Rh94 dossier

DOSSIER Pseudo-Polyarthrite rhizomélique et maladie de Horton

Tomographie par émission de positrons au 18F-fluorodéoxyglucose chez un patient ayant une PPR : fixation des épaules (A) et du rachis cervical (B).

© Éric Toussirot

Coordonné par le Pr Alain Saraux

Éditorial ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� p. 8 Pr Alain Saraux (Brest) 1 Physiopathologie Quels facteurs contribuent au développement de la PPR ? ����������������������������������������� p. 10 Pr Éric Toussirot (Besançon) 2 Diagnostics différentiels Comment déjouer les pièges ? ����������������������������������������������������������������������������������������������� p. 16 Dr Jean-Marie Berthelot (Nantes) 3 Suivi Les nouveaux critères de classification ������������������������������������������������������������������������������� p. 20 Dr Michel De Bandt (Fort-de-France) 4 Quels traitements proposer ?

Corticothérapie et corticorésistance ����������������������������������������������������������������������������������� p. 24 Pr Valérie Devauchelle-Pensec (Brest)

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

Éditorial Pr Alain Saraux*

L

a pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent chez le sujet âgé et les rhumatologues sont tous rompus à sa prise en charge. Pour autant, la raison de sa survenue uniquement après 50 ans, les motifs de sa distribution proximale et de sa grande corticosensibilité restent mystérieux pour les cliniciens. Éric Toussirot nous présente ici une excellente revue des connaissances actuelles sur la physiopathogénie de la maladie. Si des facteurs génétiques et hormonaux, ainsi qu’une certaine sénescence immunologique, participent probablement au développement de la maladie, les facteurs déclenchants, éventuellement infectieux, restent inconnus. Ce qui est certain, c’est qu’il existe une production d’IL-6 et une implication des Th17. À un échelon macroscopique, les techniques d’imagerie ont apporté des informations considérables en termes de description anatomique des structures atteintes dans la PPR. On peut considérer que l’affection est responsable de synovites, de bursites et de ténosynovites, et donc qu’il s’agit bien d’un rhumatisme inflammatoire plus que d’une pathologie périarticulaire inflammatoire.

Mais la plupart des autres rhumatismes inflammatoires du sujet âgé touchent ces mêmes structures et sont volontiers de distribution proximale, si bien que les diagnostics différentiels sont importants à évoquer et à éliminer. Et cela explique que les erreurs diagnostiques soient fréquentes, particulièrement lorsque le traitement est débuté sans l’avis d’un rhumatologue (1, 2). Le bilan minimal conseillé par la British Society for Rheu-

*Service de Rhumatologie, CHU de la Cavale Blanche, Brest

8

matology (BSR) (3) repose sur la numération formule sanguine, un ionogramme sanguin, un bilan hépatique complet, une électrophorèse des protéines plasmatiques, un dosage de l’hormone thyroïdienne et des enzymes musculaires, une sérologie rhumatoïde, un bilan osseux, une vitesse de sédimentation, un dosage de la protéine C réactive, une bandelette urinaire et une radiographie pulmonaire. Mais la plupart des rhumatologues français y ajoutent la radiographie des sites atteints (bassin et épaules au minimum, mains et pieds en cas d’atteintes distales), les anticorps antinucléaires. La recherche d’un cancer de façon systématique ne paraît en revanche pas justifiée, compte tenu de sa faible surreprésentation dans ce contexte (4).

De même, la recherche d’une maladie de Horton (échographie artérielle et/ou biopsie) ne paraît justifiée qu’en cas de signes cliniques compatibles.

Comme le souligne Jean-Marie Berthelot dans son article très complet sur les pièges diagnostiques, il importe devant toute suspicion de PPR d’éliminer certains diagnostics différentiels que sont les différents rhumatismes inflammatoires observables à tout âge (surtout infectieux, microcristallins, polyarthrite rhumatoïde et spondyloarthropathies), de traquer la maladie de Horton associée, mais aussi toutes les pathologies articulaires dégénératives (capsulites, tendinites…), musculaires (myosites, myopathies…), neurologiques (radiculites, maladie de Parkinson…) qui ne sont cependant généralement pas associées à une élévation de la CRP, qui est, elle, quasi constante dans la PPR. La prise en charge doit suivre les recommandations en vigueur et ces dernières se sont considérablement étoffées depuis 2010.

Rhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

Michel de Bandt nous présente le raisonnement que l’on conseille actuellement devant une suspicion de PPR (3, 5-6) en utilisant les nouveaux critères de la maladie, l’arbre décisionnel pour le diagnostic et les critères de suivi de type DAS-PPR. L’élément le plus important sur le plan conceptuel est la notion de “PPR syndrome” qui permet la mise en route du traitement d’épreuve, le diagnostic de “PPR maladie” n’étant retenu qu’avec le

recul, le traitement d’épreuve ayant été efficace et arrêté dans les 24 mois.

La grande difficulté thérapeutique de la PPR réside dans l’échec du protocole de faible corticothérapie dégressive proposé. Valérie Devauchelle-Pensec résume clairement l’attitude à avoir pour éviter ces échecs et savoir quel traitement de seconde ligne proposer le cas échéant. n

Bibliographie 1. Bahlas S, Ramos-Remus C, Davis P. Utilisation and costs of investigations and accuracy of diagnosis of polymyalgia rheumatica by family physicians. Clin Rheumatol 2000 ; 19 : 278-80.

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5. Dasgupta B, Cimmino MA, Kremers HM et al. 2012 Provisional classification criteria for polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Arthritis Rheum 2012 ; 64(4) : 943-54.

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Rhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 9 92

DOSSIER

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

1 Physiopathologie Quels facteurs contribuent au développement de la PPR ? n La PPR est un rhumatisme inflammatoire du sujet âgé dont l’étiologie reste encore inconnue.

Des facteurs génétiques et hormonaux (prédominance féminine) contribuent à son développement alors que l’intervention de facteurs infectieux n’est pas établie. Les techniques d’imagerie ont permis de préciser les atteintes anatomiques de la PPR qui concernent la synoviale, les bourses séreuses et les gaines ténosynoviales mais également la paroi vasculaire. La PPR associe donc des lésions de synovite, bursite, ténosynovite et également de vascularite. L’interleukine-6 semble jouer un rôle important dans les réactions inflammatoires de la PPR. Les cellules Th17 seraient également impliquées.

L

a PPR est un rhumatisme inflammatoire fréquemment diagnostiqué chez le sujet âgé. Il soulève des difficultés diagnostiques avec d’autres rhumatismes inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) et il peut être le mode d’entrée ou d’expression d’une grande variété d’autres affections inflammatoires, rhumatismales ou non exclusivement rhumatismales (arthropathies microcristallines, spondyloarthrites, polyarthrite œdémateuse du sujet âgé, amylose, endocardite, néoplasie, sans parler de l’artérite gigantocellulaire) (cf. partie 2, p. 16). Différents systèmes de critères de classification ont été proposés pour permettre d’étudier des groupes homogènes de patients, mais également pour aider le diagnostic.

Cette succession de critères, dont

*Centre Investigation clinique Biothérapie INSERM CBT-506, Pôle Recherche, CHRU Besançon Service de Rhumatologie, Pôle PACTE (Pathologies aiguës, chroniques, Transplantation, Éducation), CHRU de Besançon Département universitaire de thérapeutique & équipe d’accueil 4266 "Agents pathogènes et inflammation", SFR FED 4234, Université de Franche-Comté, Besançon

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Pr Éric Toussirot*

les derniers datent de 2012 sous l’égide de l’ACR et de l’EULAR (1), traduisent en fait les limites floues du tableau clinique qu’est la PPR. D’autre part, aucun de ces systèmes de critères n’a été validé ou n’a reçu une acceptation consensuelle. Partant de ce constat, la physiopathologie d’une affection qui peut être le mode d’entrée ou d’expression d’autres pathologies et qui ne repose pas sur un système de critères universellement admis peut sembler une gageure. Néanmoins, nul ne peut nier l’existence de tableaux de PPR “pures” caractérisés par des douleurs inflammatoires rhizoméliques associées à une biologie inflammatoire, une réponse rapide sous corticoïdes, une négativité des marqueurs d’auto-immunité et une évolution favorable. L’autre difficulté est la parenté qui relie la PPR au tableau plus clairement individualisé de l’artérite gigantocellulaire (ou maladie de Horton), la biopsie de l’artère temporale étant un élément objectif de son diagnostic. Enfin, la

PPR est une maladie qui guérit le plus souvent en un temps relativement court et qui, par conséquent, pose des difficultés différentes comparativement aux rhumatismes inflammatoires chroniques comme la PR. De plus, la PPR n’est pas associée à une augmentation de la mortalité, mais inversement, elle expose aux complications de la corticothérapie au long cours.

