Rh88 p144a148 cor

L’essentiel sur Le lupus systémique

DOSSIER

5 Le risque cardiovasculaire Comment l’évaluer et le prendre en charge ?

Pr Yannick Allanore*

Introduction Le lupus systémique est une maladie systémique qui peut être de mauvais pronostic en raison de ses complications d’organe. Toutefois, grâce aux progrès dans l’utilisation des immunosuppresseurs, des agents anti-infectieux et des traitements d’atteintes d’organes spécifiques, la survie s’est améliorée. Une méta-analyse portant sur environ 20 000 malades a confirmé ces progrès en montrant un pourcentage de survie globale à 5 ans passant de 75 % dans les années 1950 à 93 % puis 95 % dans les années 1990 et 2000 (1). Toutefois, les progrès connaitraient un plateau suggérant que de nouveaux domaines sont les déterminants actuels de la surmortalité au cours du lupus. Les principaux facteurs identifiés dans cette métaanalyse comme pesant négativement sur la mortalité sont l’atteinte rénale et les manifestations neuropsychiatriques. Par contre, les manifestations cardiovasculaires et les infections ne sont péjorativement associées dans ce travail. Ce dernier point pourrait découler de la méthodologie de ce travail qui prend en compte la mortalité globale au terme du suivi des malades. D’autres travaux ont suggéré par des analyses à différents temps de suivi, et pas seulement au terme de ce dernier, une distribution bimodale au cours du lupus avec i) des décès par atteintes rénales ou infections dans les premières années de la maladie ii) plus tardivement, les complications cardiovasculaires seraient au premier plan. Les atteintes cardiaques peuvent entrer dans le cadre spécifique de la maladie avec des péricardites, myocardites, troubles électriques, valvulopathies et vascularites. Toutefois, cet article porte uniquement sur l’athérome accéléré, ses déterminants et sa prise en charge, qui semble en cause dans la surmortalité tardive qui pourrait devenir de plus en plus préoccupante avec l’amélioration de la prise en charge des complications précoces. Les aspects méthodologiques les plus récents seront détaillés.

Evènements cliniques athéromateux non fatals

De nombreuses études de suivi de cohortes ou cas-contrôles ont montré une augmentation du risque d’infarctus du myocarde au cours du lupus systémique. Le risque le plus élevé est souvent rapporté pour les malades les plus jeunes suggérant un risque d’athé-

*Université Paris Descartes, Hôpital Cochin (Rhumatologie A) et INSERM U1016, Paris

144

rome accéléré en relation avec la maladie. Par exemple, une étude suédoise a rassemblé presque 300 cas venant d’une région limitée de ce pays (2). Le suivi assez exhaustif à 7 ans a montré les résultats suivants en comparaison de la population générale : le ratio d’incidence standardisée pour les évènements cardiovasculaires était globalement de 1,27 (IC95 % : 0,82-1,87) mais il était de 8,00 (IC 95% : 1,65-23,38) pour les femmes âgées de 40 à 49 ans.

Concernant spécifiquement les

infarctus du myocarde, le SIR global était de 2,31 (IC95 % : 1,34-3,7), de 1,75 (IC95 % : 0,84-3,22) pour les femmes et de 8,7 (IC95 % : 1,131,4) pour les femmes entre 40 et 49 ans.

Dans la très connue Nurses’ Health Study qui a porté sur 119 332 femmes suivies 28 ans, l’incidence d’évènements cardiovasculaires chez les femmes sans évènement antérieur a montré l’apparition de 8 169 évènements cardiovasculaires et 148 cas incidents de lupus systémique (3).

Après ajustements pour de nombreux facteurs confondants, le risque relatif d’évènements cardiovasculaires chez les femmes avec lupus comparées aux contrôles était de 2,26 (IC 95% : 1,45-3,52) et celui d’infarctus du myocarde de 2,25 (IC 95% : 1,37-3,69). Les limites de cette étude sont toutefois l’âge avancé des malades lupiques (en moyenne 53 ans) et l’inclusion uniquement d’individus de race blanche.

Dans cette même étude le risque d’accident vasculaire cérébral était de 2,29 (IC95 % : 0,85-6,15).

D’autres études ont montré que pour ce risque également, il était plus significatif pour les malades les plus jeunes. Il n’y a pas de travaux qui portent spécifiquement sur le risque d’artérite des membres inférieurs mais quelques études signalent des formes précoces qui confortent l’hypothèse d’athérome accéléré au cours du lupus systémique.

Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

Mortalité cardiovasculaire

De nombreuses études ont montré une surmortalité d’origine cardiovasculaire au cours du lupus systémique. Par exemple, des données suédoises assez exhaustives basées sur des registres hospitaliers, ce qui sélectionne toutefois les formes les plus graves de lupus, ont montré un SMR global (période 19641994, 4 737 malades comparés à la population générale suédoise) de 3,63 alors qu’il était de 2,97 pour toute cause cardiovasculaire et de 3,03 pour les infarctus mortels (4). Grâce à ce suivi prolongé, les auteurs ont analysé les changements de mortalité selon les causes et confirmé l’absence de progrès pour la mortalité cardiovasculaire alors que dans le même temps les causes rénales et infectieuses régressaient. Il est cependant possible que les progrès obtenus dans les atteintes rénales contribuent à augmenter relativement le risque cardiovasculaire car ces malades sévères, vivant plus longtemps, pourraient être particulièrement à risque d’athérome.

Cette hypothèse est soutenue par exemple par un travail sur le devenir de malades avec lupus et glomérulonéphrite ayant reçu une greffe rénale. La comparaison de 77 malades avec lupus transplantés (87 transplantations) à des contrôles également transplantés mais dans d’autres contextes a montré des taux de survie chez les malades lupiques à 1, 5 et 10 ans de 94 %, 83 %, et 71 % contre 96 %, 92 %, et 85 % (P = 0,018) chez les contrôles. De plus, les évènements cardiovasculaires sont, de façon marquée, la principale cause de décès dans le groupe lupique (67 % versus 40 % ; P = 0,03). Dans le même temps, la survie des greffons était quant à elle similaire dans les 2 groupes (5). Une synthèse de la littérature présentée sous forme de Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

plusieurs méta-analyses, conforte ces résultats en estimant la surmortalité cardiovasculaire globale, par infarctus ou par accident vasculaire cérébral à 2 voire 3 en insistant sur un risque à distribution bimodal, chez les patients jeunes mais également chez ceux avec un âge avancé.

Ceci suggère un risque “aigu” en relation avec l’activité de la maladie puis un risque plus tardif vraisemblablement lié à l’accumulation des dégâts (6).

Facteurs de risque classiques et déterminants de l’athérome Age

Un âge avancé est de façon récurrente un prédicteur du risque d’évènements cardiovasculaires.

Ainsi, dans un travail portant sur 182 malades lupiques (âge moyen 44 ans) vierges d’évènements cliniques, le suivi après plus de 8 ans en moyenne a révélé 24 (13 %) premiers évènements cardiovasculaires (7). Dans un modèle univarié, l’âge était le facteur prédictif le plus fort (HR : 2,3 ; IC95 % : 1,7-2,1). L’âge médian pour tout évènement cardiovasculaire était de 64 ans (41-85), de 61 ans (41-85) pour un infarctus du myocarde et de 65 ans (58-69) pour un décès d’origine cardiovasculaire. Parmi les facteurs de risque traditionnels, seuls l’âge et le tabagisme étaient prédicteurs. En analyse multivariée, l’âge, la présence d’anticorps antiphospholipides, des marqueurs d’agression endothéliale et l’absence de thrombopénie étaient prédicteurs.

Genre

Alors que la majorité des cohortes montre sans ambiguïté une prédominance féminine au cours du lupus, le risque cardiovasculaire

est augmenté chez les malades de sexe masculin, comme dans la population générale. Ces résultats souffrent parfois d’une faiblesse statistique étant donné la faible représentation des hommes dans les cohortes. Toutefois, dans une cohorte de 1 249 malades lupiques suivis entre 2000 et 2008, 97 évènements cardiovasculaires chez 72 patients ont été identifiés (8).

Ils incluent 13 cas d’infarctus du myocarde, 15 d’angine de poitrine, 24 d’insuffisance cardiaque, 8 d’artérite des membres inférieurs, 13 d’ischémie transitoire et 23 d’accident vasculaire cérébral.

Cinquante évènements ont été attribués à l’activité de la maladie et 31 à des accidents liés à l’athérosclérose. Les facteurs associés au risque d’athérosclérose sont détaillés dans le tableau 1. En analyse multivariée, seuls le sexe masculin (OR 3,7 ; IC 95 % : 1,4–9,5) et l’âge avancé (OR : 1,1 ; IC95 % : 1,05-1,1) étaient prédicteurs (Tab. 1).

