4 La néphropathie lupique Que retenir pour le rhumatologue ? n L’atteinte rénale est fréquente dans le lupus érythémateux systémique (LES), notamment dans certains groupes ethniques comme les patients asiatiques ou noirs. Elle touche entre 25 et 40 % des patients, et sa survenue est souvent précoce dans l’évolution de la maladie lupique, voire inaugurale.
La néphropathie lupique : est-ce grave docteur ?
La présence d’une atteinte rénale a une valeur pronostique majeure dans la maladie lupique. Même si la prise en charge thérapeutique actuelle permet d’éviter l’évolution vers la dialyse dans la grande majorité des cas, la présence d’une insuffisance rénale modérée ou d’un syndrome glomérulaire chronique va avoir un retentissement important sur la survie du patient à long terme (1). On sait ainsi que les patient(e)s ayant une néphropathie lupique ont un taux de survie à 20 ans de 30 % inférieur à celui des patient(e)s sans atteinte rénale (2). Cette surmortalité est probablement multifactorielle, reflétant possiblement une maladie systémique plus sévère ou une immunosuppression plus lourde (et donc plus de complications infectieuses). Elle est aussi vraisemblablement liée à une surmorbidité cardiovasculaire (CV) secondaire à l’insuffisance rénale, puisqu’il est désormais bien établi que la maladie CV est la première cause de mortalité au cours du lupus mais surtout que la dysfonction rénale représente un facteur de risque CV tout aussi important que le diabète *Service de néphrologie, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. alexandre.karras@egp. aphp.fr
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Dr Alexandre Karras* ou le tabagisme (3). Ces données expliquent l’importance du dépistage de la néphropathie mais aussi de sa prise en charge spécifique précoce, permettant de limiter les conséquences à long terme sur les plans fonctionnel et vital.
Quand y penser et comment la dépister ?
Il n’y a aucun marqueur immunologique pouvant prédire la survenue de la néphropathie au cours du lupus. Il faut néanmoins souligner le fait qu’elle atteint le plus souvent les lupus florides au plan extra-rénal, avec présence fréquente (mais inconstante) d’anticorps anti-Sm et anti-C1q ainsi que d’une consommation du complément.
Quels sont les signes ?
Les signes de néphropathie sont souvent frustres. Le syndrome de néphropathie glomérulaire chronique, associant protéinurie de faible débit (< 3 g/24 h), hématurie microscopique et insuffisance rénale lentement progressive est le tableau le plus fréquent. On peut toutefois rencontrer des tableaux plus “bruyants”, avec des œdèmes qui révèlent un syndrome néphrotique (protéinurie > 3 g/24 h, hypoalbuminémie < 30 g/l) ou une
insuffisance rénale aiguë en rapport avec une glomérulonéphrite rapidement progressive. La survenue d’un accident thrombo-embolique au cours d’un LES doit bien sûr faire penser au syndrome des antiphospholipides mais aussi au syndrome néphrotique, circonstance caractérisée par une hypercoagulabilité sanguine. Pour finir, la constatation d’une hypertension artérielle récente et parfois sévère doit faire rechercher une néphropathie silencieuse ou une micro-angiopathie thrombotique associant anémie hémolytique mécanique, thrombopénie et dégradation aiguë de la fonction rénale, dans le cadre d’un SAPL ou d’un PTT.
Que faire en pratique ?
En pratique, toute poussée lupique doit amener à contrôler la présence d’une HTA, d’une insuffisance rénale (dosage de la créatininémie), d’une protéinurie ou d’une hématurie. Le rythme de surveillance dépend de l’activité du lupus et des antécédents, mais peut être résumé selon les recommandations de l’ACR (Tab. 1). La bandelette urinaire est un test de dépistage simple et peu coûteux, très sensible (mais peu spécifique), devant faire partie de l’examen clinique dans toutes les maladies systémiques. En cas de bandelette 139
DOSSIER
Le lupus systémique
Le lupus systémique
Tableau 1 - Rythme de surveillance des paramètres rénaux selon les recommandations de l’ACR (5).
DOSSIER
TA, bandelette urinaire
Créatininémie, protéinurie
LES sans antécédent de néphropathie
Tous les 3-6 mois
Tous les 6 mois
Néphropathie lupique active
Tous les mois
Tous les mois
Néphropathie lupique en rémission
Tous les 3 mois
Tous les 3 mois
Grossesse chez patiente avec néphropathie en rémission
Tous les mois
Tous les 3 mois
Tableau 2 - Classification ISN/RPS 2003 des glomérulonéphrites lupiques. Classe I
Glomérules normaux en microscopie optique mais dépôts mésangiaux en immunofluorescence
Classe II
Glomérules avec prolifération mésangiale et dépôts mésangiaux en immunofluorescence
Classe III
Glomérulonéphrite proliférative focale : moins de 50 % des glomérules sont atteints
Classe IV
Glomérulonéphrite proliférative diffuse : plus de 50 % des glomérules sont atteints
Classe V
Glomérulonéphrite extramembraneuse sans prolifération cellulaire
Classe VI
Glomérulosclérose avancée (> 90 % des glomérules détruits)
Dans les classes III et IV on distingue les formes actives (A), incitant à instaurer un traitement immunosuppresseur et les formes chroniques (C) le plus souvent cicatricielles et non évolutives.
