Journées nationales de rhumatologie 2013
Os, système nerveux et cartilage Session commune avec la Société française de biologie des tissus minéralisés (SFBTM) n Pour la première fois lors des Journées Nationales de Rhumatologie, une session a été organisé avec la SFBTM. Trois interventions ont eu lieu ayant pour thème les liens entre l’os et le système nerveux central, et l’os et le cartilage.
Nouveaux liens entre os et SNC
Interactions os et cartilage
(Dr Florent Elefteriou, USA)
(Pr Martine Cohen Solal, Paris)
Les neuropeptides et leurs récepteurs, régulant in vivo la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes, confirment la nature homéostatique du remodelage osseux. Le tissu osseux est sous la dépendance du système sympathique, notamment en cas de perte osseuse (ostéoporose, os tumoral) ; à l’inverse, la perturbation du système sympathique induit chez la souris un gain de masse osseuse. Les récepteurs β2adrénergiques (β2AR) sont stimulés au niveau des ostéoblastes soumis aux cortisoniques, avec, de plus, une accumulation d’AMP cyclique induite par l’isoprotérénol. Les stéroïdes favorisent la réactivité des ostéoblastes différenciés à la stimulation adrénergique par l’intermédiaire du β2AR/ RANKL. La perte osseuse induite par les corticoïdes pourrait être en relation avec une sensibilité accrue des cellules osseuses à l’effet inhibiteur des nerfs sympathiques sur la formation osseuse ou leur effet stimulant sur la résorption osseuse.
L’arthrose atteint 10 % de la population. Depuis 2006, on sait qu’il existe des interactions entre os et cartilage, ménisques, capsule et synoviale. La libération dans l’articulation de produits de dégradation, de cytokines renforçant l’activation des synoviocytes et des macrophages, conduisent à une différentiation, puis à l’apoptose des cellules. Les lésions osseuses médullaires, facteur prédictif le plus important dans la survenue de l’arthrose, rapprochent l’arthrose et l’ostéoporose. La DMO à différents sites est diminuée en cas d’arthrose. La diminution transitoire du volume osseux, l’augmentation des espaces intertrabéculaires et de l’ostéoclastogénèse précèdent un processus de reformation osseuse. L’injection d’alendronate prévient la dégradation du cartilage ; l’injection d’ostéoprotégérine évite les détériorations cartilagineuses chez la souris. In vivo, l’arthrose et la résorption osseuse ont été analysées dans l’étude KOSTAR, chez 2 438 patients de 60 ans, arthrosiques, avec un interligne de 2 à 4 mm. Un traitement de 2 ans par risédronate n’a eu aucun effet sur la douleur, ni sur
*Rhumatologue, Griselles
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Dr Michel Bodin* l’interligne articulaire, mais il a été noté une diminution urinaire des marqueurs de dégradation du cartilage. La quantité (volume osseux) et la qualité de l’os sous-chondral (nombre et architecture des travées), la minéralisation et l’élasticité de la matrice influent sur la destruction articulaire. Le rôle des cytokines agissant sur l’os, tel le RANKL, a été mis en évidence par l’injection d’ostéoprotégérine (OPG), qui, inhibant le RANKL, diminue le remodelage osseux et prévient la dégradation du cartilage. Le rôle de l’ostéophyte a fait également l’objet de travaux. A partir de la synoviale, la réactivation des cellules souches majore la formation hypertrophique osseuse. Le système Wnt serait l’un des pivots de la régulation os/cartilage. L’activation des agonistes et antagonistes de ce système modifierait l’homéostasie du métabolisme ostéo-cartilagineux.
Effets des traitements à visée osseuse au cours de l’arthrose (Pr Francis Berenbaum, Paris)
Bisphosphonates
Le risédronate à 15 mg/j, administré pendant 1 an, améliore la douleur et la fonction de 284 arthrosiques, sans Rhumatos • Septembre 2013 • vol. 10 • numéro 90
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modification de l’interligne, avec une diminution des marqueurs de résorption. L’étude KOSTAR, déjà citée, est cliniquement négative, malgré une diminution des marqueurs de dégradation. Le zolédronate, chez des arthrosiques sévères, diminue les lésions de l’os sous-chondral.