Dyslipidémie

Plusieurs études de cohorte ont montré que l’hypercholestérolémie était à risque d’évènements cardiovasculaires. D’autres travaux ont porté sur des critères intermédiaires comme la présence de plaques carotidiennes. Ainsi, à partir d’une série de 250 femmes lupiques et de 122 témoins, les relations entre différentes fractions lipidiques ou hormones régulatrices de ce métabolisme et la présence de plaques carotidiennes ont été étudiées (9 ; Tab. 2). La leptine circulante apparaît comme associée à un sur-risque, tout comme certaines fractions de HDL. Les limites de cette étude sont l’aspect transversal et aussi l’utilisation d’un critère intermédiaire, toutefois couramment utilisé. Cependant, elle approche au-delà des fractions lipidiques simples, le rôle possible des relations inflam145

DOSSIER

L’essentiel sur Le lupus systémique

L’essentiel sur Le lupus systémique

DOSSIER

mation, stress oxydant, dyslipidémie et métabolisme lipidique. Il est probable que dans l’ambiance inflammatoire et immunitaire du lupus, comme dans de nombreuses maladies systémiques, certaines fractions lipidiques oxydées aient un rôle délétère particulier. Ceci pourrait appeler des interventions thérapeutiques spécifiques.

Tableau 1 - Comparaison des caractéristiques des malades lupiques avec ou sans évènements cliniques athéroscléreux (Urowitz et al., 2010 (8)).

Hypertension

La prévalence de l’hypertension est augmentée au cours du lupus. Il est cependant difficile d’établir s’il s’agit de formes essentielles, de formes favorisées par les traitements ou les complications de la maladie avec au premier chef l’atteinte rénale.

D’autres études ont utilisé le paramètre, utilisation d’un anti-hypertenseur pour montrer des associations. Toutefois, globalement, les OR obtenus sont assez faibles, en général entre 1 et 2. Une des limites méthodologiques est l’utilisation du statut au départ de la période d’observation, sans suivi prospectif de ce risque. Un travail récent a abordé ce point en analysant de façon prospective et sériée les valeurs de pression artérielle et les concentrations lipidiques pour prédire le risque cardiovasculaire dans la cohorte de Toronto. Le suivi de 991 malades a duré en moyenne plus de 7 ans et les mesures biologiques et de pression ont été réalisées en moyenne 19 ± 19 fois ; pendant ce suivi, 86 évènements coronaires sont survenus (10). Dans un premier modèle prenant en compte la première valeur de pression artérielle systolique ou la moyenne des 2 premières mesures, la pression artérielle n’était pas prédictive d’accidents coronariens. Dans ces modèles, le sexe masculin (HR : 2,01 ; P : 0,02 pour première mesure et HR : 2,04 ; P : 0,02 pour la moyenne des 2 mesures), l’âge (HR : 1,05 ; P < 0,0001), le SLEDAI (HR : 1,03 ; P : 0,01) à l’inclusion, et l’utilisation de corticoïdes (HR : 2,73 pour modèle première mesure 146

A l’inclusion

Patients avec évènements athéromatheux

Autres patients

22

615

Blancs (%)

17 (77)

328 (53)

0,03

Hommes (%)

9 (41)

72 (12)

< 0,0001

Age (années)

54,6 ± 13,1

34,6 ± 13,7

< 0,0001

Hypertension

14 (74)

197 (32)

0,002

Obésité

12 (57)

163 (28)

0,004

Tabagisme

14 (64)

225 (37)

0,01

Histoire vasculaire familiale

9 (43)

117 (20)

0,02

Hypercholestérolémie

12 (55)

228 (37)

0,1

Diabète

2 (10,5)

14 (2)

0,08

Corticoïdes

17 (77)

417 (68,5)

0,4

Anti-paludéens

16 (73)

386 (63,5)

0,4

Immunosuppresseurs

6 (27)

227 (37)

0,3

SLEDAI (score d’activité)

3,32 ± 3,09

5,53 ± 5,63

0,1

SLEDAI à 2 ans

3,02 ± 3,11

4,15 ± 3,78

0,1

Nombre de malades

Valeur de P

Tableau 2 - Analyse en régression logistique des relations entre lupus et présence de plaques d’athérome carotidiennes (McMahon et al. (9)).