urinaire positive, il est essentiel de vérifier l’ECBU (confirmant l’hématurie et écartant l’infection urinaire) mais aussi de quantifier la protéinurie. Il n’est désormais plus recommandé de réaliser un dosage de la protéinurie sur urines des 24 h ; un simple dosage du rapport protéinurie/créatininurie sur un échantillon urinaire matinal suffit pour apprécier la fuite protidique en s’affranchissant des erreurs d’échantillonnage. Quant à la mesure de la créatinine plasmatique, elle doit toujours être interprétée en fonction du contexte clinique, en la comparant aux chiffres antérieurs mais surtout en calculant le DFG estimé par la formule MDRD (qui tend actuellement à remplacer la classique formule de Cockcroft et Gault). Le clinicien devra s’alerter si la protéinurie est > 0,05 g/mmol de créatininurie ou si le DFG estimé est < 60 ml/min/1,73m2.
Est-ce que la biopsie rénale est incontournable ?
Toute anomalie inexpliquée de 140
Figure 1 - Néphropathie glomérulaire de classe IV (A) en microscopie optique (trichrome de Masson).
la protéinurie ou de la fonction rénale au cours de l’évolution d’un LES doit conduire à la réalisation d’une biopsie rénale, sauf contreindication absolue. Cette affirmation, chère aux néphrologues, a été reprise récemment dans les recommandations de l’ACR et de l’EULAR (4, 5) pour le dépistage et la prise en charge de la néph-
ropathie lupique. Ce geste, certes invasif, est essentiel pour étayer le diagnostic, établir le pronostic rénal et guider la thérapeutique. Elle permet essentiellement d’identifier le type de glomérulonéphrite lupique, parmi les 6 classes (Tab. 2) de la classification internationale actuelle (ISN/RPS 2003) (6). On distingue ainsi les GN lupiques Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88
Le lupus systémique
MMF (2-3 g/j) à préférer si sujet noir +Corticoïdes (bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j)
DOSSIER
Traitement de la néphropathie lupique proliférative active (classe III ou IV) CYC +Corticoïdes (bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j) Protocole Eurolupus (500 mg/15j pdt 3 mois) puis relais MMF ou AZA
Protocole NIH (1000 mg/30j pdt 6 mois)
EVALUATION A M6 NON AMELIORATION AMELIORATION
MMF (1-2 g/j) ou AZA (2 mg/kg/j) +Corticoïdes petites doses +Hydroxychloroquine
Switch MMF vers CYC ou CYC vers MMF AMELIORATION
NON AMELIORATION RTX ou Association MMF+ICN
MMF = Mycophénolate Mofétil, MP = Méthylprednisolone, CYC = Cyclophosphamide, AZA = Azathioprine, RTX = Rituximab, ICN = Inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus) Figure 2 - Prise en charge d’une néphropathie glomérulaire lupique proliférative active (adapté d’après les recommandations de l’ACR (5)).
de classe I et II, peu sévères et ne justifiant pas de traitement spécifique, les GN lupiques prolifératives de classe III et IV (Fig. 1) devant conduire à un traitement immunosuppresseur approprié, la GN lupique de classe V caractérisée par de simples dépôts extramembraneux de complexes immuns et pour finir la GN lupique de classe VI, qui est le stade terminal de la maladie rénale, ne pouvant désormais plus répondre à une quelconque intervention thérapeutique immunosuppressive. A côté des modifications glomérulaires, la biopsie rénale peut mettre en évidence des lésions interstitielles, telles une infilRhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88
tration satellite d’un syndrome de Sjögren ou des lésions vasculaires comme dans un syndrome des antiphospholipides (7) nécessitant un traitement spécifique.
matiquement décomposé en deux périodes : le traitement d’attaque (permettant la rémission de la maladie) et le traitement d’entretien (visant à diminuer le risque de récidive) (Fig. 2).
Traitement de la néphropathie lupique proliférative : où en est-on en 2013 ?
