PERSPECTIVES GĂŠnĂŠral
Apports des nanotechnologies dans la prise en charge du cancer Du dĂŠpistage au traitement Dr Zoher Merad-Boudia*
RĂŠsumĂŠ Les traitements les plus utilisĂŠs en oncologie mĂŠdicale sont la chimiothĂŠrapie, la radiothĂŠrapie, la chirurgie et, depuis quelques annĂŠes, le recours aux thĂŠrapies dites “ciblĂŠesâ€?. Cependant, ces traitements ne sont pas dĂŠnuĂŠs d’effets secondaires, parfois rĂŠdhibitoires, notamment parce qu’ils agissent indistinctement sur les cellules malades et sur les cellules saines. Un des rĂŞves de tout chercheur serait de trouver un moyen d’amener les molĂŠcules actives et nĂŠcessaires directement au cĹ“ur de la cellule cancĂŠreuse sans craindre les rĂŠpercussions sur le reste de l’organisme. Dans le domaine très particulier de la prise en charge du cancer, une des avancĂŠes majeures de ces dernières annĂŠes est le dĂŠveloppement des nanotechnologies.
QUE SONT LES NANOTECHNOLOGIES ? Cette science consiste Ă manipuler des substances, comme l’or et la silice, pour en modifier la composition ou crĂŠer de nouvelles structures molĂŠculaires ou physiques dont on pourra utiliser les propriĂŠtĂŠs. Cette dĂŠmarche a lieu Ă
l’Êchelle atomique ou molÊculaire, oÚ les dimensions sont d’un cent millième de la largeur d’un cheveu humain. La taille des nano-objets est comprise entre quelques dizaines et quelques centaines de nanomètres (70 fois plus petits qu’un globule rouge). Ils sont, à l’intÊrieur, remplis de mÊdicaments, tandis qu’à la surface, ils sont composÊs comme des missiles de reconnaissance permettant aux nanomÊdicaments de reconnaÎtre leur cible biologique, ici la cellule cancÊreuse. Le dÊveloppement des nanotechnologies est une des avancÊes majeures de ces dernières annÊes. Elles font actuellement l’objet d’Êtudes diverses tant dans l’utilisation de l’imagerie in vivo que dans le dÊveloppement de nouvelles mÊthodes de diagnostic prÊcoce. Leur utilisation à des fins thÊrapeutiques est Êgalement ÊtudiÊe grâce à la vectorisation des mÊdicaments dans des nanoparticules. Ce moyen permettrait d’atteindre et de traiter plus efficacement les cellules cancÊreuses.
NANOTECHNOLOGIES ET DIAGNOSTIC PRÉCOCE LES NANOFILS
*Chef du service d’Oncologie mÊdicale, Clinique Eugène AndrÊ, Lyon
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Les nanofils sont des fils de dimensions nanomÊtriques constituÊs de matÊriaux conducteurs d’Êlec-
tricitÊ. Ils peuvent être entourÊs de molÊcules, mais aussi d’anticorps qui se lient aux protÊines ou à d’autres substances (comme par exemple des marqueurs molÊculaires). Cette sensibilitÊ aux marqueurs est accompagnÊe d’une grande sÊlectivitÊ qui pourrait permettre de diagnostiquer le type de cancer.
