1 Physiopathologie de l’arthrose Les mécanismes n L’arthrose est une maladie globale de l’articulation, qui touche le cartilage mais aussi toutes structures adajcentes (tissu synovial, os sous-chondral, muscle, etc.). Les processus qui mènent à la pathologie sont multiples.
L’
arthrose est responsable d’une morbidité majeure dans les pays développés où elle constitue la deuxième cause d’invalidité après les maladies cardio-vasculaires. Son coût a été estimé en France à environ un milliard d’euros. La prévalence de l’arthrose est telle que l’on considère à ce jour qu’un adulte sur deux souffrira d’une arthrose symptomatique à 60 ans (1). Il y a une vingtaine d’années, l’arthrose était considérée comme une pathologie du cartilage et la plupart des travaux de biologie cellulaire et moléculaire, tant in vivo qu’in vitro, étaient centrés sur la biologie de ce tissu (2). Depuis les années 2000, l’arthrose est considérée comme une maladie globale de l’articulation, touchant le cartilage, mais également le tissu synovial, l’os sous-chondral et les structures abarticulaires (ligaments, tendons et muscles). Comme dans de nombreuses pathologies, deux types d’agressions ou stress prédominent au cours de cette affection : le stress inflammatoire et le stress mécanique. Selon la localisation de l’arthrose, l’âge auquel elle apparaît, le contexte hormonal et notamment œstrogénique, ces stress ont une part plus ou moins importante dans la
* Centre Viggo Petersen, Fédération de rhumatologie, Hôpital Lariboisière, Paris
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Pr Pascal Richette*, Dr Thomas Funck-Brentano* genèse et dans l’aggravation de la maladie. Plus globalement, il existe différents types d’arthroses, dont la physiopathologie est certainement très différente, mais qui donnent toutes le même aspect radiographique : pincement localisé de l’interligne, géodes dans une zone condensée de l’os sous-chondral, ostéophytose. Comme exemple de différentes arthroses, citons la gonarthrose posttraumatique du sportif professionnel, celle de la femme en surcharge pondérale, et celle touchant les doigts chez la femme en postménopause (2). Toutes impliquent les mêmes tissus, les mêmes acteurs cellulaires et biochimiques, mais certainement à des degrés et à des temps différents, ce qui rend compte de la diversité de cette maladie.
position protéique de sa matrice extracellulaire synthétisée par la seule cellule de ce tissu, le chondrocyte. Cette matrice est composée d’un réseau de fibres de collagènes (majoritairement de type 2) qui enserrent dans ses mailles des protéoglycanes (PG) à fort pouvoir hydrophile : ces PG retiennent des molécules d’H2O et mettent sous tension les fibres de collagènes. Le principal composant du cartilage est donc l’eau qui représente 70 % du poids humide de ce tissu. Les petits protéoglycanes participent à la formation du chondron qui correspond à une véritable enveloppe glycoprotéique au contact de la membrane plasmique des chondrocytes. Ce chondron, au-delà de sa fonction mécanique, permet de moduler l’activité des protéases et des facteurs de croissance qui y sont enchâssés.
Du cartilage normal au cartilage arthrosique
Le cartilage arthrosique : aspect macroscopique
Le cartilage normal
Le cartilage est un tissu en hypoxie, avasculaire et non innervé qui recouvre les épiphyses des os longs. Ses propriétés biomécaniques exceptionnelles assurent à sa surface un coefficient de friction extrêmement bas et permettent le glissement des pièces articulaires entre elles. Cela est permis par la com-
L’arthrose se caractérise macroscopiquement et histologiquement par des altérations focales du cartilage articulaire sous forme d’érosions et de fissures qui peuvent mettre à nu l’os sous-chondral. A ces lésions du tissu cartilagineux s’ajoutent des modifications des structures adjacentes : 1) réactions osseuses à type de condensation de l’os sous-chondral et géodes intra-osseuses, ostéophy259
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Arthrose
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tose à la jonction capsulo-synoviale ; 2) souvent une inflammation � modérée � de la membrane synoviale (synovite) ; 3) altérations quantitative et qualitative du liquide synovial qui altèrent ses propriétés biomécaniques. L’arthrose intéresse donc l’ensemble de l’articulation et pas le seul cartilage.
