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Fatigue musculaire et cancer Approche physiologique Pr AndrÊ-Xavier Bigard*, Pr Michèle Beaudry**, Pr Laurent Zelek***
Introduction La fatigue est actuellement la principale plainte fonctionnelle retrouvÊe chez des patients atteints de cancers, notamment en cours et dans les suites de chimiothÊrapie. C’est un problème important qui affecte très sÊvèrement les patients et altère durement leur qualitÊ de vie (1). La prÊvalence des Êtats de fatigue est très importante puisqu’on estime que 70 à 96 % des patients suivant une chimiothÊrapie ou une radiothÊrapie prÊsentent des signes cliniques de fatigue (2). Même si dans les suites des traitements, la prÊvalence des Êtats de fatigue se rÊduit, jusqu’à n’affecter que 20 à 40 % des patients suivis (3), la sÊvÊritÊ des traitements initiaux semble être dÊterminante pour les suites et pour le maintien de la qualitÊ de vie. DiffÊrentes thÊrapeutiques ont ÊtÊ proposÊes, parfois assez efficaces, pour lutter contre ces Êtats d’Êpuisement, mais la caractÊrisation et les mÊcanismes biologiques à l’origine de la fatigue restent très largement mÊconnus (4). Le terme de fatigue peut accepter plusieurs dÊfinitions, ce qui rend complexe son diagnostic et la dÊtermination de son origine. La fatigue peut être vue sous l’angle subjectif comme rÊsultant d’un Êtat perçu qui affecte directement la rÊalisation d’une tâche, ou sous un angle plus physiologique, en Êtant alors dÊfini comme un Êtat d’incapacitÊ à maintenir la charge d’un travail dÊterminÊ, que celui-ci soit physique (travail musculaire) ou mental (travail intellectuel). Il s’agit ici de traiter de l’approche physiologique de la fatigue, qui se caractÊrise par une altÊration de la fonction de l’effecteur musculaire et qui peut être dÊfinie comme Êtant l’incapacitÊ du muscle à maintenir un niveau de force requis, conduisant à la faillite de performance. Cette notion a ÊtÊ Êtendue à d’autres grandeurs mÊcaniques caractÊrisant les fonctions du muscle. Ainsi, la fatigue musculaire se caractÊrise aussi par une impossibilitÊ à dÊlivrer une puissance attendue, avec pour consÊquence une altÊration de la force dÊveloppÊe, mais aussi de la vitesse de contraction du muscle (5).
FATIGUES CENTRALE ET/OU PÉRIPHÉRIQUE Les travau x histor iques de Bigland-Ritchie (1984) ont permis d’identifier les principales structures impliquÊes dans la fatigue, du cortex cÊrÊbral aux *Professeur agrÊgÊ du Val-de-Grâce, Agence Française de lutte contre le dopage, Paris **Professeur des universitÊs, UniversitÊ Paris 13, Bobigny ***Professeur des universitÊs, Praticien hospitalier, Hôpital Avicenne, Bobigny
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ions et macromolÊcules impliquÊs dans le couplage excitationcontraction du muscle lui-même. De nombreuses controverses ont alimentÊ le dÊbat qui consistait à dÊterminer les rôles respectifs jouÊs par les structures centrales et pÊriphÊriques dans la fatigue. Ce qu’il importe de retenir c’est que, classiquement, les acteurs
molÊculaires et cellulaires de la fatigue ont ÊtÊ classÊs en deux grandes catÊgories, selon qu’ils interviennent au dessus de la jonction neuromusculaire (fatigue centrale) ou qu’ils rÊsident au sein des fibres musculaires, après la jonction neuromusculaire (fatigue pÊriphÊrique).