Pour ces différentes raisons, peu de travaux sont réalisés dans la PPR, en particulier sur le plan physiopathologique. Cet article essaie de faire le point sur les facteurs contribuant au développement d’une PPR, sans déborder sur ceux de la maladie de Horton, malgré une parenté (ou un continuum) physiopathologique.

Critères de classification Le diagnostic de PPR repose en pratique sur la topographie des douleurs et leur caractère inflammatoire (2-4). Il est aidé par la Rhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

présence d’un syndrome inflammatoire biologique (qui peut être en défaut) et la bonne réponse aux corticoïdes. Les critères de classification de Bird et de Healey sont couramment utilisés et reprennent ces grandes caractéristiques. Plus récemment, l’ACR et l’EULAR ont proposé de nouveaux critères qui prennent en compte l’absence de facteurs rhumatoïdes et d’anticorps anti-CCP (1). Ces critères ont été élaborés par un groupe d’experts sur la base de l’évaluation d’une série de 125 patients avec un diagnostic récent de PPR et de 169 patients avec une pathologie pouvant prendre l’expression d’une PPR. Des items permettant le classement en tant que PPR et l’exclusion des autres diagnostics ont été retenus par les experts (Tab. 1). Chez un sujet de plus de 50 ans présentant des douleurs scapulaires bilatérales et un syndrome inflammatoire biologique, ces critères ont une sensibilité de 68 % et une spécificité de 78 %. L’utilisation de l’imagerie comme l’échographie diminue la sensibilité à 66 %, mais augmente la spécificité à 81 % (1).

Facteurs généraux, d’environnement et épidémiologie La PPR prédomine chez les femmes (deux à trois femmes pour un homme) et débute habituellement après 50 ans, à un âge moyen de 73 ans. L’incidence augmente avec l’âge, et varie selon la localisation géographique (2-4). L’étude faisant référence sur la prévalence de la PPR menée dans le Minnesota, aux États-Unis, en 1995 et portant sur la période 19701991, retrouvait une prévalence de la maladie de 6/1 000 pour les sujets de plus de 50 ans avec un taux d’incidence qui restait stable dans le temps (5). Il existe un gradient nord-sud pour la PPR, avec une prédominance dans les pays scandinaves : en Norvège, l’incidence est de 112,6/100 000 personnes, aux États-Unis, elle est de 58,7/100 000 alors qu’en Italie et Espagne, elle est de 12,7 et 18,7/100 000 personnes de plus de 50 ans (2). Il a été rapporté que l’incidence de la PPR était plus élevée durant l’hiver, suggérant l’influence de facteurs infectieux saisonniers, mais l’inverse a éga-

lement été constaté (2, 3). Un cas de PPR affectant simultanément un couple a été décrit. Au Canada, la prévalence de la PPR est plus élevée dans les régions rurales versus les zones urbaines.

Au Royaume-Uni, l’incidence de la PPR est plus importante au sud du pays comparativement au nord. L’incidence de la PPR semble coïncider avec les infections à Mycoplasma pneumoniae, Parvovirus B19 et Chlamydiae pneumoniae. Toutefois, toutes les explorations sur les sérologies infectieuses dans les PPR (tableaux débutants ou établis) restent non conclusives, ne permettant pas de retenir un agent infectieux spécifique comme facteur déclenchant ou associé au développement de la PPR (3).

Facteurs génétiques Des cas familiaux de PPR existent, mais ils sont rares. Comme pour beaucoup de maladies inflammatoires et/ou auto-immunes, la contribution du terrain génétique à la physiopathologie de la PPR a été explorée.

Tableau 1 - Critères de classification de la PPR selon l’ACR/EULAR 2012 applicables aux patients âgés d’au moins 50 ans, présentant des douleurs des épaules et une élévation de la vitesse de sédimentation ou de la CRP. Le patient est classé comme ayant une PPR si le score est ≥ 4 selon l’algorithme sans l’échographie ou si le score est ≥ 5 selon l’algorithme avec l’échographie.

(NA : non applicable) Points sans échographie

Points avec échographie

Raideur matinale > 45 min

2

2

Douleur des hanches ou limitation de la mobilité

1

1

Absence de facteurs rhumatoïdes ou d’anticorps anti-CCP

2

2

Absence d’autres atteintes articulaires

1

1

Atteinte d’au moins une épaule avec bursite deltoïdienne et/ou ténosynovite du long biceps et/ou synovite glénohumérale ou d’au moins une hanche avec synovite ou ténosynovite trochantérienne

NA

1

Atteinte des deux épaules avec bursite deltoïdienne, ténosynovite du long biceps ou synovite gléno-humérale

NA

1

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Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Polymorphisme HLA-DR et PPR

DOSSIER

Ces travaux datent des années 1990, à un moment où l’exploration du polymorphisme HLADR dans la PR était très en vogue (6). Ainsi, le typage HLA-DR dans la PPR et la maladie de Horton était justifié dans un but d’identification de marqueurs diagnostique ou pronostique. Plusieurs études cas témoins ont été réalisées, et ce dans différentes zones géographiques. Des associations ont été rapportées entre PPR/Horton et HLA-DR4 et DR3. En utilisant les outils de biologie moléculaire, des associations ont ensuite été précisées entre la PPR et HLADRB1*0401, *404 et *408, soit les allèles exprimant la séquence de susceptibilité au développement de la PR ou épitope partagé. Toutefois, cette association PPR-épitope partagé était moins forte comparativement à l’association observée avec la PR. Il n’a pas été noté de relation entre PPR et les allèles DRB1*0101 ou *0102.

La distribution des allèles HLADRB1* ne diffère pas entre PPR et maladie de Horton. Remarquons cependant une caractéristique pour la PPR et maladie de Horton sur le plan de l’expression de l’épitope partagé : une seule copie de cette séquence était observée, la double expression de l’épitope partagé restant une particularité de la PR (6). L’utilisation du typage HLA-DR et du sous-typage HLADRB1* en tant qu’outil diagnostique pour la PPR (mais également la PR) n’a donc pas connu de développement.

Polymorphisme des cytokines Des associations entre PPR et les polymorphismes de différentes cytokines pro-inflammatoires ont été décrites (7). Le polymorphisme -174 G/C du promoteur de l’IL-6 influence l’expression phénotypique 12

des tableaux de maladie de Horton et de PPR en Espagne, alors qu’en Italie, la distribution des allèles de ce polymorphisme ne diffère pas entre témoins et PPR (8). Certains polymorphismes des microsatellites du TNFα (TNFa2 et TNFb3) sont associés à la susceptibilité au développement de la PPR en Espagne (7). Les polymorphismes de l’IL-1 et du TNFα sont faiblement associés au développement de la PPR. Pour ICAM-1 des données contradictoires ont été rapportées (9). La PPR tout comme la maladie de Horton semblent donc associées à un terrain génétique qui est multigénique, et, à l’heure actuelle, aucun marqueur génétique prédominant n’a été clairement identifié.

