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d www.onko.fr R E V U E

P L U R I D I S C I P L I N A I R E

E N

O N C O L O G I E

URGENCES

Hypercalcémie maligne : diagnostic et prise en charge Pauline Soibinet, Dr Nicolas Jovenin

PERSPECTIVES

Apports des nanotechnologies dans la prise en charge du cancer : du dépistage au traitement Dr Zoher Merad-Boudia

TRAITEMENT

Prise en charge des glioblastomes : du traitement de première intention à la récidive tumorale Dr Athina Marantidou, Dr Antoine Carpentier

ZOOM SUR

Fatigue musculaire et cancer : approche physiologique Pr André-Xavier Bigard, Pr Michèle Beaudry, Pr Laurent Zelek

Les cancers des sinus et des fosses nasales sont très variés d’un point de vue histologique.

LE POINT SUR

LES FORMES HISTOLOGIQUES DES CANCERS DES SINUS -«jV wV ÌjÃÊV µÕiÃÊiÌÊÌ jÀ>«iÕÌ µÕià Par le Dr Antoine Moya-Plana 6 Õ iÊxÊUÊ cÊ{£ÊUÊ"VÌ LÀiÊÓä£ÎÊUÊ Ê€ÊUÊ > iÀÊ£

REVUE PLURIDISCIPLINAIRE EN ONCOLOGIE

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier Coordination scientifique : Dr Thierry Bouillet Chef du Service RĂŠdaction : Odile Mathieu • RĂŠdactrice : Charlène Catalifaud • Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : CĂŠcile Jeannin • Maquette et Illustration : Antoine Orry, RĂŠmi Andrieux • Chef de publicitĂŠ : Catherine Patary-Colsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne - 60205 Compiègne ONCOLOGIE GÉNÉRALE Responsable ĂŠditorial : Thierry Bouillet (Bobigny), Didier Ammar (Marseille), CĂŠline Bourgier (Villejuif), Eric Dudoit (Marseille), Paul Escure (Bobigny), Karen Kraeuter (Bobigny), FrĂŠdĂŠric Selle (Paris), Marc Spielmann (Villejuif), Laurent Zelek (Bobigny) ONCOLOGIE DIGESTIVE Responsables ĂŠditoriaux : Jean-Didier GrangĂŠ (Paris), GaĂŤtan Des Guetz (Bobigny) Sophie Dominguez (Lille), Philippe Merle (Lyon) ONCOLOGIE GYNÉCOLOGIQUE ET MAMMAIRE Responsable ĂŠditorial : Pierre Collinet (Lille) Katty Ardaens (Seclin), BĂŠnĂŠdicte Comet (Lille), Paul Cottu (Paris), Eric Lambaudie (Marseille), Anne Lesoin (Lille), Olivier Romano (Lille), Richard Villet (Paris)

SOMMAIRE 0DUPCSF t 7PM t /Ă— t Cahier 1

www.onko.fr

Q URGENCES

HypercalcĂŠmie maligne Diagnostic et prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. 134 Pauline Soibinet, Dr Nicolas Jovenin

Q PERSPECTIVES

Apports des nanotechnologies dans la prise en charge du cancer Du dĂŠpistage au traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. 138 Dr Zoher Merad-Boudia

Q LE POINT SUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

LES FORMES HISTOLOGIQUES DES CANCERS DES SINUS SpĂŠcificitĂŠs cliniques et thĂŠrapeutiques

PNEUMOLOGIE ET ONCOLOGIE Responsable ĂŠditorial : Emmanuel Martinod (Bobigny) Patrick Bagan (Argenteuil), Pierre-Yves Brillet (Bobigny), Laurent Brouchet (Toulouse), Jean Baptiste Chadeyras (Clermont-Ferrand), Kader Chouahnia (Bobigny), Bertrand De-Latour (Rennes), HervĂŠ Dutau (Marseille), Pierre-Emmanuel Falcoz (Strasbourg), Sophie Jaillard (Lille), RenĂŠ Jancovici (Saint-Cloud), Jacques Jougon (Bordeaux), Christophe Lancelin (Brest), Christine Levy (Bobigny), Gilbert Massard (Strasbourg), Isabelle Monnet (CrĂŠteil), Jean-Marc Naccache (Bobigny), Dana Radu (Bobigny), Pierre Saintigny (Houston, USA), Agathe Seguin-Givelet (Bobigny), Pascal-Alexandre Thomas (Marseille), Yurdagul Uzunhan (Bobigny) URO-ONCOLOGIE ComitĂŠ ĂŠditorial : StĂŠphane Culine (CrĂŠteil), Alexandre de la Taille (CrĂŠteil), Christophe Hennequin (Paris), Bernard Malevaud (Toulouse), Catherine Mazerolles (Toulouse)