LES NANOTUBES DE CARBONE Les nanotubes de carbone ont une capacitÊ de fluorescence lorsque l’on s’approche de l’infrarouge. Dans cette partie du spectre de la lumière blanche, les tissus humains et les liquides sont transparents, ils ne rÊagissent pas à cette lumière. Cette caractÊristique est intÊressante car nous pouvons dès lors dÊtecter des nanotubes dans les tissus (marqueurs utiles dans l’imagerie in vitro). L’objectif est de donner la capacitÊ à ces marqueurs de se diriger vers des cellules cancÊreuses. Des Êtudes scientifiques ont montrÊ qu’il Êtait possible de dÊtecter de faibles concentrations de nanotubes de carbone dans des cultures cellulaires de laboratoire. En effet, en utilisant un microscope ÊquipÊ pour la fluorescence infrarouge, il est possible de localiser avec prÊcision les nanotubes à l’intÊrieur des cellules en enregistrant leur luminescence. Ces propriÊtÊs de fluorescence des nanotubes de on!o " t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP
APPORTS DES NANOTECHNOLOGIES DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER
carbone peuvent être utilisÊes pour la rÊalisation de capteurs biologiques (dÊpistage du cancer). Les nanotubes de carbone peuvent aussi, par rÊsonance magnÊtique après ciblage de la tumeur, dÊtruire celle-ci. Nanotubes et nanoparticules peuvent ainsi servir à dÊtruire des cellules cancÊreuses avec des ondes radioactives. Des Êtudes ont Êgalement montrÊ que ces nanoparticules de carbone avaient leurs limites, avec l’apparition d’effets secondaires chez l’animal et l’Homme (1, 2).
NANOPARTICULES ET IMAGERIE MÉDICALE
d’onde qui va du rouge (taille maximum du nanocristal) au bleu (taille minimum). DiffÊrents types de marqueurs biologiques des cellules tumorales (tels que des protÊines ou des sÊquences d’ARNm) ont ÊtÊ identifiÊs pour le diagnostic du cancer et peuvent recouvrir les Quantums Dots afin de cibler les cellules cancÊreuses. Des progrès rÊcents dans le dÊveloppement des Quantums Dots permettent le contrôle de la taille, de la forme et de la surface fonctionnelle de ces nanoparticules avec une utilisation possible dans l’imagerie pour le cancer. La liaison des Quantums Dots avec des biomolÊcules peut servir Êgalement à cibler les tumeurs in vivo.
LE CIBLAGE ACTIF ] Les Quantums Dots Les Quantums Dots (3, 4), points quantiques aussi appelĂŠs “boĂŽtes quantiquesâ€?, sont des nanocristaux de semi-conducteurs, c’est-Ă -dire des cristaux de matĂŠriaux qui ont des caractĂŠristiques ĂŠlectriques intermĂŠdiaires entre celles des mĂŠtaux et celles des isolants, Ă l’Êchelle nanomĂŠtrique. Les Quantums Dots deviennent fluorescents quand on les excite par
Des Quantums Rods (5) ont aussi ÊtÊ fabriquÊs pour l’imagerie de fluorescence (à deux photons) des cellules cancÊreuses. ] Le silice Afin d’augmenter la dÊtection des cellules tumorales (6), on peut faire appel aux nanoparticules biphotoniques. Ces nanoparticules en silice renferment des fluorophores organiques (substance chimique) capables d’absor-
L’objectif est de donner la capacitÊ à ces marqueurs de se diriger vers des cellules cancÊreuses. une source de lumière. Ils ont des propriÊtÊs optiques remarquables, comprenant une grande brillance et une rÊsistance au photoblanchiment. Leurs spectres peuvent être changÊs par plusieurs facteurs. Sous excitation lumineuse dans l’ultraviolet, ces nanocristaux rÊÊmettent des photons dans le spectre visible avec une longueur on!o " t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP
ber l’Ênergie de deux photons. Lorsque deux particules chargÊes Êlectriquement interagissent, on peut parler d’un Êchange de photons. Ces fluorophores organiques possèdent une longueur d’onde proche de l’infrarouge et peuvent rÊÊmettre par fluorescence un rayonnement utilisÊ pour l’imagerie mÊdicale. Encore faut-il que
ces nanoparticules se fixent aux cellules cancÊreuses. Il est possible de rÊaliser une greffe sur les nanoparticules des ÊlÊments de reconnaissance de certaines tumeurs, comme l’acide folique, reconnu par les cellules du cancer du col de l’utÊrus ou du cancer du sein. DiffÊrentes molÊcules peuvent être greffÊes pour permettre la dÊtection d’autres types de tumeurs. ] Les nanoparticules magnÊtiques Les nanoparticules magnÊtiques (6), composÊes d’un cœur en fer pur et crÊÊes pour se fixer sÊlectivement sur la tumeur (en particulier sur des zones qui ont rÊsistÊ à la radiothÊrapie), sont utilisÊes pour une application en imagerie et en hyperthermie (augmentation locale de la tempÊrature). Pour l’imagerie, leur accumulation dans la tumeur à dÊtruire permettra une meilleure visualisation de celle-ci par IRM, rendant le traitement plus prÊcis. Pour l’hyperthermie, les nanoparticules magnÊtiques seront utilisÊes comme sources locales de chaleur. La mise en place d’un champ magnÊtique alternatif gÊnÊrera une augmentation de la tempÊrature au sein de la tumeur, rendant alors la cellule cancÊreuse plus vulnÊrable aux traitements. L’efficacitÊ de la chimiothÊrapie ou de la radiothÊrapie sera ainsi amÊliorÊe sans majorer les effets secondaires.