Modifications immunologiques dans la ppr Il existe peu de données sur ce sujet. Les cytokines circulantes IL-1β, le récepteur antagoniste de IL-1 (IL-1 Ra), l’IL-2, l’IL-6, l’IL-10, l’IFNγ et le TNFα ont été explorés dans la PPR, mais l’IL-6 est la cytokine qui semble prédominer et jouer un rôle important dans la PPR et la maladie de Horton (10). Des taux élevés d’IL-6 ont été observés dans la PPR et il a été suggéré que cette cytokine pourrait être utilisée comme marqueur de suivi sous traitement (11-13). Il existe également des taux élevés d’IL-10 dans la PPR, mais il s’agit vraisemblablement d’un facteur de balance ou de contrôle de l’inflammation (14). Ces différentes données sur les cytokines circulantes suggèrent que la PPR serait une pathologie de profil fonctionnel Th1. Les sous-populations lymphocytaires Th1, Th17 et T régulatrices (Treg) ont récemment été explorées sur une série de 34 patients ayant une maladie

de Horton ou une PPR. Les Th1 et Treg étaient diminués dans les PPR et la maladie de Horton comparativement aux témoins, alors qu’il existait une augmentation significative des Th17. Une infiltration massive de lymphocytes Th17 était observée au niveau de l’artère temporale des sujets avec une maladie de Horton. Les données de cette étude indiquent clairement l’implication des cellules Th17 dans la PPR et maladie de Horton ainsi qu’un défaut de cellules Treg.

De plus, les auteurs ont montré que les cellules CD161+CD4+ (précurseurs des Th17) des patients ayant une PPR ou une maladie de Horton, étaient capables de produire ex vivo de grande quantité d’IL-17 (15). Sur le plan des autoanticorps, les anticorps anti-CCP sont négatifs dans la PPR et leur présence permet ainsi d’orienter le diagnostic vers une PR de début tardif (16).

Données histopathologiques Les biopsies synoviales prélevées chez des sujets atteints de PPR montrent un infiltrat inflammatoire non spécifique avec présence de macrophages et de lymphocytes T (2, 4). Ces cellules activées produisent les cytokines IL-1β et IL-6 qui vont participer aux manifestations cliniques. Ces prélèvements synoviaux sont caractérisés d’autre part par l’absence de lymphocytes B et de lymphocytes Tγδ, à l’inverse de ce qui est constaté dans la synoviale de PR. Les biopsies d’artère temporale de PPR sans maladie de Horton associée contiennent des transcrits de l’IL-6, l’IL-1, l’IL-2 et du TGFβ. Toutefois, l’IFNγ n’est pas exprimé sur ce site, à l’inverse de ce qui est constaté sur les prélèvements des artères de patients avec Rhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

maladie de Horton (17). Ces données montrent l’existence d’une vascularite chez des patients atteints de PPR sans signes cliniques de Horton associés, une production locale artérielle de cytokines d’origine macrophagique et des profils d’expression de cytokines différents entre PPR et maladie de Horton. Une inflammation musculaire n’est pas réellement observée dans la PPR, bien que les patients se plaignent de myalgies des ceintures. Des cytokines proinflammatoires (IL-1α et β, IL-1 Ra, IL-6, IL-8 et TNFα, MCP-1) ont été mises en évidence au niveau de l’interstitium des muscles proximaux prélevés chez des patients ayant une PPR, avec une normalisation de cette expression après traitement cortisonique (18).

Facteurs hormonaux La prédominance féminine a été rappelée ci-dessus. Une perturbation de l’axe hypothalamohypophyso-gonadique a été signalée dans la PPR, avec des conséquences sur la production des stéroïdes sexuels. Plusieurs études ont mis en évidence des perturbations du cortisol, de l’androstènedione, de la déhydroépiandrostérone et de la 17-hydroxyprogestérone dans la PPR, sans établir de relation physiopathologique claire avec la PPR (2).

Apport des données de l’imagerie Une avancée importante dans la compréhension de la physiopathologie de la PPR vient des données de l’imagerie par échographie, IRM et tomographie par émission de positrons (PET-TDM) (19). S’il est classique de n’observer aucune modification radiologique dans la PPR, en revanche, ces techniques Rhumatos •Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

DOSSIER

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Figure 1 - IRM de l’épaule chez un patient atteint de PPR : bursite sous-acromiodeltoïdienne.

d’imagerie complémentaires ont permis de préciser la structure anatomique en cause. Ainsi, l’échographie a clairement mis en évidence des atteintes synoviales, mais aussi extrasynoviales comme les bourses séreuses et les structures ténosynoviales (20). Ainsi, la fréquence des bursites (sousacromio-deltoïdiennes) et ténosynovites (long biceps) dans la PPR est de 60 à 90 % et de 40 à 80 %, respectivement (19). Le caractère bilatéral de ces atteintes est très en faveur de la PPR : une bursite sousacromio-deltoïdienne bilatérale a une sensibilité de 93 %, une spécificité de 99 % et une valeur prédictive positive de 98 % (21). De même, l’échographie permet de mettre en évidence les synovites gléno-humérales (fréquence : 20 à 60 %).

Au bassin, ce sont des bursites trochantériennes, de l’iliopsoas ou ischiatiques qui sont visualisées ainsi que des synovites de la coxofémorale. L’IRM retrouve ces aspects de synovite, bursite et ténosynovite (Fig. 1), mais permet également de visualiser l’attente musculaire avec des aspects d’œdème (19). La TEP-TDM au 18F-fluorodéoxyglucose est un examen d’utilisation relativement récente pour les affections inflammatoires de l’appareil locomoteur.

Il a démontré son utilité dans les

tableaux de vascularites et notamment dans l’artérite gigantocellulaire, permettant de mettre en évidence l’atteinte artérielle des troncs supra-aortiques ou de l’aorte abdominale. Dans la PPR, le TEP-TDM montre une captation du produit au niveau artériel (artères thoraciques, des membres inférieurs), traduisant une atteinte vasculaire inflammatoire chez des patients ayant une PPR pure sans maladie de Horton associée (19).

Des fixations des épaules ont également été notées, tout comme au niveau cervical, traduisant la présence de bursites interépineuses (Fig. 2) (22). Une fixation thoracique avec le TEP-TDM a une sensibilité de 56 %, une spécificité de 98 % et une valeur prédictive positive de 93 % pour le diagnostic de PPR/ maladie de Horton (19).

Commentaires et schéma physiopathologique Ces différents éléments suggèrent donc l’influence de facteurs hormonaux (prédominance féminine) et (multi) géniques dans la PPR, l’intervention de l’immunité cellulaire adaptative – notamment de la sous-population Th17 – et de certaines cytokines proinflammatoires (IL-6). L’atteinte 13

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER Figure 2 - Tomographie par émission de positrons au 18F-fluorodéoxyglucose chez un patient ayant une PPR : fixation des épaules (A) et du rachis cervical (B).

anatomique dans la PPR correspond à la synoviale et aux structures périarticulaires, mais également à la paroi vasculaire, selon les données de l’imagerie. Il faut donc considérer la PPR comme étant en relation avec des lésions de synovite (non agressive sur le plan structural), de ténosynovite et de vascularite. L’IL-6 semble être un médiateur important pour ces lésions inflammatoires, mais n’est certainement pas le seul. Le TNFα ne semble pas jouer de rôle dans l’inflammation de la PPR, les essais cliniques menés avec les agents anti-TNFα n’ayant pas permis de démontrer un effet positif.

Beaucoup d’interrogations persistent cependant quant à la physiopathologie de la PPR : • L’intervention de facteurs d’environnement n’est absolument 14

pas prouvée dans la PPR, quelle que soit la nature de ce facteur. La mise en évidence récente d’ARN d’une bactérie Gram négatif sur la biopsie des artères temporales de patients atteints de maladie de Horton relance le débat sur la participation d’un agent infectieux dans la pathogénie de cette maladie. La présence de cette bactérie repose sur des techniques de biologie moléculaire réalisées sur la pièce biopsique de l’artère temporale, mais aussi sur une technique d’immunofluorescence ainsi que sur un test ELISA appliqué sur le sérum des patients. Il s’agit de Burkholderia, une bactérie aérobie stricte, intracellulaire facultative, présente dans le sol et les eaux et ayant un potentiel pathogène chez l’Homme (infections localisées, atteinte pulmonaire, septicémie) (23). Toutefois, cette

bactérie n’a pas été mise en évidence chez les patients atteints de PPR. À noter que le rôle du tabac n’a pas été spécifiquement étudié dans la PPR. • La PPR concerne le sujet âgé et il existe donc très probablement une responsabilité ou participation de l’immunosénescence. De tels marqueurs immunologiques mériteraient d’être explorés dans la PPR. • Comment expliquer l’absence de persistance de ce rhumatisme inflammatoire comparativement à la PR ? La PPR guérit en effet dans la grande majorité des cas, témoignant de perturbations transitoires du système immunitaire.

