RH73_COMPLET_BD

la Pratique quotidienne en RHUMATOLOGie

Décembre 2011 • Volume 8 • n° 73 • 8 E

ACR2011 polyarthrite rhumatoïde

A propos de l’immunotolérance Pr Arnaud Constantin

Traitements d’avenir Dr Thierry Lequerré spondylarthropathies

Apport des AINS Pr Daniel Wendling

L’ongle psoriasique Pr Thao Pham Rhumatisme psoriasique

Deux nouvelles cibles Dr Edouard Pertuiset Arthropathies microcristallines

Recommandations sur la goutte Pr Frédéric Lioté Connectivites

Syndromes hyper-IgG4 Pr Yannick Allanore Amaigrissement, obésité et gonarthrose

Résultats de l’étude IDEA Pr Pascal Richette Fibromyalgie

Dernières actualités Dr Jean-Marie Berthelot grossesses lupiques

Quel pronostic ?

Imagerie

Infiltrations radioguidées en médecine sportive L’essentiel des indications Dr Laurence Bellaïche

Dr Christophe Richez Ostéoporose

Remodelage et thérapeutiques Dr Dominique Clerc Rhumatologie pédiatrique

Arthrites juvéniles idiopathiques Dr Brigitte Bader-Meunier

www.rhumatos.fr

Thérapeutique

Certaines biothérapies bloquent la CRP Quel rôle pour la procalcitonine ?

Dr Florian Catros et Pr Alain Saraux

sommaire

la Pratique quotidienne en RHUMATOLOGie

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Rédacteur : Sébastien Cuvier • Secrétaire de rédaction : Annaïg Bévan •Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Chef de ­studio : Laurent Flin • Rédacteur ­graphiste : ­Elodie Lecomte • Maquette et ­Illustration : ­Antoine Orry • Chef de publicité : Catherine C ­ olsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : ­Imprimerie de Compiègne 60205 Compiègne

www.rhumatos.fr

Toute l’équipe de Rhumatos vous souhaite de bonnes fêtes de fin d’année ! n ActualitÉs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n thérapeutique

Rédacteurs en chef : Dr Dominique Clerc (Paris) et Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux).

Dr Didier Rousseau (Paris), Pr Yannick Allanore (Paris), Dr Laure Artru (Le Mans), Dr Laurence Bellaïche (Paris), Dr ­Olivier Brocq (Monaco), Pr Gérard Chalès (Rennes), Pr Arnaud Constantin (Toulouse), Dr Philippe Dieudé (Paris), Dr Patrick Djian (Paris), Dr Olivier Fichez (Saint-Raphaël), Dr Gilles Hayem (Paris), Pr Eric Houvenagel (Lomme), Dr Frédéric Jacq (Paris), Dr Alain Karneff (Versailles), Dr Frédéric Lavie (Le Kremlin Bicêtre), Dr Bernard Maillet (Moulins), Pr Yves Maugars (Nantes), Dr Edouard Pertuiset (Pontoise), Dr ­Muriel Piperno (Lyon), Dr Eric Roulot (Paris), Dr Philippe Thelen (Paris), Dr Philippe ­Thomas (Metz), Dr Jean-Marc Ziza (Paris).

p. 368

Certaines biothérapies bloquent la CRP Quel rôle pour la procalcitonine ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 370

Comité de lecture

Décembre 2011 • Vol. 8 • N° 73

Dr Florian Catros et Pr Alain Saraux (Brest)

n Dossier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

p. 373

ACR 2011 Des études marquantes en avant-première Editorial ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� p. 374 Dr Dominique Clerc (Paris)

n

n

Quelles efficacité et tolérance du tofacitinib dans la PR ?. . . . . . . p. 375 Dr Thierry Lequerré (Rouen)

Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde. . . . . . . . . . . . . . . . . p. 380 Pr Arnaud Constantin (Toulouse)

n

Rhumatisme psoriasique : nouvelles cibles thérapeutiques. . . . p. 382

Dr Edouard Pertuiset (Pontoise)

n

Recommandations ACR 2011-2012 sur la prise en charge de la goutte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 386

Pr Frédéric Lioté (Paris)

n Amaigrissement, obésité et gonarthrose Résultats de l’étude IDEA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 390

Comité scientifique

Pr Bernard Augereau (Paris), Pr Bernard Bannwarth (Bordeaux), Pr Thomas Bardin (Paris), Pr Bernard Cortet (Lille), Dr Henri Dorfmann (Paris), Pr Jean-­Denis Laredo (Paris), Dr Catherine Marty (Garches), Pr Anne Redondo (Clichy), Dr Jacques ­Rodineau (Paris), Pr Christian Roux (Paris), Pr Richard Trèves (Limoges), Pr Pierre Youinou (Brest).

Pr Pascal Richette (Paris)

n

Quel pronostic pour les grossesses lupiques ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 391 Dr Christophe Richez (Bordeaux)

n

Les AINS peuvent ralentir la progression radiographique rachidienne dans la spondylarthrite. . . . . . . . . . . . p. 394 Pr Daniel Wendling (Besançon)

n Imagerie des spondylarthropathies L’ongle psoriasique : une enthésite parmi d’autres ?. . . . . . . . . . . . . p. 396

Pr Thao Pham (Marseille)

n

Un groupe de maladies émergentes : les syndromes hyper-IgG4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 398

Pr Yannick Allanore (Paris)

Rhumatos est une publication

©Expressions Santé SAS

Dr Jean-Marie Berthelot (Nantes)

n

Rhumatologie pédiatrique : les arthrites juvéniles idiopathiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 401

Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19

Dr Brigitte Bader-Meunier (Paris)

E-mail : rhumatos@expressions-sante.fr

2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris

RCS Paris B 394 829 543 N° de Commission paritaire : 1111 T 85687 ISSN : 1771-0081 Mensuel : 10 numéros par an Revue indexée dans la base PASCAL Les articles de “Rhumatos” sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.

n

n

Les dernières actualités sur la fibromyalgie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 399

Remodelage osseux et thérapeutiques anti-ostéoporotiques. . . p. 404 Dr Dominique Clerc (Paris)

n imagerie

Infiltrations radioguidées en médecine sportive. . . . . . . . . . . . . . . p. 408

Dr Laurence Bellaïche (Paris)

n Bulletin d’abonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n Rendez-vous de l’industrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages).

Encart central piqué Sanofi « Doliprane » (4 pages).

Crédit de couverture : © Robert Wilson - 123rf.com

p. 379 p. 414

actualités de la profession

Le chiffre du mois

34 %

des français souffriraient actuellement de douleurs articulaires, selon une enquête menée par les laboratoires Healthspan avec l’institut IFOP, avec une plus forte incidence au sein de la population âgée de 50 ans et plus.

Sur Internet

Les recommandations de la HAS deviennent interactives

P

our renforcer la communication vers les professionnels et dans le prolongement des annonces faites par le président de la Haute Autorité de Santé d’améliorer la lisibilité de ses travaux, l’institution fait évoluer ses recommandations de bonne pratique vers un nouveau format interactif.

La HAS met en ligne aujourd’hui sur son site Internet les “Reco2clics”. Afin de répondre aux besoins des professionnels de santé d’accéder rapidement à l’information souhaitée, la HAS a adapté le for-

mat de ses recommandations de bonne pratique.

Dorénavant, l’information recherchée sera accessible en 2 clics seulement. Les “Reco2clics” comprennent aussi des liens actifs vers d’autres documents utiles et vers des outils pratiques, permettant ainsi aux professionnels de santé de mettre en œuvre immédiatement les recommandations. ß Pour plus d’informations, rendez-vous sur le site de la HAS : www.has-sante.fr.

Assurance maladie

EN BREF Troubles musculaires squelettiques

368

et maladie professionnelle

L’

assurance maladie a publié un rapport sur les maladies professionnelles dans un document paru début décembre et intitulé : “Accidents du travail et maladies professionnelles : chiffres de la sinistralité 2010”. Les troubles musculo-squelettiques (TMS) représentent environ 85 % de ces pathologies. A l’instar des maladies professionnelles, la hausse de l’année 2010 est moins élevée que celle enregistrée en 2009 : 4,3 % contre 7,2 % l’année précédente. L’importance des TMS dans le nombre de maladies professionnelles expliquerait la hausse “exceptionnelle” de 2009, 8,7 % contre 2,7 % de croissance.

“Ces dernières années, les efforts conjoints des institutions pour mobiliser l’ensemble des acteurs (salariés, entreprises, organisations professionnelles…) sur la prévention des TMS d’origine professionnelle peuvent expliquer l’augmentation des déclarations et par conséquent des reconnaissances et prises en charge par l’Assurance Maladie-Risques Professionnels” souligne le rapport. “En effet, depuis 2007, une communication est menée sur ce thème : réalisation d’une semaine “TMS” par l’Assurance Maladie-Risques Professionnels en 2007, campagne du Ministère du Travail et réédition d’une semaine “TMS” en 2008 et 2009.“ Stabiliser l’indice de fréquence des TMS d’ici à la fin de l’année 2012 dans des secteurs d’activité ciblés est l’un des objectifs du Plan national de prévention de l’Assurance Maladie-Risques Professionnels. ß Source : Assurance Maladie-Risques profession-

© Ken Tannenbaum - iStockphoto

Le numerus clausus augmenté Xavier Bertrand, Laurent Wauquiez et Nora Berra ont annoncé début décembre l’augmentation du numerus clausus de 100 places, qui passe ainsi à 7 500. 200 places supplémentaires seront également réservées aux passerelles. Ainsi, ce sont donc 300 étudiants en médecine supplémentaires chaque année, à partir de la rentrée 2011-2012.

Depuis 2001, le numerus clausus a augmenté progressivement passant de 4 300 à 7 400 places en 2011. Selon le gouvernement, cette nouvelle augmentation maîtrisée devrait permettre de mieux organiser l’implantation des médecins sur le territoire, sur la base de l’incitation, à horizon 2020.

L’effort spécifique réalisé sur les passerelles, qui passent ainsi de 300 à 500, va permettre à davantage d’étudiants d’accéder directement en 2e ou 3e année de médecine, enrichissant ainsi le profil universitaire des futurs médecins.

nels. Accidents du travail et maladies professionnelles : chiffres de la sinistralité 2010. Dossier de presse, décembre 2011.www.ameli.fr.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

THÉRAPEUTIQUE

Certaines biothérapies bloquent la CRP Quel rôle pour la procalcitonine ? n L’inflammation est classiquement détectée par le dosage de la protéine C réactive. Mais certains traitements, notamment par le tocilizumab, diminuent le taux de CRP. Aussi, il est logique de rechercher de nouveaux marqueurs de détection. Et si la procalcitonine nous permettait demain de différencier l’infection de l’inflammation ?

Les protéines de l’inflammation

Pour juger de l’inflammation, il est classique de doser les protéines qui augmentent à la phase aiguë de * Laboratoire d’Immunologie et Service de Rhumatologie, CHU de Brest

Dr Florian Catros et Pr Alain Saraux*

l’inflammation. Parmi elles, c’est la protéine C réactive (CRP) qui est la plus demandée par le clinicien (1). Synthétisée par les hépatocytes, elle a une demi-vie sérique de l’ordre de 6 heures, ce qui permet de détecter presque immédiatement l’inflammation et de sur-

veiller sa diminution. Le dosage peut être réalisé en immuno-diffusion radiale, par néphélométrie, par immuno-diffusion, par radioimmunologie et en test ELISA. Parmi les autres protéines ayant un taux modifié par l’inflammation, on retrouve notamment la

Tableau 1 - Valeur diagnostique de la procalcitonine pour une infection selon le contexte et selon le seuil.

Article

1

2

3

3 bis

4

5

6

7

8

370

Patients (nombre) 198 29 jours /18 ans 67 adultes

52

47

245 0,1-92 ans

42

92 18-88 ans

522 + 410 (témoins)

33

Contexte

Seuil

AUC ROC

Sensibilité

Spécificité

Méningite aiguë

Suspicion endocardite infectieuse Fièvre dans maladie systémique/ auto-immune Still exclus (4/5 ayant PCT élevée/non infectés) Hospitalisés : infectés, suspects d’infection, non infectés Arthrites : PR, bactérienne, microcristalline Urgences, suspicion d’infection = hémoc rescrites/hémoc positive Evaluation seuil, nouvelle technique dosage

Arthrite : septique ou non ?

0,5 ng/ml

2,3 ng/ml

0,5 ng/ml

0,5 ng/ml

0,5 ng/ml

0,4 ng/ml

PCT 0,5 ng/ml

PCT 0,5 ng/ml

0,98 ; IC 95 % : 0,95-0,99 ; p = 0,001 0,85 ; IC 95 % : 0,750-0,962

0,80 ns p = 0,073 0,904 p = 0,053 0,84 significatif p/r à endotoxine mais pas pour IL-6 ni CRP 55,0 %

0,85 IC 95 % : 0,62-0,94

0,9

99 % IC 95 % : 97-100 %

81,0 %

75,0 % IC 95 % : 62,2-87,7

73,6 % IC 95 % : 59,6-87,6 64,4 %

94,0 %

92,0 % IC 95 % : 64-100

77,8 %

53,0 %

83 % IC 95 % : 76-90 %

85,0 %

75,0 % IC 95 % : 62,2-87,7

89,4 % IC 95 % : 79,7-99,2 86,0 %

70 % IC 95 % : 58-79

98,5 %

100,0 %

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Certaines biothérapies bloquent la CRP

fibrine, la bêta-2-microglobuline, le complément, le composant amyloïde B, et la pro-calcitonine.

L’augmentation de chacun de ces marqueurs est observée au cours de l’inflammation, mais leur utilisation pratique n’a jamais été démontrée.

Place de la procalcitonine Traitement par tocilizumab et diminution de la CRP

Certaines études suggèrent une place pour la procalcitonine pour différencier une infection bactérienne d’une infection virale, fongique ou encore d’une inflammation, ce qui pourrait être utile lorsque l’on suspecte une infection au cours d’une maladie inflammatoire non infectieuse (2).

Parmi les traitements biologiques,

OR

VPP

VPN

139 IC 95 % : 39-498

1,52 IC 95 % : 1,07-2,15 p = 0,0018

72,0 %

71,4 %

Significatif avec contrôles sains mais pas avec contrôles non sains non infectés

82,9 % 69,8 %

33 % 98 % IC 95 % : 19-51 IC 95 % : 90-100

97,7 % 84,9 %

92 %

78,2 %

celui qui a le plus fort effet sur la diminution de la CRP est le tocilizumab. Il paraît donc logique de chercher un autre marqueur que celle-ci pour détecter une inflammation mais surtout une infection puisque le traitement doit pouvoir empêcher sa détection par le dosage de la CRP. Selon les recommandations du produit, le traitement ne doit pas être instauré chez des patients atteints d’infections actives. Si un patient développe une infection grave, l’administration doit être interrompue jusqu’à ce que celle-ci soit contrôlée et les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant de l’utiliser chez des patients présentant des antécédents d’infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète) prédisposant aux infections.

Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-àvis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques pour une PR modérée à sévère, dans la mesure où les signes et les symptômes d’inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d’une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient.

Procalcitonine : un candidat de choix pour distinguer l’infection de l’inflammation ?

Si la procalcitonine est réellement un marqueur fiable d’infection et que sa production n’est pas altérée

dans ce contexte, alors elle pourrait être le candidat idéal pour la détection d’infection sous biothérapie et particulièrement sous tocilizumab. ❚❚Hors traitement par tocilizumab Au moins huit études (3-10) ont analysé la sensibilité et la spécificité du test pour séparer l’inflammation de l’infection à partir d’un dosage dans un tissu biologique.

Le tableau 1 les résume. Il en ressort que selon le seuil choisi et selon le contexte, on peut obtenir une sensibilité de l’ordre de 50 % pour avoir une excellente spécificité (proche de 100 %), une spécificité de l’ordre de 80 % pour obtenir une sensibilité proche de 100 %, et de manière générale un résultat supérieur à la CRP. Néanmoins, des chiffres de cet ordre ne permettent pas de se contenter de la procalcitonine pour distinguer l’infection de l’inflammation, et ce ne peut être qu’une aide pour s’orienter. ❚❚Qu’en est-il sous tocilizumab ?

A notre connaissance, aucune étude n’a évalué la pertinence du dosage de la procalcitonine dans un contexte de suspicion d’infection sous traitement. Voilà une piste pour de futurs travaux, mais gardons-nous bien pour l’instant de considérer comme interprétable un résultat de procalcitonine dans ce contexte. L’examen clinique, et selon l’orientation, les recherches de foyers infectieux et la mise en évidence de germes restent la meilleure preuve d’infection. n

Mots-clés : Protéine C réactive, Polyarthrite rhumatoïde, Inflammation, Infection, Tocilizumab, Procalcitonine

retrouvez la bibliographie complète de cet article sur rhumatos.fr

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DOSSIER

Editorial : ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� p. 374 Dr Dominique Clerc l Polyarthrite rhumatoïde : Dr Thierry Lequerré

quelles efficacité et tolérance du tofacitinib ? ����������������������������������� p. 375

l Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde : à propos de l’immunotolérance �����������������

p. 380

Pr Arnaud Constantin l Rhumatisme psoriasique : deux nouvelles cibles thérapeutiques

������������������������������������������������� p. 382

Dr Edouard Pertuiset l Arthropathies microcristallines : recommandations ACR 2011-2012

sur la prise en charge de la goutte ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� p. 386 Pr Frédéric Lioté l Amaigrissement, obésité et gonarthrose : résultats de l’étude IDEA ���������������������������������������������

p. 390

Pr Pascal Richette l Quel pronostic pour les grossesses lupiques :

risque de complications maternelles et fœtales ? ������������������������������������������������������������������������������� p. 391 Dr Christophe Richez l Traitement pharmacologique de la spondylarthrite :

les AINS peuvent ralentir la progression radiographique rachidienne ����������������������������������������� p. 394 Pr Daniel Wendling l Imagerie des spondylarthropathies : l’ongle psoriasique, une enthésite parmi d’autres ? �����

p. 396

Pr Thao Pham l Connectivites : un groupe de maladies émergentes, les syndromes hyper-IgG4 �����������������������

p. 398

Pr Yannick Allanore l Fibromyalgie : les dernières actualités sur la maladie

����������������������������������������������������������������������� p. 399

Dr Jean-Marie Berthelot l Rhumatologie pédiatrique : les arthrites juvéniles idiopathiques �������������������������������������������������

p. 401

Dr Brigitte Bader-Meunier l Ostéoporose : remodelage osseux et thérapeutiques anti-ostéoporotiques Dr Dominique Clerc

����������������������������� p. 404

ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

ÉDITORIAL Dr Dominique Clerc

ACR 2011 : les études marquantes Ce soixante-quinzième congrès de l’American College of Rheumatology a été à l’image de la ville qui l’a accueilli, caractérisée par la richesse et la diversité de ses réalisations architecturales. Riches et variées : telles ont été les sessions de ce congrès, dont nos éminents auteurs ont tenté d’extraire pour vous les meilleurs moments.

Concernant l’imagerie, les progrès sont constants. Thao Pham fait état d’une étude échographique des enthèses chez des sujets psoriasiques avec et sans atteinte unguéale, qui argumente pour la conception moderne de cette lésion unguéale comme s’intégrant au cadre plus large des enthésopathies au cours des spondylarthropathies. Concernant la thérapeutique, notre spécialité est arrivée à maturité : à côté de la production de nouveaux traitements, basés pour l’essentiel sur un rationnel scientifique, elle travaille à produire des données d’évaluation et de validation des pratiques établies.

Deux lignes de force traversent donc de ce point de vue la production internationale, dans laquelle la rhumatologie française a pris une part importante et remarquée au cours de ces dernières années.

Dans la 1re, s’inscrivent les communications rapportées par Yannick Allanore, qui montrent comment, à partir de l’identification d’un marqueur commun à diverses affections lympho-prolifératives et/ou fibrosantes, l’hyper-IgG4, est élaborée une stratégie thérapeutique, l’administration de rituximab, couronnée de succès dans des affections graves et jusqu’alors peu curables.

Dans la même veine, Arnaud Constantin nous initie au concept d’immunotolérance induite, que l’on peut développer par la modulation des cellules T régulatrices : cette approche a abouti à un essai dans la polyarthrite rhumatoïde reposant sur l’injection sous-cutanée de cellules dendritiques autologues rendues tolérogènes à des peptides citrullinés, dont les résultats sont détaillés.