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Dr Antoine Moya-Plana

Q TRAITEMENT

Prise en charge des glioblastomes Du traitement de première intention à la rÊcidive tumorale . . . . . P. 148 Dr Athina Marantidou, Dr Antoine Carpentier

Q ZOOM SUR

Fatigue musculaire et cancer Approche physiologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. 151 Pr AndrÊ-Xavier Bigard, Pr Michèle Beaudry, Pr Laurent Zelek

PHARMACOLOGIE ET ONCOLOGIE Responsable Êditorial : Vincent Launay-Vacher (Paris) GaÍl Deplanque (Paris), François Lokiec (Paris), Johanna Wassermann (Paris) OnKo + est une publication ŠExpressions SantÊ SAS 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai 75011 Paris TÊl. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : onkoplus@expressiongroupe.fr Site : www.onko.fr RCS Paris B 394 829 543 N° de Commission paritaire : 0414 T 89810 ISSN : 2101-9495 Mensuel : 10 numÊros par an

Q BULLETIN D’ABONNEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Q RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. 137, 157

Les articles de “OnKo +â€? sont publiĂŠs sous la responsabilitĂŠ de leurs auteurs. Toute reproduction, mĂŞme partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnĂŠe par les articles 425 et suivants du code pĂŠnal.

OnKo+ est indexĂŠ dans la base Pascal.

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CrĂŠdit de couverture : Š freshidea - Fotolia Cette publication comporte 2 cahiers : un cahier 1 (28 pages) et un cahier 2 (40 pages). AssemblĂŠs Ă cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages).

URGENCES Soins de support

HypercalcĂŠmie maligne Diagnostic et prise en charge Q

L’hypercalcÊmie est une des complications mÊtaboliques les plus frÊquentes en cancÊro-

logie. Il est important d’y penser devant des signes cliniques souvent trompeurs, comme les nausÊes, qui l’accompagnent. En effet, l’hypercalcÊmie est une urgence mÊdicale qui nÊcessite une hospitalisation et un traitement reposant sur l’association d’une hyperhydratation et l’administration de bisphosphonates intraveineux. Les prÊconisations du rÊfÊrentiel en Soins de support de l’AFSOS portant sur la prise en charge de l’hypercalcÊmie sont rappelÊes.

UNE COMPLICATION MÉTABOLIQUE FRÉQUENTE ET GRAVE DU CANCER L’hypercalcÊmie est une des complications mÊtaboliques les plus frÊquentes en cancÊrologie. Sa frÊquence varie de 0,5 à 10,9 % (1). On estime qu’elle touche de 20 à 30 % des patients prÊsentant un cancer à un stade avancÊ (2). Classiquement, les principaux cancers pourvoyeurs d’hypercalcÊmie maligne sont les cancers du sein, du poumon et le myÊlome multiple. Mais il est possible de l’observer dans les cancers du rein, les cancers gynÊcologiques, les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH), les cancers ORL, etc. (Tab. 1). L’hypercalcÊmie maligne est une urgence thÊrapeutique car son apparition peut engager le pronostic vital. Elle est, à elle seule, un facteur de risque de mortalitÊ accrue chez le patient atteint de cancer (2).

*Institut Jean-Godinot, Reims

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Pauline Soibinet*, Dr Nicolas Jovenin*

CalcĂŠmie corrigĂŠe = (40 - albuminĂŠmie) x 0,02 + Ca sanguin Figure 1 - Formule de la calcĂŠmie corrigĂŠe.