LE CIBLAGE PASSIF Le ciblage passif utilise le fait que le microenvironnement de la tumeur est un rÊseau tortueux et permÊable, dÝ à un dÊfaut d’angiogenèse. Ce microenvironnement favorise l’implantation des nanoparticules (7). De plus, la concentration de cellules tumorales est plus ÊlevÊe que celle des cellules saines, 139
PERSPECTIVES
donc les nanoparticules passent entre les interstices des cellules saines et se fixent sur la tumeur.
Grâce Ă cet implant, les mĂŠdicaments sont rendus “invisiblesâ€? et peuvent donc passer Ă travers le barrage des macrophages.
NANOPARTICULES ET TRAITEMENT CIBLÉ
š ;dÓd" Z[i dWdel[Yj[khi Z[ 3e gÊnÊration sont capables de cibler essentiellement les tumeurs cancÊreuses grâce à des molÊcules placÊes au bout des polyÊthylènes-glycols. Elles reconnaissent certains marqueurs connus des cellules cancÊreuses. Au niveau de l’endothÊlium vasculaire à proximitÊ d’une tumeur, les cellules ne sont pas jointives, ce qui facilite le passage des nano-
VECTORISATION DES MÉDICAMENTS (LES LIPOSOMES) La vectorisation des mĂŠdicaments (8, 9) est le transport des molĂŠcules actives jusqu’à une cible biologique qui leur est propre. Des scientifiques ont crĂŠĂŠ des nanoparticules spĂŠcialisĂŠes dans le transport de mĂŠdicaments jusqu’à une tumeur cancĂŠreuse adaptĂŠe Ă ceux-ci. La partie active du mĂŠdicament se situe Ă l’intĂŠrieur d’un nanovecteur de 10 Ă 20 nanomètres. C’est grâce Ă cette protection que le mĂŠdicament peut voyager dans le système vasculaire. š B[i dWdel[Yj[khi b[i fbki Yekrants de la 1re gĂŠnĂŠration sont les liposomes injectĂŠs dans le sang. Le problème est qu’ils sont vite considĂŠrĂŠs par des protĂŠines opsonines comme ĂŠtant ĂŠtrangers Ă l’organisme. Ces protĂŠines se fixent alors autour des liposomes et dĂŠposent un marqueur identifiable par les macrophages du foie, les â€œĂŠboueurs de l’organismeâ€?, qui interviennent alors et capturent ces ĂŠlĂŠments exogènes. Ces nanovecteurs ne peuvent donc soigner que les cancers du foie. š Fekh fekle_h Wjj[_dZh[ ZĂŠWkjh[i organes que le foie, il faut donc empĂŞcher cette fixation des opsonines. Au bout de quelques annĂŠes de recherche, les scientifiques ont finalement eu l’idĂŠe d’implanter des polymères hydrophiles, appelĂŠs polyĂŠthylènes-glycols, sur ces nanovecteurs de 2e gĂŠnĂŠration. 140
mentation, 86 % des souris ĂŠtaient encore en vie.