Plus près de nous : les “petites molécules”, à prise orale, continuent leur avancée, en particulier l’inhibiteur de Janus Kinase 3 (JAK kinase), le tofacitinib, dont les résultats des essais de phase III présentés au congrès nous sont dévoilés par Thierry Lequerré. Après la découverte 374

de l’implication de l’IL-17 dans la physiopathologie des rhumatismes inflammatoires chroniques et du rhumatisme psoriasique en particulier, des anticorps ciblant cette cytokine ont été développés : Edouard Pertuiset attire notre attention sur l’un d’entre eux, apparemment prometteur, le sécukinumab (utilisable par voie IV ou SC). Il développe également pour nous la présentation d’un anti-phosphodiestérase 4, l’apremilast, non moins séduisant, qui présente l’avantage d’une administration par voie orale. Je vous propose en ce qui me concerne de suivre une session consacrée aux nouveaux traitements de l’ostéoporose, présents et à venir, tels qu’ils ont pu être déduits des connaissances de plus en plus précises des mécanismes de régulation du métabolisme osseux.

Dans la 2de ligne s’inscrit le compte rendu de Jean-Marie Berthelot de la session sur la fibromyalgie, au cours de laquelle l’évaluation des pratiques en terme de traitement dans la dernière décennie révèle le peu de respect des recommandations, et la faible efficacité des traitements promus, malgré les idées tenues pour acquises. Brigitte Bader-Meunier rapporte, à côté des résultats des essais de nouvelles biothérapies (canakinumab, tocilizumab) dans les arthrites juvéniles, une stratégie de traitement par biothérapie (étanercept) d’emblée, non encore recommandée pour l’instant, dans l’arthrite juvénile polyarticulaire systémique, qui permet une plus grande fréquence de mise en rémission de la maladie. Christophe Richez détaille pour nous une nouvelle étude présentée à ce congrès concernant les éléments permettant l’optimisation de la prise en charge de la grossesse au cours de la maladie lupique. Pascal Richette nous présente les données d’une récente étude sur l’efficacité symptomatique de la perte de poids dans la gonarthrose. Daniel Wendling confronte les données d’études récentes sur l’effet structural favorable des AINS au long cours (ce qui n’a pas pu être montré avec les biothérapies) dans la spondylarthrite, aux recommandations ASAS/EULAR. Enfin, dans cette même lignée Frédéric Lioté présente la version ACR des recommandations de prise en charge de la goutte, et la compare judicieusement à celles de l’EULAR. Bonne lecture, bonne visite !

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Polyarthrite rhumatoïde Quelles efficacité et tolérance du tofacitinib ? n Au cours du congrès de l’ACR 2011 à Chicago, pas moins de 15 communications orales ou affichées ont été consacrées à l’inhibiteur de Janus kinase 3 (JAK3) appelé tofacitinib (TOFA ; CP-690,550). Le TOFA est un inhibiteur de kinase, petite molécule, à prise orale, impliquée dans la signalisation intra-cellulaire de certains récepteurs cytokiniques (interleukine-2 (IL-2), IL-6, érythropoïétine, interféron, IL-12, IL-23). Ces inhibiteurs de kinases représentent une nouvelle arme thérapeutique très prometteuse puisque 4 molécules sont en cours de développement. C’est le TOFA qui est actuellement le plus avancé avec plusieurs études de phase III présentées à Chicago.

Efficacité structurale de l’association MTX/TOFA après échec du MTX Critères d’inclusion et déroulement de l’étude

L’étude ORAL Scan de phase III, randomisée, en double aveugle, contre placebo, d’une durée de 24 mois avait pour objectif d’évaluer l’efficacité clinique et structurale ainsi que la tolérance du TOFA par rapport au placebo chez des patients ayant une réponse inadéquate au MTX (1). Ont été inclus 797 patients atteints de PR active, modérée à sévère, évoluant depuis en moyenne 9 ans et âgés de 53 ans en moyenne. Ces patients avaient une PR sévère Disease activity score 28-vitesse de sédimentation (DAS28-VS) moyen = 6,4; Health Assessment Questionnaire (HAQ) moyen = 1,35 ; C-réactive protéine (CRP) moyenne = 15 mg/l ; taux de

*Service de Rhumatologie, CHU-Hôpitaux de Rouen & Inserm 905, Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicales, Université de Rouen, Rouen

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Dr Thierry Lequerré*

progression radiologique annuel de 5,1 unités) avec au moins 3 érosions et 84 % d’entre eux avaient des anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA). Ils étaient randomisés en 3 groupes : MTX + placebo ; MTX + TOFA 5 mg x 2/j ; MTX + TOFA 10 mg x 2/j. En cas de non-réponse (réduction du nombre d’articulations douloureuses ou gonflées < 20 %) à 3 ou 6 mois, les patients du groupe placebo recevaient l’association MTX + TOFA 5 mg et les patients du groupe MTX + TOFA 5 mg recevaient l’association MTX + TOFA 10 mg.

Résultats

En termes de répondeurs ACR20 à 6 mois, les associations MTX + TOFA 5 mg et MTX + TOFA 10 mg étaient significativement plus efficaces que l’association MTX + placebo : 51,5 % et 61,8 % (p < 0,0001) versus 25,3 %. Les pourcentages de patients en rémission (DAS28VS < 2,6) étaient pour les associations placebo + MTX, MTX + TOFA 5 mg et MTX + TOFA 10 mg respectivement de 1,6 %, 7,2 % et 18,3 % avec une différence signifi-

cative par rapport au placebo seulement pour la dose TOFA 10 mg (p < 0,0001). Le HAQ s’améliorait respectivement de -0,15, -0,4 et de -0,54. Comme le montre la figure 1, la variation du score radiologique de Sharp modifié était réduite significativement par rapport au MTX seul, à 6 et 12 mois, uniquement dans le groupe de patients ayant reçu la posologie TOFA 10 mg. Toutefois, à 12 mois, les pourcentages de non-progresseurs (en prenant le score total de Sharp) étaient de 74,1 % avec le placebo contre 86 % et 86,4 % avec respectivement le TOFA 5 et 10 mg (p < 0,001 par rapport au placebo).

Les pourcentages de non-progresseurs en prenant le score érosion étaient de 83,5 % avec le placebo contre 92 % (p < 0,05) et 93,2 % (p < 0,01) avec respectivement le TOFA 5 et 10 mg (p < 0,001 par rapport au placebo). Cette étude démontre pour la première fois l’efficacité structurale de l’association MTX/TOFA chez des patients ayant une réponse insuffisante au MTX et une progression structurale.

375

DOSSIER

ACR : Les études marquantes du congrès

L’association TOFA/MTX est rapidement efficace, dès 3 mois de traitement, sur le plan clinique chez des patients atteints de PR ayant eu une réponse insuffisante aux anti-TNFα. L’ efficacité est maintenue à 6 mois de traitement.

Après échec du MTX: TOFA ou anti-TNFα ?

Dans l’étude ORAL Standard de phase III en double insu, randomisée versus placebo (3), 717 patients atteints de PR active ayant une réponse insuffisante au MTX étaient randomisés en 5 groupes comme le montre la figure 3A pour recevoir le placebo, le TOFA ou l’adalimumab en association avec le MTX. En cas de non-réponse (réduction du nombre d’articulations douloureuses ou gonflées < 20 %) à 3 376

Variation du score érosion de Sharp par rapport à l’inclusion

Dans l’étude ORAL Step de phase III, en double insu, randomisée versus placebo d’une durée de 24 semaines, l’efficacité et la tolérance du TOFA ont été évaluées chez 399 patients atteints de PR ayant une réponse insuffisante à l’association MTX/anti-TNFα (2).

Ces patients, âgés en moyenne de 54,8 ans, avaient une PR évoluant depuis 12 ans et la majorité d’entre eux avaient des ACPA (72,5 %). A l’inclusion, le DAS28-VS était en moyenne de 6,45, le HAQ était de 1,6 et la CRP était de 68,4 mg/l.

Avant inclusion, 65 % des patients avaient reçu un seul anti-TNFα, 27 % deux anti-TNFα et 8 % au moins 3 anti-TNFα. Comme le montre la figure 2A, les patients étaient randomisés en 4 groupes.

Le tableau 1 et la figure 2B résument l’efficacité du TOFA à 3 et 6 mois.

Variation du score pincement de Sharp par rapport à l’inclusion

DOSSIER

Efficacité clinique de l’association MTX/ TOFA après échec d’un anti-TNFα

Variation du score total de Sharp par rapport à l’inclusion

ACR : Les études marquantes du congrès

1,4

■ Tofacitinib 5 mg x 2/j ■ Tofacitinib 10 mg x 2/j ■ Placebo

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

*

-0,2

**

-0,4 0

6

12 Mois

0

6

12 Mois

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 -0,1 -0,2

1 0,8 0,6 0,4 0,2

* *

0 -0,2 0

6

12 Mois

Figure 1 - Etude ORAL Scan : efficacité structurale du tofacitinib 5 mg et 10 mg en association avec le méthotrexate à 12 mois.

ou 6 mois, les patients du groupe placebo recevaient l’association MTX + TOFA 5 mg ou l’association MTX + TOFA 10 mg. Ces patients avaient une PR évoluant depuis 7,8 ans en moyenne, avec un DAS28-VS moyen à 6,5, un HAQ moyen à 1,48 et une CRP moyenne à 16,3 mg/l. La majorité des patients avait des ACPA (69,7 %), recevaient des corticoïdes (64 %) et

7,5 % d’entre eux avaient reçu un anti-TNFα avant l’inclusion. Le tableau 2 et la figure 3B résume l’efficacité du TOFA et de l’adalimumab.

L’efficacité clinique et fonctionnelle du TOFA était rapidement obtenue et maintenue à 12 mois.

A 6 mois, le TOFA et l’adalimumab étaient aussi efficaces l’un que l’autre (pas de difféRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

A TOF A 5mgx2/j + MTX (n = 133)

TOF A 5mgx2/j + MTX (n = 133)

TOF A 10mgx2/j + MTX (n = 134)

TOF A10mgx2/j + MTX (n = 134)

Placebo + MTX (n = 66)

TOF A5mgx2/j + MTX (n = 66)

Placebo + MTX (n = 66)

TOF A10mgx2/j + MTX (n = 66)

Tolérance du tofacitinib Au travers des études ORAL

Randomisation

6 mois

3 mois

B 60 50

■ Tofacitinib 5 mg x 2/j ■ Tofacitinib 10 mg x 2/j ■ Placebo 48,12***

40 41,67 *

30 20

24,43

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

ACR 50

0 n = 32/131

n = 55/132

*** ***

* ** **

***

* 0

0,5

1

3

Tofacitinib 5 mg x 2/j Placebo -> 5 mg

n = 64/133

25

Patients (%)

Dans toutes les études ORAL, la tolérance faisait partie des objectifs.

Globalement, les effets indésirables graves (entre 1,2 % et 7,7 % selon les études et les séquences thérapeutiques) et les infections sévères (entre 0,5 % et 2,5 %) étaient plus fréquents dans les groupes TOFA. Des infections opportunistes ont été décrites (7 dans l’étude ORAL Scan et 2 tuberculoses dans l’étude ORAL Standard). Des décès ont été observés (6 dans ORAL Scan, 1 dans ORAL Step (embolie pulmonaire) et 2 dans ORAL Standard (1 arrêt cardiaque et 1 sepsis)). Dans toutes ces études, le TOFA augmentait la créatininémie de façon modérée ainsi que les fractions LDL (+9 à 16 %) et HDL (+14 à 17 %) du cholestérol, mais induisait une diminution des polynucléaires neutrophiles (diminution de 0,7 à 0,9 103/mm3). Dans un travail regroupant 5 études avec 3 030 patients

Patients (%)

rence significative). Cette étude montre qu’au regard de l’efficacité clinique, le TOFA pourrait être proposé à des patients après échec du MTX.

DOSSIER

ACR : Les études marquantes du congrès

6

Mois

6

Mois

Tofacitinib 10 mg x 2/j Placebo -> 5 mg

ACR 70

20

***

15 10

* *

5

* **

0 0

0,5

1

3

Figure 2 - Etude ORAL Step : efficacité clinique du tofacitinib après échec d’un antiTNFα. A : Design de l’étude ORAL Step. B : Efficacité clinique. L’étude ORAL Step a pour objectif d’évaluer l’efficacité clinique ACR 20, ACR50 et ACR70 du tofacitinib 5 mg et 10 mg administré per os, deux fois par jour, en association avec le méthotrexate chez des patients ayant eu une réponse inadéquate aux anti-TNFα.

Tableau 1 – Efficacité du tofacitinib à 3 et 6 mois.

TOFA5 TOFA10 Placebo Placebo puis Placebo puis TOFA5 TOFA10 ACR20 3 mois 41,7* 48,1* 24,4 na na

6 mois 51,5*** 54,9*** na 45,5*** 40*** ACR50 3 mois 26,5*** 27,8*** 8,4 na na

6 mois 37,1*** 30,1*** na 28,8*** 20*** ACR70 3 mois 13,6*** 10,5*** 1,5 na na

6 mois 15,9*** 15,8*** na 10,6* 9,2* Variation du HAQ 3 mois -0,43*** -0,46*** -0,18 na na

6 mois -0,5*** -0,5*** na -0,54*** -0,38*** % de rémission 3 mois 6,7* 11,2* 1,7 na na

6 mois 10,7* 15,8* na 11,1* 3,3 TOFA : tofacitinib. * p ≤ 0,05; *** p < 0,0001 versus placebo. na : non applicable; HAQ : Health Assessment Questionnaire. Le tofacitinib était administré à la posologie de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, seul (avec le placebo) ou en association avec le MTX. La rémission était définie à l’aide du DSA28-VS < 2,6.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

377

ACR : Les études marquantes du congrès

A Placebo + MTX (n = 66)

TOFA5mgx2/j + MTX (n = 56)

Placebo + MTX (n = 66)

TOFA10mgx2/j + MTX (n = 66)

TOFA 5mgx2/j + MTX (n = 133)

TOFA 10mgx2/j + MTX (n = 134)

Dans une compilation des différentes études

378

Randomisation

12 mois

3 mois

80

% de patients répondeurs ACR20 à 6 mois.

B

60

***

***

51,5

52,6

30/106

101/196

103/196

94/199

98

188

185

190

40

20

0

0,0

variation du HAQ à 3 mois

La compilation des données de tolérance des études de phase II et III et du suivi en ouvert sur plus de 36 mois a permis d’évaluer les effets secondaires sur 3 227 patients avec une exposition moyenne au TOFA 5 ou 10 mg pendant 349 jours (5). Au total, 7 747 effets secondaires ont été observés chez 2 135 patients, principalement des infections (39,7% : rhinopharyngites, infections des voies aériennes supérieures, infections urinaires), suivies des désordres digestifs (18,8 %) puis des troubles musculo-squelettiques (15,9 %).

Des effets secondaires graves ont été constatés chez 10,9 % des patients avec une incidence annuelle estimée à 11,34 pour 100 PA (IC95 % : 10,2-12,6). Les infections sévères survenaient chez 2,9 % des patients avec une incidence annuelle estimée à 3,01 pour 100 PA (IC95 %; 2,45-3,68). L’anémie était observée chez 2,5 % des patients; les transaminases étaient augmentées à plus de 3 fois la normale chez 1,7 % des patients pour les ALAT et 1,1% pour les ASAT. Les neutropénies (< 1,5 x 103/mm3) étaient observées chez 16 patients sans aucune neutropénie sévère (<0,5 x 103/mm3). L’augmentation de la créatininémie (> 33 %) était observée chez 12,2 % des patients.

Les infections opportunistes étaient rares (4). Par ailleurs, le risque d’infection était similaire que les patients soient traités en

ADA + MTX (n = 204)

-0,2

**

47,2

28,3

-0,24

-0,4 -0,55

-0,6

***

-0,49 -0,61

***

***

■ Tofacitinib 5 mg x 2/j ■ Tofacitinib 10 mg x 2/j ■ Adalimumab 40 mg SC Q2W ■ Placebo

-0,8

% de patients en rémission à 6 mois

DOSSIER

inclus dans les essais de phase III et 3 227 patients inclus dans les phases d’extension en ouvert, l’incidence des décès de dépassait pas 0,641 (0,414-0,994) pour 100 patients-années (PA) et celle des infections sévères ne dépassait pas 2,999 (2,448-3,675) pour 100 PA (4).

16 14

***

12

12,5

10 8

*

6

7,5

*

6,2

4 2 0

1,1 1,-92

13/177

22/176

11/178

Figure 3 - Etude ORAL Standard : tofacitinib ou adalimumab ? A : Design de l’étude ORAL Standard. B : Efficacité clinique. L’étude ORAL Standard a pour objectif d’évaluer l’efficacité clinique ACR 20 du tofacitinib 5 mg et 10 mg administré per os, deux fois par jour, en association avec le méthotrexate ou de l’association méthotrexate/adalimumab (40 mg x 2/mois en sous-cutanée) chez des patients ayant eu une réponse inadéquate au méthotrexate. La rémission était définie à l’aide du DSA28-VS < 2,6. *p ≤ 0,05 ; **p< 0,001 ; ***p <0,0001 versus placebo. HAQ : Health Assessment Questionnaire.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

ACR : Les études marquantes du congrès

monothérapie ou en association avec un DMARD (4). Bien que les pourcentages d’infections sévères soient similaires avec la dose de 5 mg ou de 10 mg dans les études de phase III, ils étaient deux fois plus élevés au cours des phases d’extension en ouvert (4,9 vs 2,3 pour 100 PA) avec la posologie à 10 mg (4).

Le TOFA 5 mg ou 10 mg reste donc bien toléré au cours des essais de phase III sans aucun nouveau signal de tolérance par rapport aux essais de phase II. Les principaux effets secondaires sont donc les neutropénies, l’augmentation de la créatininémie, l’augmentation des transaminases, l’augmenta-

ACR20 à 6 mois (%) ACR50 à 6 mois (%) ACR70 à 6 mois (%) Variation du HAQ à 3 mois Pourcentage de patients en rémission à 6 mois (%)

Placebo TOFA5 TOFA10 28,3 51,5*** 52,6*** 12,3 36,7*** 34,7*** 1,9 19,9*** 21,9*** -0,24 -0,55*** -0,61*** 1,1

7,3*

Adalimumab 47,2** 27,6** 9,1** -0,49***

12,5***

6,2*

DOSSIER

Tableau 2 – Efficacité du tofacitinib et de l’adalimumab à 6 mois.

TOFA : tofacitinib. * p ≤ 0,05; ** p < 0,001; *** p < 0,0001 versus placebo. na : non applicable; HAQ : Health Assessment Questionnaire. Le tofacitinib était administré à la posologie de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, en association avec le MTX. L’adalimumab était administré à la posologie de 40 mg deux fois par mois. La rémission était définie à l’aide du DSA28-VS < 2,6.

tion des fractions du cholestérol et les infections (rhinopharyngites, infections des voies aériennes supérieures, bronchites, infections urinaires, herpès, grippe…).

En conclusion, le TOFA est efficace après échec du MTX et

après échec aux anti-TNFα avec une tolérance tout à fait satisfaisante. n

Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde, Tofacitinib, Méthotrexate, Etudes ORAL

Bibliographie 1. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R et al. Tofacitinib (CP-690,550), an oral janus kinase inhibitor, in combination with methotrexate reduced the progression of structural damage in patients with rheumatoid arthritis: a 24-month phase 3 study. ACR 2011 : 2592.

2. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C et al. Tofacitinib (CP690,550), an oral janus kinase inhibitor, in combination with methotrexate, in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumor necrosis factor-inhibitors: a 6-month phase 3 study. ACR 2011 : 718.

3. van Vollenhoven RF, Fleischmann RM, Cohen SB et al. Tofacitinib (CP-

690,550), an oral janus kinase inhibitor, or adalimumab versus placebo in patients with rheumatoid arthritis on background methotrexate: a phase 3 study. ACR 2011 : 418.

4. Cohen S, Radominski SC, Asavatanabodee P et al. Tofacitinib (CP690,550), an oral janus kinase inhibitor: analysis of infections and all-cause mortality across phase 3 and long-term extension studies in patients with rheumatoid arthritis. ACR 2011 : 409.