DÉFINITIONS ET CLASSIFICATION DES HYPERCALCÉMIES MALIGNES L’hypercalcÊmie maligne se dÊfinit par une calcÊmie corrigÊe supÊrieure à 2,6 mmol/L. La calcÊmie donnÊe par le laboratoire d’analyse mÊdicale doit être corrigÊe par un calcul simple (Fig. 1). En effet, le calcium plasmatique mesurÊ dÊpend de l’albumine sÊrique. Une fois ce calcul fait, on pourra alors classer les hypercalcÊmies en trois classes :

š lĂŠgère : < 3 mmol/L ; š modĂŠrĂŠe : 3 Ă 3,5 mmol/L ; š sĂŠvère : > 3,5 mmol/L.

PHYSIOPATHOLOGIE L’hypercalcÊmie nÊoplasique peut être liÊe à deux mÊcanismes principaux (3) : š destruction osseuse des cellules tumorales par des facteurs protÊolytiques locaux tels que le TNF, les interleukines ou les prostaglandines (mÊcanisme en rapport avec les mÊtastases osseuses) ;

Tableau 1 - FrÊquence de l’hypercalcÊmie en fonction du primitif (1). Primitif MyÊlome multiple Cancer du poumon Cancer de l’œsophage Cancer du sein Lymphome non hodgkinien Carcinome rÊnal LeucÊmie Carcinomes de la tête et du cou

FrĂŠquence 21,2 - 33,0 % 6,8 - 16,0 % 5,6 - 27,6 % 5,3 - 22,8 % 4,1 - 30,0 % 4,0 - 12,7 % 2,5 - 11,5 % 2,6 - 4,1 %

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PERSPECTIVES GĂŠnĂŠral

Apports des nanotechnologies dans la prise en charge du cancer Du dĂŠpistage au traitement Dr Zoher Merad-Boudia*

RĂŠsumĂŠ Les traitements les plus utilisĂŠs en oncologie mĂŠdicale sont la chimiothĂŠrapie, la radiothĂŠrapie, la chirurgie et, depuis quelques annĂŠes, le recours aux thĂŠrapies dites “ciblĂŠesâ€?. Cependant, ces traitements ne sont pas dĂŠnuĂŠs d’effets secondaires, parfois rĂŠdhibitoires, notamment parce qu’ils agissent indistinctement sur les cellules malades et sur les cellules saines. Un des rĂŞves de tout chercheur serait de trouver un moyen d’amener les molĂŠcules actives et nĂŠcessaires directement au cĹ“ur de la cellule cancĂŠreuse sans craindre les rĂŠpercussions sur le reste de l’organisme. Dans le domaine très particulier de la prise en charge du cancer, une des avancĂŠes majeures de ces dernières annĂŠes est le dĂŠveloppement des nanotechnologies.

QUE SONT LES NANOTECHNOLOGIES ? Cette science consiste Ă manipuler des substances, comme l’or et la silice, pour en modifier la composition ou crĂŠer de nouvelles structures molĂŠculaires ou physiques dont on pourra utiliser les propriĂŠtĂŠs. Cette dĂŠmarche a lieu Ă

l’Êchelle atomique ou molĂŠculaire, oĂš les dimensions sont d’un cent millième de la largeur d’un cheveu humain. La taille des nano-objets est comprise entre quelques dizaines et quelques centaines de nanomètres (70 fois plus petits qu’un globule rouge). Ils sont, Ă l’intĂŠrieur, remplis de mĂŠdicaments, tandis qu’à la surface, ils sont composĂŠs comme des missiles de reconnaissance permettant aux nanomĂŠdicaments de reconnaĂŽtre leur cible biologique, ici la cellule cancĂŠreuse. Le dĂŠveloppement des nanotechnologies est une des avancĂŠes majeures de ces dernières annĂŠes. Elles font actuellement l’objet d’Êtudes diverses tant dans l’utilisation de l’imagerie in vivo que dans le dĂŠveloppement de nouvelles mĂŠthodes de diagnostic prĂŠcoce. Leur utilisation Ă des fins thĂŠrapeutiques est ĂŠgalement ĂŠtudiĂŠe grâce Ă la vectorisation des mĂŠdicaments dans des nanoparticules. Ce moyen permettrait d’atteindre et de traiter plus efficacement les cellules cancĂŠreuses.