• Comment expliquer que des affections très différentes puissent prendre le masque d’une PPR ?

L’âge est un dénominateur commun pour certaines affections comme la PR du sujet âgé, les spondyloarthrites de révélation tardive, la polyarthrite œdémateuse du sujet âgé et serait ainsi certainement une explication pour ces différentes affections ayant des similitudes cliniques.

Comment expliquer, par ailleurs, le passage (continuum) d’une PPR pure vers une maladie de Horton ? Le schéma physiopathologique (Fig. 3) est largement incomplet et ne permet pas de réunir les différents éléments du puzzle.

Conclusion La PPR reste donc une pathologie d’étiologie inconnue. Les progrès réalisés ces dernières années dans la compréhension physiopathologique de ce rhumatisme inflammatoire reposent sur l’identification des structures anatomiques en cause grâce à l’imagerie ainsi que sur la mise en évidence de la Rhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Terrain génétique

Âge > 50 ans

Immunosénescence ↓ Th1 ↑ Th17 ↓ T régulateurs

Synovite : épaules hanches

↑ IL-6

DOSSIER

Facteurs d’environnement ?

Facteurs hormonaux

Bursite et ténosynovite : deltoïdienne long biceps péritrochantérienne

Vascularite : atteinte paroi vasculaire thoracique, musculaire Figure 3 - Schéma physiopathologique de la PPR.

participation de l’IL-6 comme cytokine probablement en cause dans les phénomènes inflammatoires,

permettant d’envisager des alternatives thérapeutiques à la corticothérapie (cf. partie 4, p. 24). n

Mots-clés : Pseudo-polyarthrite rhizomélique, IL-6, Th17, Synovite, Ténosynovite, Bursite, Vascularite.

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15

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

2 Diagnostics différentiels Comment déjouer les pièges ? n

La PPR pouvant avoir des présentations cliniques variées et même atypiques, il n’est pas

étonnant qu’il en soit de même pour ses diagnostics différentiels. C’est également le cas pour la maladie de Horton qui, lorsque le tableau n’est pas complet, peut rappeler d’autres affections.

Diagnostics différentiels des formes les plus typiques de PPR Quand le tableau est dominé par des douleurs des ceintures avec enraidissement matinal marqué, de début assez symétrique et rapide, associées à une altération de l’état général et à un syndrome inflammatoire chez une personne de plus de 65 ans, peu de diagnostics sont à discuter, a fortiori quand les douleurs et l’inflammation répondent bien à des doses modérées de corticoïdes (15 mg par jour ou moins).

Il s’agit alors surtout de : • polyarthrites rhumatoïdes à début proximal, plus fréquentes chez les sujets âgés ; • polyarthrites proximales avec œdèmes périphériques (syndrome RS3PE) ; • très rares variétés de polyarthrites séronégatives “inverses”, c’est-à-dire avec chondrolyses complètes très précoces (dans les deux à trois premières années) des hanches et des épaules, mais respect relatif des extrémités (1) ; • lupus ou Sjögren à début tardif ;

*Service de Rhumatologie, CHU Nantes

16

Dr Jean-Marie Berthelot*

• certaines vascularites.

Un bilan sérologique avec recherche de facteurs rhumatoïdes, d’anticorps antinucléaires et un éventuel dosage du complément peuvent aider à repérer ces autres étiologies de polyarthrites proximales, ainsi que des clichés annuels des ceintures scapulaires et du bassin dans les exceptionnelles polyarthrites “inverses”, voire la pratique d’IRM précoce de ces articulations face à une “PPR” de sujets de moins de 50 ans.

Si la clinique est la même, mais que la réponse aux corticoïdes est moins nette, voire nulle, il faut suspecter : • une infection profonde, en particulier une endocardite (2), plus que des foyers d’ostéomyélites disséminées (tuberculose, etc.) ; • une polyarthrite paranéoplasique (cancers du poumon surtout), même si les PPR ne semblent pas pouvoir être considérées comme des affections paranéoplasiques (leur fréquence ne semblant, en effet, pas accrue dans le contexte des cancers si l’on ajuste celle-ci au biais de recrutement hospitalier) ; • un myélome ou un lymphome,

plus qu’une maladie de Waldenström ; • une myélodysplasie, laquelle peut elle-même précéder une leucémie myéloïde (3).

Une échographie cardiaque, un scanner thoraco-abdominal, un TEP-scan au 18F-fluorodéoxyglucose, un myélogramme, une électrophorèse des protides, la recherche d’une protéinurie de Bence-Jones, un dosage de β2-microglobuline, voire la recherche de chaînes légères dans le sang, peuvent permettre d’évoquer ces pathologies, mais en se rappelant la possibilité de faux négatifs de certains de ces examens.

Si, autant que de douleurs, les patients se plaignent d’une fatigabilité des ceintures, et que le syndrome inflammatoire biologique est moins marqué ou discret, il faut aussi évoquer : • une rare polymyosite ou dermatomyosite à début tardif (plus déficitaires que douloureuses) et alors d’autant plus suspectes à ces âges d’une signification paranéoplasique ; • des myalgies d’origine médicamenteuse (statines, quinidine, etc.) ; • une myopathie aux cortiRhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

coïdes, pour les patients déjà sous ce traitement (PR, etc.), qui peuvent en effet aussi induire des douleurs en plus de la fatigabilité ; • une myopathie proximale à début tardif ou une myosite à inclusion ; • une myasthénie, ou un très rare syndrome de LambertEaton ; • une hypothyroïdie ; • une hyperparathyroïdie ; • une amylose, de type AL plus qu’AA ; • une maladie de Parkinson, qui peut être douloureuse lors de son installation ; • une ostéomalacie ; • une sténose cervicale et/ou lombaire, dont le cumul n’est pas rare (25 % des cas).

Des dosages d’enzymes musculaires et surtout la pratique d’IRM des muscles proximaux ou d’EMG peuvent attester d’une pathologie musculaire ou d’une myasthénie, le diagnostic de certitude de myosite reposant sur la biopsie musculaire, idéalement guidée par une IRM, qui est aussi requise pour affirmer la présence de dépôts amyloïdes ; des dosages de TSH et de PTH (couplés à ceux du calcium, du phosphore, et de la vitamine D) peuvent permettre d’évoquer un trouble du métabolisme phosphocalcique, mais une scintigraphie osseuse peut aussi montrer des fissures osseuses diffuses malgré un bilan phosphocalcique subnormal. Le diagnostic de maladie de Parkinson repose sur la clinique, la sémiologie pouvant être trompeuse car fluctuante au début des signes, et sur les tests thérapeutiques suggérés par les neurologues. Il en est de même pour certaines sténoses lombaires (en particulier quand les souffrances Rhumatos •Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

des branches postérieures sont initialement au premier plan) qui peuvent induire des douleurs assez diffuses des ceintures, cette hyperpathie majorée par la mise en tension des tendons étant souvent prise à tort pour une tendinopathie.

Quand l’enraidissement est au premier plan et que le syndrome inflammatoire est discret, les autres hypothèses à soulever sont : • les capsulites bilatérales et/ou bursites adhésives ; • de rares cas d’ostéonécroses multifocales ou d’arthropathies nerveuses plurifocales ; • à nouveau les syndromes parkinsoniens ; • des poussées inflammatoires sur arthroses préexistantes, en particulier dans le contexte des pathologies microcristallines ; • des polyarthrites et connectivites à début proximal.

L’échographie peut avoir une place de choix dans la détection de ces pathologies, mais les radiographies, les IRM, voire les TEP-scan peuvent avoir une informativité supérieure en complément de la clinique.

Quand les douleurs des ceintures sont précédées ou dominées par des rachialgies (du rachis cervical ou lombaire, parfois soustendues par des bursites interépineuses), il ne faut pas rejeter la possibilité : • d’une spondyloarthropathie à début tardif, en particulier certains rhumatismes “psoriasiques”, qui peuvent être évoqués quand les TEP-scan mettent en évidence des signes évidents d’enthésites et non des bursites interépineuses (qui sont, elles, plus évocatrices d’une PPR) ;

• d’une chondrocalcinose (en particulier en cas de dépôts autour de C1-C2 dont l’inflammation peut simuler la coexistence d’une PPR et d’une maladie de Horton) (5) ; • d’une décompensation de sténoses cervicales et/ou lombaires ; • de métastases rachidiennes ou d’épidurites.