5. Wollenhaupt J, Silverfield JC, Lee EB et al. Tofacitinib (CP-690,550), an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: openlabel, long-term extension studies up to 36 months. ACR 2011 : 407.

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379

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ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde A propos de l’immunotolérance n L'impact de l'immunosuppression induite par la combinaison du méthotrexate aux agents biologiques actuellement disponibles nous permet de viser la rémission de la polyarthrite rhumatoïde. De nouvelles approches thérapeutiques, reposant notamment sur l'utilisation de cellules dendritiques tolérogènes autologues, pourraient nous permettre d'envisager des phases de rémission prolongées après induction d'une immunotolérance.

Du concept d’immunosuppression vers celui d’immunotolérance

Les avancées réalisées dans la compréhension de la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde (PR) se sont traduites au cours de ces 15 dernières années par l’avènement d’agents biologiques ciblant spécifiquement les cellules clés de la réponse immunitaire adaptative (cellules T ou B) ou les cytokines clés de la réponse inflammatoire (TNF, IL-6 ou IL-1). L’impact de la suppression de la réponse immunitaire et/ou de la réponse inflammatoire induite par ces agents biologiques nous permet aujourd’hui d’envisager la rémission sous traitement comme un objectif réaliste de la prise en charge de la PR. Des avancées significatives pourraient résulter de nouvelles approches thérapeutiques reposant non plus sur l’immunosuppression mais sur l’immunotolérance, ciblant spécifiquement la composante auto-immune de la réponse immunitaire et la réponse inflammatoire qui en découle, tout en respectant sa composante physiologique, essentielle dans les domaines de l’immunité *Rhumatologue, CHU Purpan, Toulouse

380

anti-infectieuse et anti-tumorale.

L’induction d’une immunotolérance pourrait nous permettre d’envisager des phases de rémission prolongées sans traitement, minimisant notamment le risque de complications infectieuses imputables à l’immunosuppression prolongée (1).

Quelques approches d’induction d’immunotolérance

Le ciblage spécifique des cellules T, via l’inhibition des voies de costimulation (abatacept) ou des cellules B, via la neutralisation de BAFF (belimumab) et/ou d’APRIL (atacicept), constitue une approche indirecte du concept d’immunotolérance (1). La modulation des cellules T régulatrices représente une approche directe du concept d’immunotolérance.

Il est ainsi possible d’envisager l’induction et/ou l’expansion de cellules T régulatrices non spécifiques d’antigène ex vivo ou in vivo, ou d’entreprendre l’induction de cellules T régulatrices spécifiques d’antigène in vivo (2). La manipulation du phénotype des cellules dendritiques constitue une autre

Pr Arnaud Constantin* approche directe du concept d’immunotolérance. Ces cellules sont capables, en fonction notamment de leur stade de maturation et de l’expression de molécules de costimulation, soit d’induire et d’entretenir l’activation des cellules T, soit au contraire d’induire et de maintenir la tolérance centrale et périphérique. Il est aujourd’hui possible de générer des cellules dendritiques aux propriétés tolérogènes, phénotypiquement et fonctionnellement stables, via l’utilisation d’agents pharmacologiques et/ou la manipulation de leurs conditions de culture (1).

C’est la faisabilité de l’utilisation de cellules dendritiques à visée thérapeutique qui a été évaluée dans la PR, dans le cadre d’un travail présenté par une équipe australienne, en session plénière du congrès de l’ACR 2011 (3).

Faisabilité d’un protocole d’immunotolérance dans la PR

L’objectif de cet essai clinique de phase I était, pour la première fois chez l’homme, de faire la preuve Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

de la faisabilité et de la tolérance de l’administration sous-cutanée de cellules dendritiques tolérogènes autologues dans la PR (3).

L’étude

Ces cellules dendritiques autologues tolérogènes étaient générées après isolement, mise en culture et traitement par un inhibiteur irréversible de NF-kB (Bay11-7082) de monocytes, issus d’un prélèvement de 250 ml de sang périphérique, chez dix-huit patients atteints de PR, ACPA+, HLADRB1*SE+ (Fig. 1). Elles étaient ensuite exposées à un mélange de quatre peptides citrullinés, avant d’être injectées au patient dont elles étaient issues, par voie sous-cutanée, à la dose d’un million (n = 9) ou de cinq millions (n = 9) de cellules dendritiques, sans modification par ailleurs des traitements de fond en cours.

Onze patients atteints de PR, ACPA+, HLA-DRB1*SE+ faisaient office de groupe contrôle.

Les évaluations de la tolérance clinique, de la tolérance biologique et de la réponse clinique étaient réalisées 3 mois et 6 mois après l’injection des cellules dendritiques autologues tolérogènes (Rheumavax®) (3).

Résultats

A l’inclusion, les 29 patients (19 femmes, 57 ans d’âge moyen, 2,8 ans de durée d’évolution moyenne) bénéficiaient d’un traitement de fond en monothérapie ou en combinaison, avec

Figure 1 – Cycle de préparation et d’administration des cellules dendritiques autologues tolérogènes spécifiques des peptides citrullinés (Rheumavax®).

un DAS28-CRP moyen à 2,8. En termes de tolérance, les injections de Rheumavax® n’ont pas déclenché de poussée de la PR, de réaction anaphylactique, de réaction au point d’injection, d’adénopathie régionale ou d’hypoglycémie sévère. Seuls des évènements indésirables sans gravité ont été rapportés (céphalées (n = 2), anémie (n = 3), leucopénie (n = 3), lymphopénie (n = 3), élévation des phosphatases alcalines (n = 2) ou des transaminases (n = 1), hypoglycémie transitoire (n = 1)). En termes d’efficacité, 7 des 9 patients dont le DAS28CRP initial était >2,5 ont vu leur DAS28-CRP passer en dessous de 2,5, parfois de façon prolongée, alors que 7 des 9 patients dont le DAS28-CRP initial était <2,5 ont vu leur DAS28CRP rester en dessous de 2,5. L’impact immunologique des injections de Rheumavax® a pu être objectivé

sur les variations des sous-populations des cellules T effectrices et régulatrices (3).

Conclusion

Les résultats de cet essai clinique de phase I démontrent la faisabilité et la tolérance de l’administration sous-cutanée de cellules dendritiques tolérogènes autologues chez des patients atteints de PR. Les essais cliniques de phase II à venir auront pour objectif d’évaluer le réel impact clinique de cette approche thérapeutique reposant sur le concept d’immunotolérance. n

Mots-clés : Polyarthrite ­rhumatoïde, Physiopathologie, ­Immunosuppression, ­Immunotolérance

Bibliographie 1. Albani S, Koffeman E, Prakken B. Induction of immune tolerance in the treatment of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2011 ; 7 : 272-81.

2. Wehrens E, van Wijk F, Roord S et al. Treating arthritis by immunomodulation: is there a role for regulatory T cells ? Rheumatol 2010 ; 49 : 1632-44.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

3. Thomas R, Street S, Ramnoruth N et al. Feasibility, safety and clinical effects of a single intradermal administration of autologous olerising dendritic cells exposed to citrullinated peptides in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : S946.

381

ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

Rhumatisme psoriasique Deux nouvelles cibles thérapeutiques

n La palette des traitements du rhumatisme psoriasique, comme celle des autres spondylarthropathies, est bien moins colorée que celle de la polyarthrite rhumatoïde. C’est la raison pour laquelle nous avons choisi de présenter les données rapportées au congrès 2011 de l’ACR en ce qui concerne deux nouvelles cibles thérapeutiques : l’IL-17 et la phosphodiestérase 4.

Le sécukinumab apparaît efficace dans le rhumatisme psoriasique Les lymphocytes TH17

Les lymphocytes (Ly) TH17 constituent, avec les Ly TH1, les Ly TH2 et les Ly T régulateurs, une des 4 voies de différenciation des Ly T CD4+ au cours des réponses immunitaires.

Ils ont été récemment impliqués dans la physiopathologie de nombreuses maladies auto-immunes expérimentales et humaines. La différenciation, l’activation et la survie des Ly TH17 sont sous la dépendance de cytokines, notamment IL-1, IL-6 et IL-23. Les Ly TH17 sécrètent l’IL-17 (ou IL-17A) qui se fixe à ses récepteurs membranaires présents sur les cellules cibles, notamment les synoviocytes, kératinocytes, polynucléaires neutrophiles, chondrocytes et ostéoclastes.

Cette fixation déclenche la sécrétion par ces cellules de cytokines pro-inflammatoires. L’IL-17 a des propriétés pro-inflammatoires (pouvant notamment stimuler la sécrétion d’IL-1, de TNFα, d’IL-6, d’IL-8) et favorise l’ostéolyse et la dégradation cartilagineuse.

*Centre Hospitalier René Dubos, Pontoise

382

Dr Edouard Pertuiset*

Leur action dans le rhumatisme psoriasique

Dans le rhumatisme psoriasique (RPS), il a été mis en évidence une augmentation de la production d’IL-17, elle-même stimulée par l’IL-23. L’IL-17 pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie des synovites, des enthésites, de l’atteinte cutanée et des phénomènes d’ostéolyse. Chez des patients ayant une forme récente de RPS (et aussi dans des PR récentes), il existe une élévation des Ly TH17 dans le sang périphérique et dans le liquide synovial (1). Des taux élevés d’IL-17 ont été détectés dans le liquide synovial et cette étude (1) suggère une production intra-articulaire d’IL-17.

Le sécukinumab

A l’heure actuelle, plusieurs anticorps monoclonaux anti-IL-17 sont en développement. Dans la PR, une étude de phase I est en faveur d’une efficacité du blocage de l’IL-17 par un anticorps mono-

clonal (LY2439821) (2). Le sécukinumab (AIN457) est un autre anticorps monoclonal anti-IL-17 utilisable par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Dans le psoriasis cutané, une étude de recherche de dose de phase II du sécukinumab a montré un taux de réponse PASI 75 de 40 % à la dose de 3 mg/kg et de 75 % à la dose de 10 mg/kg. ❚❚L’étude L’étude CAIN457A2206 qui a été présentée à l’ACR, est une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, ayant pour objectif d’évaluer la tolérance et l’efficacité du sécukinumab (SKB) versus placebo (PBO) chez 42 patients atteints de RPS (3). Les patients ont reçu 2 injections intraveineuses à 3 semaines d’intervalle (S0 et S3) : 2 x 10 mg/kg de SKB dans le groupe SKB (n = 28) et 2 injections de placebo dans le groupe PBO (n = 14). L’analyse principale a été réalisée à la semaine 6 (S6), puis les patients ont été suivis

Tableau 1 - Taux de réponse ACR à 6 semaines sous sécukinumab et placebo dans le rhumatisme psoriasique : résultats d’une étude de phase II (3).

ACR20 ACR50 ACR70

Placebo 23 % 8 % 0 %

Sécukinumab Test statistique 39 % p = 0,27 17 % p = 0,39 9 % p = 0,40 Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

ACR : Les études marquantes du congrès

❚❚Les résultats Les patients étaient âgés en moyenne de 47 ans, avaient un score DAS28 initial de 4,8, un score MASES de 3,1. 43 % avaient été traités auparavant par anti-TNF. Les taux de réponse ACR à S6 sont exposés dans le tableau 1 : si les taux de réponses ont été supérieurs sous SKB, la différence n’est pas statistiquement significative. Toutefois, il faut tenir compte du faible effectif de patients analysés (n = 37) et donc de la puissance insuffisante pour démontrer une différence significative. La réponse clinique est apparue rapidement dès 2 semaines après la première injection de SKB. Le taux de réponse ACR20 s’est maintenu à S12 et S24 dans le groupe traité par SKB. Si le taux de réponse PsARC était d’environ 50 % à S16 sous SKB, il n’y avait pas de différence signiRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

45

DOSSIER

Tous les patients inclus étaient atteints d’un RPS répondant aux critères de classification CASPAR et avaient une maladie active définie par l’existence d’au moins 3 articulations gonflées et douloureuses, une EVA globale du patient supérieure ou égale à 40/100, une EVA douleur ≥ 40/100, un contrôle insuffisant de la maladie par au moins un traitement de fond utilisé pendant au moins 3 mois.

35/42 patients (83 %) ont terminé l’étude : 25 dans le groupe SKB (89 %) et 10 dans le groupe PBO (71 %). Cinq patients ont été exclus de l’analyse d’efficacité pour violation protocolaire. L’analyse n’a pas été faite en intention de traiter mais en per protocole.

50

Percent ACRE20-50-70

jusqu’à S24. Le critère principal de jugement était le taux de réponse ACR20. Les critères de jugement secondaires étaient les taux de réponse ACR50, ACR70, PsARC, le score MASES (score d’enthésites) et les effets indésirables.

*

40

+

35

■ Placebo (n = 68) ■ 20 mg deux fois par jour (n = 69) ■ 40 mg chaque jour (n=67)

30 25 20

#

15 10 5 0 ACR20

ACR50

ACR70 *P < 0,0001 ; +P = 0,002 ; # P = 0,012

LOCF analysis

Figure 1 - Réponse ACR à12 semaines dans une étude de phase II comparant apremilast et placebo dans le rhumatisme psoriasique.

ficative avec le groupe PBO. Une diminution des marqueurs biologiques de l’inflammation (CRP, VS) a été observée à S6 dans le groupe SKB (diminution se maintenant à S24) mais pas dans le groupe placebo. La réponse au SKB est apparue meilleure chez les patients n’ayant jamais reçu d’anti-TNF avec des taux : ACR20 = 62 %, ACR50 = 23 %, ACR70 = 15 %. ❚❚Effets indésirables Les effets indésirables n’étaient pas significativement différents entre les groupes SKB et PBO. Le taux d’infection a été de 57 % dans le groupe SKB et de 50 % dans le groupe PBO. Il y a eu un seul cas d’infection sévère (cellulite de la main), observé dans le groupe SKB et considéré comme non lié au traitement. ❚❚Qu’en conclure ?

Les résultats de cette étude sont encourageants en termes d’efficacité (surtout chez les patients non traités antérieurement par anti-TNF) et de tolérance. Ils semblent en faveur d’une efficacité du sécukinumab dans le RPS, efficacité qui apparaît rapidement et pourrait se prolonger après l’arrêt du traitement. Seules les

études de phase III permettront de confirmer ou d’infirmer ces premiers résultats. Ceux-ci sont à rapprocher des résultats des études ayant évalué l’ustékinumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité protéique p40 commune à l’IL-12 et l’IL-23. L’ustékinumab inhibe la fixation de ces deux cytokines sur leur récepteur membranaire IL-12-Rβ1.

Or l’IL-23 est un des principaux facteurs nécessaires à la différenciation et à l’activation des Ly TH17. L’ustékinumab est un traitement efficace dans le psoriasis cutané (Stelara®) et une étude publiée en 2009 démontrait une efficacité de l’ustékinumab dans le RPS avec un taux de réponse ACR20 de 42 % et un effet taille de 28 % par rapport au placebo (4).

L’efficacité de l’apremilast n’est pas influencée par l’association avec le méthotrexate

La phosphodiestérase 4 (PDE4) est une enzyme spécifique de l’AMP cyclique (AMPc) qui transforme l’AMPc en AMP. Elle représente la principale forme de PDE exprimée au sein des macrophages, des lym383

ACR : Les études marquantes du congrès

L’apremilast (APR) est un nouvel inhibiteur oral de la PDE4 dont la demi-vie varie de 5 à 9 heures. Il inhibe la sécrétion de TNFα par des cellules de synovite rhumatoïde en culture et a un effet bénéfique dans des modèles expérimentaux d’arthrites (5). Des résultats positifs de l’APR dans une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de RPS avaient été rapportés au congrès 2009 de l’ACR avec un taux de réponse ACR20 à 12 semaines sous APR (20 mg x 2/j) de 44 % versus 12 % sous PBO (Fig. 1).

La présentation qui nous a été faite cette année a eu pour objectif d’ana-

50 Sujets ayant atteint l'ACR20 (%)

DOSSIER

phocytes et des polynucléaires neutrophiles. Elle est aussi exprimée au sein des cellules NK et des kératinocytes. L’inhibition de la PDE4 entraîne l’accumulation intracellulaire d’AMPc ce qui a pour conséquence le déclenchement de la voie de la protéine kinase A. Ceci a pour effet d’inhiber la production, non seulement du TNFα, mais aussi de nombreuses autres molécules comme pour exemple l’interférongamma, l’IL-12 et l’IL-23.

45 40 35 30 25

■ MTX ■ pas de MTX

APR 20 BID Adjusted OR† 5,74 (2,39 ; 13,81) APR 40 QD Adjusted OR† 4,19 (1,72 ; 10,22)

20 15 10 5 0 Placebo

APR 20 mg deux fois par jour

APR 40 mg une fois par jour

Figure 2 - Réponses ACR20 à 12 semaines dans une étude de phase II comparant apremilast et placebo dans le rhumatisme psoriasique : comparaison selon qu’un traitement par méthotrexate soit associé ou non.

lyser si l’association avec le méthotrexate (MTX) influençait les résultats dans cette étude (6). Rappelons qu’il y avait 3 bras dans l’étude : PBO, APR 20 mg x 2/j, APR 40 mg x 1/j. Parmi les 204 patients inclus, 89 avaient du MTX et 115 n’avaient pas de MTX. L’analyse de l’efficacité montre qu’il n’y a pas de différence selon qu’il y ait ou non un traitement associé par le MTX (Fig. 2). La tolérance globale était

peu différente qu’il y ait ou non du MTX associé, avec toutefois moins de vomissements et de diarrhée en l’absence de MTX. Les études de phase III évaluant l’apremilast dans le RPS sont en cours (études PALACE). n

Mots-clés : Rhumatisme psoriasique, IL-17, Phosphodiestérase 4, Lymphocyte TH17

Bibliographie 1. Leipe J, Grundke M, Dechant C et al. Role of TH17 cells in human autoimmune arthritis. Arthritis Rheum 2010 ; 62 : 2876-85.

2. Genovese MC, Van den Bosch F, Roberson SA et al. LY2439821, a humanized anti-interleukin-17 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid arthritis: A phase I randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. Arthritis Rheum 2010 ; 62 : 929-39.

3. McInnes I, Sieper J, Braun J et al. Anti-interleukin 17A monoclonal antibody secukinumab reduces signs and symptoms of psoriatic arthritis in a 24-week multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 779.

384

4. Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009 ; 373 : 633-40.

5. McCann FE, Palfreeman AC, Andrews M et al. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumour necrosis factoralpha from human rheumatoid synovial cells and ameliorates experimental arthritis. Arthritis Res Ther 2010 ; 12 : R107.

6. Schett GA, Hu A, Stevens R et al. Oral apremilast is effective with and without concomitant methotrexate therapy in the treatment of subjects with active psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 780.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

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DOSSIER

Arthropathies microcristallines R ecommandations ACR 2011-2012 sur la prise en charge de la goutte n Ce congrès de l’ACR 2011 a été un excellent cru pour la goutte et l’hyperuricémie : nouvelles données épidémiologiques (confirmation du rôle des boissons sucrées riches en fructose mais pas des fruits frais), nouveaux mécanismes de destruction osseuse par les tophus, nouvelles molécules hypo-uricémiantes en développement de phases I à III. Le choix a donc été difficile. Il a porté sur une conférence clinique de 2 heures rapportant les recommandations 2011 de l’American College of Rheumatology, données préliminaires, sur la prise en charge de la goutte dans ses différentes dimensions : mesures non pharmacologiques et pharmacologiques de l’hyperuricémie associée à la goutte plus ou moins sévère, traitement et prévention des accès aigus.

C

e travail a été mené par un groupe de pilotage, un groupe d’experts internationaux, un groupe de méthodologistes, et surtout un groupe de travail qui, à partir de l’analyse systématique de la littérature jusqu’en septembre 2010, a assuré un double vote, selon une méthode Delphi pour les recommandations ainsi générées et leur validation à partir de cas cliniques ; permutant diverses conditions ou situations cliniques (par exemple, nombre de crises au cours d’une année, présence ou non de tophus, de lésions radiologiques, sévérité des accès aigus).

Précaution a été prise pour répondre aux guidelines de l’ACR de ne pas inclure dans ce groupe de tra-

*Rhumatologue, Hôpital Lariboisière, Paris

386

Pr Frédéric Lioté*

vail plus de 20 % de praticiens ayant des conflits d’intérêt avec les partenaires industriels.