L’arthrose : un déséquilibre entre anabolisme et catabolisme chondrocytaires
Au niveau moléculaire, les lésions matricielles observées histologiquement (érosions, fissures) sont secondaires à un déséquilibre chondrocytaire entre activités anabolique et catabolique au profit de cette dernière. Le chondrocyte dans un environnement matriciel normal est une cellule qui synthétise peu : en effet, la demi-vie des PG est de 1 000 jours et le renouvellement du collagène de type 2 est quasiment nul. Le chondrocyte est en revanche en permanence “informé” de l’état de sa matrice et des contraintes mécaniques qu’elle subit. Dans les zones de cartilage soumises à un stress mécanique ou inflammatoire, les chondrocytes vont s’activer, leur phénotype se modifie (3) et ils sécrètent alors de nombreux médiateurs pro-inflammatoires, comme des cytokines (IL-1β, TNFα, IL-8), du monoxyde d’azote (NO), des prostaglandines E2 (PGE2), ainsi que des enzymes (agrécanases, métalloprotéases [MMPs]) qui ont pour substrat les protéines de la matrice du cartilage (agrécanes, collagène de type 2) (4). Dans certains cas, ces différents mécanismes moléculaires peuvent aboutir à la mort cellulaire et plus particulièrement à l’apoptose des chondrocytes principalement sous l’influence du stress mécanique. A 260
l’opposé, on peut également observer une prolifération des chondrocytes aboutissant à la production de clusters que l’on trouve essentiellement à la périphérie du cartilage, au contact de la lumière articulaire. Les différentes cytokines sécrétées vont exercer leurs effets délétères sur les cellules de voisinage (action paracrine), mais aussi sur les cellules qui les ont synthétisées (action autocrine) (5). Au cours du processus de vieillissement, le cartilage est le siège d’une diminution du nombre de chondrocytes et d’une altération qualitative et quantitative de la matrice extracellulaire. Dans certains cas, sous l’influence de cytokines et/ou du stress mécanique, ce phénomène s’accélère et conduit à une arthrose symptomatique (5).
L’arthrose est une maladie liée au stress mécanique
Le stress mécanique module l’homéostasie du cartilage, mais également celle de l’os sous-chondral. En effet, plusieurs mécanorécepteurs ont été identifiés dans la membrane plasmique des chondrocytes : ce sont les canaux ioniques transmembranaires sensibles à l’étirement, certaines intégrines et le récepteur CD44 à l’acide hyaluronique (6). Ces récepteurs sont de véritables palpeurs de pression extérieure qui vont informer en permanence les chondrocytes sur les contraintes appliquées à leur matrice environnante. En réponse, les chondrocytes sont capables de transformer ce signal mécanique en un signal biochimique via l’activation de voies de transduction intracellulaires qui vont, en retour, augmenter ou réprimer la transcription de gènes d’intérêt (7). Par exemple, suite à un stress mécanique intense, le facteur de
transcription Hypoxia-Inducible Factor-1α (HIF-1α) est stabilisé et induit l’expression du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) qui à son tour va stimuler la production des protéases matricielles (MMPs) 1, 3 et 13 (8), concourant à la destruction de la matrice extracellulaire. D’autres facteurs transcriptionnels mécanosensibles ont été identifiés et en particulier ceux de la voie NF-κB qui contrôlent en partie l’expression de gènes codant pour certains médiateurs de l’inflammation (IL-6, COX2…) (9-14). Il existe donc au sein du chondrocyte l’ensemble des éléments moléculaires permettant au stress mécanique de moduler qualitativement et quantitativement la production de protéines matricielles. Il est cependant important de noter que les effets moléculaires d’une contrainte mécanique dépendent du type de stress appliqué, de son intensité et de sa fréquence (6, 7).
Rôle de la synovite au cours de l’arthrose Fonctions de la membrane synoviale
La membrane synoviale est un tissu spécialisé qui tapisse la face interne de la capsule articulaire des articulations. Elle est formée d’une couche intimale superficielle ou bordante, composée d’une à quatre assises de synoviocytes fibroblastiques et macrophagiques, et d’une couche profonde. Elle est vascularisée et innervée. Elle élabore le liquide articulaire, qui permet la lubrification et la nutrition du cartilage dépourvu de vascularisation. C’est elle qui synthétise en grande partie l’acide hyaluronique qui confère au liquide synovial ses propriétés biomécaniques de lubrifiant. Elle a aussi un rôle dans la Rhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92
défense et la réponse immunitaire intra-articulaire. Les synoviocytes macrophagiques phagocytent et éliminent les débris et les particules intra-articulaires et en particulier les fragments cartilagineux arthrosiques (15).