Les IRM rachidiennes sont d’interprétation plus difficile chez les sujets âgés et ne sont pas appropriées pour le diagnostic de chondrocalcinoses, les scanners étant moins mauvais pour le dépistage de celles-ci. À l’avenir, les DECT (scanners double énergie) permettront peut-être de confirmer que beaucoup des rachialgies inflammatoires des sujets âgés sont la conséquence de chondrocalcinoses infraradiologiques.

Quand aux douleurs rhizoméliques, s’additionnent des arthralgies ou arthrites périphériques, il faut suspecter plus particulièrement : • une PR à début proximal, une spondyloarthropathie ou un rhumatisme paranéoplasique ; • une pathologie microcristalline, en particulier une chondrocalcinose : dans une étude ayant comparé 118 PPR à 112 chondrocalcinoses (CCA), 36 patients (30 % des PPR et 32 % des CCA) validaient les critères pour les deux pathologies (4), ce sousgroupe de patients ayant bien sûr plus d’atteintes des mains et des chevilles que les autres PPR. Les PPR peuvent avoir un début asymétrique, voire unilatéral, mais il faut alors ne retenir ce diagnostic comme possible qu’après avoir éliminé : • une tendinopathie ou burso17

DOSSIER

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

pathie des coiffes des épaules ou des hanches, favorisée ou non par des dépôts microcristallins (hydroxyapatite, chondrocalcinose [5]), en particulier en cas de rupture partielle des tendons ; • une poussée inflammatoire sur omarthrose ou coxarthrose ; • une plexite (dont les syndromes de Parsonage-Turner) ; • un syndrome de la traversée thoracobrachiale ou fessière ; • voire une “banale” névralgie cervico-brachiale ou sciatique tronquée, la souffrance des branches postérieures pouvant en effet, comme déjà évoqué, induire des douleurs assez diffuses des ceintures, parfois associées à un enraidissement matinal (assez banal dans toutes les radiculalgies).

Dans toutes ces formes, l’altération de l’état général et les douleurs diffuses doivent être distinguées des manifestations somatiques de syndromes dépressifs à débuts parfois aigus, et d’une acutisation d’une “fibromyalgie” déjà connue qui peut, en se conjuguant à des lésions dégénératives des ceintures scapulaires et/ou pelviennes, assez bien mimer certaines PPR à VS peu accélérée.

Enfin, certaines infections virales chroniques peuvent aussi parfois se manifester par un tableau d’arthromyalgies durables avec altération marquée de l’état général, et il faut par exemple y penser chez les touristes, désormais volontiers du troisième âge, revenant de régions à risques très variées. Il s’agit en particulier des arboviroses des pays tropicaux (dont surtout les dengues), mais aussi d’Amérique du Sud (Mayaro), de l’Océan indien (virus Chikungunya), de l’Afrique (virus 18

West-Nile, O’nyong-nyong), de l’Océanie (virus Ross-River), et même de Scandinavie et de Russie (virus Pogosta, aussi appelé Sindbis). Toutefois des virus plus ubiquitaires peuvent aussi simuler une PPR et/ou une maladie de Horton (6).

La fréquence de ces erreurs (ou plutôt errances) diagnostiques, paraît en fait assez faible, du moins dans les études dédiées au diagnostic différentiel des PPR : dans l’étude de Ceccato et al. en Argentine, sur 200 patients initialement diagnostiqués comme souffrant de PPR, ce diagnostic n’a ensuite été reconsidéré que dans seulement 16 cas (8 %) (dont 4 rhumatismes inflammatoires et 4 cancers), et dans les six premiers mois en général (moyenne de 4,5 ± 3 mois) (7). Dans celle de Gonzales-Gay sur 208 patients, les douleurs de 23/208 “PPR” (11 %) ont finalement été attribuées soit à des cancers solides ou hématologiques (et alors en moins de trois mois après le début des troubles), ou à des polyarthrites rhumatoïdes séronégatives et toujours non destructrices au terme d’un suivi moyen de sept ans (8).

Diagnostic différentiel par le rhumatologue des artérites gigantocellulaires (maladies de Horton) Dans les formes les plus typiques de la maladie de Horton, seules d’autres variétés d’artérites doivent être discutées dont surtout certaines périartérites noueuses et maladies de Takayasu, dont la nosologie est en fait très proche de celles des maladies de Horton, les principales diffé-

rences entre elles étant : • l’âge de début plus jeune (dès 20 ans), et la prédominance du sexe féminin (8 cas sur 10) dans la maladie de Takayasu, qui paraît aussi plus fréquente en Asie ; • l’atteinte un peu plus fréquente des artères mésentériques dans la maladie de Takayasu, qui touche en revanche bien moins souvent les artères de la carotide externe et ne semble presque jamais se compliquer de cécité.

Les autres artérites pouvant valider les critères de la maladie de Horton ou la simuler sont certaines artérites des gros troncs associés aux polyarthrites rhumatoïdes et surtout aux spondylarthrites sévères.

Dans le MAGIC syndrome (association d’aphtoses bipolaires récidivantes et de chondrites des oreilles ou du nez sans les autres signes d’une polychondrite), des aortites inflammatoires ont aussi été décrites, associées à un important syndrome inflammatoire, et à des douleurs des membres témoignant parfois d’un syndrome de chevauchement avec les spondyloarthrites.

De rares cas d’amyloses AL peuvent, outre un tableau de PPR, induire aussi des signes presque typiques de maladie de Horton, le diagnostic n’étant fait qu’à la biopsie d’artère temporale (9).

Lorsqu’aux céphalées et au syndrome inflammatoire s’associe une fièvre, une thyroïdite de De Quervain a pu dans certains cas en imposer pour une maladie de Horton (10).

Quand le tableau est moins complet, la liste des diagnostics différentiels est forcément aussi Rhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

longue que celle des pathologies que la maladie de Horton peut mimer, c’est-à-dire toutes les situations avec altération de l’état général dont parfois une fièvre.

Le danger est plutôt alors de méconnaître la maladie de Horton.

Certains pièges classiques que peut rencontrer le rhumatologue seront tout de même évoqués dans ce court chapitre.

Quand la maladie de Horton touche surtout les branches de la carotide externe, ce sont les autres étiologies de céphalées avec syndrome inflammatoire qu’il faut discuter, dont celles en provenance des articulations temporo-mandibulaires, dont l’atteinte peut aussi simuler une “claudication de la mâchoire”.

Il peut arriver que la maladie de Horton atteigne surtout l’artère occipitale. Les céphalées pouvant alors rester très postérieures et faire évoquer à tort une arthrose C1-C2 ou une chondrocalcinose qui peut certes mimer des Horton (5), mais être aussi parfois l’innocente sur les lieux

du crime. Des pachyméningites peuvent aussi être discutées (11).

Quand la maladie de Horton touche surtout l’aorte thoracique, et qu’un PET-scan n’a pas été encore réalisé pour l’authentifier (l’IRM est souvent décevante dans cette situation en l’absence d’anévrisme constitué), ce sont toutes les étiologies de dorsalgies inflammatoires qui doivent être éliminées avant d’évoquer une maladie de Horton : discites, métastases, épidurites, radiculites, ainsi que les autres douleurs viscérales projetées (adénopathies, atteintes pleurales, œsophagiennes et surtout pancréatiques).