NANOTECHNOLOGIES ET DIAGNOSTIC PRÉCOCE LES NANOFILS

*Chef du service d’Oncologie mĂŠdicale, Clinique Eugène AndrĂŠ, Lyon

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Les nanofils sont des fils de dimensions nanomÊtriques constituÊs de matÊriaux conducteurs d’Êlec-

tricitÊ. Ils peuvent être entourÊs de molÊcules, mais aussi d’anticorps qui se lient aux protÊines ou à d’autres substances (comme par exemple des marqueurs molÊculaires). Cette sensibilitÊ aux marqueurs est accompagnÊe d’une grande sÊlectivitÊ qui pourrait permettre de diagnostiquer le type de cancer.

LES NANOTUBES DE CARBONE Les nanotubes de carbone ont une capacitĂŠ de fluorescence lorsque l’on s’approche de l’infrarouge. Dans cette partie du spectre de la lumière blanche, les tissus humains et les liquides sont transparents, ils ne rĂŠagissent pas Ă cette lumière. Cette caractĂŠristique est intĂŠressante car nous pouvons dès lors dĂŠtecter des nanotubes dans les tissus (marqueurs utiles dans l’imagerie in vitro). L’objectif est de donner la capacitĂŠ Ă ces marqueurs de se diriger vers des cellules cancĂŠreuses. Des ĂŠtudes scientifiques ont montrĂŠ qu’il ĂŠtait possible de dĂŠtecter de faibles concentrations de nanotubes de carbone dans des cultures cellulaires de laboratoire. En effet, en utilisant un microscope ĂŠquipĂŠ pour la fluorescence infrarouge, il est possible de localiser avec prĂŠcision les nanotubes Ă l’intĂŠrieur des cellules en enregistrant leur luminescence. Ces propriĂŠtĂŠs de fluorescence des nanotubes de onKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP

LE POINT SUR Thorax

Les formes histologiques des cancers des sinus SpÊcificitÊs cliniques et thÊrapeutiques Q La symptomatologie des cancers des sinus et des fosses nasales peut rester longtemps aspÊcifique. Leur faible frÊquence et leur grande diversitÊ histologique rendent complexe la rÊalisation de rÊfÊrentiels thÊrapeutiques. Une exposition professionnelle est à rechercher de manière systÊmatique afin de permettre leur reconnaissance en maladie professionnelle.

GÉNÉRALITÉS ÉPIDÉMIOLOGIE Les cancers des sinus et des fosses nasales reprĂŠsentent 2 Ă 3 % des cancers des voies aĂŠro-digestives supĂŠrieures (1). En France, leur taux d’incidence varie suivant les rĂŠgions entre 0,8 et 1,2 nouveau cas pour 100 000 habitants et par an (2). La diversitĂŠ des types histologiques associĂŠe Ă leur faible incidence rend difficile l’inclusion de ces tumeurs dans des ĂŠtudes prospectives. La rĂŠalisation de rĂŠfĂŠrentiels thĂŠrapeutiques consensuels est donc complexe. Une exposition professionnelle est Ă rechercher systĂŠmatiquement quel que soit le type histologique. Ainsi, l’ensemble des cancers du massif facial peut ĂŞtre reconnu comme maladie professionnelle en cas d’exposition professionnelle prolongĂŠe aux tanins (bois et cuir) et au nickel, selon les critères du tableau 37-ter des maladies professionnelles (3).

PRÉSENTATION CLINIQUE D’UNE TUMEUR SINUSIENNE Ces tumeurs sont classiquement de dĂŠcouverte tardive en raison du caractère aspĂŠcifique des symptĂ´mes qu’elles occasionnent. * ORL et chirurgie cervico-faciale, Institut Gustave-Roussy, Paris

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Les manifestations rhinologiques sont les plus frĂŠquentes, avec au premier plan l’obstruction nasale et l’Êpistaxis. Le caractère unilatĂŠral d’une symptomatologie rhinologique doit toujours faire ĂŠvoquer une pathologie tumorale jusqu’à preuve du contraire. La prĂŠsence d’adĂŠnopathies cervicales au diagnostic est rare. Certains signes cliniques objectivent une lĂŠsion localement avancĂŠe telle qu’une atteinte ophtalmologique (exophtalmie, paralysie oculomotrice, Ĺ“dème palpĂŠbral), neurologique (atteinte du V) ou un trismus (envahissement de la fosse infratemporale).