LA FATIGUE CENTRALE La fatigue centrale se caractÊrise principalement par une altÊration du recrutement moteur au niveau du cortex (6). La fatigue qui rÊsulte d’une activitÊ motrice volontaire reste un phÊnomène complexe, et nous n’avons à ce jour que peu d’informations sur le rôle jouÊ par le système nerveux central. Des expÊrimentations d’Êlectrophysiologie suggèrent que la fatigue serait à l’origine d’une diminution de la commande nerveuse des effecteurs musculaires impliquÊs dans le mouvement. Par ailleurs, plusieurs autres hypothèses ont ÊtÊ dÊveloppÊes pour expliquer la fatigue, impliquant certains neurotransmetteurs dont la sÊrotonine, la dopamine et les monoamines. La plus communÊment admise met en jeu le système sÊrotoninergique (7). Un certain nombre de rÊsultats montre que l’augmentation ou la diminution de l’activitÊ sÊrotoninergique peut accÊlÊrer ou diminuer la fatigue. Cependant, la question de l’altÊration du système sÊrotoninergique dans l’origine de la fatigue reste ouverte. 151
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Par ailleurs, l’hyperammonÊmie et l’augmentation de l’ammoniaque cÊrÊbrale peuvent agir sur le système nerveux central et la fatigue (8). Des corrÊlations ont ÊtÊ Êtablies entre l’entrÊe d’ammoniaque dans le système nerveux central et, d’une part, sa concentration dans le liquide cÊphalorachidien, et, d’autre part, sa concentration dans le sang artÊriel, suggÊrant un rôle de l’accumulation d’ammoniaque dans le cerveau sur l’apparition de la fatigue centrale. Une autre origine de la fatigue centrale est actuellement largement ÊtudiÊe ; il s’agit de celle qui implique l’interleukine-6 (IL-6). Des observations rÊcentes et très reproductibles dÊmontrent que de nombreuses altÊrations du comportement sont observÊes dans le cadre de maladies inflammatoires chroniques, avec notamment des Êtats de fatigue rebelle. Ces notions ont permis de proposer une implication de certaines cytokines pro-inflammatoires, dont le TNF-_, l’IL-1` et l’IL-6 (9). Des arguments expÊrimentaux permettent de penser que la prÊsence de cytokines pro-inflammatoires perturbe directement certains systèmes de neurotransmission, notamment le système sÊrotoninergique. Des travaux rÊalisÊs chez l’Homme sain, sans pathologie Êvolutive, ont suggÊrÊ un rôle tout particulier de l’IL-6 dans l’origine de la fatigue (10). De tels travaux prennent une rÊsonance particulière dès lors que l’on traitera de l’origine de la fatigue dans les suites de cancer.
LA FATIGUE PÉRIPHÉRIQUE Bien que les Êtats de fatigue musculaire, induits soit par des contractions musculaires de haute intensitÊ, de courte durÊe et 152
rÊpÊtÊes, soit par des contractions de faible intensitÊ mais très prolongÊes, rÊsultent de mÊcanismes diffÊrents, leur caractÊrisation fonctionnelle est très similaire et se traduit dans tous les cas par une faillite de la production de force ou de la puissance. Cet Êtat de fatigue peut être dÊpendant de multiples facteurs, mais l’altÊration des mouvements du calcium et la dÊficience des processus de resynthèse de l’ATP jouent un rôle essentiel dans la fatigue. ] Mouvements du calcium Il est maintenant parfaitement dÊmontrÊ que l’altÊration des
encore largement dÊbattues est de savoir si la baisse des concentrations intracellulaires en ATP permet d’atteindre des valeurs critiques qui affectent de manière très sensible et rapide le couplage excitation-contraction (5). Il semble en effet que certains Êvènements molÊculaires contemporains de la fatigue altèrent l’utilisation de l’ATP (notamment au niveau des ponts actine-myosine) avant que sa concentration cellulaire n’atteigne un niveau critique. La concentration intracellulaire de PCr dans les fibres baisse aussi de manière importante au dÊcours du travail musculaire intense.