Variables

OR

IC 95 %

Valeur P

Quartile le plus élevé de leptine

2,8

1,07-7,4

0,03

HDL pro-inflammatoire

12,8

3,5-47,1

< 0,001

Age

1,1

1,07-12

< 0,001

Hypertension

3,0

1,1-7,7

0,01

Tabagisme actif

7,7

1,4-44,0

0,03

Histoire de dyslipidémie

3,7

0,98-9,0

0,06

Diabète

2,0

0,2-17,2

NS

Indice de masse corporelle

1,01

0,94-1,1

NS

Antériorité cardiovasculaire

0,54

0,2-2,6

NS

Ethnie non-caucasienne

1,9

0,7-4,9

NS

Prednisone >20 mg/j (au moins une fois)

2,4

0,7-8,0

NS

Durée de la maladie

1,05

0,98-1,1

NS

Indice activité SDI

0,8

0,5-1,2

NS

et 2,74 pour modèle de moyenne sur 2 mesures, P : 0,03) étaient associés à des évènements coronariens.

L’utilisation de modèle temps-dépendant, prenant en compte plus de mesures, a montré que la pression artérielle systolique pouvait être prédictive mais avec des valeurs assez faibles (moyenne de toutes les mesures HR : 1,025 ; P : 0,004). Cette

méthode montre l’intérêt potentiel de mesures sériées mais tend aussi à montrer un faible poids pour l’hypertension artérielle.

Tabac

Les travaux réalisés montrent sans ambiguïté une association entre tabagisme, évènements cliniques et mortalité cardiovascuRhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

laire au cours du lupus. Ceci a été montré dans les travaux précédemment cités (Tab. 1 et 2). Dans la cohorte PROFILE qui comprend 1 333 malades lupiques venant de 5 centres américains, la survenue d’un premier évènement artériel a été analysée (123 malades-9,8 %) (11). Le tabac est apparu comme un facteur de risque fortement associé à une survenue rapide d’évènement clinique (HR = 2,20, IC95 % : 1,40-3,46) ; dans le même modèle, l’âge (HR = 1,04, IC95 % : 1,03-1,06) et un polymorphisme du gène CRP étaient associés (HR = 1,91, IC95 % : 1,04-3,49).

Relation avec l’activité et les traitements de la maladie Score SLEDAI

Il est indiscutable que les facteurs de risque cardiovasculaires contribuent au risque d’athérome accéléré, mais ils ne suffisent pas à expliquer la totalité du sur-risque et beaucoup de travaux ont montré que des facteurs propres à la maladie étaient impliqués. L’activité mesurée souvent par le score SLEDAI a souvent été identifiée par des études anciennes mais plusieurs travaux récents ne l’ont pas trouvée comme facteur de risque en analyses multivariées (8, 9). Néanmoins, dans le travail suédois (2), une score SLEDAI élevé et des anticorps anti-cardiolipine prédisaient des évènements cliniques, même après ajustements pour l’âge ou l’antériorité cardiovasculaire ou différents facteurs de risque classiques. Toutefois, certaines critiques s’adressent à la faible sensibilité au changement de ce score. La durée de la maladie a été suggérée par certains travaux mais sans données consensuelles et par ailleurs, cette variable est fortement liée à l’âge qui, lui, est Rhumatos • Mai 2013 • vol. 10 • numéro 88

très souvent identifié comme facteur de risque indépendant d’évènements cardiovasculaires.

Signes neuropsychiatriques

Parmi les manifestations à risque de la maladie, plusieurs travaux rapportent que les signes neuropsychiatriques sont prédicteurs d’évènements cardiovasculaires.

Dans la cohorte PROFILE (11), des signes de psychose et l’épilepsie étaient prédicteurs. Dans une cohorte internationale (Systemic Lupus International Collaborating Clinics - SLICC) constituée dans les années 2000 (12), des manifestations neuropsychiatriques augmentaient de presque 4 fois le risque de survenue d’évènements cliniques cardiovasculaires. La limite de cette approche est que cette atteinte dans la maladie signe une forme nettement plus sévère et surtout un recours en général à forte dose aux corticoïdes. Le lien direct n’est donc pas simple à établir. Comme déjà évoqué, les antiphospolipides sont connus pour augmenter le risque cardiovasculaire. De nombreuses études ont montré un risque indépendant, pour les différents évènements cardiovasculaires (2, 6). Dans la suite du premier travail (9), Gustafsson et al. ont étudié 208 malades lupiques inclus entre 19951999 et suivis jusqu’à 12 ans. Les causes de décès ont été particulièrement étudiées ainsi que les paramètres vasculaires y compris biologiques pouvant être prédictifs.