Les recommandations vont encore être évaluées par les différents groupes ad hoc de l’ACR puis soumises à publication dans Arthritis & Rheumatism d’ici la fin de l’année 2011 pour être disponible en 2012.

Notre propos est de distinguer ces nouvelles recommandations de celles proposées par un groupe plus restreint de l’EULAR (1).

Recommandations préliminaires ACR 2011 pour la prise en charge de l’hyperuricémie associée à la goutte

Les scénarios suivants ont été

proposés : accès goutteux intermittents, avec trois fréquences annuelles (≤ 1/an, fréquent : 2-6/an; très fréquent : ≥ 7/an), avec ou sans tophus. Les porteurs des recommandations se défendent d’avoir proposé une classification de la maladie. Chaque cas a été associé à des images typiques de goutteux et de tophus plus ou moins compliqués en particulier (collection de Fernando Perez-Ruiz, Espagne).

Dans les cas d’arthropathie goutteuse chronique et tophacée (CTGA pour Chronic Tophaceous Gout Arthropathy), trois classes de sévérité ont été constituées, la dernière étant une atteinte de plus de 4 articulations sièges d’arthropathies, ou un articulation instable, compliquée ou sévère (fistule par exemple).

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ACR : Les études marquantes du congrès

Mesures diététiques et changement de style de vie 1ère ligne d'hypouricémiants : IXO (allopurinol; fébuxostat) (niveau A) Alternative ; uricosurique (probénécide aux USA) Uricémie cible non atteinte

Les recommandations diététiques diffèrent de celles de l’EULAR : l’arrêt des sodas et boissons sucrés riches en fructose, facteur de risque inconnu en 2005, figure désormais dans ces rares mesures “radicales”.

En revanche, les Européens ont été surpris de voir que la bière ne figure pas dans ce groupe mais seulement dans le groupe d’aliments à consommation limitée (Tab. 1) ! En 2005, l’effet uricosurique des laitages allégés n’était pas connu.

Des médicaments seulement disponibles aux USA

Elle ne fait appel qu’aux médications disponibles aux USA : inhibiteurs de la xanthine oxydase (IXO) et un seul uricosurique, le probénécide. A ce titre la benzbromarone, est absente de la stratégie car elle n’est pas disponible aux USA. La pégloticase a l’AMM aux USA.

Des indications clarifiées

Les indications d’un traitement hypouricémiant ont été clarifiées : tout patient avec des tophus cliniques ou échographiques (l’aspect en double contour n’a pas été retenu), au moins deux accès/an, une insuffisance rénale de niveau Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Uricémie cible atteinte maintien et surveillance semestrielle

2e ligne d'hypouricémiants : combinaison IXO-uricosurique (niveau B) Uricémie cible atteinte maintien et surveillance semestrielle Uricémie cible non atteinte

Recommandations diététiques

DOSSIER

La figure 1 résume la stratégie de prise en charge. D’une façon générale, la prise en charge doit mettre en avant : • les mesures diététiques finalement simples ; • l’importance d’expliquer au patient (communiquer...) et de l’éduquer dans les objectifs et le suivi du traitement ; • l’élimination des médicaments inutiles et hyperuricémiants (diurétiques) ; • l’objectif de réduction de l’uricémie en dessous de 60 mg/l (voire 50 mg/l) : treat to target.

Envisager l'urate-oxydase (pegloticase) (cas sélectionnés)

Figure 1 - Stratégie de prise en charge pharmacologique et non pharmacologique de l’hyperuricémie associée à la goutte.

Tableau 1 - Comparaison des recommandations diététiques EULAR 2005 et ACR 2011.

EULAR 2005 & nutrition ACR 2011 & nutrition • Interdits • Interdits - Aliments riches en purines - Aliments riches en purines - Bière (avec ou sans alcool) - Sodas sucrés - Alcools forts

• Limitations •Ad libitum - Bière - Légumes - Boissons alcoolisées - Fruits frais - Végétaux

• Ad libitum

- Laitages allégés

Tableau 2 - Mise en place d’un traitement par allopurinol – ACR 2011.

1. Typage HLA-B5801 dans des cas sélectionnés : chinois Han, Asiatique avec une maladie rénale chronique modérée (clairance 60-80 ml/mn) à sévère.

2. Allopurinol : dose initiale ≤ 100 mg/j.

3. Titration progressive pour atteindre l’uricémie cible (360 µmol/l-60 mg/l ou moins).

4. Dose d’allopurinol pouvant être augmentée au-delà de 300 mg/j.

2 à 5, une lithiase urinaire de type urique justifient un traitement hypouricémiant.

Par comparaison avec les recommandations EULAR, elles soulignent la difficulté d’ajustement de posologie des médicaments hypouricémiants, en fait l’allopurinol, et l’intérêt à débuter plus tôt ce traitement.

Elles rappellent les bonnes pratiques de prescription de l’allopurinol (Tab. 2).

Une nouveauté, l’indication à exclure les patients asiatiques, chinois d’origine Han ou porteurs d’une néphropathie même débutante, qui seraient porteurs de l’haplotype HLA-B5801 associé aux toxidermies à l’allopurinol, avec un risque relatif de 96 (supérieur à celui de l’antigène HLA-B27 dans la spondy387

ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

larthrite). Toutefois, cela n’a jamais été validé et le coût en est élevé.

La titration de dosage de l’allopurinol est aussi un moyen simple de réduire le risque de toxidermie parfois grave (DRESS ou syndrome de Lyell). La dose maximale tolérée peut dépasser les 300 mg/j d’allopurinol, jusqu’à 800 mg/j.

Stratégie

La stratégie fait appel à plusieurs lignes de prescription (Fig. 1) : la première ligne fait appel à un inhibiteur de la xanthine oxydase (IXO), allopurinol ou fébuxostat, sans entrer dans la discussion du coût.

L’allopurinol est toutefois privilégié.

En cas d’intolérance, le probénécide est l’alternative. La dose maximale tolérée est donc mise en place pour atteindre l’objectif cible d’une uricémie < 60 mg/l (360 µmol/l).

En cas d’échec, il est recommandé de recourir à une association de thérapeutiques, seconde ligne de traitement, c’est-à-dire une combinaison de IXO et d’un uricosurique jusqu’à obtention de l’uricémie cible.

Il a été souligné que la stratégie actuelle ne prend pas en compte la possibilité de remplacer les IXO entre eux.

Dernière situation, les rares patients dont l’uricémie resterait supérieure à 60 mg/l pourront être redevables de la pégloticase, uricase recombinante, administrée en perfusions intraveineuses répétées. Elle est disponible aux USA (agrément de la FDA en 2011) et est en demande d’enregistrement en Europe.

On peut noter que la part belle donnée aux uricosuriques en combinaison vient, sans réel hasard, annoncer l’arrivée de nouveaux uricosuriques en cours de 388

développement. Ils seront proposés en association à l’allopurinol ou au fébuxostat.

Recommandations préliminaires ACR 2011 pour la prise en charge de la crise de goutte

Des scénarios ont été construits en cherchant à définir la sévérité de la crise de goutte (intensité de la douleur par échelle numérique (EN < 4, entre 4 et 7, > 7/10)), le délai de prise en charge par rapport au début des signes, nombre et type d’articulations atteintes. De la même façon, un seuil de réponse a été proposé pour ajuster le traitement dans un délai rapide (moins de 48 h) car la douleur de l’accès goutteux est considérée comme une urgence.

Deux nouvelles classes de médications

Le tableau 3 résume les médications disponibles. Par rapport aux recommandations EULAR 2005, elles apportent deux nouvelles classes de médicaments, corticostéroïdes et agents anti-IL-1. Les corticostéroïdes d’abord, font leur apparition dès la crise modérée, en cas d’intolérance ou de contre-indications à la colchicine et aux AINS. La prednisone (ou la prednisolone) à bonne dose (0,5 mg/kg/j pendant 5 jours ou plus longtemps) est proposée

dans diverses situations. Les inhibiteurs de l’IL-1, hors AMM (anakinra, Kineret®) ou en développement (canakinumab, Ilarys®) font leur apparition dans les moyens et diverses situations cliniques.

Autour de la colchicine

Les recommandations ACR font une différence entre les patients déjà sous colchicine à visée préventive et les autres.

Il n’est pas recommandé d’ajouter de la colchicine chez un malade qui fait une nouvelle crise sous colchicine, mais de rajouter un AINS ou un corticoïde. Cette démarche est liée à des données de pharmacocinétique et à la crainte des surdosages. Ce n’est pas le cas en France.

Il faut relever que la dose maximale recommandée de colchicine aux USA est de 2,4 mg/j (en raison des comprimés dosés à 0,6 mg) alors qu’elle est, rappelonsle, de 3 mg/j en France.

Algorithme de traitement

Un algorithme de traitement (Fig. 2) est suggéré : il prend en compte ces particularités et met en avant la corticothérapie générale dans les formes les plus sévères.

Lorsque les malades ne peuvent recevoir une médication par voie orale

La particularité des malades ne

Tableau 3 - Proposition des médications de l’accès goutteux.

Accès de goutte Niveau de preuve Modéré : monothérapie A • Colchicine/AINS/glucocorticoïdes B • Glace, opiacés B Sévère : combinaison d’emblée

Réponse et ajustement de traitement En cas de mauvaise réponse (réduction d’intensité douloureuse < 20 %/24 h ; < 50 %/48 h) : - Exclure un autre diagnostic - Relais (C) ou association (C) des médications - Inhibiteur de l’IL-1 (A) (off-label ou hors AMM)

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

ACR : Les études marquantes du congrès

Recommandations préliminaires ACR 2011 pour la prévention des accès goutteux

Cette prévention est indispensable en début de traitement hypouricémiant. Les propositions ACR suivent des pratiques en partie validées. Elles mettent encore en valeur les agents anti-IL-1 qui n’ont pas d’AMM mais rendent déjà service (anakinra) à certains patients âgés et porteurs de multiples comorbidités.

En l’absence de néphropathie, même minime

La colchicine 0,6 ou 0,5 mg x 2/j est la thérapeutique privilégiée. Alternativement des demi-doses d’AINS, par exemple de naproxène 250 mg x 2/24 h, sont proposées comme “faibles doses”. De faibles doses de Cs sont une alternative.

Plusieurs commentaires à cette proposition : les faibles doses mises en avant par les recommandations ACR sont en fait des demi-doses et exposent sans doute certains malades à des effets indésirables. Il

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Colchicine

Prévention en cours

AINS/Cs (B)

Oui

DOSSIER

pouvant recevoir une médication par voie orale a été ajoutée. C’est le cas des périodes postopératoires propices aux accès goutteux. Il est surprenant de voir dans de telles situations à risque infectieux, de retard de cicatrisation, la place des glucocorticoïdes (Cs) IM, IV voire des agents anti-IL-1. Le recours aux injections intra-articulaires de Cs a une place acceptable.

Non Colchicine (protocole AGREE)(B) Dose max 2,4mg/j AINS

Dose maximale selon l’AMM – naproxène, indométacine, sulindac (A-C)

Mono/oligo

Infiltration Cs

Poly/oligo

Prednisone 0,5mg/kg Durée débattue 5-10j puis stop (A) ou 2-5j puis décroissance (C)

Corticoïdes

Figure 2 - Modalités de prescription des traitements symptomatiques des accès goutteux – recommandations ACR 2011. A, B ou C : niveau de preuve selon la revue de la littérature ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; Cs : glucocorticoïdes ; oligo : oligoarthrite ; poly : polyarthrite ≥ 4 articulations.

manque les possibilités d’employer des combinaisons avec de faibles doses comme le diclofénac 25 mg avec la colchicine. Les corticostéroïdes au long cours n’ont pas été validés et ont d’autres inconvénients.

Cas particuliers

En cas d’insuffisance rénale, d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus du myocarde, les corticostéroïdes à des doses supérieures à 10 mg/j ou les inhibiteurs de l’IL-1 ont été signalés sans qu’un consensus n’ait été trouvé dans les groupes de travail.

• La durée doit être d’au moins 6 mois (niveau de preuve A).

• Les recommandations font des différences selon la présence ou non de tophus cliniques : 3 mois dès que l’uricémie-cible est atteinte, sans tophus (B), et au moins pendant 6 mois d’uricémie contrôlée en cas de tophus (niveau de preuve B). n

Mots-clés : Arthropathies ­microcristallines, Hyperuricémie, Recommandations

Durée de la prévention

Trois recommandations sont avancées avec des niveaux de preuve différents.

Bibliographie ACR clinical symposia. Developping ACR guidelines for the treatment of gout. ACR 2011.

389

ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

Amaigrissement, obésité et gonarthrose Résultats de l’étude IDEA n Le surpoids augmente significativement le risque de développer ultérieurement une gonarthrose, en particulier bilatérale. Il a été calculé que le risque de gonarthrose est majoré de 15 % pour chaque augmentation d’une unité d’indice de masse corporelle (IMC). Par ailleurs, une surcharge pondérale chez un patient ayant une gonarthrose serait un facteur de progression clinique et structurale de la maladie, mais dans ce cas, ceci est surtout vrai lorsqu’une désaxation des membres inférieurs est présente. Enfin, les patients ayant une surcharge pondérale et une prothèse de genou (unicompartimentaire ou totale) ont significativement plus de complications de leur implant prothétique par comparaison à une population de poids normal.

L’étude

Messier SP a présenté en séance plénière à l’ACR 2011 une étude conçue afin de comparer les effets antalgiques d’une perte de poids importante (10 % de l’IMC), avec ou sans exercices physiques, à ceux obtenus avec une prise en charge rééducative seule, chez des patients obèses. Cet essai fait suite à une étude (ADAPT) déjà publiée et conduite par cet auteur, très proche de celle présentée à ce congrès, et dans laquelle les effets d’une perte de poids, mais plus modeste (5 % de l’IMC) avait été étudiés. L’essai ADAPT (arthritis diet and activity promotion) avait comparé dans une population d’obèses (n = 316, IMC moyen 34 kg/m2) ayant une gonarthrose légère à modérée, l’efficacité d’un régime combiné ou non à des exercices physiques versus l’absence de prise en charge. A 18 mois, la perte de poids était d’en*Hôpital Lariboisière, Service de Rhumatologie, Paris

390

Pr Pascal Richette*

viron 5 % du poids initial dans le groupe traitement. En fin d’étude, seul le groupe pris en charge par l’association régime et exercices était significativement amélioré sur le premier critère d’évaluation : diminution de 24 % du WOMAC fonction. Le régime seul n’améliorait ni la douleur, ni la fonction. Ces résultats globalement décevants pouvaient s’expliquer par une perte de poids insuffisamment importante pour apporter un effet bénéfique.

L’étude a été conçue afin de comparer les effets antalgiques d’une perte de poids plus importante (10 %), avec ou sans exercice physique, à ceux obtenus avec une prise en charge rééducative seule, chez des patients obèses.

Cet essai (The Intensive Diet and Exercise for Arthritis trial : IDEA) était prospectif en simple insu, et a inclus 454 patients (72 % de

femmes) ayant une gonarthrose (KL : 2-3) et obèses (IMC : 33,6 +/- 3,7 kg/m2), âgés en moyenne de 65,6 +/- 6,2 ans.

Les participants à cet essai ont été randomisés dans 3 bras parallèles pendant 18 mois : régime intensif seul (D), régime intensif et exercices (D + E) ou exercices seuls (E).

Les exercices, essentiellement de la marche et des efforts physiques modérés, duraient une heure et étaient répétés trois fois par semaine.

Résultats

La perte de poids dans les groupes D + E, D et E était respectivement de 10,6 kg (11,4 %), 8,9 kg (9,5 %) et 2,0 kg (2,2 %). A 18 mois, 399 (88 %) patients terminaient cet essai. La diminution du WOMAC douleur était significativement plus importante dans le groupe D + E (6,7 ; 51 %) en comparaison des deux Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

autres groupes D (6,6 ; 27 %) et E (6,1 ; 29 %) (p < 0,0004). De la même façon, l’amélioration de la fonction articulaire appréciée par le WOMAC fonction était plus importante (p < 0,003) dans le groupe D + E (24,6 ; 47 %) versus respectivement 24,8 (30 %) et 23,1 (24 %) dans les groupes D et E. Par ailleurs, la vitesse de la marche était aussi accrue dans le groupe D + E ayant bénéficié du régime et des exercices. En revanche, aucune différence significative n’était mise

en évidence pour le domaine fonction du score SF-36.

Conclusion

Les résultats de cette nouvelle étude démontrent que la perte de poids, lorsqu’elle est importante et associée à des exercices physiques, chez les patients obèses et gonarthrosiques, est efficace sur le long terme. Bien que les essais dans ce domaine doivent être comparés prudemment, l’amplitude des résultats obtenus dans cette étude

suggère que cette approche non pharmacologique est l’une des plus efficaces pour le traitement de la n gonarthrose.

Mots-clés : Arthrose, Gonarthrose, Genou, Obésité, Perte de poids

Bibliographie • Messier SP, Nicklas BJ, Legault C et al. The intensive diet and exercise for arthritis trial: 18-month clinical outcomes. Arthritis Rheum 2011 : 722.

Quel pronostic pour les grossesses lupiques ?

Risque de complications maternelles et fœtales n A la différence des années précédentes, aucun “scoop” sur la prise en charge thérapeutique du lupus érythémateux systémique n’a été dévoilé au cours du congrès 2011 de l’ACR. En effet, les analyses post-hoc des études sur le bélimumab et sur l’abatacept n’ont montré qu’un effet modeste de ces molécules sur certains paramètres d’atteinte rénale. De plus, les premiers résultats encourageants du Kinoïd® interféron-alpha (induisant une immunisation contre l’IFNa) devront être confirmés, notamment sur le plan clinique, avant de soulever l’enthousiasme. Du coup, des travaux plus pratiques et pragmatiques se sont détachés. Une étude observationnelle sur le pronostic des grossesses lupiques a retenu notre attention.

L’Importance du contrôle

Malgré une nette amélioration de la prise en charge des patientes atteintes d’un lupus érythémateux systémique, cette pathologie reste associée à un risque accru de grossesse pathologique. Deux types de situations peuvent, en effet, survenir au cours de la grossesse : une poussée du lupus avec un risque * Service de Rhumatologie, CHU de Bordeaux

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

de séquelles, une complication de la grossesse (mort fœtale in utero, prééclampsie, accouchement prématuré, hémorragie du post-partum…).

Ces dernières années, des études prospectives et rétrospectives ont souligné l’importance d’un bon contrôle de la pathologie avant le début de la grossesse et la nette majoration du risque de complication chez les patientes avec un antécédent de néphrite lupique.

Dr Christophe Richez*

L’étude

Une nouvelle étude a été présentée cette année à l’ACR. Il s’agit d’une étude observationnelle, multicentrique et prospective, intitulée PROMISSE (Predictors of Pregancy Outcome : Biomarkers in Antiphospholid Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus), débutée en 2003, avec 333 grossesses lupiques analysées.

Les grossesses des patientes lupiques 391

DOSSIER

ACR : Les études marquantes du congrès

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Tableau 1 - Définition des poussées lupiques.

DOSSIER

Poussée légère à modérée Poussée sévère A. Modification du SLEDAI ≥ 3 A. Modification du SLEDAI > 12 B. Apparition ou aggravation : B. Apparition ou aggravation : • Rash lupique • Neuro-lupus • Ulcérations naso-pharyngées • Vascularite • Pleurésie • Néphrite • Péricardite • Myosite • Arthrite • Thrombopénie < 60 000 plaquettes/mm3 • Fièvre spécifique • Anémie hémolytique C. Augmentation de la corticothérapie (mais < 0,5 mg/kg/j) Nécessitant : D. Ajout d’un AINS ou du Plaquenil® du fait de l’activité de • De doubler les doses de prednisone la pathologie • Une dose de prednisone > 0,5 mg/kg/j E. Aggravation de la pathologie évaluée entre 1 et 2,5 • Hospitalisation sur une échelle visuelle analogique (EVA) par le médecin C. Prednisone > 0,5 mg/kg/j D. Introduction cyclophosphamide, aziathioprine, méthotrexate, hospitalisation pour le lupus E. Augmentation de l’EVA > 2,5

avec ou sans syndrome des antiphospholipides étaient comparées à des grossesses chez des femmes ayant déjà mené une grossesse à son terme, sans notion de mort fœtale et de fausse couche spontanée. Les précautions prises dans la sélection de ce dernier groupe visaient à exclure toute pathologie dysimmunitaire, comme, par exemple, un syndrome des antiphospholipides non authentifié.