BILAN D’EXTENSION On rĂŠalise systĂŠmatiquement un scanner du massif facial et cervico-thoracique avec injection pour prĂŠciser l’atteinte osseuse et la prĂŠsence d’Êventuelles mĂŠtastases ganglionnaires ou pulmonaires. Une IRM avec injection complète le scanner en prĂŠcisant l’extension aux tissus mous, au contenu orbitaire et Ă l’encĂŠphale. L’IRM permet ĂŠgalement de distinguer le caractère tissulaire ou liquidien d’un comblement sinusien afin de mieux apprĂŠcier le volume tumoral. C’est cependant la biopsie endonasale, rĂŠalisĂŠe sous contrĂ´le endoscopique (sous anesthĂŠsie locale

Dr Antoine Moya-Plana*

ou gÊnÊrale en fonction de l’accessibilitÊ de la lÊsion) qui permet de poser le diagnostic (Tab. 1). L’Êchantillon doit être adressÊ à l’Êtat frais au service d’anatomopathologie.

FORMES HISTOLOGIQUES CARCINOME ÉPIDERMOĂ?DE Tumeur maligne la plus frĂŠquente au niveau nasosinusien, le carcinome ĂŠpidermoĂŻde se dĂŠveloppe Ă partir de la muqueuse cylindrique respiratoire ayant subi une mĂŠtaplasie malpighienne. L’âge moyen de survenue est de 60 ans et le sex ratio est de deux hommes pour une femme. L’association forte avec l’exposition au nickel et aux tanins (bois et cuir) en fait une maladie professionnelle reconnue. Il n’y a pas de rĂ´le dĂŠmontrĂŠ des facteurs de risque classiques que sont le tabac et l’alcool. On notera par ailleurs, que le papillome inversĂŠ, tumeur bĂŠnigne (0,5 Ă 4 % des tumeurs nasosinusiennes), dĂŠgĂŠnère en carcinome ĂŠpidermoĂŻde dans 10 % des cas. La localisation la plus frĂŠquente est maxillaire, suivie par les fosses nasales, l’ethmoĂŻde et le sphĂŠnoĂŻde. Les signes cliniques sont aspĂŠcifiques, avec des manifestations rhinologiques au premier plan. Un envahissement ganglionnaire est onKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP

TRAITEMENT TĂŞte et cou

Prise en charge des glioblastomes Du traitement de première intention à la rÊcidive tumorale Dr Athina Marantidou*, Dr Antoine Carpentier**

Introduction Les glioblastomes sont les plus agressives des tumeurs cÊrÊbrales primitives malignes. Ils sont, dans leur majoritÊ, d’emblÊe de grade IV. Plus rarement, ils rÊsultent de la progression d’un astrocytome ou d’un oligoastrocytome anaplasique de grade III. Les glioblastomes sont caractÊrisÊs par une nÊcrose intratumorale extensive, un fort potentiel infiltrant et une vascularisation intense due à une forte expression des facteurs angiogÊniques, notamment le VEGF (Vascular endothelial growth factor).

TRAITEMENT SPÉCIFIQUE DE PREMIĂˆRE INTENTION Devant la dĂŠcouverte d’une lĂŠsion tumorale d’allure maligne, l’exĂŠrèse chirurgicale, si possible complète, reste le premier geste indiquĂŠ, avec un objectif Ă la fois diagnostique et thĂŠrapeutique. Après confirmation du diagnostic de glioblastome, le traitement standard associe la radiothĂŠrapie et l’administration concomitante et adjuvante de temozolomide (1, 2). La radiothĂŠrapie est administrĂŠe *CCA, HĂ´pital Avicenne, service de neurologie, AP-HP et UniversitĂŠ Paris 13, Bobigny **PUPH, HĂ´pital Avicenne, service de neurologie, AP-HP et UniversitĂŠ Paris 13, Bobigny