Vitamine D
Pas d’effet favorable dans une étude récente.
Ranélate de strontium
Sur plus de 1 600 patients, effet favorable sur le pincement articulaire à la dose de 1 g et 2 g, effet sur la douleur à 2 g seulement.
THS
Résultat négatif chez 1 000 patientes.
Calcitonine orale
Chez 1 000 malades, petite diminution du Womac, pas d’action sur l’interligne.
La mise au point de traitements susceptibles de passer de l’os souschondral vers le cartilage constitue une perspective d’avenir. L’identification récente du TGF-β constituerait une piste intéressante, tant pour la connaissance physiologique de l’arthrose que pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. n
Raloxifène, tériparatide, inhibiteurs de cathepsine K
Données pré-cliniques encourageantes.
Mots-clés : Os, Cartilage, Système nerveux central, arthrose
Tissu osseux et graisse Suite de la session commune réunissant rhumatologues de la SFR et chercheurs de la SFBTM n La seconde partie de cette session était consacrée aux liens unissant l’os et le tissu adipeux. Trois aspects particuliers de ce thème en plein essor ont été abordés.
Adipocytes médullaires et vieillissement osseux (Pr Pierre Marie, Paris)
La transformation adipeuse de la moelle osseuse avec le vieillissement est un phénomène naturel, connu de longue date, qui prédomine dans les diaphyses des os longs. La transformation de la moelle rouge en moelle jaune est corrélée à la perte osseuse avec l’âge. Certains *Chef du service de rhumatologie, CHU de Poitiers **Directeur de l’unité EA 4490 (physiopathologie des maladies inflammatoires osseuses), Boulogne-sur-mer
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Pr Françoise Debiais* et Pr Pierre Hardouin** facteurs de transcription jouent un rôle important dans la modification de l’adipogénèse médullaire, notamment PPARγ2, qui, à partir des cellules stromales médullaires, va permettre la différenciation progressive vers l’adipogenèse, alors que RUNX2 contrôle la différenciation des mêmes cellules vers la voie ostéoblastique. Chez la souris, il a bien été montré que la stimulation de PPARγ2 (par la rosiglitazone) augmente l’adipogenèse et induit une perte osseuse et que l’expression de PPARγ2 augmente avec l’âge dans l’os.
Pourquoi PPARγ2 augmente-til avec l’âge ?
Plusieurs raisons sont évoquées. L’une des plus importantes est probablement l’accumulation des lipides oxydés, qui sont des activateurs de PPARγ2, conduisant à l’augmentation de l’adipogenèse, mais qui ont aussi un effet antiostéoblastique et inhibent la voie de signalisation Wnt. De plus il existe des variations d’hormones sexuelles, en particulier des œstrogènes, qui sont des inhibiteurs de PPARγ2 (il existe une accumulation des adipocytes chez les souris 201
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ovariectomisées) ; les œstrogènes agissent, en partie, par l’intermédiaire de facteurs de croissance tels que TGFβ. Par ailleurs, il existe une diminution progressive de TGFβ avec l’âge, le TGFβ étant un inhibiteur de PPARγ2. Des variations de signalisation liée au TGFβ, mais aussi de la voie des BMP, contribuent à augmenter la différenciation adipocytaire. L’expression d’IGF-1 diminue également avec l’âge et il y a une inhibition réciproque d’IGF-1 et de PPARγ2. Enfin, la voie Wnt est impliquée dans le contrôle de l’adipogenèse : les acteurs de la signalisation Wnt diminuent avec l’âge chez la souris et il existe une diminution importante de Wnt3a, Wnt10b, et Wnt5a. Wnt10b est une protéine qui favorise l’ostéoblastogenèse et diminue l’adipogenèse. Il existe beaucoup d’autres molécules contrôlant l’adipogenèse médullaire mais leur implication au cours du vieillissement est moins bien connue (sauf pour le cofacteur de transcription Maf ). A côté de ces facteurs, il existe un contrôle local de l’adipogenèse médullaire. Les sémaphorines, protéines produites par les ostéoblastes, agissent en favorisant la translocation de la β-caténine au niveau intracellulaire. La sémaphorine 3a inhibe la différenciation des cellules stromales en adipocytes et, chez la souris invalidée pour la sémaphorine 3a, il existe une diminution de la formation osseuse associée à une augmentation de l’adipogenèse. D’autres contrôles locaux de l’adipogenèse médullaire sont représentés par le rôle des jonctions cellulaires (certaines protéines associées à ces jonctions telles que la connexine 43 pourraient être impliquées) et par le rôle de la N-cadhérine (inhibiteur de la 202
voie Wnt, se liant à LRP5 et 6). Certaines causes extrinsèques peuvent aussi être responsables d’une augmentation de l’adipogenèse. Les glucocorticoïdes diminuent la formation osseuse et favorisent l’adipogenèse. On connaît mieux les mécanismes par lesquels les glucocorticoïdes augmentent l’adipogenèse médullaire (inhibition de facteurs tels que IGF-1, Pref-1 [Preadipocyte factor-1], inhibition de la voie Wnt en favorisant l’expression de DKK1). La diminution de l’activité physique peut également favoriser l’adipogenèse médullaire.
