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la Pratique quotidienne en RHUMATOLOGie

Février 2014 • Volume 11• n° 95 • 9 E

Essais cliniques en rhumatologie pédiatrique Où en sommes-nous ? Pr Pierre Quartier

La Main Rhumatologique Pr Thomas Bardin et Dr Michel Bodin

Le poumon dans la polyarthrite rhumatoïde Un organe fréquemment touché Dr Huguette Lioté

Dialogue entre os et cartilage dans l’arthrose Dr Odile Gabay-Engel

Nouveautés dans les spondyloarthropathies Entretien avec le Pr Daniel Wendling

L’avenir du FRAX Réflexions d’un clinicien Dr Jacques Bernard

Dr Michel Bodin

www.rhumatos.fr • www.rhumatoaccess.fr

la Pratique quotidienne en RHUMATOLOGie

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Directrice du Service Rédaction : Odile Mathieu • Rédactrice : Cécile Pinault • Secrétaire de rédaction : Fanny Lentz • Directrice de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Maquette et Illustration : Erica Denzler, Élodie Lelong • Directrice de clientèle/projets : Catherine Patary-Colsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne - 2 Av Berthelot - ZAC de Mercières - BP 60524 - 60205 Compiègne cedex Comité de lecture Rédacteurs en chef : Dr Dominique Clerc (Paris) et Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux). Pr Yannick Allanore (Paris), Dr Laure Artru (Le Mans), Dr Laurence Bellaïche (Paris), Dr Olivier Brocq (Monaco), Pr Gérard Chalès (Rennes), Pr Arnaud Constantin (Toulouse), Dr Philippe Dieudé (Paris), Dr Patrick Djian (Paris), Dr Olivier Fichez (Saint-Raphaël), Dr Gilles Hayem (Paris), Pr Eric Houvenagel (Lomme), Dr Frédéric Jacq (Paris), Dr Alain Karneff (Versailles), Dr Frédéric Lavie (Le Kremlin Bicêtre), Dr Bernard Maillet (Moulins), Pr Yves Maugars (Nantes), Pr Souhaïbou Ndongo (Dakar), Dr Edouard Pertuiset (Pontoise), Dr Muriel Piperno (Lyon), Dr Eric Roulot (Paris),Dr Didier Rousseau (Paris), Dr Philippe Thelen (Paris), Dr Philippe Thomas (Metz), Dr JeanMarc Ziza (Paris). Comité scientifique Pr Bernard Augereau (Paris), Pr Bernard Bannwarth (Bordeaux), Pr Thomas Bardin (Paris), Pr Bernard Cortet (Lille), Dr Henri Dorfmann (Paris), Pr Jean-Denis Laredo (Paris), Dr Catherine Marty (Garches), Pr Anne Redondo (Clichy), Dr Jacques Rodineau (Paris), Pr Christian Roux (Paris), Pr Richard Trèves (Limoges), Pr Pierre Youinou (Brest). Rhumatos est une publication ©Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : rhumatos@expressiongroupe.fr RCS Paris B 394 829 543 N° de Commission paritaire : 1116 T 85687 ISSN : 1771-0081 Mensuel : 10 numéros par an Revue indexée dans la base PASCAL Les articles de “Rhumatos” sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal. Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages) Crédit de couverture : © Tobilander / Fotolia

sommaire Février 2014 • Vol. 11 • N° 95

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n Avis d’expert

Nouveautés dans les spondyloarthropathies Entretien avec le Pr Daniel Wendling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 32

Dr Michel Bodin (Griselles)

n À SAVOIR

Le poumon dans la polyarthrite rhumatoïde Un organe fréquemment touché. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 34 Dr Huguette Lioté (Paris)

n Dossier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

p. 40

ESSAIS CLINIQUES EN RHuMATOLOGIE PÉDIATRIQUE Où en sommes-nous ? Rédigé par le Pr Pierre Quartier (Paris)

n MISE AU POINT

Arthrose Dialogue entre os et cartilage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48

Dr Odile Gabay-Engel (Bethesda, États-Unis)

n écho des congrès

La Main Rhumatologique 14e journée d’enseignement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 53

Pr Thomas Bardin (Paris), Dr Michel Bodin (Griselles)

n LE POINT SUR… L’avenir du FRAX®

Réflexions d’un clinicien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 57

Dr Jacques Bernard (Toulouse)

n Bulletin d’abonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 51 n ACTUalités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 61 n Rendez-vous de l’industrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 61

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avis d’expert

Nouveautés dans les spondyloarthropathies Entretien avec le Pr Daniel Wendling n Après avoir dressé le bilan de sa première année de présidence à la Société française de Rhumatologie (SFR), le Pr Daniel Wendling aborde l’actualité des spondyloarthropathies, notamment celles présentées au Congrès de la SFR en décembre dernier.