Le traitement d’attaque de la néphropathie lupique
Trente ans après les premières publications émanant de l’équipe du NIH (8), incitant à l’utilisation du cyclophosphamide dans la néphropathie lupique proliférative, plusieurs essais thérapeutiques ont permis de proposer d’autres solutions thérapeutiques. Le traitement de cette affection est sché-
Les corticoïdes restent la pierre angulaire du traitement d’attaque de la néphropathie lupique. Les protocoles “modernes” de ces dernières années tendent certes à proposer une décroissance plus rapide des stéroïdes dans les premiers mois de traitement, mais aucun essai n’a comparé à ce jour différents schémas d’administration de ces trai141
Le lupus systémique
DOSSIER
tements qui génèrent toujours beaucoup d’effets secondaires, notamment au plan métabolique et phosphocalcique. ❚❚Cyclophosphamide L’adjonction d’un immunosuppresseur est considérée comme incontournable dans les glomérulonéphrites lupiques prolifératives actives (classe III et IV). Les fortes doses de cyclophosphamide proposées par Boumpas et le groupe du NIH (8) dans les années 1980 (1g/m2/mois pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant 2 ans) ont progressivement été remplacées par un schéma allégé, nommé Eurolupus (9). Ce nouveau schéma d’attaque de la néphropathie lupique, comportant 6 bolus de cyclophosphamide à 500 mg sur une durée de 3 mois, a montré une efficacité comparable au protocole classique, tout en réduisant la dose cumulée de cytotoxiques et en diminuant le risque de gonadotoxicité. ❚❚Mycophénolate Mofétil L’arrivée néanmoins de nouvelles molécules, et notamment du Mycophénolate Mofétil (MMF), a permis d’envisager un traitement ne comportant plus du tout d’agent cytotoxique. Nous disposons désormais de plusieurs études démontrant que le MMF est au moins équivalent au cyclophosphamide dans cette indication, voire supérieur dans certains groupes ethniques comme le patient noir ou latinoaméricain (10). Il doit néanmoins être prescrit à bonnes doses (3 g/ jour), en vérifiant la bonne absorption du produit et en gardant en tête qu’il expose à une toxicité digestive et des risques infectieux non négligeables. Le cyclophosphamide garde pour l’instant une place dans les néphropathies les plus sévères, avec insuffisance rénale aiguë, no142
tamment chez les patientes ayant déjà procréé et ne cumulant pas des doses élevées de ce produit. ❚❚Rituximab et belimumab A la lumière des premières séries rétrospectives non contrôlées publiées, le rituximab semblait également assez prometteur dans cette indication (11). L’étude LUNAR a toutefois été assez décevante, montrant que la déplétion lymphocytaire B par rituximab, ajoutée au traitement par corticoïdes et MMF, n’augmentait pas le pourcentage de patientes en rémission de la néphropathie après un an de traitement (12). Ce traitement est pour le moment réservé aux formes réfractaires aux autres immunosuppresseurs, en attendant d’autres études avec le rituximab dans le lupus. Quand aux autres biothérapies, notamment le belimumab, nous ne disposons actuellement d’aucune donnée quant à son efficacité dans la néphropathie lupique.
Le traitement d’entretien de la néphropathie lupique
Au décours du traitement d’attaque de la néphropathie et après l’obtention d’une rémission, un relais doit être pris pour une durée d’au minimum 2 à 3 ans, avec un traitement immunosuppresseur dont le but est d’éviter la récidive de la maladie rénale. ❚❚Quels sont les médicaments ? Ce traitement comporte habituellement des faibles doses de corticoïdes, de l’hydroxychloroquine mais aussi un agent immunosuppresseur. L’essai Eurolupus a montré que l’azathioprine (à la dose initiale de 2 mg/kg/j) était tout aussi efficace que l’administration trimestrielle de cyclophosphamide proposée dans le schéma du NIH, avec une bien moindre toxicité au plan ovarien et carcinologique (9).
Quant à la place du MMF dans le traitement d’entretien, elle reste débattue. Dans l’essai européen MAINTAIN, il n’a pas montré d’avantage en comparaison avec l’azathioprine dans la prévention de la rechute (13). Par contre la publication récente des résultats de l’étude ALMS suggère que le MMF est légèrement supérieur à l’azathioprine (14). Cette discordance provient peut-être du fait que cette dernière étude a inclus un nombre plus important de patients non caucasiens, qui pourraient avoir une meilleure réponse au MMF. ❚❚Précautions et durée Lors du choix de la molécule à utiliser dans le traitement d’entretien, il faut également garder en mémoire le fait que le MMF est un médicament tératogène, et qu’il doit être arrêté avant toute grossesse, contrairement à l’azathioprine qui ne confère pas de risque fœtotoxique. Quant à la durée du traitement d’entretien, il n’existe à ce jour aucun essai publié étudiant la durée optimale de prescription de ces molécules, qui comportent malgré tout un risque infectieux au long cours. Une étude française (WIN-lupus), actuellement en cours, répondra peut-être à cette question importante en pratique quotidienne. ❚❚L’importance du traitement symptomatique Dans tous les cas, la prise en charge de ces patients doit également comporter un traitement symptomatique, notamment en cas de dysfonction rénale résiduelle. La prescription d’un agent antihypertenseur et anti-protéinurique de type IEC ou ARA2, mais aussi l’optimisation des paramètres métaboliques (diabète, dyslipidémie, surcharge pondérale) est essentielle pour la néphroprotection Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88
Le lupus systémique
phosphocalciques, hématologiques) nécessitent pour ces patients une approche multidisciplinaire et une collaboration active entre internistes, rhumatologues, dermatologues et néphrologues. n
Mots-clés : Lupus systémique, Néphropathie lupique, Traitements, Prise en charge, Diagnostic
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au long cours, et ceci même si la maladie immunologique est bien contrôlée. Par ailleurs, la détection et le traitement spécifique des complications de la maladie rénale chronique (troubles ioniques,
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