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par fractions journalières de 1,8 Ă 2 Gy pendant 6 semaines, pour une dose totale de 54 Ă 60 Gy. Chez les patients âgĂŠs de plus de 70 ans, le protocole de radiothĂŠrapie est parfois raccourci (40-45 Gy administrĂŠs en 3 semaines) (3). Le temozolomide est administrĂŠ Ă la dose de 75 mg/m2 tous les jours pendant la radiothĂŠrapie (3 ou 6 semaines). Des cures mensuelles de temozolomide seul sont ensuite mises en place (5 jours par mois Ă dose de 150 mg/m2 le premier mois, augmentĂŠ Ă 200 mg/m2 par la suite) pour une durĂŠe totale de 6 mois. L’intĂŠrĂŞt de poursuivre le temozolomide au-delĂ de six cycles et jusqu’à progression tumorale n’est Ă ce jour pas ĂŠtabli. Avec ce protocole combinant radiothĂŠrapie et chimiothĂŠrapie, la survie mĂŠdiane augmente de 12,1 Ă 14,6 mois et le taux de survie Ă 2 ans passe de 10,4 % Ă 26,5 % par rapport Ă la radiothĂŠrapie seule.

LE BEVACIZUMAB : UN NOUVEAU TRAITEMENT PROMETTEUR ? Très rĂŠcemment un nouveau traitement a fait l’objet de deux essais cliniques randomisĂŠs chez les glioblastomes nouvellement diagnostiquĂŠs en association avec le protocole de radiochimiothĂŠrapie sus-mentionnĂŠ (4, 5).

Il s’agit du bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigÊ contre le VEGF. Ces deux Êtudes montrent une nette amÊlioration de la durÊe de survie sans progression (de 3 à 6 mois), sans bÊnÊfice en termes de survie globale. L’impact sur la qualitÊ de vie est plus complexe : une Êtude rapporte un effet positif (Êtude AVAglio, ASCO 2013), l’autre - moins convaincante sur le plan mÊthodologique - un effet nÊgatif (Êtude RTOG 0825, ASCO 2013). Des analyses complÊmentaires sont en cours.

SURVEILLANCE ET TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE Lors de l’Êvolution, les patients doivent ĂŞtre rĂŠgulièrement ĂŠvaluĂŠs afin de distinguer toxicitĂŠ des traitements, complications intercurrentes et progression tumorale. Une IRM cĂŠrĂŠbrale doit ĂŞtre rĂŠalisĂŠe 1 mois après la fin de la radiothĂŠrapie. C’est elle qui servira de rĂŠfĂŠrence pour les IRM ultĂŠrieures en raison de fausses images de progression parfois observĂŠes après la radiothĂŠrapie. Une IRM cĂŠrĂŠbrale de contrĂ´le tous les 2-3 mois permet d’Êvaluer l’efficacitĂŠ du traitement et de dĂŠcider d’un ĂŠventuel changeonKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP

ZOOM SUR GĂŠnĂŠral

Fatigue musculaire et cancer Approche physiologique Pr AndrÊ-Xavier Bigard*, Pr Michèle Beaudry**, Pr Laurent Zelek***

