ajout de fer. • En dehors de l’étude de Steensma (3), dans laquelle la dose de fer était plus faible que dans les autres essais (62,5 mg contre 100 à 133 mg/semaine) et le taux de ferritine plus élevé, toutes les études sont significativement en faveur du bras avec fer injectable. • Pour Auerbach (1), le taux de réponse sous Epo seule est de 25 %, pour Bastit (6) il est de 73 %. En associant à l’Epo le fer injectable, on obtient des taux de réponse qui vont jusqu’à 86 % en oncologie et jusqu’à 87 % en hématologie (4). à l’issue de ces six études, la plupart des patients ne présentaient plus de carence martiale et avaient reconstitué leurs réserves en fer. Ces résultats soulignent l’intérêt du fer injectable en association avec l’Epo. Se pose actuellement la question de l’utilisation du fer injec83
En pratique
table en monothérapie chez des patients en anémie chimio-induite. Dans une étude contrôlée menée auprès de 75 patientes anémiées sous chimiothérapie pour un cancer du col utérin, la proportion des patientes transfusées est passée de 64 à 40 % (p = 0,04) (7). Dans une seconde étude prospective randomisée comparant le fer oral au fer injectable administré chez 44 patientes sous sels de platine dans le cadre d’une tumeur gynécologique, la proportion de patientes transfusées est passée de 63,6 à 22,7 % (p < 0,01) (8).
Conclusion
L’utilisation du fer dans les affections néoplasiques doit rester pru-
dente et être limitée aux malades ayant une carence démontrée. En cancérologie, l’utilisation du fer doit tenir compte de la balance bénéfice/risque. Le fer est nécessaire à la croissance et au métabolisme des cellules tumorales et la question d’un risque de progression avec l’utilisation des Epo, fréquemment associées au fer, est débattue. Lorsqu’une carence martiale est mise en évidence, la supplémentation en fer est envisagée et l’utilisation du fer injectable peut se révéler utile. Les patients atteints de cancer présentent fréquemment des atteintes de la muqueuse digestive sous chimiothérapie ou un syndrome inflammatoire associé : le traitement par voie orale est
alors mal adapté, ou mal accepté et inefficace, et le fer injectable est une option dans ces situations. En plus d’apporter un bénéfice sur le taux de réponse hématologique de l’Epo, l’association avec le fer injectable entraîne une correction plus rapide de l’anémie, avec une différence significative par rapport au fer oral. à l’avenir, l’utilisation du fer injectable en monothérapie pourrait également permettre de traiter les anémies par carence martiale chez les patients atteints n de cancer.
Mots-clés : Fer injectable, Cancer, Anémie par carence martiale, Epo
Bibliographie 1. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy- related anemia: A multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1301-7. 2. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007 ; 12 : 231-42. 3. Steensma DP, Sloan JA, Dakhil SR et al. Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients with chemotherapy-associated anemia. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 97-105. 4. Hedenus M, Birgegård G, Nasman P et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: A
randomized multicenter study. Leukemia 2007 ; 21 : 627-32. 5. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 1619-25. 6. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 1611-8. 7. Kim YT, Kim SW, Yoon BS et al. Effect of intravenously administered iron sucrose on the prevention of anemia in the cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy. Gynecol Oncol 2007 ; 105 : 199-204. 8. Dangsuwan P, Manchana T. Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. Gynecol Oncol 2010 ; 116 : 522-5.
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