Dr Michel Bodin : Comme convenu, nous voici de nouveau réunis pour évoquer l’actualité des spondyloarthropathies à la SFR. Pr Daniel Wendling : Le nombre de communications sur le sujet a été particulièrement dense et le nombre de participants aux sessions sur ce thème a été largement équivalent à celui de l’an passé. Plusieurs nouveautés concernent la cohorte DESIR, cette cohorte d’origine française qui s’intéresse au devenir des spondyloarthropathies indifférenciées récentes : par exemple, le taux de vitamine D plus bas chez les patients atteints de spondyloarthrites récentes comparativement à celui de la population générale, avec une corrélation entre ces taux abaissés et certains éléments spécifiques de l’affection. C’est un élément à prendre en compte, avec ultérieurement la mise en chantier de travaux vérifiant si la normalisation des taux de vitamine D a une influence sur l’évolution de la maladie. La base de données est désormais “gelée”, avec un effectif de 708 patients et déjà un suivi à deux ans, qui permet d’avoir des éléments prédictifs d’évolution.

M.B. : Un certain nombre de publications sont déjà en cours… D.W. : Oui, et des travaux spécifiques ont déjà été lancés dans le cadre de cette cohorte. Plusieurs départe-

*Rhumatologue, Griselles

Dr Michel Bodin*

Pr Daniel Wendling lors du Congrès de la SFR.

ments étrangers de rhumatologie nous suivent dans nos travaux, même si les patients inclus sont français et suivis en France. Pour les Pays-Bas, nous avons la participation de Désirée van der Heijde, impliquée dans la lecture radiographique et l’interprétation des IRM. De même, Martin Rudwaleit, à Berlin, fait partie du comité scientifique de la cohorte. Dans les informations récentes reçues de DESIR, la périostine, marqueur de l’activité ostéoformatrice, semble un élément intéressant pour les voies de l’ostéoformaRhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

NOuveautés dans les spondyloarthropathies

tion (sclérostine, DKK1), même si l’on s’oriente désormais plutôt vers des combinaisons de marqueurs. Nous avons également acquis beaucoup d’informations sur les patients traités de manière précoce par les anti-TNF. Sur nos 708 patients, près d’un quart ont été mis sous biothérapie avant M12 ; parmi ceuxci, 80 % ont eu ce traitement avant M6. C’est dire que les praticiens traitants ne sont pas en retard pour la mise en œuvre des biothérapies. Mais la cohorte apportera aussi des données intéressantes sur le bien-fondé de ces prescriptions : on estime que trois quarts des patients traités, inclus selon les critères ASAS, l’ont été à bon escient. Il s’agit en règle générale de patients plus sévèrement atteints, avec une CRP plus élevée, davantage d’altérations IRM et des hospitalisations plus fréquentes. La réponse thérapeutique, évaluée sur les six premiers mois de traitement, fera également partie des éléments d’évaluation.

M.B. : Dans l’arsenal thérapeutique, on continue de parler du méthotrexate (MTX)… D.W. : On sait qu’il n’a pas d’efficacité sur les formes axiales. Dans la cohorte, il n’a pas été retenu comme élément d’étude, mais il pourrait être utile de relever quel type de spondyloarthropathie serait sensible au MTX.

M.B. : Que pensez-vous des données de la cohorte GAZEL, évoquées au cours de ce congrès ? D.W. : C’est tout à fait intéressant. En janvier 1989, Électricité de France (EDF), Gaz de France (GDF) et l’Institut national de la Santé et de la Recherche médicale (INSERM) s’associaient pour lancer l’un des plus importants projets français de recherche épidémiologique : la cohorte GAZEL. Le nombre de salariés chez EDF/GDF est d’environ 145 000, répartis sur tout le territoire national et exerçant des métiers totalement diversifiés. C’est une remarquable source de données épidémiologiques. Dans ce cadre, une enquête a été conduite à la recherche de symptômes compatibles avec une spondyloarthrite ou un rhumatisme psoriasique. En cas de positivité, une radiographie et un typage HLA étaient pratiqués, en absence de symptômes. Il a été ainsi montré, dans cette population ciblée (plus de 6 500 patients avec un ADN exploitable, dont 72 avaient un tableau compatible et 32 ont été confirmés), une prévalence de B27 à 74 % et une prévalence de spondyloarthrite ajustée en fonction du sexe à Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

0,43 %. C’est une approche originale et un travail de méthodologie rigoureuse.

M.B. : Avez-vous noté d’autres travaux dignes d’intérêt ? D.W. : Bien entendu, d’autres travaux ont été publiés. Ainsi, il semble exister dans la vraie vie une divergence entre la survenue de la rémission et son ressenti par le patient. Une autre étude s’attache à faire la part du catastrophisme par autoquestionnaire ; c’est une procédure en général utilisée pour les lombalgies et les accidents de travail. La part de ce catastrophisme peut être conséquente, et cela interfère avec l’évaluation de santé globale de l’individu. Du point de vue de l’imagerie, l’échographie de la paroi thoracique antérieure, souvent cliniquement douloureuse, met fréquemment en évidence des érosions des articulations sterno-claviculaires et des ankyloses de la manubrio-sternale. Ces atteintes ont une tendance à l’association avec une maladie de Crohn sous-jacente, avec des données significatives malgré le faible nombre de patients concernés. Ces lésions sont en outre corrélées avec le stade radiographique des sacro-iliaques, l’ancienneté de la maladie et le tabagisme. Il n’y a pas, en revanche, de corrélation de l’échographie avec l’atteinte clinique. Une dernière note, d’ordre thérapeutique : dans les formes récentes de spondyloarthrite sans atteinte radiographique, l’étanercept et le certolizumab apparaissent efficaces, comme l’adalimumab. Le domaine de la recherche sur la spondylarthropathie est en pleine effervescence… n