Objectif

L’objectif de ce travail était de déterminer, chez des patientes atteintes d’un lupus stable ou d’activité faible à modérée au moment de la conception, l’apparition d’une des complications suivantes : mort fœtale ou néonatale, accouchement prématuré compliquant une insuffisance placentaire (due à une hypertension artérielle ou une prééclampsie), retard staturo-pondéral et poussée lupique. La sévérité des poussées lupiques était évaluée (Tab. 1). Il était aussi recherché si certaines variables cliniques et biologiques étaient associées à la survenue de ces complications.

critères d’exclusion

Les patientes traitées avec plus de 392

30

Grossesse lupique (N = 333) Grossesse chez patientes sans aucun contexte dysimmunitaire (N = 168)

25

Normes connues de la population générale

20

15 10 5 0 Ensemble des complications

Mort fœtale

Mort néonatale

Accouchement Retard de prématuré croissance intra-utérin,

Prééclampsie

Figure 1 - Survenue de complications au cours des grossesses lupiques.

Tableau 2 - Fréquence de survenue de poussée lupique au cours des 2e et 3e trimestres.

Type de poussée Faible à modérée (n = 58) 17,4 % Sévère (n = 15) 4 %

20 mg/j de prednisone, avec une protéinurie > 1 g/24 h, une hypertension artérielle ou un diabète étaient exclues de l’analyse, ainsi que les grossesses multiples. On peut regretter le caractère strict de ces critères d’exclusions car ces patientes étaient clairement

2e trimestre 33 6

3e trimestre 25 9

a­ ssociées à un risque fortement ­accru de complications et leur suivi paraissait donc intéressant. Toutefois, on comprendra que les auteurs n’aient pas voulu perturber leur interprétation finale avec des données issues de groupes très particuliers.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Plus de 50 % des patientes étaient caucasiennes, 20 % afro-américaines et 15 % hispaniques. 40,5 % étaient traitées par corticoïdes avant le début de la grossesse, 59,8 % par hydroxychloroquine et 17,7 % par azathioprine.

Les résultats

La survenue d’une complication de la grossesse a été observée chez 19 % des patientes, ce qui correspond à une proportion plus importante que dans la population témoin (grossesse avec un très faible risque de contexte dysimmunitaire possible) et aux normes connues de la population générale (Fig. 1). Un antécédent de néphrite lupique (RR = 2,22 ; IC 95 % : 1,16-4,26 ; p = 0,02), une maladie considérée comme active par le médecin (RR = 2,41 ; IC 95 % : 1,14-5,06 ; p = 0,02), une fraction C3 du complément diminuée (RR = 2,17 ; IC 95 % : 1,06-4,53 ; p = 0,03) ou la pré-

sence d’un anticorps anti phospholipides (RR = 2,72 ; IC 95 % : 1,07-6,95 ; p = 0,04) augmentaient significativement le risque de complication au cours de la grossesse.

Ce risque était même multiplié après 20 semaines de gestation, par 3,5 en présence d’un anticorps anti-phospholipides (IC 95 % : 1,31-9,38 ; p = 0,01), et par 4,66 si le SLEDAI augmentait d’au moins 3 points au cours du 2e trimestre (IC 95 % : 1,47-14,75 ; p = 0,009).

En outre, la survenue d’une poussée lupique a été constatée au cours de 22 % des grossesses (Tab. 2).

Les poussées sévères regroupaient : 4 atteintes rénales, 5 pleurites, 1 thrombopénie, 1 atteinte neurologique centrale, 2 arthrites, 1 myosite et 1 péricardite. Ces poussées étaient favorisées par une activité persistante de la pathologie lupique au début de la grossesse (RR = 2,11 ; IC 95 % : 1,11-4,02 ; p = 0,02) et par

le jeune âge de la patiente enceinte (RR = 0,94 ; IC 95 % : 0,89-0,99 ; p = 0,04).

Au final, 81 % des patientes dont la pathologie était stable au cours du premier trimestre, avec notamment une dose de prednisone < 20 mg/j et une protéinurie < 1 g/g de créatininurie, menaient à terme leur grossesse, sans complication. Ces données s’avèrent donc rassurantes. De plus, l’identification de paramètres associés à certaines complications doit permettre de mieux cibler les patientes dont la grossesse devra être suivie avec précaution. n

Mots-clés : Lupus, Grossesse, ­Complications ­maternelles, ­Complications fœtales

À retenir n Un contrôle optimum de la pathologie lupique, tant sur le plan clinique que biologique, est le gage d’une évolution favorable de la grossesse dans la très grande majorité des cas. Des précautions complémentaires devront être prises en présence d’anticorps antiphospholipides.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Bibliographie • Buyon JP, Garabet L, Kim M et al. Favorable prognosis in a large, prospective multicenter study of lupus pregnancies. Arthritis Rheum 2011 : 1707.

393

DOSSIER

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DOSSIER

Traitement pharmacologique de la spondylarthrite L es AINS peuvent ralentir la progression radiographique rachidienne n Les anti-inflammatoires non stéroïdiens représentent la base du traitement pharmacologique de la spondylarthrite, avec une efficacité nette sur les symptômes et les signes de la maladie.

Nous avons sélectionné 2 communications traitant de ces effets, chez les patients traités ou non par anti-TNF.

L

’effet structural de ralentissement de l’évolution radiographique d’ossification des enthèses avait été suggéré il y a quelques années par l’étude de Wanders (1). Celle-ci, en comparant deux modalités d’utilisation des AINS au quotidien (prise en continu, ou prise à la demande, selon les symptômes) sur une période de deux ans, avait montré une moindre probabilité de progression radiographique (évaluée à l’aide du score mSASSS) dans le groupe traitement continu par rapport au groupe traitement AINS à la demande, alors même que la différence de dose totale cumulée entre les deux groupes était modérée. Ce résultat n’avait pas été confirmé, et devenait important avec l’incapacité de démontrer une telle réduction de progression de l’ossification radiologique axiale avec les différents agents anti-TNF disponibles utili-

* Service de Rhumatologie, CHU de Besançon

394

Pr Daniel Wendling*

sés durant 2 ans et évalués avec le même score radiologique.

Patients non traités par anti-TNF

d’AINS sur les 2 ans supérieur ou égal à 50, et une faible consommation par un index inférieur à 50. Le score radiologique utilisé était le mSASSS.

Les résultats L’étude

Les auteurs allemands ont étudié (2), à partir de la cohorte GESPIC, l’effet de la prise d’AINS sur la progression radiographique rachidienne de patients atteints de spondylarthrite ankylosante (n = 88, avec durée des symptômes de moins de 10 ans), et de spondylarthropathies non radiographiques (n = 76, avec durée des symptômes de moins de 5 ans). Aucun des patients n’était traité par anti-TNF, et tous avaient un document radiographique à l’entrée dans l’étude, et après 2 ans. La prise d’AINS était consignée tous les 6 mois, permettant le calcul de l’index de consommation d’AINS sur cette période, en utilisant le score proposé par l’ASAS. Une forte consommation était définie par un index moyen de consommation

Les patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) avec forte consommation d’AINS (27 % des spondylarthrites) démontrent un taux significativement plus faible de progression radiographique que les SA avec faible consommation d’AINS : modification du mSASSS en 2 ans, 0,02 ± 1,38 vs 0,96 ± 2,78 unités, p = 0,039, et moins de patients avec progression radiographique (augmentation du mSASSS ≥ 2 unités), 8,3 % vs 21,9 %, ou avec apparition de nouveau syndesmophytes 4,2 % vs 15,6 %, sur 2 ans. Pour les spondylarthropathies non radiographiques, aucune différence significative n’est observée en termes de progression structurale entre forte consommation (25 % de ces patients) et faible consommation.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Patients traités par anti-TNF L’étude

Un travail canadien (3) a étudié l’effet du traitement continu par AINS chez des patients traités par anti-TNF pour une spondylarthrite. Ils ont comparé 20 patients atteints de SA selon les critères de New York modifiés, traités par anti-TNF avec maintien des AINS et suivi radiographique sur 2 ans, et 20 SA traitées par anti-TNF et chez lesquels les AINS ont été stoppés.

Le score mSASSS a été utilisé. Les deux groupes sont comparables en âge, sexe, ancienneté de la SA, manifestations extra-articulaires, positivité de HLA-B27, VS, CRP, BASMI et score mSASSS à l’inclusion.

Les résultats

Le score BASDAI avait tendance à être plus élevé dans le groupe AINS+. La variation moyenne du mSASSS sur 2 ans était plus basse

dans le groupe AINS+ (0,2 ± 3,4) comparé au groupe AINS- (3,0 ± 6,2) (p = 0,08). Malgré le faible effectif, la tendance est intéressante et va dans le même sens que le travail précédent.

Discussion

Ces résultats soulèvent diverses questions. Ils feraient privilégier une utilisation continue des AINS, plutôt qu’à la demande.

Ceci n’est pas en accord avec les dernières recommandations ASAS/EULAR de prise en charge des spondylarthrites (4), qui préconisent, dans la proposition 5, une prise continue préférentielle pour les patients souffrant d’une maladie active symptomatique persistante. Or, la mise en application des résultats de ces études conduirait à une utilisation des AINS en permanence, même chez des patients asymptomatiques, et sous traitement par anti-TNF. Il faudrait mettre alors en balance les risques

encourus par une prise continue et prolongée d’AINS, et le bénéfice structural se chiffrant à quelques unités de score mSASSS. Ce score radiographique donne plus de poids à la construction osseuse qu’à l’inflammation et à l’érosion. Reste le problème des formes précoces, non radiographiques, de la maladie, pour lesquelles le bénéfice structural des AINS (qui, en l’occurrence serait un effet de prévention de l’apparition des lésions) n’est pas montré à ce jour. De même, l’impact de la prise d’AINS, en particulier sur une durée prolongée, sur l’évolution des signaux inflammatoires en IRM, n’a pas été étudié de façon précise pour l’instant. n

Mots-clés : Traitement, ­Spondylarthropathies, Anti-TNF, Anti-inflammatoires non ­stéroïdiens, Progression radiographique ­structurale

Bibliographie 1. Wanders A, Heijde D, Landewé R et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005 ; 52 : 1756-65.

2. Poddubnyy D, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs reduce radiographic spinal progression in patients with ankylosing spondylitis but not in non-radiographic axial spondyloarthritis. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 2486B.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

3. Haroon N, et al. Continuance of non-steroidal anti-inflammatory drugs may reduce radiographic progression in ankylosing spondylitis patients on biological therapy. Arthritis Rheum 2011 ; 63 :1303.

4. Braun J, Van den Berg R, Baraliakos X et al. 2010 update of the ASAS/ EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis.

Ann Rheum Dis 2011 ; 70 : 896-904.

395

DOSSIER

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DOSSIER

Imagerie des spondylarthropathies L’ongle psoriasique : une enthésite parmi d’autres ? n Un certain nombre d’arguments se sont accumulés ces dernières années pour que l’on pense à un lien entre psoriasis unguéal et enthésite dans les spondylarthropathies, dont deux en particulier. D’une part, on sait que la localisation unguéale d’un psoriasis est un facteur de risque de développer ultérieurement un rhumatisme psoriasique (1). D’autre part, par une étude anatomique et IRM, l’équipe de Leeds a montré que l’ongle est directement lié à l’enthèse du tendon extenseur de l’interphalangienne distale (2).

Pr Thao Pham*

L’étude

Partant de l’hypothèse que le psoriasis pourrait être associé à une atteinte infraclinique des enthèses, cette même équipe a recherché des enthésites en échographie chez des patients avec psoriasis sans atteinte articulaire (3).

Pour limiter tout facteur confondant, les patients avec arthrose, arthralgie ou autre symptôme articulaire n’ont pas été inclus dans l’étude.

Une échographie de 6 enthèses classiquement évaluées dans les SpA (le tendon d’Achille, l’aponévrose plantaire, l’insertion du quadriceps, les 2 extrémités du tendon rotulien et l’épicondyle) a été faite à 47 patients avec psoriasis dont 67 % avaient une atteinte unguéale et 21 témoins sains. L’échographie recherchait à la fois des lésions inflammatoires (hypoéchogénicité, épaississement, bursite, Doppler) et des lésions chroniques (calcifications, érosions, enthésophytes). *Rhumatologue, Hôpital Sainte Marguerite, Marseille

396

p=0.003

25 20

p=0.02

p<0.001 p=0.02

Psoriasis avec une atteinte de l'ongle

p=0.04

15

Psoriasis sans atteinte de l'ongle

10

Contrôles sains

5 0 Inflammation

Atteinte Score échographique chronique total

Figure 1 – Scores échographiques (inflammation, atteinte chronique et total) chez les patients psoriasiques avec et sans atteinte de l’ongle et chez les témoins sains.

Les principales caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau 1.

Les résultats

Alors que les patients n’étaient pas symptomatiques, les scores échographiques des psoriasiques étaient supérieurs à ceux des témoins sains et différaient en fonction de la présence ou non

d’atteinte unguéale (Fig. 1). Trois types de lésions étaient significativement plus souvent présents en cas de psoriasis unguéal : l’hypoéchogénicité, l’épaississement de l’enthèse et les enthésophytes (Fig. 2).

De plus, on retrouvait une corrélation entre la sévérité de l’atteinte unguéale et la sévérité du score d’enthèses inflammatoires et Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

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Conclusion

Ainsi, l’atteinte systémique des enthèses est fréquente dans le psoriasis cutané. Elle est plus particulièrement associée à la présence de lésions unguéales et semble corrélée à la sévérité de l’atteinte

Tableau 1 - Principales caractéristiques des patients et des contrôles sains.

DOSSIER

ayant une atteinte chronique (r2 = 0,35 (p = 0,04)). Il n’y avait en revanche pas de corrélation entre les scores d’enthèses et la sévérité cutanée du psoriasis (score PASI).

Patients psoriasiques Témoins sains Nombre de patients 46 21 Age (ans), moyenne (DS) 44,2 (15,5) 50,5 (10) IMC (kg/m2), moyenne (DS) 26,7 (5,1) 24,9 (2,7) Sexe, % femmes 50 % 52,4 %

de l’ongle. Ces résultats sont particulièrement intéressants du point de vue physiopathologique : le lien entre ongle et enthèse ne serait pas seulement local au niveau

de l’interphalangienne distale, mais bien systémique. n

Mots-clés : Psoriasis, Enthésites, Ongles, Echographie

Figure 2 – Exemples de lésions échographiques observées sur les enthèses systémiques des patients avec psoriasis cutané. A. Origine supérieure du tendon patellaire. B. Origine de l’extenseur commun (épicondyle latéral du coude).

Bibliographie 1. Wilson FC, Icen M, Crowson CS et al. Incidence and clinical predictors of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a population-based study.

Arthritis Rheum 2009 ; 61 : 233-9.

2. Tan AL, Benjamin M, Toumi H et al. The relationship between the extensor tendon enthesis and the nail in distal interphalangeal joint disease in

psoriatic arthritis--a high-resolution MRI and histological study. Rheumatology (Oxford) 2007 ; 46 : 253-6.

3. Ash ZR, Tinazzi I, Castillo-Gallego C et al. Nail disease in psoriasis is associated with sonographically determined systemic subclinical enthesopathy. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 2486F.

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DOSSIER

Connectivites

Un groupe de maladies émergentes : les syndromes hyper-IgG4 Introduction De nombreux syndromes autour des IgG4, initialement décrits dans le cadre de la maladie de Mikulicz, ont été proposés regroupant des affections inflammatoires, auto-immunes, systémiques, lympho-prolifératives et/ou fibrosantes.

Les reins, le système hépato-biliaire, les glandes exocrines, les ganglions sont les cibles principales. Ces affections touchent habituellement des hommes (sex ratio 4:1), d’âge moyen à plus élevé (50-70 ans) et la présentation biologique intègre une hypergammaglobulinémie polyclonale et une possible hypocomplémentémie. L’histologie des organes atteints montre un infiltrat lympho-plasmocytaire, des cellules IgG4 positif et une fibrose importante. Le démembrement est en cours mais ces affections représentent un carrefour entre inflammation/ auto-immunité et fibrose. Plusieurs présentations à Chicago ont porté sur ces syndromes.

Pr Yannick Allanore*

Vascularite de Churg et Strauss

Dans la vascularite de Churg et Strauss (1), des concentrations d’IgG4 ont été trouvées élevées en comparaison de polyangéites granulomateuses et de sujets sains.

Surtout, la présence de concentrations élevées était associée à des formes plus actives et plus sévères de vascularites et les malades en rémission avaient des valeurs normalisées d’IgG4. Les atteintes cardiaques et neurologiques périphériques étaient particulièrement associées aux IgG4. Enfin, 3 de 9 biopsies tissulaires étaient positives pour des plasmocytes IgG4+.

Fibrose rétropéritonéale

La fibrose rétro-péritonéale se caractérise par un manchon fi*Rhumatologie A et INSERM U1016, CHU Cochin, Paris

398

breux péri-aortique englobant fréquemment les uretères mais elle s’accompagne de manifestations inflammatoires systémiques. Vingt-trois cas avec matériel histologique ont été revus en détail (2) : 19 ont été classés comme idiopathiques et 4 comme formes secondaires. Parmi les 19, 12 (63 %) ont été classées comme IgG4+. Ces formes ont plus souvent un engainement péri-aortique, un infiltrat éosinophile, une fibrose d’aspect fasciculaire.

Ainsi, les IgG4 semblent souvent présentes dans la fibrose péritonéale et pourraient contribuer à une expression phénotypique particulière notamment à forte composante fibreuse.

Formes réfractaires

Si la place des IgG4 dans toutes ces affections polymorphes reste à définir, une unité pourrait venir

d’approches thérapeutiques communes, qui jusqu’à présent reposent essentiellement sur les corticoïdes. Dix formes réfractaires ont été traitées par rituximab, par 2 perfusions de 1 g (3). Les organes touchés étaient surtout le pancréas, les voies biliaires, l’aorte, les glandes salivaires, les ganglions, la thyroïde et le rétro-péritoine. Neuf des 10 patients ont connu une amélioration très franche avec réduction des masses tumorales dans le mois suivant le traitement. Tous les patients ont pu suspendre les corticoïdes et les DMARDS éventuels au décours du rituximab. Les concentrations sériques en IgG4 ont parallèlement diminué. Quatre patients ont été re-traités à 6 mois avec de nouveau une bonne réponse, les cinétiques des valeurs sériques d’IgG4 étaient bien corrélées à l’évolution clinique. n

Mots-clés : Connectivites, Syndrome hyper-IgG4, Vascularite de Churg et Strauss, Fibrose rétro-péritonéale, Formes réfractaires

Bibliographie 1. Vaglio A, Strehl J, Manger B et al. IgG4 immune response in Churg-Strauss syndrome.

Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 2380.

2. Hasserjian RP, Sainani NI, Deshpande V, Stone JH. A clinicopathologic study of retroperitoneal fibrosis and its association with immunoglobulin G4-related disease. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 1713.

3. Khosroshahi A, Carruthers M, Deshpande V et al. Rituximab for the treatment of IgG4related disease: lessons from ten consecutive patients. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 1740.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Fibromyalgies Les dernières actualités sur la maladie n Parmi les études présentées sur le thème de la douleur, nous avons sélectionné un travail concernant la fibromyalgie, plus particulièrement au niveau des recommandations de prise en charge.

Dr Jean-Marie Berthelot*

Frédérick Wolfe et al. sont partis de l’observation que les recommandations concernant le recours aux traitements médicamenteux dans les fibromyalgies avaient évolué durant la dernière décennie : les opiacés sont en effet désormais explicitement déconseillés, tandis que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine, la duloxétine et le minalcipran ont acquis une indication dans la fibromyalgie aux USA, de même que la gapabentine et la prégabaline.

Pourcentage

L’étude

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0 2000

2002

2004

2006

Somme des 3 traitements Tricycliques

2008 SNRIs Anti-épileptiques

2010 Année

Les auteurs ont voulu vérifier : • si les opiacés (contre-indiqués dans la fibromyalgie) n’étaient désormais plus prescrits aux USA aux fibromyalgiques ; • si l’arrivée des nouvelles offres thérapeutiques avait modifié : - le coût moyen du traitement ; - le niveau moyen de douleurs, de fatigue, et de gêne fonctionnelle des fibromyalgiques.