Synovite et gonarthrose : aspects macroscopiques
Au cours de l’arthrose, il est habituel d’observer une synovite, dont les aspects macroscopiques ont été précisés par des études arthroscopiques. Plusieurs types ont été décrits : • synovite réactionnelle avec prolifération et hyperplasie des villosités ; • synovite inflammatoire, caractérisée par une hypervascularisation associée à une importante prolifération et hyperplasie des villosités synoviales ; • synovite microcristalline, caractérisée habituellement par des dépôts calciques brillants, ce qui pour certains souligne l’importance du stress cristallin au cours de l’arthrose (16). En effet, les cristaux d’apatite, provenant en partie de l’os sous-chondral dénudé, mais aussi les cristaux de pyrophosphate de calcium, sont peut-être des facteurs de pérennisation de l’inflammation dans l’arthrose. Les cristaux calciques peuvent aussi être produits localement, c’est-à-dire dans l’environnement péricellulaire, par le chondrocyte arthrosique lui-même. Une synovite est ainsi présente à l’arthroscopie chez un patient sur deux ayant une gonarthrose douloureuse. Parmi ces patients, environ 30 % ont un aspect de synovite réactionnelle et 20 % présentent une synovite inflammatoire (17).
La synovite : rôle dans la douleur et facteur de progression structurale dans la gonarthrose
Le cartilage n’est pas innervé et les Rhumatos •Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92
lésions de sa matrice ne peuvent donc pas expliquer l’ensemble des douleurs présentes au cours de la gonarthrose. La membrane synoviale, quant à elle, contient de nombreuses terminaisons nerveuses, qui peuvent être activées lors des poussées inflammatoires de la maladie. Ainsi, certaines études ont pu mettre en évidence une corrélation entre la présence d’une synovite, détectée en IRM ou en échographie, et l’intensité de la douleur chez des patients ayant une gonarthrose (3, 4). Il est important de noter que la présence d’une synovite est aussi corrélée à un risque plus élevé de dégradation structurale du cartilage au cours de la gonarthrose. Cela a été démontré par des études arthroscopiques, mais aussi à l’aide de techniques d’imagerie comme l’IRM ou l’échographie (17-19). Il est intéressant de souligner que la synovite est un phénomène observé à la fois tardivement, mais aussi précocement au cours de la gonarthrose. La synovite présente au cours des gonarthroses débutantes serait plus pro-inflammatoire que dans les stades plus tardifs de la maladie.
Dialogue chimique entre la membrane synoviale et le cartilage
Au cours de la gonarthrose, les cellules de la membrane synoviale qui semblent le plus impliquées dans ces phénomènes inflammatoires sont les macrophages. Ces cellules sont certainement activées par différents récepteurs qu’elles expriment à leur surface, comme les Toll-like receptors 4 (TLR4) et les Receptors for Advanced Glycation End products (RAGE), eux-mêmes stimulés par de petites protéines issues de la matrice lésée du cartilage arthrosique, comme la fibronectine, qui, une fois détachées, se
retrouvent au contact des macrophages synoviaux. Activés, ils sécrètent alors différentes cytokines pro-inflammatoires dans le liquide synovial, comme l’IL-1β, le TNFα et des MMPs, qui à leur tour vont stimuler les chondrocytes et dégrader la matrice protéique du cartilage. Il existe ainsi un véritable dialogue chimique entre la membrane synoviale et le cartilage (20, 21).
Arthrose et os sous-chondral
Les modifications de l’os souschondral se voient sur la radiographie standard, sous la forme d’une densification osseuse dans les zones de contraintes mécaniques. Aux niveaux cellulaire et moléculaire, les ostéoblastes de l’os sous-chondral arthrosique se comportent comme des cellules “enflammées” : sécrétion de MMP-1, MMP-13, de PGE2 et d’IL-6 (22), en partie induite par le stress mécanique (23, 24). Là encore, il existe un dialogue permanent entre l’os sous-chondral et le cartilage par l’intermédiaire de molécules proinflammatoires et pro-dégradatives, mais également des facteurs de croissance comme l’Insulin Growth Factor 1 (IGF-1) et le Transforming Growth Factor β (TGFβ). Les moyens de communication entre les deux tissus sont encore débattus. Cependant, les études histologiques tant chez l'Homme que dans des modèles animaux montrent une néovascularisation des couches profondes du cartilage articulaire en provenance de l'os sous-chondral. Pour se former, ces canaux vasculaires nécessitent une résorption de l'os sous-chondral et du cartilage calcifié par les ostéoclastes. L'analyse histologique révèle une perte de protéoglycanes dans les zones entourant les néovaisseaux témoignant de la 261
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Arthrose
Arthrose
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présence de facteurs cataboliques apportés par le tissu osseux. Les autres hypothèses sont l'existence de microcracks entre l'os souschondral et le cartilage calcifié. Il est ainsi vraisemblable que de petites molécules diffusent à travers l'os et la matrice cartilagineuse, bien que calcifiée. L’importance de l’os sous-chondral dans l’arthrose est bien mise en évidence dans différents modèles animaux (25), mais aussi en pratique clinique, notamment au cours des observations de fissures sous-capitales de la tête fémorale à l’origine de coxarthroses rapidement évolutives (26).