Mots-clés : Spondyloarthropathies, Cohorte DESIR, Cohorte GAZEL, Recherche

à savoir

Le poumon dans la polyarthrite rhumatoïde Un organe fréquemment touché n

Le poumon dans la maladie rhumatoïde (PR) doit être une préoccupation quotidienne du

rhumatologue. En effet, des manifestations respiratoires aiguës ou chroniques, d’origine spécifique, infectieuse ou médicamenteuse, surviennent chez un malade sur deux au cours de l’évolution de la maladie. Leur compréhension et leur prise en charge ont été améliorées grâce aux acquis récents de la Tomodensitométrie (TDM), de l’immunologie et de l’histologie.

Pathogénie : le fil d’Ariane

La maladie rhumatoïde doit être comprise comme une maladie inflammatoire caractéristique diffuse à tout l’organisme, d’origine indéterminée. Elle a une traduction histopathologique univoque constituée d’une hyperplasie lymphoplasmocytaire et macrophagique particulière (Fig. 1A), commune au pannus synovial, aux nodules cutanés, mais aussi aux trois compartiments de l’appareil respiratoire (Tab. 1). L’hyperplasie lymphoïde, issue de la différenciation du BALT (le Bronchial Associated Lymphoïd Tissu des Anglo-Saxons), est constamment retrouvée dans le système respiratoire. Elle est organisée en follicules dans la sous-muqueuse bronchiolaire et sécrète des facteurs rhumatoïdes et des Anticorps anti-protéines citrullinées (ACCP). L’intensité de la fibrose interstitielle adjacente est proportionnelle au développement du BALT (1). Il *Service de Pneumologie et Réanimation respiratoire, Centre de Compétence « Maladies pulmonaires rares », Hôpital Tenon, Paris

Dr Huguette Lioté*

semble donc que l’activation spécifique du BALT joue un rôle clé dans la genèse des lésions respiratoires. Topographiquement, l’infiltrat inflammatoire bronchiolaire et la fibrose peuvent s’étendre dans l’interstitium le long des septa interalvéolaires et interlobulaires jusque dans les espaces sous-pleuraux. Dans ces différents territoires, des lésions d’âge différent coexistent. Elles se traduisent : • dans les Voies aériennes distales (VAD) : par une bronchiolite folliculaire puis fibreuse constrictive et enfin par des bronchiolectasies et des bronchectasies aboutissant à l’exclusion des territoires pulmonaires d’aval ; • dans l’interstitium : par une Pneumopathie interstitielle diffuse (PID) non spécifique puis par une fibrose interstitielle diffuse ; • dans les zones sous-pleurales, par des follicules agrégés constituant les nodules rhumatoïdes ; • lorsque ces derniers se rompent dans la plèvre, ils donnent lieu à une pleurésie sérofibrineuse souvent chronique, plus rarement à une pachypleurite avec des plaques

fibrohyalines (Tab. 1). La conjonction de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques est nécessaire à l’initiation de la maladie. Deux facteurs environnementaux ont été identifiés à ce jour : les composants de la fumée de tabac et l’inhalation de silice (2). Ils altèrent l’épithélium bronchiolaire et démasquent des protéines qui, chez certains individus, sont citrullinées grâce à une désiminase. Ces dernières deviennent antigéniques et activent le BALT. Des études épidémiologiques ont solidement montré que le risque de survenue de PR était proportionnel à l’intensité du tabagisme. Un facteur génétique a également été identifié, il s’agit du gène de l’épitope partagé SE, surtout si ce dernier est présent à l’état homozygote. Si l’on combine un tabagisme supérieur à 20 paquets par année et l’épitope SE homozygote, le risque relatif de survenue de PR est de 77,4 ! Le rôle plus spécifique de ces facteurs dans la survenue du poumon rhumatoïde demeure mal connu. Toutefois, un taux élevé d’ACCP Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Le poumon dans la polyarthrite rhumatoïde

Tableau 1 - Manifestations respiratoires au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Poumon rhumatoïde Compartiment pleural

Pleurésie lymphocytaire - Empyème aseptique - Fibrothorax

Compartiment parenchymateux

Nodules - Pneumopathies infiltrantes diffuses : NSIP, UIP, PO

Compartiment bronchique

Bronchiolite folliculaire, bronchiolite constrictive, bronchiolectasies, bronchectasies

Pathologie iatrogène : infectieuse et médicamenteuse MTX

Léflunomide

Anti-TNF

RTX

Infectieuse

+++

Spécifique

+/ NSIP

+/ PO

Lymphomes ?

Cardiaque +/embolique

Autres

Lymphomes

NSIP : non specific interstitial pneumonia, UIP : usual interstitial pneumonia ; PO : pneumopathie organisée ; MTX : méthotrexate, RTX : rituximab

est associé à un risque supérieur de survenue de poumon rhumatoïde (OR : 1,5) (3). Le sexe masculin, la sévérité des lésions articulaires et les nodules cutanés sont fréquemment retrouvés. Le tabagisme est un facteur de gravité de la maladie respiratoire. Le siège des manifestations respiratoires est aussi, en partie, génétiquement déterminé. Par exemple, la mutation ΔF508 du gène CFTR (commune à la mucoviscidose) est plus fréquemment associée aux atteintes bronchiques (4).