Peut-on prévenir l’adipogenèse médullaire au cours du vieillissement ?
Certaines cibles potentielles sont PPARγ (l’adipogenèse est réversible lors de l’utilisation chez la souris d’un inhibiteur de PPARγ), le TGFβ, la voie de signalisation Wnt. Il existe aussi quelques données concernant une diminution de l’adipogenèse médullaire avec un traitement intermittent par la parathormone, les bisphosphonates, le ranélate de strontium. Le rôle des adipokines pouvant être relarguées par les adipocytes avec l’âge reste à déterminer.
Obésité et fractures (Pr Christian Roux, Paris)
L’obésité a longtemps été considérée comme protectrice visà-vis du risque fracturaire. En réalité, des études épidémiologiques récentes indiquent que des fractures surviennent fréquemment chez des sujets obèses. Dans l’étude GLOW, cohorte de 44 534 femmes âgées de 55 ans ou plus, 23,4 % avaient un IMC supérieur ou égal à 30. La prévalence et l’incidence des fractures
non traumatiques à 2 ans était la même que chez les sujets ayant un IMC normal. Chez l’homme, dans la cohorte MrOS, le risque de fractures non vertébrales est également augmenté chez les sujets obèses. Les fractures retrouvées chez les patients obèses touchent surtout certains sites, tels que l’extrémité supérieure de l’humérus ou la zone sous-trochantérienne, alors que les autres fractures de hanche ou les fractures du poignet sont moins fréquemment rencontrées. Il se peut qu’il existe des différences en fonction de la répartition de la graisse, des comorbidités associées, de la capacité de mobilité en fonction de l’obésité. Les sujets obèses et fracturés ont souvent une densité minérale osseuse (DMO) normale ou élevée. L’existence d’une DMO basse dans cette population justifie un bilan étiologique complet et certainement un traitement. Chez le sujet non obèse, la perte de poids est un facteur de risque ostéoporotique et de fracture, contrairement à la perte de poids observée chez le sujet obèse. Existe-t-il une interaction entre l’IMC et le traitement ? L’impact de l’IMC a été étudié dans trois études. Avec le clodronate, il n’a pas été retrouvé d’effet anti-fracturaire du bisphosphonate chez les sujets obèses. Il n’y avait, par contre, pas d’interaction entre l’IMC des sujets et le bénéfice anti-fracturaire de patients traités par le ranélate de strontium. En ce qui concerne le dénosumab, le bénéfice anti-fracturaire était perdu pour les fractures non vertébrales chez les sujets à IMC élevé, mais persistait pour les fractures vertébrales. L’obésité ne protège donc pas de toutes les fractures. Le plus souvent la DMO ne sera pas abaisRhumatos • Septembre 2013 • vol. 10 • numéro 90
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sée. Il n’existe pas actuellement d’argument pour mettre en route un traitement en cas de DMO normale.