Figure 1 - Pourcentage de fibromyalgiques traités par tricycliques, inhibiteurs de la re-

Ils ont pu pour cela avoir accès à une base de données particulièrement importante, car concernant 2 870 patients souffrant de fibromyalgie, ayant consulté chacune plus de 5 fois (18 452 évaluations en tout, espacées de 6 mois en moyenne) entre 2000 et 2010.

Par contre, et malgré les recommandations de ne plus utiliser d’opiacés dans les fibromyalgies, les pourcentages de patients traités par antalgiques de classe III (morphine) a non pas baissé, mais encore cru, de 6 % des patients en 2000 à 12 % en 2010. Ceux traités par antalgiques de classe II étaient également plus nombreux

* Service de Rhumatologie, CHU de Nantes

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

capture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRIs : à partir de 2004 seulement), ou anti-épileptiques entre les années 2000 et 2010 dans une base de données aux USA.

Les résultats Suivi des recommandations

Durant cette période le recours aux AINS a nettement baissé, passant de 73 % en 2000 à 44 % en 2010.

(40 %) en 2010 qu’en 2000 (35 %), le pourcentage sous antalgiques (toutes classes confondues) étant en 2010 de 68 % versus 63 % en 2000.

Pendant cette décennie, le recours aux antidépresseurs (tricycliques ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et noradrénaline) a cru de 34 % à 49 % des patients, mais du fait surtout de la prescription des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (de 0 % en 2000 à 21 % en 2010), puis des antiépileptiques (passage de 9 % à 26 %). En effet, la prescrip399

DOSSIER

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DOSSIER

tion de tricycliques a plutôt baissé (de 26 % en 2000 à 16 % en 2010) (Fig. 1).

Augmentation du coût de la prise en charge

Cette surenchère thérapeutique par anti-dépresseurs et anti-épileptiques, et l’absence de décroissance pour le recours aux opiacés ont été à l’origine d’un surcoût dans la prise en charge médicamenteuse des fibromyalgies : le côut annuel par patient a grimpé (en dollars constants 2007) de 459 dollars à 1 345 dollars, soit un triplement du “budget”, ou un surcoût de 900 dollars par an. Sur la base d’une prévalence de 2 % de la population américaine souffrant de fibromyalgie le surcoût en 2010 par rapport à 2000 serait donc de l’ordre de 6 milliards de dollars pour les seuls USA, et nettement plus si l’aire sous la courbe depuis 2000 avait été calculée.

Cet investissement a t-il-été payant ?

La méthodologie de l’étude ne permet pas de l’infirmer puisque les patients en 2000 et 2010 n’étaient entre autres pas tous (toutes) les mêmes.

Les auteurs ont toutefois conclu que l’arrivée sur le marché de ces nouvelles classes thérapeutiques ne semble pas, malheureusement, avoir modifié le statut clinique du ou de la fibromyalgique “moyenne” aux USA. En effet, comme bien visualisé sur la figure 2, les scores de douleurs moyens (5,6 ± 2,6 pour l’ensemble de la décennie), de fatigue (6,3 ± 2,8 pour l’ensemble de la décennie), et de gêne fonctionnelle (1,2 ± 0,7 pour l’ensemble de la décennie) sont restés pratiquement constants durant cette période.

400

2,5

8

2

5

1,5 4

1

2

0,5 Douleur

Fatigue

Score HAQ

0

0 2000

2002

2004

2006

2008

2010

Figure 2 - Stabilité remarquable des scores moyens de douleur (aux environs de 6/10), de fatigue (aux environs de 6,5/10), et de gêne fonctionnelle (score HAQ, aux environs de 1,2) entre les années 2000 et 2010, dans une base de données incluant 2 870 fibromyalgiques américaines.

Commentaires

Cette analyse d’une grande cohorte de fibromyalgies montre donc un double décalage : • entre les recommandations de ne plus prescrire d’opiacés dans les fibromyalgies, et la persistance de cette habitude aux USA, entretenue sans doute par la culpabilité des médecins et/ou des patients de ne pas “tout tenter” (alors que les morphiniques majorent pourtant les douleurs neuropathiques) et/ ou un certain degré de dépendance ou de mésusage ; • entre les résultats de certains essais cliniques de phase III et IV concluant à un effet modéré mais significatif des anti-dépresseurs et des anti-épileptiques dans les fibromyalgies, et l’absence complète de modification des scores moyens de douleurs, de fatigue, et de gène fonctionnelle à l’échelon de cette cohorte entre 2000 et 2010.

Cette dernière conclusion pourrait toutefois être tempérée par : • le fait que les patients n’étaient pas tous les mêmes en 2000 et 2010 ; • la possibilité qu’au fil des années une relative “inflation” dans le

niveau d’expression des plaintes (douleurs, fatigue, gêne fonctionnelle) soit survenue (patientes de 2010 plus “plaintives” ou “revendicatrices” que celles de 2000 ?), et ait en partie masqué l’apport minime des nouveaux traitements.

La fréquence des fibromyalgies (2 à 4 fois plus que les polyarthrites rhumatoïdes), et leurs niveaux moyens de douleurs, fatigue et gène fonctionnelle, bien supérieurs désormais à ceux des polyarthrites ou des spondylarthrites, devraient, compte-tenu du constat fait dans la figure 2, donner encore plus de dynamisme à la recherche de nouvelles approches thérapeutiques ! On peut espérer qu’une bonne part des bénéfices générés par les prescriptions des derniers traitements seront investis dans cette quête, même si différentes approches, autres que médicamenteuses, pourraient être aussi n voire plus prometteuses.

Bibliographie • Wolfe F, Walitt BT, Katz RS et al. An 11-year longitudinal study of pharmacologic therapy in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 1610.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

Rhumatologie pédiatrique Les arthrites juvéniles idiopathiques n Les principales avancées en rhumatologie pédiatrique abordées au congrès de l’ACR 2011 ont concerné la place des biothérapies dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et systémique.

AJI polyarticulaire : Le traitement intensif d’emblée permet d’obtenir une rémission L’étude

Le Dr Wallace a présenté les résultats de l’essai d’un traitement précoce et agressif dans l’AJI polyarticulaire (étude TREAT) (1). ❚❚Objectif L’objectif de l’étude était de rechercher si un traitement agressif de l’AJI polyarticulaire devait être proposé d’emblée, contrairement aux recommandations actuelles.

Il s’agissait d’une étude randomisée en double aveugle multicentrique comparant 2 bras pendant 12 mois : • bras 1 : MTX (0,5 mg sc/kg/sem) + étanercept (ETA) (0,8 mg/kg/ sem) + corticoïdes (0,5 mg/kg/j, réduite à 0 en 17 semaines) ; • bras 2 : MTX seul associé à placebo d’ETA et placebo de corticoïdes.

Au bout de 4 mois les patients qui ne répondaient pas aux critères ACR70 dans le bras 1, passaient en ouvert au bras 2.

Les critères d’inclusion étaient : • diagnostic d’AJI polyarticulaire * Centre de référence Arthrites juvéniles, Hôpital Necker, Paris

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Dr Brigitte Bader-Meunier* avec ou sans FR depuis moins de 12 mois ; • âge : 2-16 ans ; • absence d’uvéite active. ❚❚Critères principaux ❚ et secondaires Le critère de jugement principal était l’obtention d’une maladie inactive (MI) à 6 mois (absence d’arthrite, de fièvre, d’uvéite active, VS et CRP normales, activité de la Fs-AJI évaluée comme nulle par le clinicien et CHAQ).

L’étude de la réponse ACR70 à 4 mois et l’obtention d’une rémission clinique sous traitement depuis au moins 6 mois à 1 an étaient évaluées comme critères secondaires. Quatre vingt-six patients ont été inclus (43 dans chaque groupe), dont 36 % FR+.

Les résultats ❚❚Rémission Après 4 mois de traitement, 71 % des enfants du groupe 1 contre 44 % du groupe 2 remplissent les critères ACR ped 70 (p < 0,01).

A 6 mois 40 % des enfants du bras 1 contre 23 % des enfants du bras 2 remplissaient les critères de rémission clinique (NS ; p = 0,088). A 12 mois, une rémission sous traitement était observée chez 21 % des

patients du bras 1 et 6 % des patients du bras 2 (p = 0,053). La durée d’évolution de l’AJI avant traitement était le seul facteur prédictif de la survenue d’une maladie inactive à 6 mois. Le taux d’inactivité de la maladie augmente de 1,324 par mois de traitement précoce (p < 0,011). ❚❚Tolérance La tolérance a été globalement bonne sans différence entre les deux groupes. L’objectif primaire n’a donc pas été atteint, mais les auteurs soulignent cependant qu’un nombre important d’enfants ont rempli les critères ACR 70 pédiatrique à 4 mois et de rémission sous traitement à 12 mois. La probabilité d’obtenir une rémission est d’autant plus grande que le traitement ETA + MTX + corticoïdes a été initié rapidement.

Forme systémique d’AJI : des avancées thérapeutiques majeures Canakinumab : efficacité ❚ et bonne tolérance ❚❚L’étude Le Dr Brunner a rapporté l’effica401

ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

cité et la bonne tolérance du canakinumab dans le traitement de la Fs-AJI dans une étude randomisée de phase III canakinumab versus placebo (2). Les critères d’inclusion étaient : • Fs-AJI active, évoluant depuis plus de 6 mois malgré un traitement par AINS et corticoïdes ; • âge : 2 à 19 ans.

Les patients recevaient une injection sous-cutanée de canakinumab (maximum 300 mg) ou un placebo, et l’objectif principal était de démontrer une efficacité supérieure du canakinumab sur le placebo, jugée par une réponse ACR pédiatrique 30 à J15.

Quatre-vingt-quatre patients (canakinumab 4 mg/kg : 43 ; placebo : 41) ont été inclus. Les caractéristiques des patients étaient identiques dans les deux groupes à l’inclusion, en dehors de l’âge (canakinumab : 8 ans (2-18), placebo : 9 ans (4-19)). A J15, l’efficacité du canakinumab était significativement supérieure à celle du placebo (p < 0,0001) : ACR Ped 30, 83,7 vs 9,8 % ; ACR Ped 70 67,4 vs 4,9 % ; ACR Ped 100, 32,6 % vs 0 ; respectivement (p < 0,0001 pour tous les items). ❚❚Les résultats Les résultats étaient tout aussi signicatifs à J29. Le traitement a

été interrompu chez 6 patients recevant du canakinumab et 37 patients recevant le placebo en raison d’une inefficacité. Des effets secondaires sont survenus chez 55,8 % des patients canakinumab et 39 % des patients recevant le placebo, incluant 2 effets secondaires sévères dans chaque groupe (dont un syndrome d’activation sévère dans chaque groupe). Les effets secondaires les plus fréquents étaient la survenue d’infections (canakinumab : 30 % ; placebo : 12 %). Aucun décès n’est survenu.

Tocilizumab : aucun facteur prédictif de la réponse n’a pu être mis en évidence ❚❚L’étude Le Dr De Benedetti a rapporté les données concernant la recherche de facteurs prédictifs de l’efficacité du tocillizumab (TCZ) à 52 semaines dans le traitement de la Fs-AJI (essai TENDER) (3).

Pour mémoire, cet essai comportait une phase I randomisée tocilizumab versus placebo (1 injection/15 jours) pendant 12 semaines (phase I), suivie d’une période d’extension (phase II) durant laquelle les patients continuaient le traitement.

Les critères d’inclusion étaient : • Fs-AJI active, évoluant depuis

plus de 6 mois malgré un traitement par AINS et corticoïdes ; • âge : 2 à 17 ans. ❚❚Les résultats La réponse était définie comme une amélioration de 30 % sur le score ACR pédiatrique et une absence de fièvre. Cent douze patients (37 ayant reçu le placebo et 75 le TCZ en intention de traiter) ont été inclus en intention de traiter dans la phase I, et 103 patients ont pu être analysés à la 52e semaine. Les résultats ont mis en évidence l’efficacité remarquable du tocilizumab avec un taux de répondeurs supérieur à 80 %. Dans la présente étude, aucun des facteurs suivants à l’inclusion n’a été significativement corrélé à l’obtention de cette rémission : âge au diagnostic, sévérité de la Fs-AJI (nombre d’arthrites, fièvre, valeur de la CRP), dose de la corticothérapie, utilisation préalable de méthotrexate ou biothérapie. n

Mots-clés : Arthrites juvéniles idiopathiques, Thérapies, Canakinumab, Tocilizumab

Bibliographie 1. Wallace C, Giannini EH, Spalding SJ et al. Trial of early aggressive therapy in polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 721.

2. Brunner H, Ruperto N, Horneff G et al. Phase IIIstudy results on the efficacity and safety of canakinumab, a long-acting, fully human anti-interleukin-1b antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum

402

2011 ; 63 :2622.

3. Benedetti F, Brunner H, Ruperto N et al. Efficacity and safety of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: 2-year data from a phase III clinical trial. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : L12.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

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ACR : Les études marquantes du congrès

DOSSIER

Ostéoporose Remodelage osseux et thérapeutiques anti-ostéoporotiques n Deux communications ont retenu notre attention, l’une faisant un point général sur les thérapeutiques d’avenir dans l’ostéoporose, et l’autre abordant les dernières données sur le dénosumab, anticorps anti-RANKL.

Des bisphosphonates aux modulateurs des Schnurris…

Dallas Jones (1) a présenté un remarquable synthèse sur les pistes thérapeutiques de l’ostéoporose ouvertes par la connaissance toujours plus fine du métabolisme osseux et de sa régulation.

Dr Dominique Clerc*

Préostéoclastes

Ostéoclastes actifs

Os dormant

Cellules mononucléaires

Résorption

Préostéoblastes

Réversion

Ostéoblastes Ostéocystes

Formation osseuse

-3 semaines

Minéralisation

-3 mois

Figure 1 – Remodelage osseux.

Généralités sur le remodelage osseux

Le remodelage osseux procède suivant le schéma classique illustré sur la figure 1. Les médicaments visant à augmenter le remodelage osseux agissent soit sur la destruction osseuse, dont les principaux acteurs sont les ostéoclastes (OC), provenant de précurseurs myéloïdes soit sur la phase de construction dont les effecteurs sont les ostéoblastes (OB) issus des précurseurs des cellules mésenchymateuses (mesenchymal stem cells).

Médicaments agissant sur la destruction

Les médicaments pouvant agir sur la phase de destruction (anticataboliques) actuellement développés sont les bisphosphonates (BP), les anti-RANK-ligand, et *Rhumatologue, Paris

404

Bisphosphonates

Denosumab

Les bisphosphonates s'accrochent aux minéraux de l'os et sont amenés par les ostéoclastes matures vers des sites de résorption osseuse.

Denosumab bloque le RANKL

BP BP BP BP BP BP

BP BP

BP

RANK RANKL OPG Denosumab

BP Os

BP BP BP BP BP BP

BP BP

BP BP Os

Les BPs entraînent la diminution de la fonction de résorption, mais les ostéoclastes désactivés persistent.

Le dénosumab bloque la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes.

Figure 2 – Modes d’action des bisphosphonates versus dénosumab.

les modulateurs de la cathepsine.

Les deux premiers différent par leur mode d’action comme il est représenté dans la figure 2. La ca-

thepsine K est secrétée par l’OC dans la lacune de résorption et est responsable de la dégradation de la matrice protéique de l’os. L’inacRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Wnt WIF-1 DKK

LR

/6 P5

/6 P5

LR

EN

EM

/6 P5

Le second mode d’action potentiel des médicaments anti-ostéoporotiques est l’activation de l’anabolisme osseux : par la voie de signalisation Wnt/Lrp5, des éphrines, de Sema4D/PlexinB1 et enfin de Schrunni 3. ❚❚Lrp5 Lrp5 contrôle la formation osseuse par l’inhibition de la synthèse de sérotonine, laquelle agit en induisant la prolifération des OB, et son inhibition est une cible potentielle pour un traitement ostéoformateur. ❚❚La sclérostine La sclérostine (SOST) en est une autre. Des mutations de cette molécule sont responsables de l’ostéosclérose et du syndrome de Van Buchen. Secrétée par les ostéocytes, elle se lie à Lrp5/6 pour inhiber la voie Wnt (Fig. 3) (pour mémoire un anticorps anti-sclérostine est en étude de phase II). ❚❚Les éphrines Les éphrines constituent une voie de communication entre l’OC et l’OB (Fig. 4). Ephrine B2, molécule membranaire de l’OC, se lie à l’ephrine B4 de l’OB pour induire une stimulation de la différenciation de ce dernier. ❚❚La sémaphorine La sémaphorine 4D (Fig. 5) est exprimée par les OC et interagit avec le récepteur Flexine B1 des OB Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Stade lié

Wnt

Espace extra-celulaire

Axine

FRIZZLED

FRIZZLED

Dsh

Frat-1 APC Dégradation par le protéasome

GSK3 Axine

Activation de l’anabolisme osseux

Wnt sFRP

Stade libre

SOST LR

KR

tivation de son expression (picnodysostose, souris KO) conduit à une élévation de la masse osseuse avec sclérose, faisant de cette enzyme une cible potentielle dans la recherche thérapeutique (pour mémoire étude de phase III en cours pour l’odanacatib).

APC GSK3

β-Caténine

LRP

β-Caténine SMRT NCOR

Cytoplasme

β-Caténine Translocation nucléaire

P300/CBP

Noyau

β-Caténine

Altération de la transcription des gènes spécifiques

β-Caténine TCF/LEF

Figure 3 – La voie de signalisation wnt.

Signalisation EPHRINE bidirectionnelle

OSTÉOBLASTE

OSTÉOCLASTE

Domaine kinase

Ep B4

Transcription Fox, NFATc RhoA

Ephrine B2 Blocage de la différenciation

Stimulation de la différenciation

OSTÉOCLASTE résorption oseuse Ephrine B2

OSTÉOBLASTE formation oseuse EphB4

NOUVEL OS

VIEIL OS

Figure 4 – Signalisation EPHRINE-EPH et remodelage osseux.

Le progéniteur de l’ostéoclaste et l’ostéocyte communiquent via RANK-RANK-L

Progéniteur de ostéoclaste

RANK RANKL MSC

TGF-β1 Ostéoclaste multinucléé

+

MSC

IGF-1

La communication entre ostéoclaste s’effectue via Sema4D-Plexine B1 Ostéoclaste

Sema 4D

Ostéo progéniteur

+

-

Osteoblast Le couplage de la résorption et de la formation se fait entre TGFβ1 et IGF-1 de la matrice oseuse

IGF-1 Résorption oseuse

Plexine-B1

Surface de l’os

TGF-β1 Ostéocyte

Figure 5 – Mode d’action de la sémarophorine.

405

DOSSIER

ACR : Les études marquantes du congrès

ACR : Les études marquantes du congrès Zinc Finger Shn3

234S

DOSSIER

Nucleus

Shn3

Transcription

Figure 6 – Schnurri-3.

Chondrocyte Hypertrophique Chondrocyte

Progéniteurs du squelette

Progéniteurs Ostéo-Chondro

Précurseur Ostéoblaste Ostéoblaste Immature

Ostéoblaste mature

Ostéocyte

Figure 7 – Différenciation des progéniteurs du squelette.