Épidémiologie

Dans la cohorte de la Mayo Clinic, l’incidence des PID sévères est estimée en 2004 à 2,8 % pt/an. Les manifestations respiratoires sont un facteur de gravité de la maladie. Alors que la mortalité dans la PR tout venant a diminué régulièrement ces trois dernières décennies, la mortalité des PR avec PID a augmenté (RR : 2), mais il est bien difficile de dissocier dans ce pronostic la responsabilité positive ou négative des nouveaux traitements (5). La prévalence des atteintes respiratoires est de 30 % sur l’imagerie, mais elles ne sont symptomatiques que dans 10 % des cas (Tab. 2) (6). Les atteintes des voies aériennes, longtemps méconnues, sont très fréquentes Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Synoviale

Plèvre

Figure 1A - Nodule rhumatoïde. Aspect histologique (HES x 50) : infiltrat lymphoplasmocytaire fibreux avec nécrose centrale. 1B - Plèvre pariétale (HE x 50 et 100) : infiltrat inflammatoire lymphocytaire, macrophagique avec formations folliculaires.

(30 % des pts). La fréquence des nodules, des atteintes pleurales avec ou sans épanchement et des pneumopathies infiltrantes est de 20 % pour chaque localisation.

étude analytique

L’intrication des différentes lésions chez un même malade est responsable de l’hétérogénéité des tableaux cliniques. Pour la clarté, les atteintes des différents compartiments seront décrites séparément. Ces manifestations peuvent apparaître avant (1 %), concomitamment ou après les manifestations articulaires.

La pleurésie

Une rupture de micronodules souspleuraux dans la cavité pourrait être à l’origine de ces pleurésies (7). • L’épanchement aigu récent, uni ou bilatéral, est souvent contemporain d’une poussée articulaire. Il s’agit d’un exsudat citrin lymphocytaire et stérile, avec glycopleurie normale ou basse en fonction de l’ancienneté de l’épanchement. Tous les autres “marqueurs” sont aspécifiques et ne doivent plus être recherchés en routine. Un prélèvement à visée histologique, réalisé au mieux par thoracoscopie, s’impose pour éliminer une pleurésie tuberculeuse ou néoplasique. L’as35

à savoir

Tableau 2 - Prévalences des manifestations respiratoires de la PR estimées avant et après la diffusion de la Tomodensitométrie thoracique (TDM). Séries de périodes différentes correspondant à des technologies TDM différentes. Depuis TDM Pourcentage observé

Avant TDM

Rémy-Jardin J. 1994

Despaux J. 1998

Zrour S. 2004

Tanaka N. 2004

N = 84

N = 46

N = 75

N = 63 PID

Moyenne

Voies aériennes

25-50

Nodules

PID

1-2

11-35

Plèvre

1-2

9,3

Adénopathies

–

Emphysème

PR : polyarthrite rhumatoïde, NA : non applicable car série de Pneumopathies infiltrantes diffuses (PID)

sociation très spécifique de lésions pleurales macroscopiques (semis de granulations très vascularisées) et microscopiques (infiltrat rhumatoïde) (Fig. 1B) n’est que très rarement observée. Le plus souvent, les biopsies, trop tardives, ne montrent que des dépôts fibrineux et une métaplasie mésothéliale. Cet épanchement peut régresser spontanément, mais il est le plus souvent récidivant et passe à la chronicité dans 50 % des cas. • L’empyème aseptique en est la résultante. Le liquide, difficile à ponctionner, est trouble, puriforme parfois chyliforme, riche en polynucléaires et en fibrine, la glycopleurie y est effondrée. Se pose le problème du diagnostic différentiel d’une pleurésie purulente, en particulier à staphylocoque, secondaire aux ponctions itératives ou à une fistule bronchopleurale à partir de nodules parenchymateux nécrosés. Les biopsies sont alors inutiles. Le pronostic est très sombre. • Enfin, d’authentiques pachypleurites ont été décrites à la TDM, elles restent exceptionnelles et asymptomatiques. La corticothérapie, tant locale que générale, est controversée. Pour certains, elle permettrait d’éviter les 36

récidives et le passage à la chronicité si elle est administrée à un stade précoce. Pour d’autres, elle favoriserait les rebonds à l’arrêt du traitement. Aucune thérapeutique spécifique n’a fait l’objet d’essais à ce jour. Les péricardites parfois associées, détectées au mieux par l’IRM, sont le plus souvent asymptomatiques, exceptionnellement à l’origine de tamponnade ou de constriction. Leur problématique est identique à celle des pleurésies.