Enfin, quand la maladie de Horton débute de manière très trompeuse par un tableau de pseudo-radiculalgies (parfois extrêmement douloureuses) des membres supérieurs ou inférieurs (12), ce sont toutes les étiologies de radiculalgie inflammatoire qui sont en général discutées (des méningoradiculites aux myélites, en pas-

sant par les souffrances plexulaires ou tronculaires) avant que le diagnostic de maladie de Horton ne soit assuré, le plus souvent grâce à l’émergence, dans le contexte d’un franc syndrome inflammatoire, d’autres signes enfin plus typiques, comme des troubles oculaires (scotomes ou diplopie). Il est bienvenu de ne pas attendre ceux-ci pour pratiquer une biopsie d’artère temporale, idéalement précédée d’une échographie de l’artère temporale, et de réaliser un test thérapeutique aux corticoïdes même en cas de négativité de cette biopsie. n

Mots-clés : Diagnostic, Enraidissement, Syndrome inflammatoire, Douleur, Artérite

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DOSSIER

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

3 Suivi Les nouveaux critères de classification n Les nouveaux critères de classification de la PPR tels qu’ils ont été proposés au printemps 2012 ont deux défauts principaux : ce sont des critères de classification et non pas des critères diagnostiques et même si tous les cliniciens vont se précipiter à les utiliser comme tels, ils ne sont pas destinés à être employés au lit du patient pour poser un diagnostic ! D’autre part, ils demandent encore à être validés prospectivement dans d’autres cohortes afin de mieux évaluer leur sensibilité et leur spécificité. Alors qu’apportent ces critères pour le suivi des patients au quotidien ? Ces critères sont le fruit d’un long et minutieux travail de réflexion d’un groupe international, qui a proposé dans un premier temps de standardiser la prise en charge et le suivi des patients souffrant de PPR afin d’homogénéiser les conduites. C’est par le biais de cette standardisation reconnue et validée que ces critères nous apportent une aide précieuse au quotidien.

D

ans l’approche proposée par le groupe de travail (et comme le montrent les chapitres précédents de cette monographie), il convient de rappeler que la PPR n’est plus une maladie mais un syndrome (“PPR syndrome”), que l’approche diagnostique doit être considérablement élargie mais qu’une étape obligatoire de recherche des diagnostics d’exclusion est ajoutée. Le traitement est standardisé avec une corticothérapie fixée à 15 mg/jour pour tous les patients. Enfin, et c’est le plus important, il convient de rappeler que le diagnostic de “PPR maladie” ne se fera qu’au terme du suivi, une fois le patient guéri et sevré. Tout cela n’est qu’un long parcours d’obstacles que le rhumatologue et son pa*Service de Rhumatologie, CHU de Fort-de-France

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Dr Michel De Bandt*

tient vont parcourir ensemble pour éliminer toutes les affections qui pourraient se présenter comme une PPR mais qui n’en sont pas.

Ce long parcours se justifie par l’absence de tests diagnostiques sensibles, reproductibles et spécifiques. Il faut espérer cependant que les nouveaux critères de la PPR permettant d’analyser et d’étudier plus finement des patients mieux définis, rendent possible des travaux de recherche afin qu’à plus ou moins long termes un test diagnostique (biologie, imagerie…) sensible et spécifique soit développé.

tif primaire clair dans la PPR et en pratique clinique tel clinicien se satisfait de tel ou tel objectif qui aura de la valeur à ses yeux, mais pas à ceux de ses confrères. En pratique, faut-il obtenir l’indolence ? Le sevrage en stéroïdes ? La simple récupération fonctionnelle ? L’absence de rechute ? La disparition du syndrome inflammatoire ? Avec ou sans corticothérapie ? Rien n’est clair, mais il est fréquent en pratique de voir des patients garder une corticothérapie non nulle (entre 5 et 10 mg/jour de prednisone) pendant des années. Peut-on se satisfaire d’une telle situation ?

Objectif thérapeutique

Ce qui est proposé actuellement est un objectif clair, on cherche à obtenir un patient qui, en moyenne au terme de 18 à 24 mois de traitement et

Dans la polyarthrite rhumatoïde, le but du traitement est la rémission… Il n’y a pas d’objec-

Rhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Réponse sous traitement Une fois le diagnostic présomptif de PPR posé et le traitement débuté, il convient de rester vigilant. La réponse thérapeutique est extrêmement variable au cours de la “PPR syndrome” comme le montrent les séries récentes. Le critère “effet spectaculaire en deux à trois jours” de la corticothérapie est un critère faux dans la moitié des cas.

D’autre part, la réponse thérapeutique des patients le premier mois est très fluctuante avec à trois semaines de traitement Rhumatos •Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

Tableau 1 - Évolution à trois semaines de traitement (moyenne de trois séries de la littérature).

DOSSIER

après avoir suivi le protocole thérapeutique proposé : • puisse être sevré en stéroïdes ; • n’ait plus de signe biologique ; • n’ait plus de signe clinique (parfois après une ou deux rechutes voir plus loin).

Cet objectif a un double intérêt : il trace la voie à suivre pour le clinicien, mais aussi il permet de valider a posteriori le diagnostic en passant officiellement du stade de “PPR syndrome” à celui de “PPR maladie” une fois le patient sevré. À l’inverse, si après la période considérée, le patient n’est toujours pas sevré, c’est que le diagnostic n’est pas le bon et il ne sert à rien de s’entêter dans cette conduite !

Cela suppose que le diagnostic initial soit conforté au plus que possible par la réalisation d’un bilan exhaustif à la recherche de toutes les maladies pouvant se présenter “comme une PPR” c'est-à-dire une “PPR syndrome”. De la qualité de l’interrogatoire, de l’examen clinique initial ainsi que de l’exhaustivité du bilan préthérapeutique découleront la qualité et la facilité du suivi (cf. partie 2, p. 16).

Réponse clinique complète

45 % (à un an : 27 % rechute)

incomplète

44 % (à un an : 34 % rechute)

nulle

11 % (à un an : 37 % rechute)

Raideur matinale > 30 min

29 %

Douleurs rhizoméliques persistantes

26 %

Syndrome inflammatoire persistant

35 % (VS > 30 et/ou CRP > 10)

une grande variabilité clinique comme le montre le tableau 1.

Signaux d’alarme avant le suivi Comme on peut le voir, plus la réponse est incomplète à la fin du premier mois, plus la probabilité de rechute à un an augmente. Ceci introduit la notion de “signaux d’alarme” dans le suivi de la PPR. En effet, les données récentes publiées par le groupe angloaméricain de la PPR montrent qu’il existe des signes cliniques et/ou biologiques qui sont présents avant traitement ou apparaissent pendant le traitement et qui sont plus souvent associés avec des rechutes multiples, une corticothérapie prolongée, une maladie mal contrôlée… En clair, des signes orientant vers

une autre affection qu’une “PPR maladie” !

Les signes d’alarme avant traitement sont récapitulés dans le tableau 2.

Présents avant de débuter le traitement, ces signes ont valeur d’alerte pour le clinicien et doivent remettre en cause la probabilité d’un diagnostic de “PPR maladie” et inciter à chercher “autre chose”, même devant un tableau douloureux d’allure inflammatoire a priori banal des ceintures.

Cependant parfois, en leur présence et avec un fort doute sur le diagnostic de PPR, malgré un interrogatoire bien conduit, un examen clinique minutieux et des examens complémentaires exhaustifs, il ne sera pas possible de proposer un autre diagnostic.

Tableau 2 - Signaux d’alarme avant le suivi. Âge < 60 ans Début lent progressif Absence d’atteinte des épaules absence de douleur et/ou absence de raideur Manifestations systémiques prédominantes CRP/VS nouvelles ou très fortes Présence d’arthrites périphériques 21

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

Il convient alors de rester particulièrement vigilant durant le suivi à la recherche d’autres signes d’alerte, ou de signes orientant vers une autre affection.

Ces signes ne sont nullement un encouragement à majorer la corticothérapie au-delà de la dose recommandée.

Cela n’aurait alors probablement qu’un seul effet : masquer plus longtemps une autre affection au prix de probables effets secondaires des stéroïdes. Il convient simplement de respecter les doses de corticoïdes proposées par les recommandations internationales mais de rester particulièrement vigilant dans la surveillance du patient.

Le critère “présence d’une arthrite périphérique” comme signal d’alarme avant traitement est un réel progrès de la part des Anglo-saxons qui pendant longtemps ont considéré qu’environ un tiers des PPR avaient banalement des manifestations périphériques et incluaient ces patients dans les séries de la littérature, par opposition à la définition française de la maladie qui devait rester « rhizomélique ».

On note, à ce sujet, que dans le jeu de nouveaux critères proposé en 2012, la présence d’une arthrite périphérique enlève un point dans le score de classification, alors que l’absence d’arthrite ajoute un point, traduisant par là l’importance de cet aspect clinique.

Signaux d’alarme pendant le suivi Il est proposé des signaux d’alarme sous traitement, au nombre de quatre.

