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ce qu’il faut retenir de l’ACR 2013

un effet direct ou un effet indirect via le contrôle de l’inflammation. Une analyse systématique de la littérature conduite à partir de huit études (sept études observationnelles et une étude contrôlée) a évalué l’effet des anti-TNF sur la variation de DMO à un et deux ans.

L’analyse a été conduite chez 470 sujets (70 à 92 % d’hommes) ; l’âge moyen était compris entre 36 et 48 ans et la durée de la mala-

die évoluait entre 9 et 17 ans. Après un et deux ans de traitement par les anti-TNF, la DMO a significativement augmenté au rachis lombaire et à la hanche totale avec une stabilité au col fémoral (Tab. 1). L’effet sur les fractures n’est pas connu (7).

Cette analyse de la littérature montre que les anti-TNF ont un effet favorable sur la DMO aux deux sites mais il n’ y a pas de démonstration dans la littérature d’une

diminution du risque de fracture chez les patients ayant une SpA recevant des anti-TNF. n

Mots-clés : Ostéoporose, Densité minérale osseuse, Romosozumab, Denosumab, Etude FREEDOM, Teriparatide, Maladie inflammatoires chroniques, Spondyloarthrite

Bibliographie 1. Genant HK, Boonen S, Bolognese MA et al. Romosozumab administration is associated with significant improvements in lumbar spine and hip volumetric bone mineral density and content compared with teriparatide. ACR 2013, Abstract 863.

2. Adachi JD, Ferrari D, Zapalowski C et al. Further eeduction in nonvertebral fracture rate is observed following 3 years of denosumab treatment: results with up to 7 years in the Freedom Extension. ACR 2013, Abstract 864.

3. Libanati C, Zebaze RM, McClung MR et al. Reduced hip cortical porosity upon denosumab treatment: a likely mechanism contributing to the reduction of hip fracture risk in women with osteoporosis. ACR, Abstract 867.

4. Roth J, Ma, J, Cabral DA et al. Vertebral fractures in the 3 year period fol-

lowing steroid initiation among children with chronic illnesses. ACR 2013, Abstract 865.

5. Briot K, Durnez A, Paternotte S et al. Bone oedema on MRI is highly associated with low bone mineral density in patients with early inflammatory back pain: results from the DESIR cohort. Ann Rheum Dis 2013 ; 72 : 1914-9.

6. Briot K, Paternotte S, Miceli-Richard C et al. Use of non steroidal anti-inflammatory drugs prevent bone loss in patients with early inflammatory back pain: results from the DESIR cohort. ACR 2013, Abstract 866.

7. Nigil Haroon N, Srighanthan J, Ghanim N et al. Effect of TNF inhibitors on bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis- a systematic review and meta-Analysis. ACR 2013, Abstract 1548).

Arthrose Comment les cristaux calciques induisent une inflammation et contribuent à l’arthrose n Géraldine McCarthy a présenté dans une brillante communication orale les éléments actuellement disponibles en faveur de l’implication des cristaux calciques intra-articulaires dans la génération des lésions arthrosiques.

L’

analyse systématique du profil des protéines de l’inflammation présentes dans le sérum et le liquide synovial de sujets atteints d’arthrose ou de PR montre l’importance de l’inflammation intraarticulaire au cours de ce processus “dégénératif”, mal-

*Rhumatologue, Paris

296

gré l’absence d’inflammation systémique (1) (Fig. 1).

Le liquide synovial peut contenir, comme nous le savons, des cristaux d’urate de sodium (MSU), des cristaux de pyrophosphate de calcium dihydratés (CCPD), mais également des cristaux de phosphate de calcium (hydroxyapatite, octacalcium phosphate), identifiés sous le nom de BCP (Basic Calcium Phosphate).

Dr Dominique Clerc* L’étude du liquide synovial d’articulations arthrosiques non sélectionnées révèle la présence de BCP dans 30 à 60 % des cas, et l’analyse du cartilage d’articulations de la hanche ou du genou opérés pour remplacement prothétique met en évidence la présence de BCP dans 100 % des cas (2) et de CCPD dans 20 % des cas.

Leur présence est corrélée avec l’expressivité clinique et le grade Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93

arthrose

Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93

Figure 1 - Analyse systématique du profil des molécules de l’inflammation dans le sérum et le liquide synovial des patients atteints d’arthrose ou de PR (1).

IL-1β (pg/ml)

1200 800 S100-A8 S100-A8 + BCP

600 400 200

m g/

ng

1n

l /m ng 0 10

ng

/m

l

l

/m

10

l

0 00

murins. Une inflammation de la synoviale est constatée, avec infiltration de macrophages, persistant jusqu’à trente jours après l’injection, ainsi qu’une dégradation de la matrice du cartilage, et une augmentation de l’apoptose des chondrocytes.

Les études in vitro, qui se sont multipliées ces dernières années, permettent de mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la dégradation articulaire par les BCP. Elles montrent que les BCP sont capables d’induire la mitogenèse, d’activer les Nf-kB, AP-1, PKC, MAP kinase, d’augmenter la production de métalloprotéases (MMP 1, 3, 8, 9 et 13) et de diminuer celle des TIMPs, de stimuler la production de COX1, COX2, et de la prostaglandine E2, d’induire la production d’oxyde nitrique et enfin de stimuler la production de cytokines, en particulier l’IL-1b et l’IL-18. L’expression de ces deux cytokines est augmentée dans l’arthrose. Elles jouent un rôle particulièrement important

10

évolutif de l’arthrose.