L’altÊration des mouvements du calcium joue un rôle fondamental dans la fatigue. mouvements du calcium joue un rôle fondamental dans la fatigue. Les mouvements de cet ion essentiel à la contraction peuvent être altÊrÊs soit au niveau de leur libÊration à partir du rÊticulum sarcoplasmique (RS), soit au niveau de leur recapture dans le RS par des pompes ioniques dÊpendantes de l’ATP (SERCAs). L’altÊration des processus de resynthèse de l’ATP a donc des consÊquences directes sur la recapture de calcium par le rÊticulum sarcoplasmique de la fibre musculaire et sur le maintien de la contraction. ] Phosphagènes et fatigue musculaire Les concentrations en ATP et en phosphocrÊatine (PCr, substrat de la première filière mÊtabolique impliquÊe dans la resynthèse de l’ATP) varient en fonction du muscle considÊrÊ, mais aussi et surtout en fonction de l’Êtat d’entraÎnement du sujet. L’une des questions qui restent
Le rôle jouÊ par la dÊplÊtion de PCr dans les fibres amène à poser les mêmes questions que pour l’ATP. Il convient donc de rester prudent avant de conclure que la fatigue musculaire observÊe au cours des contractions intenses et de très courtes durÊes a une origine mÊtabolique directe. Cependant, compte tenu de la fonction des mitochondries dans la resynthèse rapide de PCr, grâce à l’activitÊ de la crÊatine-kinase mitochondriale et à la navette Cr-PCr, le mÊtabolisme oxydatif joue un rôle essentiel dans la rÊcupÊration de contractions intermittentes et la resynthèse de la PCr. ] Glycogène musculaire et fatigue L’importance des rÊserves musculaires en glycogène est fondamentale afin d’assurer le maintien optimal du travail musculaire. Les rÊserves en glycogène dÊpendent du type de muscle et du type de onKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP
FATIGUE MUSCULAIRE ET CANCER
fibres, les fibres les plus glycolytiques (de type IIx) ayant des rÊserves plus ÊlevÊes en glycogène que les fibres oxydatives (types I et IIa). Il est indÊniable que l’altÊration des rÊserves musculaires en glycogène peut expliquer certains Êtats de fatigue.
L’Êvaluation de la fatigue musculaire impose une analyse des principales fonctions du muscle, ce qui nÊcessite un certain nombre d’outils de mesure et une mesure fine des diffÊrentes propriÊtÊs musculaires.
LES MESURES DE FORCE SONT NÉCESSAIRES Les mesures de force peuvent s’envisager dans les diffĂŠrents modes de contraction musculaire, c’estĂ -dire en mode isomĂŠtrique ou anisomĂŠtrique. š ;d ceZ[ _iecƒjh_gk[ YedjhWYtion rĂŠalisĂŠe Ă longueur du muscle constante), la force segmentaire maximale peut ĂŞtre mesurĂŠe sur un ergomètre dĂŠdiĂŠ ou Ă l’aide d’un simple capteur de force. Dans ce mode de contraction, le dĂŠterminant principal de la performance de force est la masse musculaire. Ainsi, la force mesurĂŠe est en gĂŠnĂŠral rapportĂŠe Ă la masse ou au volume du groupe musculaire engagĂŠ dans la contraction. š ;d ceZ[ Wd_iecƒjh_gk[" b[ couple maximal dĂŠveloppĂŠ peut ĂŞtre mesurĂŠ en raccourcissement (contraction concentrique) ou en ĂŠtirement (contraction excentrique). La mesure des couples impose de possĂŠder un ergomètre isocinĂŠtique de manière Ă ce que des vitesses de rotation angulaire onKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP
Š Andrzej Wilusz -123 RF
QUELS OUTILS POUR ÉVALUER LA FATIGUE ?
Les signes cliniques de fatigue se caractÊrisent par un sentiment d’Êpuisement pour des mouvements et activitÊs anodins et/ou une faiblesse gÊnÊralisÊe.
parfaitement contrĂ´lĂŠes soient imposĂŠes. Les performances musculaires dĂŠpendent ici de la masse musculaire, mais aussi de la composition des muscles dans les diffĂŠrents types de fibres.