Nodules pulmonaires

Les nodules pulmonaires, de nombre et de taille variables, prédominant aux lobes supérieurs et dans les régions sous-pleurales (Fig. 2), sont des agrégats de follicules bronchiolaires plus ou moins organisés (Fig. 1). Ils ne sont symptomatiques que par leurs complications : nécrose et excavation dans la plèvre à l’origine de pleurésies, pneumothorax ou pyothorax, excavation et fistulisation dans les bronches à l’origine d’hémoptysies, de greffe aspergillaire ou d’infections à mycobactéries. Le méthotrexate, le léflunomide et les agents anti-TNF ont été incriminés dans l’efflorescence et la nécrose de ces nodules tant cutanés que pulmonaires. Ce

Figure 2 - Aspect TDM : nodules rhumatoïdes multiples dont certains sont excavés.

phénomène demeure incompris. Le nodule unique pose le problème du diagnostic de cancer bronchique. Lors de la tomodensitométrie à émission de positons, les nodules rhumatoïdes présentent un hypermétabolisme au FDG. Mais cet examen n’est pas discriminant et ne dispense pas d’un prélèvement à visée histologique. Les nodules multiples, surtout s’ils sont excavés, imposent d’éliminer des infections à germes Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Le poumon dans la polyarthrite rhumatoïde

Figure 3 - Bronchiolite constrictive et maladie évoluée des VAD. 3A : Aspect TDM en coupes sagittales et frontales en expiration et en inspiration : verre dépoli et air-trapping expiratoire ; en coupe transversale : micronodules péribronchiolaires périphériques avec aspect "d’arbre en bourgeons". 3B : Histologie de bronchiole terminale (HES x 200) siège d’une bronchiolite constrictive en coupe transversale et longitudinale. Infiltrat inflammatoire floride sous-épithélial avec fibrose du chorion responsable d’une réduction du calibre bronchiolaire.

opportunistes (aspergillose…).

La maladie des voies aériennes

Initialement, seules des Bronchectasies (DDB) postinfectieuses précédant la PR avaient été rapportées. Depuis, l’hypothèse d’une maladie des voies aériennes spécifique, fréquente, précoce et longtemps asymptomatique a été étayée par de nouvelles données : une obstruction des VAD plus précoce que dans la population générale, une imagerie caractéristique de bronchiolite, avec ses 3 stades évolutifs, confirmée par l’histologie (Fig. 3A-B) (6). La bronchiolite folliculaire est la plus précoce, tantôt asymptomatique tantôt responsable d’une toux isolée. La bronchiolite constrictive pure étendue est exceptionnelle. Elle a une traduction clinique particulière associant une dyspnée d’effort progressive, une toux sèche, parfois des râles en “cris d’oiseaux” ou “squeak” à l’auscultation, une distension, des micronodules branchés sur les axes bronchiolaires réalisant parfois un aspect “d’arbre en bourgeons”, un Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

trappage expiratoire en mosaïque du parenchyme en TDM (Fig. 3A). Cette forme est grave car le plus souvent évolutive et corticorésistante. Des macrolides à faibles doses au long cours sont parfois partiellement efficaces. La maladie évoluée des VAD (8) se manifeste par l’apparition d’une maladie obstructive bronchique lentement évolutive et peu spécifique cliniquement associant une dyspnée, des épisodes de bronchospasme et d’infections bronchiques. Cependant, l’existence d’un Trouble ventilatoire obstructif (TVO) périphérique aux EFR, d’un aspect de bronchiolite évoluée avec bronchiolectasies et DDB distales diffuses rend le tableau évocateur dans un contexte de PR. La suppuration bronchique chronique n’apparaît que tardivement. Elle est favorisée par l’altération de l’épithélium, le syndrome sec, la corticothérapie et les autres immunosuppresseurs.

Les pneumopathies infiltrantes diffuses

Leurs formes cliniques se déclinent selon trois modalités de fréquence inégale.

La forme suraiguë, très rare, est une pneumopathie hypoxémiante sévère, avec verre dépoli diffus voire des poumons blancs à l’imagerie. Histologiquement, on observe un dommage alvéolaire diffus. Exceptionnellement révélatrice, il s’agit le plus souvent de l’acutisation d’une PID préexistante. La forme aiguë ou Pneumopathie organisée (PO) (prévalence : 2 à 10 %) est un mode de révélation du poumon rhumatoïde. Le tableau clinique est souvent bruyant, pseudo -grippal fébrile avec des opacités alvéolaires multifocales et fluctuantes (Fig. 4b). Le diagnostic de pneumopathie bactérienne et médicamenteuse se pose alors. Le LBA objective une alvéolite à PNN non altérés, puis mixte et enfin lymphocytaire. Mais il permet surtout d’éliminer une infection. L’analyse histologique, quand elle est réalisée, montre des bourgeons lymphoplasmocytaires, parfois totalement obstructifs, dans les bronchioles et les alvéoles (Fig. 4a). La PO peut régresser spontanément, dans les autres cas elle est sensible à la corticothérapie. Elle peut récidiver et engendrer des fibroses séquellaires. 37

à savoir

Figure 4 - Pneumopathie organisée. 4a : Aspect histologique (HES x 200), bronchiole respiratoire siège d’un bourgeon fibro-inflammatoire obstructif. L’épithélium bronchiolaire est bien visible en périphérie du bourgeon. 4b : Aspect TDM de pneumopathie organisée. Condensation alvéolaire multifocale avec bronchogramme aérien.