Ces signes doivent alerter le cli22

nicien sur le fait que l’évolution de la maladie sous traitement n’est pas optimale et qu’en cas d’accumulation de ces signes, il convient de reconsidérer raisonnablement le diagnostic initial (tableau 3).

On l’a déjà dit, l’absence de réponse ou une mauvaise réponse prolongée à la corticothérapie est un signal inquiétant qui fait courir un risque élevé de rechute, mais tous les patients qui répondent peu ou mal ne feront pas forcément une rechute. À l’inverse une réponse complète à un mois ne met pas totalement à l’abri d’une rechute chez environ un quart des patients.

La corticodépendance est probablement le plus grand signe d’alarme pour le clinicien. Dans l’esprit des Anglo-saxons une “PPR maladie” répond complètement à une petite corticothérapie et surtout doit pouvoir être sevrée avec le programme de réduction des doses proposé.

Une “PPR syndrome” qui demande un traitement corticoïde de plus de deux ans n’est pas une “PPR maladie” mais la présentation – sous le masque d’une maladie rhizomélique – d’une autre affection. La survenue de rechutes multiples – soit spontanées, soit à chaque palier de décroissance des corticoïdes – est un dernier élément qui doit attirer l’attention car très évocateur d’un rhumatisme inflammatoire sous-jacent expliquant le tableau, resté méconnu et corticodépendant.

Notons cependant que, dans leurs recommandations, les auteurs anglo-saxons considèrent qu’une authentique “PPR maladie” peut faire une ou deux

Tableau 3 - Signaux d’alarme pendant le suivi.

Réponse incomplète aux stéroïdes Corticodépendance Rechutes multiples Traitement > 2 ans

rechutes dans les 12 à 24 mois de suivi, justifiant une reprise temporaire d’une dose plus forte de corticoïdes. Cela est reconnu et validé, à condition que la décroissance puis le sevrage des corticoïdes puissent ensuite se faire dans les temps impartis.

Le temps passant et les signaux d’alarme s’accumulant, il convient de reconsidérer le diagnostic. Mais après 12 ou 14 mois de suivi, les diagnostics différentiels possibles sont devenus peu nombreux. En effet la probabilité d’avoir méconnu une maladie infectieuse ou tumorale (endocardite, néoplasie métastatique…) est devenue faible après ce délai, et il convient alors de reconsidérer les rhumatismes inflammatoires chroniques en priorité, tels qu’un réveil tardif d’une arthrite juvénile idiopathique, une spondyloarthropathie à début ou à réveil tardif, une PR à début proximal, un rhumatisme à cristal, un lupus du sujet âgé, etc.

Définition de la poussée et de la rémission Le suivi des patients souffrant de PPR était rendu difficile par l’absence de définition consensuelle de la “poussée” et de la “rechute”. Une analyse de la littérature portant sur 6 031 articles concernant l’affection révèle que Rhumatos • Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

Tableau 4 - Formule du PPR-DAS. La formule brute du PPR-DAS est la somme des facteurs : CRP (mg/dl) + VASp (0-10) + VASph (0-10)+ (MST [min] x 0,1) + EUL (3-0) 1) VAS est l’échelle visuelle analogique de l’activité globale de la maladie selon l’avis du malade (VASp) et du clinicien (VASph) notée de zéro à dix.

2) M ST (Morning Stiffness) est la durée du dérouillage matinal en minutes x 0,1 (ainsi 60 minutes x 0,1 = 6 points).

3) E UL (Elevation of Upper Limb) est la capacité à lever les bras au-dessus de la tête, notée de 0 à 3 (0 = élévation normale, 3 = incapacité à lever les bras).

4) Un score < 2 définit une maladie en rémission.

5) Une variation du score supérieure ou égale à 7 points entre deux visites définit une rechute.

seulement 18/6 031 (0,25 %) proposent ou utilisent une définition composite de la rémission (bien sûr jamais la même !) et 34/6 031 (0,5 %) proposent ou utilisent une définition composite de la rechute.

Le PMR-DAS (Polymyalgia Rheumatica Disease Activity Score) est un outil de mesure de l’activité de la maladie basé sur un groupe d’items “pertinents” qui s’améliorent sous traitement (VS ou CRP, EVA douleur, appréciation globale du patient, raideur matinale, raideur musculaire et élévation globale des bras) et proposé par Leeb et Bird en 2004 (tableau 4). L’analyse de validation de l’outil a démontré que chaque item contribuait significativement au score total et que le poids de chaque item était distribué de façon égale dans la cohorte de référence.

Un groupe de travail français a poursuivi les travaux de Bird en validant le PPR-DAS en français dans d’autres cohortes.

Ces travaux ont abouti à la validation de l’outil en pratique rhumatologique et en médecine générale ainsi qu’à la définition d’une valeur de variation de l’indice permettant de définir la Rhumatos •Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

rémission, mais aussi la rechute et donc d’ajuster au mieux la corticothérapie.

Une valeur absolue du score PPR-DAS de 9,35 est fortement associée avec le diagnostic de poussée de la maladie (agrément 92 %, IC 95 % 85,8-95,7 %, κ = 0,78) avec une sensibilité de 96,6 % (IC 95 % 80, 4-99,8) et une spécificité de 90,7 % (IC 95 % 83, 2-95,2).

Les travaux montrent qu’entre des “mains rhumatologiques” une variation du score de plus de 6,6 points entre deux visites, permet de définir une rechute (sensibilité 100 % ; spécificité : 97,1 %) et qu’une valeur inférieure à 2 définit la rémission. En pratique de médecine générale, une variation de 7 points du DAS entre deux visites définit aussi la rechute (sensibilité 99,4 % et spécificité de 93,3 %) et est fort utile pour ajuster la corticothérapie.

Le dernier intérêt de cet outil pourrait être de faciliter toute forme de coopération entre généralistes et rhumatologues.

Ainsi, pour un généraliste, la constatation d’un PPR-DAS de plus de 7 points serait une bonne

indication à adresser systématiquement son patient au rhumatologue pour discussion d’une éventuelle rechute et adaptation thérapeutique.

En conclusion Des progrès considérables ont été réalisés ces dix dernières années dans le domaine de la prise en charge de la PPR. Les nouveaux critères de classification de la PPR éclairent d’un jour nouveau notre approche de cette affection et ont le mérite de rappeler qu’il s’agit d’un syndrome.

Ils guident notre approche diagnostique et thérapeutique, ainsi que le suivi des patients. Enfin, ils permettront de mieux cerner les patients souffrant de “PPR maladie” ce qui laisse espérer à moyen terme la mise au point de tests diagnostiques plus spécin fiques.

Mots-clés : Critères de classification, PPR, Suivi, Rechute, PPR-DAS

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Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

DOSSIER

4 Quels traitements proposer ?

Corticothérapie et corticorésistance n La PPR est un rhumatisme inflammatoire souvent vu et traité en première intention par les médecins généralistes. Le rhumatologue est, quant à lui, plutôt confronté aux formes plus atypiques ou corticorésistantes. La prise en charge thérapeutique repose toujours sur la corticothérapie, mais ses modalités de prescription et de décroissance sont maintenant mieux codifiées visant l’utilisation de faibles doses de corticoïdes, et un outil de mesure d’activité a été validé. En cas de corticorésistance, quasiment aucun traitement n’a pu démontrer une efficacité et les espoirs actuels concernent plutôt des pistes ciblant l’interleukine-6.

Les modalités d’utilisation de la corticothérapie dans la PPR en 2014 Le diagnostic de PPR repose d’une part sur la présentation clinique mais aussi sur l’élimination de plusieurs diagnostics différentiels. Des études ont montré qu’un nombre non négligeable de PPR sont remis en cause au cours du suivi (1), en particulier lorsque tous les diagnostics différentiels n’ont pas été évoqués avant l’instauration de la corticothérapie.

Une attention particulière doit donc être portée au moment de l’apparition des symptômes mais aussi au cours du suivi.