BV/TV 0,06 0,04 0,02 0,00

WT Dox

Shn3-iKD Dox

Figure 8 – Résultats du BV/tv, volume trabéculaire /volume osseux total, pour des souris de 22 semaines de type sauvage A ou shn3-iKD prenant de la doxycycline depuis 6 semaines.

pour inhiber l’activité ostéoformatrice de ceux-ci. ❚❚Les protéines Schnurri La famille des protéines Schnurri est vaste. Leur mode d’action passe 406

par leur fixation à l’ADN et/ou l’altération de la fixation d’autres protéines à l’ADN, par le biais de motifs structuraux protéiques dont la structure tertiaire est stabilisée par un ou des atomes de zinc (zinc

fingers) (Fig. 6). Le point d’impact de Schnurri 3 est l’ADN des ostéochondroprogéniteurs à l’origine des lignées des chondrocytes et des ostéoblastes/ostéocytes (Fig. 7). Des souris déficientes en Schnurri 3 ont un phénotype caractérisé par une augmentation de l’os trabéculaire et de l’os cortical, identique chez les mâles et les femelles, apparaissant dès la 2e semaine de vie et se majorant dans le temps. Les souris hétérozygotes présentent un phénotype intermédiaire par rapport au type sauvage. Cette augmentation de masse osseuse résulte d’une augmentation de l’ostéoformation sans altération de la différenciation et de la fonction des OC. Le Dr Erben a démontré sur le modèle murin que cette augmentation de masse osseuse s’accompagnait d’une augmentation effective de la résistance osseuse par un facteur 3. Dans l’optique d’intervenir sur cette protéine pour traiter l’ostéoporose un modèle de knockdown inducible par la doxycycline chez la souris (shn3-iKD) a été mis au point, permettant d’obtenir une réduction du taux de Schnurri3 à l’âge adulte et en tester le retentissement sur l’os (Fig. 8). La voie d’avenir passe probablement par une délétion tissu-spécifique de Schnurri3, déjà expérimentée chez le rat. Le travail des auteurs sur cette molécule agissant directement au coeur de la cellule, en modulant le génome, semble aujourd’hui bien loin de notre pratique, mais peut-être ouvre t’il des perspectives pas si éloignées, au regard des progrès déjà extraordinaires qui sont derrière nous… Il y a quelques années, l’utilisation d’un anticorps anti-RANK ligand pour traiter l’ostéoporose ne relevait-elle pas de la science fiction ?

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Moins de 5 ans sous ALN préalable

Plus de 5 ans sous ALN préalable

0,4

0,3

0,3

0,2

0,2

0,1

0,1

0,0

0,0

4,0 Variation de la BMD (%)

sCTX (ng/mL)

0,4

3,0

2,0

1,0 n

0,0

BL 1

3

6

9

12

235

159

242 Total

BL 1

3

6

9

P = 0,005

P < 0,001

P < 0,001

12

174

<5 ans

76

68 ≥ 5 ans

Durée d’exposition préalable à l’ALN

Figure 9 – Evolution du taux de CTX sous dénosumab après

Figure 10 – Evolution de la DMO au niveau du rachis lombaire

moins ou plus de 5 ans de traitement de préalable par alendro-

sous dénosumab après moins ou plus de 5 ans de traitement de

nate.

préalable par alendronate.

Variation de la BMD (%)

2,5

P < 0,001

P < 0,001

P = 0,064

2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

n

235

159

242 Total

174

<5 ans

76

68 ≥ 5 ans

Durée d’exposition préalable à l’ALN

Figure 11 – Evolution de la DMO au niveau de la hanche totale sous dénosumab après

tous les 6 mois, soit 70 mg d’ALN per os par semaine, et ce pendant un an.

Les données de tolérance sont similaires dans le groupe DMAb et ALN. Les résultats de l’évolution des CTX (Fig. 9), de la DMO au rachis lombaire (Fig. 10), et de la DMO au col (Fig. 11) sont équivalents dans les deux groupes.

Les auteurs concluent que l’administration de DMAb induit un gain de masse osseuse non influencé par la durée du traitement préalable par ALN. n

moins ou plus de 5 ans de traitement de préalable par alendronate.

Mots-clés : Ostéoporose, Remode-

Derniers résultats pour le dénosumab

Parmi les thérapeutiques bientôt à notre disposition, cet anti-RANK ligand, le dénosumab (DMAb) Prolia® a, bien sûr, fait beaucoup parler de lui lors de ce congrès. La communication de MA Bolognese (2) confirme le caractère prometteur de cet agent biologique. L’analyse s’est focalisée sur les résultats en termes de marqueurs osseux et de DMO dans les sous groupes de

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

­patientes ayant bénéficié soit de moins de 5 ans, soit de plus de 5 ans, de traitement préalable par alendronate (ALN) dans l’étude multicentrique STAND. Dans cette étude, les patientes ménopausées devaient avoir bénéficié d’au moins 6 mois de traitement préalable par ALN, et recevaient ce traitement pendant 1 mois après l’inclusion, avec une supplémentation vitaminocalcique, puis recevaient soit une injection sous cutanée de 60 mg de DMAb

lage osseux, Bisphosphonates, RANKLigand, Cathepsine K, Protéine de Schrunni 3, Ephrines, Sémaphorine, Dénosumab.

Bibliographie 1. Jones D. New insights into bone remodeling. ACR state-of-the-art lectures. ACR 2011.

2. Bolognese MA. Transitioning to Denosumab lead to further increases in BMD throughout the skeleton in postmenopausal women who received 5 or more years of continuous alendronate therapy. Poster 1108, S433.

407

DOSSIER

ACR : Les études marquantes du congrès

Imagerie

Infiltrations radioguidées en médecine sportive L’essentiel des indications n Plus que tout autre, le sujet sportif est un patient “exigeant”. Il en est ainsi, bien entendu, dans le sport de haut niveau, d’autant plus qu’il est pratiqué en professionnel. Il en est ainsi pour des sujets dont le sport fait partie intégrante du mode de vie et contribue à l’équilibre psychique.

Ceci mérite, nous semble-t-il, d’être pris en considération. Ainsi, une infiltration cortisonée sera-t-elle proposée plus rapidement chez ces patients que dans la population générale, pour autant, bien entendu, que son indication soit validée par le clinicien et non décidée “dans son coin” par le radiologue à la vue des seules images. Il est essentiel que l’indication soit posée sur la base d’une bonne concordance radio-clinique. Une infiltration peut donc être proposée en cas d’impotence fonctionnelle douloureuse limitant l’activité sportive, malgré un traitement médical bien conduit.

Infiltrations rachidiennes Etage lombaire

A l’étage lombaire, sont à notre disposition : les infiltrations épidurales, foraminales, du hiatus sacro-coccygien, des trous sacrés, des articulations inter-apophysaires postérieures, des articulations transverso-sacrées, les infiltrations discales et des lyses isthmiques.

A l’étage cervical, l’arsenal est constitué des infiltrations entre les masses latérales de C1 et C2, les infiltrations inter-apophysaires postérieures, inter-épineuses et des trous de conjugaison.

Etage rachidien

A l’étage rachidien, nulle infil*Clinique Bachaumont, INSEP (Institut National des Sports), Paris

408

Dr Laurence Bellaïche*

tration (hormis les infiltrations inter-apophysaires postérieures) ne doit être pratiquée en l’absence d’une imagerie en coupes (scanner ou IRM) récente (de moins de 6 mois), voire même très récente si une modification notable de la symptomatologie est retrouvée à l’interrogatoire.

Les règles à suivre

Un strict respect des règles de prudence est indispensable.

• Indication : parfaite concordance radio-clinique.

• Etat du patient : pas d’anticoagulation, pas d’infection récente, pas de risque de grossesse en cours et de diabète déséquilibré.

• Règles d’asepsie locale : pas de lésion cutanée susceptible d’être infectée sur le trajet de ponction ou à proximité, parfaite désin-

fection du plan cutané à l’aide de Bétadine® ou en cas d’allergie de contact à l’iode, à l’aide d’Hibitane®, médecin respectant les règles d’hygiène de base (masque, mains gantées après un lavage soigneux des mains, matériel à usage unique posé sur un champ et ouvert en présence du médecin par un aide formé par lui et habitué à ce type de procédure).

• Voie d’abord choisie en fonction de la clinique et de l’imagerie en coupes.

Ce qu’il ne faut pas faire

• Ne pas injecter à un étage opéré. En cas d’antécédent opératoire à l’étage lombaire, on préfère ainsi réaliser une infiltration par le hiatus sacro-coccygien afin d’éviter les ponctions de néo-vaisseaux de trajet rétrograde à visée médullaire (risque de paraplégie définitive).

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Infiltrations radioguidées en médecine sportive

C B

A

Figure 1 - A. Coupe axiale T2 d’IRM : volumineuse hernie discale L5-S1 postéro-mé-

Figure 2 - Infiltration du 1 er trou

diane et paramédiane bilatérale prédominant à droite et comprimant essentiellement

sacré droit. Elle peut être proposée

la racine S1 droite. B. Une infiltration foraminale L5-S1 droite sous contrôle scopique

dans le même type d’indication :

de profil, par voie postéro-latérale. C. La vue de face montre l’opacification péri-radicu-

conflit disco-radiculaire sur la racine

laire L5 et S1 droite et l’épidurographie.

S1 en L5-S1.

A.

Choix du type d’infiltration

B.

❚❚Infiltration foraminale Elle est réalisée en cas de radiculalgie mono-radiculaire avec compression de la racine nerveuse (d’origine discale ou articulaire postérieure) correspondant au trajet douloureux (Fig. 1). ❚❚Infiltration d’un trou sacré On suit la même règle pour une compression de la racine S1 (Fig. 2).

Figure 3 - A. La coupe IRM sagittale T2 suppression de graisse démontre l’arthrose postérieure L4-L5 évoluée en poussée congestive avec épanchement intra-articulaire et œdème osseux sous-chondral justifiant la réalisation d’une infiltration inter-apophysaire postérieure chez un patient présentant une lombalgie basse, latéralisée à gauche, très invalidante et résistant au traitement médical. B. L’infiltration est alors volontiers réalisée, comme ici, aux 2 étages adjacents L4-L5 et L5-S1 du côté douloureux.

• Ne pas pénétrer un trou de conjugaison mais rester au contact du massif articulaire postérieur afin d’éviter la ponction d’un vaisseau noble, notamment de l’artère vertébrale anaRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

tomiquement très proche. Cette artère doit impérativement être repérée sur l’imagerie en coupes (scanner ou IRM) préalablement au geste afin d’éviter tout accident.

❚❚Infiltration inter-apophysaire postérieure Elle est réalisée en cas de lombalgies ou de cervicalgies par arthrose postérieure en poussée congestive (œdème des massifs articulaires et épanchement intra-articulaire à l’IRM) (Fig. 3). ❚❚Infiltration discale On l’utilise en cas de poussée congestive de discarthrose (Modic 1, soit un œdème des plateaux vertébraux à l’IRM) à l’étage douloureux. Certains proposent éga409

Imagerie

A.

B.

A.

B.

Figure 4 - A. La coupe IRM sagittale T2 suppression de graisse démontre la discarthrose L4-L5 en poussée congestive avec œdème du plateau supérieur de L5. Il est réalisé une infiltration discale devant une lombalgie basse invalidante résistant au traitement médical.

Figure 5 - A. La coupe IRM sagittale T1 montre une lyse isthmique

B. La discographie est contrôlée sous scopie.

de L5, ce qui, chez ce patient lombalgique jeune sportif, justifie la réalisation d’une infiltration de la lyse isthmique (B).

A.

B.

Figure 6 - Infiltration sous contrôle scopique d’une

Figure 7 - A et B. Infiltration inter-apophysaire postérieure C5-C6 gauche

arthrose latéralisée à gauche entre les masses

pour une arthrose postérieure évoluée. Elle est réalisée sur un patient en

latérales de C1 et C2. La procédure est effectuée

procubitus. Il existe ici une communication avec l’articulation postérieure

sur un patient en procubitus.

droite par expansion de la synoviale d’un côté à l’autre.

lement une infiltration discale en cas de hernie discale concordante avec l’étage douloureux (Fig. 4). ❚❚Infiltration d’une lyse isthmique Cette infiltration convient en cas de lombalgie sur lyse isthmique, ce d’autant qu’il existe un œdème osseux et un épanchement au sein de la lyse. En cas de radiculalgie associée, une infiltration foraminale est proposée en complément dans le même temps (Fig. 5).

410

❚❚Infiltration entre les masses latérales de C1 et C2 Elle est réalisée en cas de cervicalgies latéralisées associées bien souvent à une névralgie d’Arnold par arthrose entre les masses latérales homolatérales de C1 et C2. Cette arthrose est rare (4 % de l’arthrose rachidienne), volontiers symptomatique, unilatérale et à l’origine de douleurs cervicooccipitales intenses, tenaces (Fig. 6). ❚❚Infiltration inter-apophysaire postérieure Elle est proposée en cas de cervi-

calgies latéralisées associées bien souvent à une névralgie d’Arnold par arthrose postérieure cervicale supérieure du même côté (Fig. 7). ❚❚Infiltrations inter-épineuses Elles sont indiquées en cas de bursite inter-épineuse, notamment lors de la pratique du rubgy en première ligne. ❚❚Infiltration du trou de conjugaison Elle est réalisée en cas de NCB mono-radiculaire par compresRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Infiltrations radioguidées en médecine sportive

A.

B.

Figure 8 - A. Coupe axiale scanner montrant une hernie discale foraminale gauche comblant le trou de conjugaison et comprimant ainsi la racine en son sein. B. L’infiltration est réalisée sous contrôle scopique sur un patient en décubitus oblique.

L’aiguille introduite par voie antéro-latérale est placée au contact de

Figure 9 - Infiltration intra-articulaire acromio-claviculaire lors

l’extrémité supérieure du massif articulaire inférieur afin de sécuriser

d’une arthrose en poussée congestive chez un jeune cycliste

l’injection. L’opacification est intra-articulaire postérieure et forami-

sur piste (douleur survenue après une chute sur le moignon de

nale dans le même temps.

l’épaule).

kyste para-articulaire (qui peut également être ponctionné directement) et fissure d’un labrum (glénoïdien ou cotyloïdien), notamment lors d’un conflit fémoroacétabulaire dans une hanche du sportif.

En pratique sportive

Figure 10 - Artho-infiltration coxo-fémorale dans une coxarthrose du sportif associant de larges ulcérations profondes des cartilages, remaniements scléro-géodiques de l’os sous-chondral du toit du cotyle et une désinsertion à la base du bourrelet cotyloïdien supéro-externe.

sion de la racine correspondante par hernie discale, débord discoostéophytique et/ou uncarthrose.

Ce type d’infiltration est banni par certaines équipes depuis plusieurs mois du fait de la survenue très exceptionnelle d’accidents vasculaires par ponction d’un vaisseau. Pour notre part, nous avons toujours respecté le principe de sécurité qui veut que l’aiguille soit toujours placée contre l’extrémité supérieure du massif articulaire postérieur afin de ne pas pénétrer le trou de conjugaison, et que l’injection du produit de contraste soit réalisée sous Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

contrôle scopique en temps réel afin de s’assurer de l’absence de passage vasculaire (Fig. 8).

Infiltrations périphériques Indications

Elles sont réalisées en cas d’impotence fonctionnelle douloureuse résistant au traitement médical bien conduit devant une arthrose ou une impaction ostéo-chondrale en poussée congestive (épanchement intra-articulaire et/ou œdème osseux sous-chondral),

❚❚Arthropathies mécaniques posttraumatiques Les indications classiques des infiltrations intra-articulaires en pratique sportive sont les arthropathies mécaniques post-traumatiques en poussée congestive, identifiée par l’IRM ou par l’échographie couplée à la radiographie afin d’éliminer fracture ou arrachement osseux. Il en est ainsi typiquement pour l’articulation acromio-claviculaire dans les sports où l’on “charge” lourd (haltérophilie, rugby…) (Fig. 9), pour la hanche (Fig. 10) et la cheville au football, au tennis (Fig. 11)…, pour l’épaule et le coude au tennis, pour le poignet et la main dans les sports de contact (boxe, rugby, lutte…). ❚❚Syndrome du carrefour postérieur Le syndrome du carrefour postérieur (Fig. 12) constitue un exemple 411

Imagerie

❚❚Kystes para-articulaires Les kystes para-articulaires (Fig. 13) peuvent être arthro-synoviaux ou mucoïdes (le cas le plus fréquent des kystes mucoïdes étant le kyste méniscal).

Figure 11 - Arthro-infiltration tibio-as-

Figure 12 - Infiltration intra-articulaire

tragalienne pour une impaction ostéo-

sous-astragalienne postérieure et au sein

chondrale de l’angle supéro-externe du

de la gaine synoviale du fléchisseur propre

dôme de l’astragale, séquelle douloureuse

du gros orteil dans le cadre d’un syndrome

d’entorses à répétition.

du carrefour postérieur chez un danseur.

❚❚Ténosynovites congestives Les ténosynovites congestives sont, par ailleurs, une excellente indication aux infiltrations au sein de leur gaine, sous contrôle scopique. Certains préfèrent les effectuer sous échographie.

Les deux attitudes se défendent.

Comme toujours, la meilleure technique est celle que vous dominez le mieux ! L’infiltration de la gaine du tendon long biceps est ainsi une indication classique de ce type d’infiltrations (Fig. 14). ❚❚Infiltrations de la bourse sousacromio-deltoïdienne L’infiltration de la bourse sousacromio-deltoïdienne (Fig. 15) est pratiquée largement en médecine du sport, en cas de conflit antérosupérieur, lorsque l’échographie (toujours couplée aux radiographies standard) ou l’IRM démontre la présence d’une bursite sous-acromiale cohérente avec la symptomatologie.

Figure 13 - Infiltrations kystiques para-articulaires sous contrôle scopique d’un kyste supra-condylien fémoral et d’un kyste rétro-tibial externe au genou.

typique d’arthropathie mécanique par hypersollicitation (typiquement chez le danseur classique), favorisée par une anomalie structurelle (queue longue de l’astragale voire os trigone accessoire). L’infiltration se déroule alors sur le versant le plus douloureux de l’arrière-pied, le plus souvent en postéro-médian, et l’on en profite pour injecter au contact 412

de la queue de l’astragale afin d’opacifier les deux articulations en cause (tibio-astragalienne et sous-astragalienne postérieure).

Si l’imagerie en coupes (idéalement une IRM) met en évidence une ténosynovite congestive du fléchisseur propre du gros orteil, l’on en profitera pour infiltrer sa gaine synoviale dans le même temps.

❚❚Infiltration de la graisse de Hoffa supéro-externe En cas d’instabilité latérale intermittente de rotule, l’on peut proposer une infiltration de la graisse de Hoffa supéro-externe, siège d’un conflit entre tendon rotulien et rebord antéro-externe de la trochlée externe, ainsi qu’en atteste la présence en IRM d’un œdème du Hoffa dans la zone de frottement. ❚❚Bursites D’autres conflits peuvent justifier de telles infiltrations des espaces de glissement : la bursite paraRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Infiltrations radioguidées en médecine sportive

condylienne externe dans le cadre d’un syndrome de l’essuie-glace (conflit entre condyle externe et tenseur du fascia lata).

D’autres bursites peuvent être infiltrées : les bursites para-tendineuses en avant de l’insertion distale du tendon d’Achille, autour des tendons de la patte d’oie, autour des tendons pelvi-trochantériens, notamment le psoas, autour de l’insertion distale du biceps au coude…

Figure 14 - Infiltration de la gaine du long biceps avec obtention d’une ténographie et d’une opaci-

Figure 15 - Infiltration de la bourse sous-acromio-

fication intra-articulaire gléno-hu- deltoïdienne dans le cadre d’un conflit sous-acro-

Au total, elle sont très précieuses en médecine du sport et nécessitent d’être pratiquées en milieu spécialisé, sous contrôle scopique et d’obéir strictement aux règles sus-citées. n

mérale dans le même temps.

mial antéro-supérieur chez un jeune nageur.

Mots-clés : Infiltrations radioguidées, Indication, Règles de bon usage, Sportifs

Pour en savoir plus • Wybier M, Gaudart S, Petrover D et al. Paraplegia complicating selective steroid injections of the lumbar spine. Report of five cases and review of the literature. Eur Radiol 2010 ; 20 : 181-9.

• Chazerain P, Thomas P. Revue critique des infiltrations cortisoniques du rachis cervical. In : Imagerie du rachis cervical. GETROA Opus XXVII. Paris : Sauramps Medical, 2000 : 175-84.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

• Fauré X, Duveauferrier R, Ramée A. Abords percutanés radioguidés en pathologie ostéo-articulaire. Arthrographies, infiltrations, biopsies. Paris : Sauramps Medical, 1986.

• Teyssedou JP, Fritz P, Lellouche H. Glucocorticoïdes et anesthésiques locaux. In : Bardin T, Orcel P. Thérapeutiques rhumatologiques. Paris : Flammarion, 2007 : 59-76.