montrent qu’il s’agit dans 75 % des cas de Pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) ou de Pneumopathie interstitielle commune (PIC) (Fig. 5). L’histoire naturelle de ces PID se décline selon quatre modalités : la régression spontanée, surtout lorsque le verre dépoli prédomine à l’imagerie, la stabilisation, “l’acutisation” (formes suraiguës et PO) peu fréquente mais grave et la détérioration morphologique et fonctionnelle progressive. Malheureusement, aucun facteur prédictif clinique (hormis le tabagisme), fonctionnel, morphologique ou histologique de détérioration, de surmortalité ou de réponse au traitement n’a pu être déterminé. Or ces derniers conditionnent les indications et les modalités thérapeutiques : le traitement demeure donc empirique. La règle est de traiter les patients symptomatiques ou qui s’aggravent au plan fonctionnel et sur l’imagerie. Une corticothérapie de 0,75 à 1 mg/kg/j pendant 4 à 6 semaines puis à doses dégressives en surveillant le patient reste inefficace une fois sur deux. Les immunosuppresseurs (méthotrexate, azathioprine, antiTNF…) sont inconstamment efficaces. Le cyclophosphamide par voie orale ou en bolus, associé aux corticoïdes, demeure le traitement des formes les plus aiguës. Les biothérapies commencent seulement à être évaluées (9).

Manifestations rhumatoïdes spécifiques, mais rares Figure 5 - Aspect TDM et histologique de NSIP (A) et UIP (B) sur un même poumon : verre dépoli, micronodules diffus, épaississement des cloisons interalvéolaires, réticulations interlobulaires, rétraction des scissures et bronchectasies par traction.

Les formes chroniques : toutes les nuances cliniques sont possibles entre une pneumopathie infiltrante fruste peu ou pas symptomatique d’évolution imprévisible ou, à l’op38

posé, devant une insuffisance respiratoire chronique restrictive de fibrose pulmonaire de mauvais pronostic. Les données TDM, bien corrélées aux données histologiques,

Quelques cas d’arthrite crico-aryténoïdienne, responsable de sténose laryngée parfois aiguë et menaçante, ont été rapportés. Certains syndromes d’apnées du sommeil, d’origine centrale ou périphérique, ont été attribués à une atteinte rhumatoïde du rachis cervical supérieur. Les vascularites pulmoRhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Le poumon dans la polyarthrite rhumatoïde

Tableau 3 - évolution des infections dans la PR. Avant les immunomodulateurs, avant 1990

Depuis le MTX, avant 2000

Depuis les anti-TNF, après 2000

Bronchites-Sinusites

Pneumonies

Infections disséminées >> Pneumonies

Pyogènes

+ Opportunistes PCC…

+ Tuberculoses…

1,5*

1,8*

RR : 2

Siège Germes RR ajusté/Population générale Infection sévère

± en fonction de la dose et de la durée des stéroïdes

naires responsables d’hémorragies intra-alvéolaires et d’hypertension artérielle pulmonaire sont exceptionnelles. En revanche, l’atteinte musculaire est sous- estimée d’autant qu’elle est majorée par la myopathie cortisonique et le déconditionnement musculaire de nombreux patients. Enfin, il faut citer l’augmentation de fréquence des tumeurs solides et lymphomes qui peuvent se localiser au poumon chez les patients atteints de PR d’autant qu’ils sont traités au long cours par des immunomodulateurs.

Pathologie iatrogène

Ce chapitre recouvre les infections et les atteintes respiratoires d’origine médicamenteuse qui se posent constamment au diagnostic différentiel des atteintes spécifiques. Les infections ont évolué au cours du temps en fonction des thérapeutiques utilisées. Ces données sont résumées dans le tableau 3. Les agents les plus fréquemment responsables de Pneumopathies médicamenteuses (PM) sont le méthotrexate, le léflunomide, les anti-TNF, plus rarement le rituximab (6). La prévalence reste cependant faible. Pour le méthotrexate à faible posologie, elle est estimée ≤ 1 %. Le tableau de PM est, dans la majorité des cas, celui d’une PO aiguë, voire suraiguë, retardée de quelques semaines par rapport Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

au début du traitement. Le LBA est indispensable pour éliminer une infection (pneumocystose, tuberculose…). La corticothérapie est efficace si elle est administrée précocement. Dans le cas contraire, on déplore une mortalité de 10 à 15 %. Avec le léflunomide qui s’accumule dans l’organisme, une procédure de Wash out par cholestyramine ou charbon actif permet d’accélérer l’élimination et la guérison. Les facteurs prédisposant à la survenue d’une PM restent inconnus. Il n’y a donc pas de contre-indication respiratoire formelle à leur prescription. Cependant, une surveillance clinique est nécessaire. Elle doit être d’autant plus vigilante que

les patients sont porteurs d’une maladie broncho-pulmonaire sous-jacente. L’apparition ou l’aggravation de signes respiratoires nécessite une exploration rapide en milieu spécialisé pour affirmer ou infirmer le diagnostic, si possible avant l’arrêt du médicament, à condition que l’état clinique l’autorise. Cette démarche permet de réunir le maximum d’arguments diagnostiques et de ne pas priver le malade d’un médicament efficace, le cas échéant. n Retrouvez la bibliographie complète de cet article sur rhumatos.fr