Tissu osseux - tissu adipeux et anorexie mentale (Pr Bernard Cortet, Lille)
Un retentissement osseux est connu au cours de l’anorexie mentale (AM). Le tissu adipeux pourrait jouer un rôle important au cours de cette affection. Chez les jeunes femmes atteintes d’AM, la maigreur corporelle contraste avec une augmentation de l’adiposité médullaire osseuse. Cette augmentation de la graisse intraosseuse peut être objectivée par
IRM classique ou par spectroscopie IRM et une corrélation inverse est observée entre l’adiposité intra-osseuse et la DMO. Chez ces patientes, on observe des perturbations des taux sériques d’adipokines, avec notamment une diminution de la leptine et une augmentation des taux d’adiponectine. Il existe une corrélation au cours de l’AM entre leptine et DMO, particulièrement au niveau de l’extrémité supérieure du fémur. On constate également une augmentation de Pref-1, protéine de la superfamille de l’EGF (Epidermal growth factor) libérée par les précurseurs mésenchymateux et par les préadipocytes. Les patientes ayant une anorexie active sont celles dont les taux de Pref-1
sont les plus élevés. Celles ayant eu une AM guérie ont des taux comparables au groupe témoin. Il existe une relation inverse entre les taux de Pref-1 et la DMO. Par ailleurs il existe peu de données concernant l’axe IGF-1/GH au cours de l’AM. Toutes ces anomalies sont susceptibles de participer à la perte osseuse, mais d’autres données sont nécessaires pour savoir si ces éléments expliquent l’augmentation du risque de fractures au cours de cette affection. n
Mots-clés : Os, Tissu adipeux, Adypocytes médullaires, Obésité, Fractures, Anorexie mentale
Maladies de surcharge Quand y penser en rhumatologie ? n Le Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux) a fait une présentation des maladies de surcharge et a indiqué les principales circonstances qui évoquent ce type de maladies en rhumatologie.
L
es maladies de surcharge, ou thésaurismoses, sont caractérisées par l’accumulation intracellulaire d’une molécule non dégradée en raison d’un déficit enzymatique. La surcharge cellulaire peut être lysosomiale, comme dans la maladie de Gaucher ou de Fabry, avec une accumulation des métabolites dans les *Chef du service de rhumatologie, CHU de Rennes
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Pr Aleth Perdriger* macrophages ; il peut s’agir d’une glycogénose, avec une accumulation du glycogène dans le foie et les muscles. Le squelette est le plus souvent concerné dans les maladies de surcharge, car les cellules qui stockent le substrat non dégradable s’accumulent dans la moelle. Il s’agit de maladies génétiques rares, qui sont le plus souvent diagnostiquées dans l’enfance. Cependant,
certaines de ces maladies de surcharge ne s’expriment qu’à l’âge adulte, notamment les formes modérées, qui sont largement sous diagnostiquées. Il est certainement illusoire pour un rhumatologue d’espérer connaître l’ensemble de ces maladies. Par contre, il doit retenir les éléments simples qui permettent de poser la question de l’existence d’une maladie de surcharge et d’en faire le 203
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diagnostic. Cela est d’autant plus important qu’un certain nombre de ces maladies sont accessibles à une enzymothérapie substitutive susceptible de bouleverser le pronostic de l’affection. Les grands signes d’appel sont rappelés fig. 1. Vous évoquez une maladie de surcharge ? Listez les symptômes de façon rigoureuse et discutezen avec un centre de référence qui se chargera des dosages. Par exemple, Pr Thierry Levade (Laboratoire de biochimie, CHU de Toulouse, Hôpital Purpan, 05 67 69 03 76).
thésaurismoses lysosomiales
Les thésaurismoses lysosomiales sont des maladies génétiques, le plus souvent autosomales récessives, comme la maladie de Gaucher.