Introduction La fatigue est actuellement la principale plainte fonctionnelle retrouvĂŠe chez des patients atteints de cancers, notamment en cours et dans les suites de chimiothĂŠrapie. C’est un problème important qui affecte très sĂŠvèrement les patients et altère durement leur qualitĂŠ de vie (1). La prĂŠvalence des ĂŠtats de fatigue est très importante puisqu’on estime que 70 Ă 96 % des patients suivant une chimiothĂŠrapie ou une radiothĂŠrapie prĂŠsentent des signes cliniques de fatigue (2). MĂŞme si dans les suites des traitements, la prĂŠvalence des ĂŠtats de fatigue se rĂŠduit, jusqu’à n’affecter que 20 Ă 40 % des patients suivis (3), la sĂŠvĂŠritĂŠ des traitements initiaux semble ĂŞtre dĂŠterminante pour les suites et pour le maintien de la qualitĂŠ de vie. DiffĂŠrentes thĂŠrapeutiques ont ĂŠtĂŠ proposĂŠes, parfois assez efficaces, pour lutter contre ces ĂŠtats d’Êpuisement, mais la caractĂŠrisation et les mĂŠcanismes biologiques Ă l’origine de la fatigue restent très largement mĂŠconnus (4). Le terme de fatigue peut accepter plusieurs dĂŠfinitions, ce qui rend complexe son diagnostic et la dĂŠtermination de son origine. La fatigue peut ĂŞtre vue sous l’angle subjectif comme rĂŠsultant d’un ĂŠtat perçu qui affecte directement la rĂŠalisation d’une tâche, ou sous un angle plus physiologique, en ĂŠtant alors dĂŠfini comme un ĂŠtat d’incapacitĂŠ Ă maintenir la charge d’un travail dĂŠterminĂŠ, que celui-ci soit physique (travail musculaire) ou mental (travail intellectuel). Il s’agit ici de traiter de l’approche physiologique de la fatigue, qui se caractĂŠrise par une altĂŠration de la fonction de l’effecteur musculaire et qui peut ĂŞtre dĂŠfinie comme ĂŠtant l’incapacitĂŠ du muscle Ă maintenir un niveau de force requis, conduisant Ă la faillite de performance. Cette notion a ĂŠtĂŠ ĂŠtendue Ă d’autres grandeurs mĂŠcaniques caractĂŠrisant les fonctions du muscle. Ainsi, la fatigue musculaire se caractĂŠrise aussi par une impossibilitĂŠ Ă dĂŠlivrer une puissance attendue, avec pour consĂŠquence une altĂŠration de la force dĂŠveloppĂŠe, mais aussi de la vitesse de contraction du muscle (5).

FATIGUES CENTRALE ET/OU PÉRIPHÉRIQUE Les travau x histor iques de Bigland-Ritchie (1984) ont permis d’identifier les principales structures impliquĂŠes dans la fatigue, du cortex cĂŠrĂŠbral aux *Professeur agrĂŠgĂŠ du Val-de-Grâce, Agence Française de lutte contre le dopage, Paris **Professeur des universitĂŠs, UniversitĂŠ Paris 13, Bobigny ***Professeur des universitĂŠs, Praticien hospitalier, HĂ´pital Avicenne, Bobigny

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ions et macromolÊcules impliquÊs dans le couplage excitationcontraction du muscle lui-même. De nombreuses controverses ont alimentÊ le dÊbat qui consistait à dÊterminer les rôles respectifs jouÊs par les structures centrales et pÊriphÊriques dans la fatigue. Ce qu’il importe de retenir c’est que, classiquement, les acteurs

molĂŠculaires et cellulaires de la fatigue ont ĂŠtĂŠ classĂŠs en deux grandes catĂŠgories, selon qu’ils interviennent au dessus de la jonction neuromusculaire (fatigue centrale) ou qu’ils rĂŠsident au sein des fibres musculaires, après la jonction neuromusculaire (fatigue pĂŠriphĂŠrique).

LA FATIGUE CENTRALE La fatigue centrale se caractĂŠrise principalement par une altĂŠration du recrutement moteur au niveau du cortex (6). La fatigue qui rĂŠsulte d’une activitĂŠ motrice volontaire reste un phĂŠnomène complexe, et nous n’avons Ă ce jour que peu d’informations sur le rĂ´le jouĂŠ par le système nerveux central. Des expĂŠrimentations d’Êlectrophysiologie suggèrent que la fatigue serait Ă l’origine d’une diminution de la commande nerveuse des effecteurs musculaires impliquĂŠs dans le mouvement. Par ailleurs, plusieurs autres hypothèses ont ĂŠtĂŠ dĂŠveloppĂŠes pour expliquer la fatigue, impliquant certains neurotransmetteurs dont la sĂŠrotonine, la dopamine et les monoamines. La plus communĂŠment admise met en jeu le système sĂŠrotoninergique (7). Un certain nombre de rĂŠsultats montre que l’augmentation ou la diminution de l’activitĂŠ sĂŠrotoninergique peut accĂŠlĂŠrer ou diminuer la fatigue. Cependant, la question de l’altĂŠration du système sĂŠrotoninergique dans l’origine de la fatigue reste ouverte. 151

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