Mots-clés : Poumon, Polyarthrite rhumatoïde

Que retenir ? La Tomodensitométrie (TDM) et une approche histolopathologique plus précise ont permis de mieux comprendre le poumon rhumatoïde. Ainsi, l’existence d’un infiltrat inflammatoire, à point de départ bronchiolaire, identique à celui du pannus rhumatoïde, atteste de l’unicité de la maladie, quel que soit son siège (respiratoire ou extrarespiratoire). Des notions récemment acquises, on retient : • l’atteinte respiratoire hétérogène présente dans 50 % des PR tout venant, symptomatique dans 10 % des cas ; • la fréquence de la maladie des voies aériennes distales (30 %), longtemps asymptomatiques, peut être précurseur des atteintes des autres organes ; • le profil clinique, radiologique et histologique très varié des atteintes parenchymateuses et leur évolution imprévisible ; • l’insuffisance des moyens thérapeutiques malgré les biothérapies ; • enfin les effets indésirables de ces molécules pourvoyeuses d’infections opportunistes (pneumocystose ou tuberculose…) et plus rarement de pneumopathies médicamenteuses de diagnostic difficile.

à savoir

Bibliographie 1. Rangel-Moreno J, Harton L, Navarro C et al. Inducible bronchus-associated lymphoid Tissue (I-BALT) in patients with pulmonary arthritis. JCI 2006 ; 116 : 3183-3194. 2. Klareskog L, Rönnelid J, Lundberg K et al. Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol 2008 ; 26 : 651-75. 3. Aubart F, Crestani B, Nicaise-Roland P et al. High levels of anti-cyclic citrullinated peptide autoantibodies are associated with co-occurrence of pulmonary diseases with rheumatoid arthritis.J Rheumatol 2011 ; 38 : 979-82. 4. Puéchal X, Bienvenu T, Génin E et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with bronchiectasis associated with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011 ; 70 : 653-9. 5. Olson A, Swigris J, Sprunger D, et al. Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality. Am J Respir Crit Care Med 2011 ; 183 : 372-378.

6. Lioté H. Manifestations respiratoires de la polyarthrite rhumatoïde et de ses traitements : actualités. In : Kahn MF, Meyer O, Bardin T, Guérin C, eds. L’actualité rhumatologique 2008. Paris : Expansion Scientifique Française, 2008 : 1-24. 7. Balbir-Gurman A, Yigla M, Nahir AM et al. Rheumatoid pleural effusion. Semin Arthritis Rheum. 2006 ; 35 : 368-78. 8. Devouassoux G, Cottin V, Lioté H et al. Characterisation of severe obliterative bronchiolitis in rheumatoid arthritis. Eur Respir J 2009 ; 33 : 1053-61. 9. Matteson E, Bongartz T, Ryu J et al. Open J Rheum Autoimmune Dis 2012 ; 2 : 53-58 10. Myasoedova E, Crowson C, Turesson C et al. Incidence of extraarticular rheumatoid arthritis in Olmsted country, Minnesota, in 1995-2007 versus 1885-1994: a population-based study. J Rheumatol 2011 ; 38 : 6. (Mettre cette dernière référence dans une couleur différente du reste)

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Essais cliniques en rhumatologie pédiatrique

Dossier rédigé par le Pr Pierre Quartier*

n La recherche clinique en rhumatologie pédiatrique est particulière, compte tenu des spécificités de l’enfant. Grâce a un réseau international très actif, des essais cliniques ont pu aboutir à

INtroduction

La rhumatologie pédiatrique regroupe un ensemble de maladies et syndromes rares ou orphelins, regroupés en quelques grandes catégories que sont les Arthrites juvéniles idiopathiques (AJI) (1), les maladies et syndromes auto-inflammatoires, les connectivites et vascularites pédiatriques et *Université Paris-Descartes - Centre de référence national des maladies rares "Arthrites juvéniles" - Unité d’immunologiehématologie et rhumatologie pédiatriques, Hôpital NeckerEnfants malades, Paris - Institut IMAGINE

enfin les arthrites réactionnelles et autres entités inclassables ailleurs (Tab. 1). Les progrès réalisés pour la prise en charge de ces patients passent pour l’essentiel par des travaux de recherche clinique menés au niveau international avec le concours du Pediatric International Trial Organisation (PRINTO, www.printo.it) qui couvre l’Europe, l’Amérique latine, une partie de l’Asie et quelques pays d’Afrique (2), et son alter ego nord-américain le Pediatric

l’amélioration de la qualité de vie des jeunes malades atteints d’affections rhumatotologiques.