413

Imagerie

Infiltrations radioguidées en médecine sportive L’essentiel des indications n Plus que tout autre, le sujet sportif est un patient “exigeant”. Il en est ainsi, bien entendu, dans le sport de haut niveau, d’autant plus qu’il est pratiqué en professionnel. Il en est ainsi pour des sujets dont le sport fait partie intégrante du mode de vie et contribue à l’équilibre psychique.

Ceci mérite, nous semble-t-il, d’être pris en considération. Ainsi, une infiltration cortisonée sera-t-elle proposée plus rapidement chez ces patients que dans la population générale, pour autant, bien entendu, que son indication soit validée par le clinicien et non décidée “dans son coin” par le radiologue à la vue des seules images. Il est essentiel que l’indication soit posée sur la base d’une bonne concordance radio-clinique. Une infiltration peut donc être proposée en cas d’impotence fonctionnelle douloureuse limitant l’activité sportive, malgré un traitement médical bien conduit.

Infiltrations rachidiennes Etage lombaire

A l’étage lombaire, sont à notre disposition : les infiltrations épidurales, foraminales, du hiatus sacro-coccygien, des trous sacrés, des articulations inter-apophysaires postérieures, des articulations transverso-sacrées, les infiltrations discales et des lyses isthmiques.

A l’étage cervical, l’arsenal est constitué des infiltrations entre les masses latérales de C1 et C2, les infiltrations inter-apophysaires postérieures, inter-épineuses et des trous de conjugaison.

Etage rachidien

A l’étage rachidien, nulle infil*Clinique Bachaumont, INSEP (Institut National des Sports), Paris

408

Dr Laurence Bellaïche*

tration (hormis les infiltrations inter-apophysaires postérieures) ne doit être pratiquée en l’absence d’une imagerie en coupes (scanner ou IRM) récente (de moins de 6 mois), voire même très récente si une modification notable de la symptomatologie est retrouvée à l’interrogatoire.

Les règles à suivre

Un strict respect des règles de prudence est indispensable.

• Indication : parfaite concordance radio-clinique.

• Etat du patient : pas d’anticoagulation, pas d’infection récente, pas de risque de grossesse en cours et de diabète déséquilibré.

• Règles d’asepsie locale : pas de lésion cutanée susceptible d’être infectée sur le trajet de ponction ou à proximité, parfaite désin-

fection du plan cutané à l’aide de Bétadine® ou en cas d’allergie de contact à l’iode, à l’aide d’Hibitane®, médecin respectant les règles d’hygiène de base (masque, mains gantées après un lavage soigneux des mains, matériel à usage unique posé sur un champ et ouvert en présence du médecin par un aide formé par lui et habitué à ce type de procédure).

• Voie d’abord choisie en fonction de la clinique et de l’imagerie en coupes.

Ce qu’il ne faut pas faire

• Ne pas injecter à un étage opéré. En cas d’antécédent opératoire à l’étage lombaire, on préfère ainsi réaliser une infiltration par le hiatus sacro-coccygien afin d’éviter les ponctions de néo-vaisseaux de trajet rétrograde à visée médullaire (risque de paraplégie définitive).

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Infiltrations radioguidées en médecine sportive

C B

A

Figure 1 - A. Coupe axiale T2 d’IRM : volumineuse hernie discale L5-S1 postéro-mé-

Figure 2 - Infiltration du 1 er trou

diane et paramédiane bilatérale prédominant à droite et comprimant essentiellement

sacré droit. Elle peut être proposée

la racine S1 droite. B. Une infiltration foraminale L5-S1 droite sous contrôle scopique

dans le même type d’indication :

de profil, par voie postéro-latérale. C. La vue de face montre l’opacification péri-radicu-

conflit disco-radiculaire sur la racine

laire L5 et S1 droite et l’épidurographie.

S1 en L5-S1.

A.

Choix du type d’infiltration

B.

❚❚Infiltration foraminale Elle est réalisée en cas de radiculalgie mono-radiculaire avec compression de la racine nerveuse (d’origine discale ou articulaire postérieure) correspondant au trajet douloureux (Fig. 1). ❚❚Infiltration d’un trou sacré On suit la même règle pour une compression de la racine S1 (Fig. 2).

Figure 3 - A. La coupe IRM sagittale T2 suppression de graisse démontre l’arthrose postérieure L4-L5 évoluée en poussée congestive avec épanchement intra-articulaire et œdème osseux sous-chondral justifiant la réalisation d’une infiltration inter-apophysaire postérieure chez un patient présentant une lombalgie basse, latéralisée à gauche, très invalidante et résistant au traitement médical. B. L’infiltration est alors volontiers réalisée, comme ici, aux 2 étages adjacents L4-L5 et L5-S1 du côté douloureux.

• Ne pas pénétrer un trou de conjugaison mais rester au contact du massif articulaire postérieur afin d’éviter la ponction d’un vaisseau noble, notamment de l’artère vertébrale anaRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

tomiquement très proche. Cette artère doit impérativement être repérée sur l’imagerie en coupes (scanner ou IRM) préalablement au geste afin d’éviter tout accident.

❚❚Infiltration inter-apophysaire postérieure Elle est réalisée en cas de lombalgies ou de cervicalgies par arthrose postérieure en poussée congestive (œdème des massifs articulaires et épanchement intra-articulaire à l’IRM) (Fig. 3). ❚❚Infiltration discale On l’utilise en cas de poussée congestive de discarthrose (Modic 1, soit un œdème des plateaux vertébraux à l’IRM) à l’étage douloureux. Certains proposent éga409

Imagerie

A.

B.

A.

B.

Figure 4 - A. La coupe IRM sagittale T2 suppression de graisse démontre la discarthrose L4-L5 en poussée congestive avec œdème du plateau supérieur de L5. Il est réalisé une infiltration discale devant une lombalgie basse invalidante résistant au traitement médical.

Figure 5 - A. La coupe IRM sagittale T1 montre une lyse isthmique

B. La discographie est contrôlée sous scopie.

de L5, ce qui, chez ce patient lombalgique jeune sportif, justifie la réalisation d’une infiltration de la lyse isthmique (B).

A.

B.

Figure 6 - Infiltration sous contrôle scopique d’une

Figure 7 - A et B. Infiltration inter-apophysaire postérieure C5-C6 gauche

arthrose latéralisée à gauche entre les masses

pour une arthrose postérieure évoluée. Elle est réalisée sur un patient en

latérales de C1 et C2. La procédure est effectuée

procubitus. Il existe ici une communication avec l’articulation postérieure

sur un patient en procubitus.

droite par expansion de la synoviale d’un côté à l’autre.

lement une infiltration discale en cas de hernie discale concordante avec l’étage douloureux (Fig. 4). ❚❚Infiltration d’une lyse isthmique Cette infiltration convient en cas de lombalgie sur lyse isthmique, ce d’autant qu’il existe un œdème osseux et un épanchement au sein de la lyse. En cas de radiculalgie associée, une infiltration foraminale est proposée en complément dans le même temps (Fig. 5).

410

❚❚Infiltration entre les masses latérales de C1 et C2 Elle est réalisée en cas de cervicalgies latéralisées associées bien souvent à une névralgie d’Arnold par arthrose entre les masses latérales homolatérales de C1 et C2. Cette arthrose est rare (4 % de l’arthrose rachidienne), volontiers symptomatique, unilatérale et à l’origine de douleurs cervicooccipitales intenses, tenaces (Fig. 6). ❚❚Infiltration inter-apophysaire postérieure Elle est proposée en cas de cervi-

calgies latéralisées associées bien souvent à une névralgie d’Arnold par arthrose postérieure cervicale supérieure du même côté (Fig. 7). ❚❚Infiltrations inter-épineuses Elles sont indiquées en cas de bursite inter-épineuse, notamment lors de la pratique du rubgy en première ligne. ❚❚Infiltration du trou de conjugaison Elle est réalisée en cas de NCB mono-radiculaire par compresRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Infiltrations radioguidées en médecine sportive

A.

B.

Figure 8 - A. Coupe axiale scanner montrant une hernie discale foraminale gauche comblant le trou de conjugaison et comprimant ainsi la racine en son sein. B. L’infiltration est réalisée sous contrôle scopique sur un patient en décubitus oblique.

L’aiguille introduite par voie antéro-latérale est placée au contact de

Figure 9 - Infiltration intra-articulaire acromio-claviculaire lors

l’extrémité supérieure du massif articulaire inférieur afin de sécuriser

d’une arthrose en poussée congestive chez un jeune cycliste

l’injection. L’opacification est intra-articulaire postérieure et forami-

sur piste (douleur survenue après une chute sur le moignon de

nale dans le même temps.

l’épaule).

kyste para-articulaire (qui peut également être ponctionné directement) et fissure d’un labrum (glénoïdien ou cotyloïdien), notamment lors d’un conflit fémoroacétabulaire dans une hanche du sportif.

En pratique sportive

Figure 10 - Artho-infiltration coxo-fémorale dans une coxarthrose du sportif associant de larges ulcérations profondes des cartilages, remaniements scléro-géodiques de l’os sous-chondral du toit du cotyle et une désinsertion à la base du bourrelet cotyloïdien supéro-externe.

sion de la racine correspondante par hernie discale, débord discoostéophytique et/ou uncarthrose.

Ce type d’infiltration est banni par certaines équipes depuis plusieurs mois du fait de la survenue très exceptionnelle d’accidents vasculaires par ponction d’un vaisseau. Pour notre part, nous avons toujours respecté le principe de sécurité qui veut que l’aiguille soit toujours placée contre l’extrémité supérieure du massif articulaire postérieur afin de ne pas pénétrer le trou de conjugaison, et que l’injection du produit de contraste soit réalisée sous Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

contrôle scopique en temps réel afin de s’assurer de l’absence de passage vasculaire (Fig. 8).

Infiltrations périphériques Indications

Elles sont réalisées en cas d’impotence fonctionnelle douloureuse résistant au traitement médical bien conduit devant une arthrose ou une impaction ostéo-chondrale en poussée congestive (épanchement intra-articulaire et/ou œdème osseux sous-chondral),

❚❚Arthropathies mécaniques posttraumatiques Les indications classiques des infiltrations intra-articulaires en pratique sportive sont les arthropathies mécaniques post-traumatiques en poussée congestive, identifiée par l’IRM ou par l’échographie couplée à la radiographie afin d’éliminer fracture ou arrachement osseux. Il en est ainsi typiquement pour l’articulation acromio-claviculaire dans les sports où l’on “charge” lourd (haltérophilie, rugby…) (Fig. 9), pour la hanche (Fig. 10) et la cheville au football, au tennis (Fig. 11)…, pour l’épaule et le coude au tennis, pour le poignet et la main dans les sports de contact (boxe, rugby, lutte…). ❚❚Syndrome du carrefour postérieur Le syndrome du carrefour postérieur (Fig. 12) constitue un exemple 411

Imagerie

❚❚Kystes para-articulaires Les kystes para-articulaires (Fig. 13) peuvent être arthro-synoviaux ou mucoïdes (le cas le plus fréquent des kystes mucoïdes étant le kyste méniscal).

Figure 11 - Arthro-infiltration tibio-as-

Figure 12 - Infiltration intra-articulaire

tragalienne pour une impaction ostéo-

sous-astragalienne postérieure et au sein

chondrale de l’angle supéro-externe du

de la gaine synoviale du fléchisseur propre

dôme de l’astragale, séquelle douloureuse

du gros orteil dans le cadre d’un syndrome

d’entorses à répétition.

du carrefour postérieur chez un danseur.

❚❚Ténosynovites congestives Les ténosynovites congestives sont, par ailleurs, une excellente indication aux infiltrations au sein de leur gaine, sous contrôle scopique. Certains préfèrent les effectuer sous échographie.

Les deux attitudes se défendent.

Comme toujours, la meilleure technique est celle que vous dominez le mieux ! L’infiltration de la gaine du tendon long biceps est ainsi une indication classique de ce type d’infiltrations (Fig. 14). ❚❚Infiltrations de la bourse sousacromio-deltoïdienne L’infiltration de la bourse sousacromio-deltoïdienne (Fig. 15) est pratiquée largement en médecine du sport, en cas de conflit antérosupérieur, lorsque l’échographie (toujours couplée aux radiographies standard) ou l’IRM démontre la présence d’une bursite sous-acromiale cohérente avec la symptomatologie.

Figure 13 - Infiltrations kystiques para-articulaires sous contrôle scopique d’un kyste supra-condylien fémoral et d’un kyste rétro-tibial externe au genou.

typique d’arthropathie mécanique par hypersollicitation (typiquement chez le danseur classique), favorisée par une anomalie structurelle (queue longue de l’astragale voire os trigone accessoire). L’infiltration se déroule alors sur le versant le plus douloureux de l’arrière-pied, le plus souvent en postéro-médian, et l’on en profite pour injecter au contact 412

de la queue de l’astragale afin d’opacifier les deux articulations en cause (tibio-astragalienne et sous-astragalienne postérieure).

Si l’imagerie en coupes (idéalement une IRM) met en évidence une ténosynovite congestive du fléchisseur propre du gros orteil, l’on en profitera pour infiltrer sa gaine synoviale dans le même temps.

❚❚Infiltration de la graisse de Hoffa supéro-externe En cas d’instabilité latérale intermittente de rotule, l’on peut proposer une infiltration de la graisse de Hoffa supéro-externe, siège d’un conflit entre tendon rotulien et rebord antéro-externe de la trochlée externe, ainsi qu’en atteste la présence en IRM d’un œdème du Hoffa dans la zone de frottement. ❚❚Bursites D’autres conflits peuvent justifier de telles infiltrations des espaces de glissement : la bursite paraRhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

Infiltrations radioguidées en médecine sportive

condylienne externe dans le cadre d’un syndrome de l’essuie-glace (conflit entre condyle externe et tenseur du fascia lata).

D’autres bursites peuvent être infiltrées : les bursites para-tendineuses en avant de l’insertion distale du tendon d’Achille, autour des tendons de la patte d’oie, autour des tendons pelvi-trochantériens, notamment le psoas, autour de l’insertion distale du biceps au coude…

Figure 14 - Infiltration de la gaine du long biceps avec obtention d’une ténographie et d’une opaci-

Figure 15 - Infiltration de la bourse sous-acromio-

fication intra-articulaire gléno-hu- deltoïdienne dans le cadre d’un conflit sous-acro-

Au total, elle sont très précieuses en médecine du sport et nécessitent d’être pratiquées en milieu spécialisé, sous contrôle scopique et d’obéir strictement aux règles sus-citées. n

mérale dans le même temps.

mial antéro-supérieur chez un jeune nageur.

Mots-clés : Infiltrations radioguidées, Indication, Règles de bon usage, Sportifs

Pour en savoir plus • Wybier M, Gaudart S, Petrover D et al. Paraplegia complicating selective steroid injections of the lumbar spine. Report of five cases and review of the literature. Eur Radiol 2010 ; 20 : 181-9.

• Chazerain P, Thomas P. Revue critique des infiltrations cortisoniques du rachis cervical. In : Imagerie du rachis cervical. GETROA Opus XXVII. Paris : Sauramps Medical, 2000 : 175-84.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73

• Fauré X, Duveauferrier R, Ramée A. Abords percutanés radioguidés en pathologie ostéo-articulaire. Arthrographies, infiltrations, biopsies. Paris : Sauramps Medical, 1986.

• Teyssedou JP, Fritz P, Lellouche H. Glucocorticoïdes et anesthésiques locaux. In : Bardin T, Orcel P. Thérapeutiques rhumatologiques. Paris : Flammarion, 2007 : 59-76.

413

rendez-vous de l’industrie

Arthrose

A propos des compléments alimentaires à base de glucosamine

L

es laboratoires Effi-science ont fait le point sur les compléments alimentaires à base de glucosamine dans l’arthrose.

Selon les recommandations EULAR 2003 et 2004 sur la prise en charge optimale de la gonarthrose et de la coxarthrose, la prise en charge repose sur l’association de modalités thérapeutiques pharmacologiques et non pharmacologiques.

Parmi les traitements anti-arthrosiques d’action lente, l’OARSI donne la première place à la glucosamine dans ses recommandations de 2008 au niveau du genou et de la hanche. Les laboratoires Effi-science ont rappelé la présence de leur complément alimentaire Cartilamine® 1500, molécule obtenue à partir de la chitine extraite de la carapace des crustacées.

1 500 mg de glucosamine sulfate en une seule prise, procurent 100 % des apports journaliers, et la prise unique quotidienne facilite l’observance. La durée du traitement de fond recommandé est de 3 mois minimum. n

Rhumatismes inflammatoires

Annoncer et expliquer la spondylarthrite axiale

L’

annonce du diagnostic d’un rhumatisme inflammatoire est un véritable choc pour les patients. Des “consultations d’annonce” commencent à se mettre en place en France mais elles sont encore rares, disponibles seulement dans certains programmes d’éducation thérapeutique (ETP). Or, l’information, nécessaire à l’amélioration du niveau de connaissance des patients, reste l’un des piliers de l’ETP à côté du savoir-être et du savoir-faire. Le Dr Laurent Grange, rhumatologue au CHU de Grenoble et membre de la section ETP de la SFR, a rédigé un chevalet pédagogique intitulé “Annoncer et expliquer la spondylarthrite axiale”. Le choix des thématiques abordées a été le fruit d’une concertation avec des associations de patients (AFLAR, AFS) sur les points essentiels à expliquer à un patient qui vient récemment d’être diagnostiqué et pris en charge. Il a été réalisé avec le soutien financier d’Abbott. n

Association

Une carte de paiement prépayée “Fondation Arthritis MasterCard®”, pour financer la recherche

C

reaCard® a décidé de s’associer à la Fondation Arthritis afin de lui apporter son soutien en créant une carte de paiement prépayée aux couleurs de la Fondation. Pratique pour gérer l’argent de poche des adolescents, éviter d’emporter des espèces, partager de l’argent partout en France et à l’étranger

414

mais aussi sécuriser ses achats sur Internet, régler des frais dans un budget préétabli et voyager, la carte prépayée Fondation Arthritis MasterCard® sera vendue au prix de 29 € sur le site de la Fondation www.fondation-arthritis.org. Afin de soutenir la recherche médicale, CreaCard reversera 19 € - soit plus de 60 % du prix de la carte -à la Fondation, ainsi qu’une partie des frais d’utilisation de la carte. Valable deux ans, la carte peut être chargée jusqu’à 6 500 € et elle peut être utilisée auprès de plus 30 millions de commerçants dans le monde ainsi que dans les distributeurs automatiques de billets en France et à l’étranger, affiliés au réseau MasterCard®. n

Lupus

Etude de phase I/II IFN-K-001 : les résultats

N

éovacs® a annoncé les résultats définitifs très encourageants de son étude de phase I/II IFN-K-001 dans le lupus. L’analyse détaillée démontre la présence d’anticorps anti-interféron (IFNα) chez 100 % des patients ayant reçu l’IFNα-Kinoïde®. Elle confirme que l’administration de l’IFNαKinoïde®, notamment aux doses les plus élevées de 120 et 240 μg, diminue significativement (p = 0,0001) la surexpression des gènes liés à l’IFNα (signature Interféron) et ceux impliqués dans la maladie du lupus (signature lupus). Une nouvelle observation très importante, qui constituerait une première indication du rôle du Kinoïde® dans la réduction de la gravité des symptômes de la maladie : il existe une corrélation significative (p = 0,04) entre les taux d’anticorps anti-IFN et l’évolution favorable d’un marqueur biologique important de la maladie lupique, à savoir une augmentation du taux de complément C3. Il est également apparu une association très intéressante entre la diminution de la surexpression des gènes liés à l’interféron et une baisse des taux d’auto-anticorps anti-ADN, autre marqueur de la maladie lupique. n

Orthopédie

Une nouvelle gamme d’implants ­orthopédiques de genou pour réduire le risque allergique à long terme

P

our répondre à la problématique de l’allergie à certains métaux, B. Braun a développé un nouveau revêtement pouvant être apposé sur l’ensemble de ses gammes de prothèses totales de genou Aesculap®. Composé de 7 couches successives de matériaux, il agit comme une barrière entre l’organisme et l’alliage métallique Chrome-Cobalt qui compose habituellement les implants. Déjà commercialisée depuis quelques années dans plusieurs pays en Europe et dans le Monde, cette nouvelle gamme est désormais mise à la disn position des chirurgiens-orthopédistes en France.

Rhumatos • Décembre 2011 • vol. 8 • numéro 73