CONCLUSION Les nanotechnologies, mÊdecine de l’infiniment petit, ne sont accessibles aux chercheurs que depuis peu de temps. Dans le cas particulier du cancer, ces nouvelles technologies sont devenues complÊmentaires avec les traitements jusqu’ici utilisÊs et vont, dans un avenir proche, amÊliorer l’efficacitÊ des traitements.
Le ciblage passif utilise le fait que le microenvironnement de la tumeur est un rÊseau tortueux et permÊable, dÝ à un dÊfaut d’angiogenèse. vecteurs qui se fixent sur les cellules tumorales.
LES NANOPARTICULES DE SILICE D’OR OU NANOSHEEL Chez la souris, expĂŠrimentalement, on peut ĂŠliminer efficacement les cellules cancĂŠreuses Ă l’aide des nanoparticules d’or et des rayons X. L’expĂŠrimentation consistait Ă injecter dans une souris des cellules cancĂŠreuses, puis les nanoparticules d’or. Quelques minutes plus tard, la souris est soumise Ă des rayons X de haute ĂŠnergie (environ 250 kilovolts). Les rĂŠsultats ont ĂŠtĂŠ très intĂŠressants : le lien entre nanoparticules d’or et rayons X a permis de rĂŠduire la taille des tumeurs, voire de les ĂŠliminer complètement. Lorsque les deux “ingrĂŠdientsâ€? sont utilisĂŠs seuls, les effets sont nettement moins efficaces, voire nuls. Un an après cette expĂŠri-
Les nanotechnologies pourront notamment être utilisÊes pour le dÊpistage et pour faciliter les suites du traitement. Les nanofils, qui utilisent des molÊcules et des atomes spÊcialisÊs, vont permettre de cibler les cellules cancÊreuses, et de dÊtenir des capacitÊs de traitement, comme c’est le cas avec les nanotubes de carbone. Le dÊpistage est une autre utilisation des nanotechnologies avec la possibilitÊ d’y coupler de l’imagerie pour traiter le cancer. Les nanoparticules sont capables de repÊrer les cellules malades mais aussi d’Êmettre un signal susceptible d’être repÊrÊ de l’extÊrieur. L’Êmission de ce signal est permis par la mise en place de nanoparticules (de silice ou magnÊtiques) capables, grâce à leur exposition (soit à des ultra-violets, soit à des ondes magnÊtiques), de cibler les zones malades, les ÊlÊments les plus efficaces Êtant les Quantums on!o " t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP
APPORTS DES NANOTECHNOLOGIES DANS LA PRISE EN CHARGE DU CANCER
Dots. Enfin, après avoir ciblÊ et visualisÊ les cellules cancÊreuses, il ne reste plus qu’à les irradier. Les idÊes de thÊrapie utilisant les nanotechnologies sont nombreuses, mais seules quelquesunes sont vÊritablement efficaces. Parmi ces idÊes, certaines ne servaient initialement qu’à l’imagerie mÊdicale et à la dÊtection, mais se sont rÊvÊlÊes par la suite capables de dÊtruire les cellules cancÊreuses.
D’autres envisagent une vectorisation des mĂŠdicaments dans des nanoparticules, ce qui permettrait d’atteindre et de soigner très efficacement les cellules malades. Le problème est de mettre au point un vecteur capable d’aller jusqu’à la tumeur et de passer Ă l’intĂŠrieur de l’organisme sans ĂŞtre identifiĂŠ comme â€œĂŠtrangerâ€? par celui-ci. Les nanotechnologies permettent donc aujourd’hui de
dÊpister les cellules cancÊreuses et de mieux cibler les traitements sur les tissus malades sans lÊser les tissus sains. Reste aux chercheurs à en faire un traitement à part entière qui peut se substituer aux traitements actuels. Q
Mots-clĂŠs : Nanotechnologies, Vectorisation, Traitement ciblĂŠ, DĂŠpistage, Ciblage actif
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