Influence des structures abarticulaires et notamment des ménisques aux genoux
Les atteintes ligamentaires, tendineuses et musculaires, le plus souvent traumatiques, aboutissent aux membres inférieurs, à l’épaule et au pouce à une instabilité articulaire (2), qui explique certainement, via l’augmentation des contraintes mécaniques, leur association fréquente à l’arthrose. En revanche, un défaut d’axe aux membres inférieurs n’est pas un facteur de risque de développement d’une gonarthrose, mais plutôt de progression de cette arthrose (27). La pathologie méniscale illustre bien l’influence des structures abarticulaires dans la genèse de la gonarthrose. La dégénérescence méniscale, ou méniscose, est extrêmement fréquente, même en l’absence de symptômes : elle est de 19 % chez les femmes de 50-60 ans, puis augmente avec l’âge, pour atteindre 56 % chez les hommes de 70 à 90 ans (28). Lorsqu’elle survient sur un genou par ailleurs sain, c’est-à-dire sans lésion du cartilage, la méniscose est un facteur de risque de développer une 262
gonarthrose ultérieure. Ce risque varie d’ailleurs selon le type de dégénérescence méniscale et est maximal lorsque la fente radiaire vient au contact du mur méniscal ou lorsqu’elle s’accompagne d’une excentration méniscale (29, 30). Enfin, on sait aussi depuis peu que cette méniscose est un facteur de risque de progression structurale d’une gonarthrose préexistante (31).
Aspect systémique de l’arthrose au cours de l’obésité
L’augmentation du stress mécanique ne peut pas expliquer l’augmentation de la prévalence de l’arthrose digitale observée chez les patients obèses (32). C’est pourquoi certains auteurs ont émis l’hypothèse du rôle de facteurs systémiques dans la genèse des lésions arthrosiques chez ces patients (33, 34). Un lien de causalité entre un trouble du métabolisme glucidique (35) ou lipidique et l’arthrose a d’ailleurs été proposé : quelques études ont en effet mis en évidence une association significative entre hypercholestérolémie et arthrose généralisée (36-38). Les facteurs systémiques les plus étudiés et pouvant faire le lien entre obésité et arthrose sont les adipocytokines et en particulier la leptine. Leptine, résistine et adiponectine ont été mises en évidence dans le liquide synovial d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde. Les taux synoviaux de résistine et d’adiponectine sont corrélés aux paramètres systémiques de l’inflammation (39). Du fait de son faible poids moléculaire, la leptine diffuse probablement passivement au travers de la membrane synoviale. Ses taux synoviaux sont corrélés à l’index de masse corporelle et varient vraisemblablement selon les taux plasmatiques (40, 41). Elle est
exprimée et synthétisée, de même que son récepteur, par les chondrocytes articulaires (40, 42). Cependant, les données in vitro concernant ses effets sur le métabolisme chondrocytaire peuvent paraître équivoques. Ottero et al. ont rapporté un effet “pro-inflammatoire” de la leptine, capable de potentialiser les effets de l’interféron gamma et de l’IL-1β sur l’induction de l’iNOS chondrocytaire (43, 44). A l’opposé, d’autres études ont mis en évidence des effets anaboliques de la leptine : augmentation des synthèses de protéines matricielles et des synthèses chondrocytaires de facteurs de croissance (TGFβ et IGF-1) (40, 42). Plus récemment, il a été démontré que la visfatine, une autre adipokine, était produite par les chondrocytes arthrosiques et pouvait exercer un rôle délétère sur le cartilage (45). Il est donc possible que des concentrations anormales de certaines de ces adipokines puissent exercer un rôle délétère sur les cartilages des patients obèses.
Conclusions
L’arthrose n’est pas un processus passif d’usure simple du cartilage. Au contraire, il existe une inflammation de bas grade dans ce tissu, mais aussi dans ceux avoisinant, en particulier l’os sous-chondral et la membrane synoviale, ces trois structures s’influençant réciproquement. Les progrès qui ont été faits dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie en deux décennies sont majeurs, et permettront peutêtre un jour l’émergence de noun velles thérapeutiques.
Mots-clés : Cartilage, Chondrocyte, Synovite, Gonarthrose.
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