MAladie de gaucher
La maladie de Gaucher est un déficit en β-glucocérébrosidase. Le début est le plus souvent précoce, mais une découverte chez un adulte de moins de 50 ans reste possible. Le diagnostic doit être évoqué devant une histoire familiale et des manifestations qui touchent les organes infiltrés, l’os et les articulations, le foie, la rate. Les manifestations osseuses sont de deux types : dysmorphisme et douleurs. Le dysmorphisme n’est pas limité au squelette, mais les atteintes osseuses peuvent être évocatrices du diagnostic, avec une petite taille, une bradymétacarpie, une dysplasie spondylo-épiphysaire, un élargissement de la partie distale du fémur. L’atteinte osseuse peut se manifester par des ostéonécroses osseuses aseptiques, souvent multiples, des infarctus osseux et/ou une ostéopénie, avec fractures osseuses possibles. La radio204
Figure 1 - Les signes d’appel pour le rhumatologue Signes osseux
Troubles de la croisance : • petite taille ; • dysmorphisme. Dysplasie spondylo-épiphysaire Douleurs osseuses Ostéonécrose
Signes viscéraux
Hépatomégalie Splénomégalie
Éventuellement
Une histoire familiale
Et, selon les cas
Signes neurologiques Signes musculaires Signes cardiaques Signes sensoriels Signes cutanés
graphie fait le diagnostic. L’IRM peut être utile pour confirmer les atteintes osseuses et montrer un infiltrat pathologique du tissu graisseux médullaire. Les atteintes non osseuses concernent essentiellement le foie et la rate, avec une hépatomégalie, une splénomégalie et, plus tardivement, une cirrhose, une hypertension portale ou un hypersplénisme avec ses conséquences sur la numération formule sanguine. Les atteintes neurologiques sont possibles.
Maladie de fabry
La maladie de Fabry est plus rare. C’est une maladie héréditaire liée à l’X, qui se traduit par un déficit en α-galactosidase. Les symptômes cliniques associent aux manifestations ostéo-articulaires des maladies de surcharge, des anomalies de la conduction cardiaque, des troubles sensoriels avec dysplasie cornéenne, des manifestations neurologiques, digestives ou rénales.
maladie de farber
La maladie de Farber, lipogranulomatose liée à un déficit en céramidase acide lysosomiale, se manifeste par l’apparition
précoce, dès les premiers mois de la vie, d’anomalies ostéoarticulaires, associées à des nodules sous-cutanés périarticulaires.
maladie de niemann-pick
La maladie de Niemann-Pick, dont les déficits enzymatiques conduisent à une accumulation de sphingomyéline, se manifeste par une hépatosplénomégalie et une atteinte neurologique plus ou moins sévère.
LE diagnostic des thésaurismoses lysosomiales
Le diagnostic est évoqué sur la clinique et la radiologie ostéo-articulaire, complétées par l’IRM qui permet de caractériser les dysplasies, l’infiltrat graisseux, les images de déminéralisation, d’infarctus ou de nécroses. Le myélogramme ou une biopsie ostéo-médullaire permettent de rechercher une surcharge cellulaire, comme les cellules de Gaucher, grosses cellules macrophagiques au cytoplasme plissé, qui contiennent des inclusions lysosomales constituées de glucosylcéramide. Un déficit de l’activité enzymatique est recherRhumatos • Septembre 2013 • vol. 10 • numéro 90
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ché à partir d’un prélèvement de leucocytes circulants, ou sur des fibroblastes obtenus par une biopsie cutanée. Le traitement repose sur des enzymes de substitution, disponibles pour la maladie de Gaucher (l’imiglucérase) ou la maladie de Fabry (l’agalsidase-α et l’agalsidase-β). Leurs coûts sont très élevés. L’indication des traitements de substitution doit être posée par un centre de compétence. En l’absence d’enzyme de substitution, le seul traitement spécifique est la greffe osseuse.
Glycogénoses
Les glycogénoses représentent
plusieurs entités cliniques hétérogènes, qui se caractérisent par des déficits enzymatiques qui conduisent à une accumulation de glycogène. Il existe trois grands types de glycogénoses : les formes hépatiques, avec hypoglycémie et hépatomégalie, comme le déficit en glucose-6-phosphatase ; les formes musculaires, avec un déficit musculaire et des complications cardio-respiratoires, comme le déficit en phosphorylase musculaire (maladie de Mc Ardle) ; et les formes mutiviscérales, comme le déficit en maltase acide (maladie de Pompe), avec des manifestations très hétérogènes touchant le cerveau les muscles, le cœur et le foie. Les
manifestations cardiomusculaires restent prédominantes. Le diagnostic repose sur la clinique, l’élévation des CPK et un tracé myogène sur l’électromyogramme. Il existe peu de traitement spécifique actuellement pour les glycogénoses. Le développement des enzymes n de substitution est en cours.
Mots-clés : Maladie de surchage, Lysosome, Maladie de Gaucher, Maladie de Fabry, Maladie de Farber, Maladie de Niemann-Pick, Glycogénoses