Il y a eu 42 décès, à un âge moyen de 42 ans (SMR 2,4 ; IC 95 % : 1,73,0) dont la moitié était d’origine cardiovasculaire. Les analyses multivariées sont présentées dans le tableau 3 et le poids des anti-phospholipides y est particulièrement clair (13).

Traitements

L’étude des traitements est rendue délicate par le biais d’indi-

cations. Les malades les plus sévères reçoivent de fortes doses de corticoïdes alors que les formes mineures seront traitées par hydroxychloroquine. De plus, alors que les corticoïdes réduisent fortement et rapidement l’activité inflammatoire de la maladie, ils induisent également des perturbations métaboliques et cardiovasculaires qui augmentent directement le risque vasculaire.

Nikpour et al. ont montré une augmentation du risque en relation avec l’utilisation des corticoïdes (risque indépendant multiplié par 2 pour infarctus du myocarde et décès) mais d’autres études n’ont pu le confirmer (Tab. 1 et 2). Un autre élément de discussion repose sur la façon de mesurer l’exposition entre une prise, une dose moyenne, une aire sous la courbe de la prise... Si les effets bénéfiques de l’hydroxychloroquine ont bien été montrés sur le profil lipidique ou la glycémie, son rôle sur les évènements cardiovasculaires n’a pas été démontré de façon reproductible.

Conclusion

Ces données démontrent un sur-risque cardiovasculaire par athérome accéléré au cours du lupus systémique. La distribution semble bi-modale avec un risque important chez les malades, les plus jeunes à maladie active puis, plus tardivement, lorsque le vieillissement modifie et amplifie les dégâts antérieurs. Les facteurs de risque conventionnels contribuent au risque et ils doivent être traqués et traités selon les principes appliqués à la population générale. Il est toutefois difficile d’aller plus loin à ce stade et les parallélismes proposés avec le diabète par certains ne sont pas totalement fondés. Un exemple de prudence avant d’être plus proactif provient de l’essai randomisé 147

DOSSIER

L’essentiel sur Le lupus systémique

L’essentiel sur Le lupus systémique

Tableau 3 - Modèle de Cox multivarié avec ajustements pour l’âge, les antériorités vasculaires et le marqueur rénal cystatin C (208 patients).

DOSSIER

Mortalité globale Valeur P

HR (IC95 %)

0,008

4,1 (1,4-17,3)

Tabac Score d’activité (SLICC > 1)

Mortalité cardiovasculaire

Mortalité non cardiovasculaire

Valeur P

HR (IC95 %)

0,02

3,4 (1,3-9,2)

Anticorps anti-β2GP1

0,03

3,4 (1,2-9,7)

Anticorps anti-phospholipides

0,05

2,8 (1,0-8,2)

Auto-anticorps de Sjögren Warfarine

0,05

3,4 (1,0-10,4)

0,02

1,6 (1,1-2,3)

Valeur P

HR (IC95 %)

0,05

5,6 (1,0-103,6)

0,02

1.3x10-6 (0-0,7)

CRP ultra sensible

0,04

1,3 (1,0-1,6)

Fibrinogène

0,04

3,7 (1,0-13,1)

0,05

6,7 (1,0-45,4)

α-1-antitrypsine

0,007

2,7 (1,3-5,2)

0,004

4,3 (1,6-10,7)

Soluble vascular cell adhesion molecule 1 (sVCAM1)

0,05

2,7 (1,0-6,7)

qui a étudié après 2 ans l’effet des statines sur des critères intermédiaires d’athérome (14). Contre toute attente, cet essai s’est avéré négatif et il n’y a pas lieu actuellement de généraliser les statines chez les malades lupiques. Il faudra attendre d’autres essais, chez d’autres malades, et peut-être avec des critères de jugement différents voire de nouvelles molécules.

0,02

5,3 (1,3-19,3)

Le deuxième versant est celui de l’activité de la maladie car il est établi que les malades actifs et/ou sévères génèrent des lésions vasculaires faisant le lit de l’athérome accéléré. Il faut viser la dose la plus adaptée de corticoïdes et l’effet des immunomodulateurs devra être analysé aussi sur le risque vasculaire. Enfin, les anti-phospholipides, ont une place particulière

au cours du lupus et concernant le risque vasculaire, global, et d’athérome en particulier, des travaux complémentaires sont nécessaires pour guider les pratiques et les traitements. n

Mots-clés : Lupus systémique, Risque cardiovasculaire, Athérome, Signes neuropsychiatriques

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