OBJECTIVER LA FATIGUE MUSCULAIRE ConformÊment à la dÊfinition de la fatigue, l’objectiver nÊcessite d’imposer un travail musculaire parfaitement dÊfini pour chaque sujet, pour lequel on va Êvaluer l’incapacitÊ à maintenir le niveau de force imposÊ. L’apparition de la fatigue peut être ÊtudiÊe au dÊcours de diffÊrentes modalitÊs de travail musculaire (contraction isomÊtrique prolongÊe, à diffÊrents pourcentages de la force maximale mesurÊe pour chaque sujet, contractions isocinÊtiques concentriques ou excentriques, etc.), et objectivÊe de diffÊrentes manières (arrêt volontaire de la contraction par le sujet, pourcentage de diminution par rapport au niveau de force exigÊ, etc.).
ORIGINE DE LA FATIGUE Comme nous l’avons ÊvoquÊ cidessus, il est important, après avoir objectivÊ un Êtat de fatigue musculaire, d’avoir des ÊlÊments sur l’origine de la fatigue. Depuis quelques annÊes, la stimulation neurale percutanÊe directe a ÊtÊ proposÊe pour permettre de rÊpondre à cette question. En effet, la stimulation Êlectrique percutanÊe peut être appliquÊe alors que les muscles sont au repos ou lors de contractions volontaires. Ce moyen d’investigation permet de faire la part de l’origine pÊriphÊrique et/ou centrale de l’altÊration de la production de force. Il s’agit d’analyser les tracÊs de force et de vÊrifier si la stimulation neurale induit un surplus de force dÊveloppÊe, ou pas, ce qui permet d’orienter le diagnostic de la fatigue vers une origine centrale ou une origine pÊriphÊrique. Cette mÊthode, dont l’utilisation reste très pratique en recherche clinique, prÊsente cependant quelques limites mÊthodologiques. Ceci explique le 153
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dÊveloppement de nouvelles techniques d’exploration supraspinale, comme la stimulation magnÊtique transcrânienne (11).
CANCER ET FATIGUE MUSCULAIRE CANCER ET FATIGUE ALLÉGÉE Les signes cliniques de fatigue se caractÊrisent par un sentiment d’Êpuisement pour des mouvements et activitÊs anodins et/ou une faiblesse gÊnÊralisÊe. La fatigue affecte près de 70 % des patients atteints d’un cancer, dans les suites de traitements ou de chirurgie (12). C’est cette fatigue qui semble le plus affecter les patients dans leur confort et leur qualitÊ de vie quotidienne. Cet Êtat de fatigue est retrouvÊ de manière prÊpondÊrante dans les suites de traitement. Ainsi, dans certaines Êtudes, l’Êtat de fatigue a persistÊ entre 2 et 10 ans chez 76 % des patientes ayant bÊnÊficiÊ d’une radiothÊrapie pour cancer du sein (13). Il semble cependant que dans les suites de radiothÊrapie, la persistance de l’Êtat de fatigue soit maintenant moins importante et que la fatigue revienne à l’intensitÊ mesurÊe avant la radiothÊrapie, entre 2 et 6 mois après la fin du traitement (14). La fatigue est très commune chez les patients ayant bÊnÊficiÊ de chimiothÊrapies. On a estimÊ que 82 % des femmes prÊsentent un Êtat de fatigue invalidant après la première cure de chimiothÊrapie pour cancer du sein, et 77 % après la deuxième cure (15). Un peu plus de 7 mois après la fin de la chimiothÊrapie, la prÊvalence de l’Êtat de fatigue est de 83 % chez des patientes atteintes d’un cancer du sein (16). Enfin, 40 % 154
des patientes survivant des mois et des annÊes après un cancer du sein prÊsentent toujours un Êtat de fatigue sÊvère (17). L’Êtiologie de la fatigue très frÊquemment observÊe dans les suites de cancers reste complexe, est probablement de nature très multifactorielle et demeure un champ de recherche important. Elle est très probablement liÊe à la maladie elle-même (Êtat inflammatoire systÊmique), aux effets secondaires des traitements (libÊration massive de cytokines à partir des tissus nÊcrosÊs atteints par les traitements), à l’Êtat psychologique des patients (Êtat anxiodÊ-
disponibilitÊ en substrats utilisables par le muscle, qui peuvent, au moins en partie, expliquer les Êtats de fatigue. La radiothÊrapie peut affecter de manière très sensible la permÊabilitÊ et les fonctions de diffÊrentes membranes, dont les membranes du rÊticulum sarcoplasmique et des mitochondries, ce qui affecte les mouvements du calcium et l’utilisation des substrats par le mÊtabolisme aÊrobie (19).