Les cristaux contribuent à la détérioration du cartilage par différents mécanismes : ils déclenchent la production de cytokines et d’enzymes cataboliques par la synoviale et le cartilage, ils induisent une réaction inflammatoire, ils érodent directement les tissus.

La réaction inflammatoire induite par les cristaux est déclenchée par la phagocytose de ceux-ci par les polynucléaires neutrophiles conduisant à la libération d’enzymes lysosomales et de facteurs chémotactiques pour les cellules de l’inflammation. La phagocytose des cristaux par les cellules bordantes synoviales provoque leur prolifération, et la libération de prostaglandines, de cytokines et de métalloprotéases susceptibles de dégrader la matrice.

La synoviale dans l’arthrose présente des signes d’inflammation aux niveaux microscopique et macroscopique : hyperplasie des cellules bordantes avec infiltration de cellules de l’inflammation, particulièrement des macrophages. C’est principalement la voie de l’immunité innée qui est en jeu, par le biais de l’activation de récepteurs stimulés par les PAMPs/DAMPs. Contrairement aux cristaux de CCPD, les cristaux de BCP sont petits, difficiles à mettre en évidence (ils ne sont vus qu’en ultramicroscopie), mais sont identifiables dans la majorité des liquides d’articulations arthrosiques.

Après avoir présenté cet état des connaissances, l’oratrice a fait état des études animales, en premier lieu celle menée par nos collègues de Lariboisière (3) consistant en l’injection de cristaux de BCP dans les articulations de

Figure 2 - Effet de l’administration de S100-8 et de BCP sur la production d’IL-1b.

dans la dégradation de la matrice du cartilage (stimulation de la production d’aggrécanase pour la première, inhibition de la production d’aggrécanes pour la seconde), et dans la stimulation de l’inflammation. Les recherches les plus récentes mettent en lumière le rôle de molécules identifiées comme S100-8 et S100-9 qui sont des Damage-Associated Molecules, molécules associées aux lésions, acteurs essentiels de l’immunité innée.

Elles sont des activateurs endogènes du Toll-Like Receptor 4 (TLR-4) des cellules de l’immunité innée comme les macrophages et ont une action catabolique, dépendante du TLR-4 297

ce qu’il faut retenir de l’ACR 2013

sur les chondrocytes humains (4). Or, d’une part, il a été montré que ces molécules sont présentes en grande quantité dans le liquide articulaire dans l’arthrose, et d’autre part que l’injection intraarticulaire de BCP augmente leur taux sanguin (5). L’administration concomitante de S100-8 et de BCP provoque une production d’IL-1b, bien plus que S100-8 seule, et de façon dose dépendante (Fig. 2).

Il semble que S100-8 joue le rôle de premier signal dans l’activation de l’immunité innée, tandis que le BCP tient celui de second signal (Fig. 3). De nombreuses questions restent posées, et de nombreuses études devront encore être menées pour y répondre. La figure 4 résume l’action probable des BCP dans la survenue des lésions du cartilage dans l’arthrose, dans l’état actuel de nos connaissances. L’oratrice a pour finir souligné les points majeurs à surmonter pour faire avancer notre prise en charge effective de la maladie arthrosique : l’organisation de projets de recherche plus collaboratifs entre les équipes, la mise au point d’un test de mesure des BCP dans le liquide articulaire et la prise en compte de l’hétérogénéité des arthroses pour la mise en place de stratégies thérapeutiques adaptées… n

Cristaux de BCP SIGNAL 1

SYK S100 A8

SIGNAL 2

PI3K

Pro-IL-1β, Pro-IL-18

S100 A8 TLR4

mIL-1β/18

Pro-IL-1β, Pro-IL-18

Figure 3 - Rôle de S100-8 et des BCP dans l’activation de la production d’interleukines pro-inflammatoires.

Os

Hypertrophie des cellules synoviales bordantes

Cartilage dégénératif PG

MMP CYTOKINES

BCP CCPD chondrocyte synoviocyte fibroblast-like (FLS)

Mots-clés : Arthrose, Cartilage, BCP

Activation de la caspase 1

Figure 4 - Mécanisme d’action probable des BCP dans l’apparition des lésions du cartilage.

Bibliographie 1. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O et al. Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4. Arthritis Research & Therapy 2012, 14 : R7.

2. Fuerst M et al.

3. Ea HK, Chobaz V, Nguyen C et al. Pathogenic role of basic calcium phosphate crystals in destructive arthropathies. PLoS One 2013 ; 8(2) : e57352, Epub 2013 Feb 28.

298

4. Schelbergen RFP, Blom AB, van den Bosch MHJ et al. Alarmins S100A8 and S100A9 elicit a catabolic effect in human osteoarthritic chondrocytes that is dependent on Toll-like receptor 4. Arthritis & Rheumatism 2012 ; 64 : 1477-1487.

5. Pazár B, Ea HK, Narayan S et al. Basic calcium phosphate crystals induce monocyte/macrophage IL-1b secretion through the NLRP3 inflammasome in vitro. J Immunol 2011 ; 186(4) : 2495-502.

Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93