Le rôle du système inflammatoire est probablement majeur dans la PPR et la corticothérapie est l’antiinflammatoire de large spectre le plus efficace dans cette maladie. En France, la prednisone est communément la plus utilisée pour traiter la PPR avec des doses faibles de corticoïdes. Des modalités de pres*Service de Rhumatologie, CHU de la Cavale Blanche, Brest

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Pr Valérie Devauchelle-Pensec*

cription de la corticothérapie ont été proposées par la Société rhumatologique britannique, la BSR (2, 3), et tentent ainsi de mieux encadrer les prescriptions, mais elles ne sont pas adaptées au poids des patients. Le traitement initial serait de 15 mg/j ou de 0,3 mg/kg/j, puis une décroissance progressive toutes les 3 à 6 semaines (Tab. 1) afin d’éviter les rechutes (4), avec une durée totale de traitement acceptable de 1 à 2 ans. Une évaluation doit être refaite précocement à l’instauration du traitement et l’absence de réponse doit amener

à vérifier que les diagnostics différentiels ont bien été éliminés.

Par ailleurs, en l’absence de signes cliniques d’artérite de Horton, l’instauration de ce traitement n’est pas une urgence avant l’évaluation clinique complète. La corticothérapie doit être associée à des mesures de prévention de l’ostéoporose fracturaire avec au minimum une supplémention vitamino-calcique et, selon le risque fracturaire, des bisphosphonates.

Les complications liées à la corticothérapie sont fréquentes et potentiellement sévères dans cette

Tableau 1 - Proposition d’une stratégie d’utilisation de la corticothérapie dans la PPR (recommandation de la BSR).

Instauration de la corticothérapie dans la PPR : - 15 mg/j pendant 3 semaines

Modalités de décroissance de la corticothérapie dans la PPR : - 12,5 mg pendant 3 semaines - 10 mg pendant 4 à 6 semaines - Décroissance de 1 mg toutes les 4 à 6 semaines

Modalités en cas de rechute clinique lors de la décroissance : - Augmenter la dose précédente

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Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de HORTOn

Tableau 2 - Adaptation de la posologie de corticoïdes selon le DAS-PPR.

DOSSIER

population âgée : ostéoporose fracturaire, infections, cataracte, hypertension.

Si dose précédente de corticoïdes ≥ 10 mg/j : Le suivi et l’évaluation de la réponse clinique se fondent, selon les recommandations de l’EULAR (5), sur la réponse clinique (évaluation du médecin, dérouillage matinal, douleurs musculaires) et sur la biologie (la vitesse de sédimentation qui se normalise en 1 à 2 mois, la protéine C réactive en 3 semaines).

La rechute est considérée comme une réapparition des symptômes ou l’apparition de signes d’artérite giganto-cellulaire et ne se base pas uniquement sur la ré-ascension de la vitesse de sédimentation ou de la protéine C réactive (4). Cette dernière, lorsqu’elle est isolée, doit amener à une surveillance plus rapprochée du patient.

Un groupe de travail international vise actuellement à mieux définir les paramètres de rémission et de rechute (6).

mesure de l’activité de la maladie : le DAS-PPR Comme dans la polyarthrite rhumatoïde, il existe un outil validé composite permettant de chiffrer l’activité de la PPR (Fig. 1) (7), appelé DAS-PPR (cf. partie 3, p. 20). Cet outil est très simple d’utilisation même s’il reste encore assez peu utilisé en pratique. Il mériterait d’être amélioré car le poids accordé à l’EVA médecin et/ou patient

Rémission

Si DAS-PPR ≤ 10

Diminution de 2,5 mg

Si 10 < DAS-PPR ≤ 15

Dose stable

Si DAS-PPR > 15

Prescription de 0,3 mg/kg/j

Si dose précédente de corticoïdes < 10 mg/j : Si DAS-PPR ≤ 10

Diminution de 1 mg

Si DAS-PPR > 10

Dose stable

Si DAS-PPR > 15

Augmenter la prednisone de 5 mg

est important comparativement à celui des signes objectifs que sont la CRP ou la limitation d’élévation antérieure des bras.

La modification de la corticothérapie peut donc être proposée selon le DAS-PPR et selon la posologie antérieure de corticoïdes, même si l’on constate qu’en France, la diminution est plus lente que celle proposée par la BSR. Ainsi, si le DAS-PPR est ≤ 10, la posologie est diminuée selon la dose précédente de corticoïdes, la posologie est conservée si le DAS-PPR est entre 10 et 15, et elle est augmentée si le DAS-PPR est supérieur à 15 selon le tableau 2.

Il a été démontré que le DAS-PPR s’utilise avec une bonne concordance entre les médecins généralistes et les rhumatologues (8) et qu’il permet d’ajuster la corticothérapie lors du suivi (9). Ainsi, le rhumatologue pourrait proposer un rythme de décroissance des

entre

Activité < 1,1 Activité faible < 10 10 et 15 modérée

corticoïdes au généraliste selon le DAS-PPR ou sa modification au fil du temps et le généraliste pourrait adresser à nouveau le patient au rhumatologue si la baisse n’est pas possible selon ce schéma.

Traitement des PPR corticodépendantes

Aucune alternative thérapeutique à la corticothérapie n’a jusqu’alors été trouvée au cours de la PPR alors que 20 % des patients sont corticorésistants ou, surtout, corticodépendants. Actuellement, toutes les études visant à évaluer des traitements permettant une épargne cortisonique ont échoué, excepté celles concernant le méthotrexate (MTX) mais avec des résultats disparates reflétant probablement une efficacité modeste. L’objectif primaire de ces études thérapeutiques était le plus souvent basé sur le nombre de rechutes lorsque les

Forte activité

> 15

Figure 1 - Le DAS-PPR. Rhumatos •Janvier 2014 • vol. 11 • numéro 94

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DOSSIER

patients étaient traités par “épargneur de corticoïdes” (EdC) après obtention de la rémission. Les patients étaient alors randomisés pour recevoir des corticoïdes + placebo ou l’épargneur de corticoïdes + placebo, l’objectif primaire étant le nombre de patients sans rechute. Le design de ces études et la sélection dans d’autres de patients corticorésistants peuvent être en partie responsables de l’échec des résultats. Le méthotrexate, et à un moindre degré l’hydroxychloroquine, sont utilisés en pratique comme EdC, cependant les résultats des études sont contrastés.

• Méthotrexate : cinq études ont concerné le MTX avec trois essais ouverts (10-13) et deux en double aveugle (14, 15). L’essai randomisé de Caporali et al. concernant 72 patients démontre une épargne cortisonique à court et long termes avec des doses de MTX de 10 mg/semaine alors que celui de van der Veen avec 40 patients et 7,5 mg/semaine de MTX était négative mais dans une étude avec

beaucoup de perdus de vue. Le méthotrexate peut donc être proposé en première intention dans les PPR corticodépendantes, à la dose de 10 mg/semaine avec une efficacité progressive attendue entre 6 et 12 mois.

• Anti-TNF : quelques publications de cas rapportés suggéraient une efficacité des anti-TNF mais qui n’a pas été confirmée dans des études de plus large ampleur, que ce soit avec le récepteur soluble (16, 17) ou avec l’antagoniste (18, 19).

• Anti-IL-6 : le rôle de l’IL-6 dans la PPR a été mis en évidence depuis plusieurs années à la fois dans la physiopathologie de la maladie mais également comme facteur prédictif des rechutes (20) ou de la gravité des poussées (21). Très récemment une publication a montré sur un seul patient l’efficacité du tocilizumab (TCZ) dans la PPR (22) et probablement dans l’artérite giganto-cellulaire (23). Des études ouvertes sont actuellement en cours pour évaluer l’efficacité

et la tolérance du tocilizumab dans la PPR récente, dont une est française (étude TENOR : Tocilizumab Effect in Polymyalgia Rheumatica) avec des résultats attendus pour 2014. Une étude internationale est également en cours dans l’artérite giganto-cellulaire débutante ou corticorésistante pour évaluer l’efficacité du tocilizumab en injections sous-cutanées (étude GiActa). Les études préliminaires n’ont pas montré d’événements indésirables graves dans cette population âgée d’artérite active et symptomatique. Ces futurs essais démontreront donc très probablement une efficacité des traitements ciblant l’IL-6 dans la PPR et la maladie de Horton. Il restera ensuite à les positionner dans la stratégie thérapeutique chez cette n population âgée.

Mots-clés : Corticothérapie, Corticorésistance, Corticodépendance, DAS-PPR

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