OBJECTIVATION DE LA FATIGUE MUSCULAIRE DANS LES SUITES DE CANCER La fatigue musculaire a ĂŠtĂŠ ĂŠvaluĂŠe chez des patients atteints
Les troubles de l’appÊtit et de la prise alimentaire peuvent, au moins en partie, expliquer les Êtats de fatigue. pressif, stress Êmotionnel, etc.), mais aussi au dÊconditionnement liÊ à l’inactivitÊ profonde induite par la maladie et les effets secondaires des traitements.
ATTEINTE POTENTIELLE DE LA FONCTION MUSCULAIRE DANS LES SUITES DE CANCER L’immobilisation et l’inactivitÊ induites par la maladie sont à l’origine d’une amyotrophie importante (18). L’immobilisation prolongÊe, comme le repos complet au lit, est à l’origine d’une amyotrophie marquÊe, qui, chez des patients atteints de cancer, est majorÊe, d’une part par la libÊration de cytokines pro-inflammatoires à partir des tumeurs, et d’autre part par l’utilisation potentielle de traitements immunosuppresseurs. Les troubles de l’appÊtit et de la prise alimentaire ont des consÊquences directes sur la
de cancers. Chez des patients examinÊs 4 semaines après la fin de toute chimiothÊrapie et radiothÊrapie, un Êtat de fatigue musculaire a ÊtÊ confirmÊ. Il se manifeste par une rÊduction du temps de maintien d’une contraction sous-maximale prolongÊe des flÊchisseurs du coude (correspondant à 30 % des valeurs maximales individuelles) (20). Cette rÊduction de l’endurance musculaire qui caractÊrise l’Êtat de fatigue a ÊtÊ suggÊrÊe comme relevant surtout d’une origine centrale avec une altÊration de la capacitÊ à recruter les unitÊs motrices musculaires au cours des contractions volontaires. Au cours d’une autre Êtude, le temps maximal de maintien d’une contraction isomÊtrique à 30 % de la force maximale volontaire des f lÊchisseurs du coude est rÊduit de 32 % chez des patients prÊsentant un cancer viscÊral en onKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP
FATIGUE MUSCULAIRE ET CANCER
cours de traitement, par rapport à des sujets sains appariÊs en âge. Cet Êtat de fatigue musculaire est plutôt attribuÊ à des mÊcanismes d’origine centrale (21). Parmi ces deux seules Êtudes publiÊes à ce jour, on ne retrouve que peu d’ÊlÊments sur la qualitÊ de la contraction musculaire et sur les caractÊristiques du pic de contraction (forme de la secousse, relation avec la masse musculaire, etc.). Ces deux Êtudes semblent fortement impliquer des processus centraux dans l’origine de la fatigue. Ceci mÊrite cependant d’être confirmÊ sur un nombre plus important de patients, avec une approche
expÊrimentale et des mÊthodes d’analyse plus adaptÊes.
CONCLUSIONS La fatigue reste une plainte majeure dans les suites de cancer, aussi bien pendant et dans les suites prÊcoces des traitements, que dans leurs suites plus tardives. Le diagnostic de l’origine de cet Êtat de fatigue reste complexe et ce dernier est très certainement multifactoriel. Le rôle jouÊ par le muscle, effecteur de tout mouvement, dans la fatigue des suites de cancer nÊcessite aussi d’être objectivement Êclairci. De l’origine
centrale ou pÊriphÊrique de la fatigue musculaire, dÊcoulent des orientations thÊrapeutiques adaptÊes. Certaines thÊrapeutiques non pharmacologiques ont dès à prÊsent fait preuve d’efficacitÊ sur la fatigue, au premier rang desquelles la pratique rÊgulière d’une activitÊ physique adaptÊe (22). Q
Mots-clĂŠs : Fatigue musculaire, Fatigue centrale, Fatigue pĂŠriphĂŠrique, ChimiothĂŠrapie, RadiothĂŠrapie
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