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Essais cliniques en rhumatologie pédiatrique

Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG), les deux entités collaborant le plus souvent ensemble. Ces collaborations internationales ont permis d’inclure régulièrement entre 100 et 200 patients d’âge pédiatrique dans des essais multicentriques randomisés restreints à l’une ou l’autre des différentes formes d’AJI, dont la forme systémique, à certains syndromes auto-inflammatoires rares ou à des maladies de système très rares comme la dermatomyosite juvénile. Des esRhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Tableau 1 - Principales pathologies suivies en rhumatologie pédiatrique. Arthrites juvéniles idiopathiques : Essais cités (Réf.) 1. Formes systémiques (8-9, 22-23, 26) 2. Formes polyarticulaires avec présence de facteur rhumatoïde (10-14) 3. Formes polyarticulaires sans facteur rhumatoïde* (10-14) 4. Formes oligoarticulaires persistantes ou étendues* (10-14) 5. Arthrites avec enthésopathie (et/ou positivité du HLA B27) 6. Rhumatisme psoriasique 7. Autres arthrites* Connectivites et vascularites pédiatriques : Lupus, sclérodermies, connectivites de chevauchement, polymyosites, Dermatomyosite juvénile Kawasaki, Takayasu, PAN, vascularites à ANCA

(33)

Syndromes auto-inflammatoires : CAPS : Urticaire familial au froid, Muckle-Wells, CINCA/NOMID (7, 30-32) FMF, TRAPS, déficit en mévalonate kinase/syndrome hyper-IgD, DIRA, PAPA et autres syndromes auto-inflammatoires rares Granulomatoses pédiatriques : Blau, granulomatose avec panniculite lobulaire Ostéomyélites multifocales et syndromes SAPHO Arthrites réactionnelles et autres *uvéites antérieures à œil blanc associées à ces formes d’AJI PAN : périartérite noueuse ; ANCA : anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; CAPS : Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes ; CINCA : syndrome chronique inflammatoire neurologique cutané et articulaire ; NOMID : Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease ; FMF : fièvre méditerranéenne familiale ; TRAPS: TNF-alpha Receptor Associated Periodic Syndromes ; DIRA : déficit en antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 ; PAPA : Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne ; SAPHO : syndrome avec Synovite, Acné, Pustulose palmoplantaire, Hyperostose et Ostéite

sais à petits effectifs de patients, dont certains réalisés à l’échelle d’un pays, trouvent cependant également leur place dans ce panorama. En France, ces essais sont menés pour la plupart avec différents centres de référence et de compétence de rhumatologie pédiatrique (liste sur www.cerhumip.fr). Les centres qui participent à ces essais le font le plus souvent en lien avec, localement, une unité ou un centre de recherche clinique ayant une expérience solide en pédiatrie, en lien également avec des associations de patients qui participent au relais de l’information. Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Nous aborderons successivement les spécificités de la recherche clinique menée en rhumatologie pédiatrique, l’historique des principaux essais menés ces dernières années et les progrès récents ou en cours, pathologie par pathologie.

Spécificités de la recherche clinique en pédiatrie et en rhumatologie pédiatrique

La recherche clinique pédiatrique présente de nombreuses spécificités par rapport aux travaux menés chez l’adulte. En premier lieu, l’investigateur doit

interagir avec le patient luimême dès qu’il est en âge de comprendre au moins partiellement ce qui lui est proposé, mais également avec les parents ou la personne titulaire de l’autorité parentale. Pour ces derniers, le sentiment de responsabilité visà-vis de l’enfant est parfois lourd à porter lorsque leur est proposée une approche expérimentale chez le jeune patient. Le consentement de l’ensemble des titulaires de l’autorité parentale est indispensable avant l’inclusion du patient mineur dans l’étude, ce qui peut parfois se révéler complexe lorsque les parents sont séparés et que l’un des deux assure la garde exclusive de l’enfant sans toutefois disposer d’un document judiciaire statuant qu’il bénéficierait de l’exclusivité de l’autorité parentale. L’investigateur qui propose à un enfant l’inclusion dans une étude doit le faire avec un discours et des documents explicatifs adaptés à la maturité intellectuelle du jeune patient. Les comités consultatifs pour la protection des personnes sont souvent très attentifs à la qualité des documents d’information et de consentement rédigés à l’attention des enfants en fonction de leur âge. Le plus souvent sont préparés des documents spécifiques pour les très jeunes enfants ( jusqu’à 6 ans), les jeunes enfants (de 6-8 ans jusqu’à 10-12 ans) et les préadolescents ou adolescents (à partir de 11, 12 ou 13 ans). Certaines informations essentielles des consentements destinés aux adultes doivent également apparaître dans les consentements pédiatriques dès qu’ils s’adressent à des enfants en âge de les comprendre. C’est en particulier le cas de la notion que la participation à l’étude doit être libre et volontaire, que le 41

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Essais cliniques en rhumatologie pédiatrique

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patient peut demander à cesser de participer, que dans tous les cas l’équipe médicale reste tenue de lui offrir les meilleurs soins qu’elle peut. C’est bien sûr aussi le cas pour l’information sur le rationnel de l’étude, les risques et les contraintes. Bien que le consentement écrit d’un jeune enfant ne soit pas exigé (seule la signature de l’ensemble des titulaires de l’autorité parentale est indispensable), ce dernier se voit en général quand même offrir la possibilité, s’il le souhaite, de marquer d’un signe ou de son nom son accord pour participer à l’étude. Pour un enfant ayant acquis la maîtrise de la lecture et de l’écriture, l’investigateur doit, sauf situation très particulière, obtenir un accord écrit du patient en complément de celui des parents ou du tuteur légal. L’idée qu’un consentement éclairé d’un mineur pourrait dans certains cas suffire en l’absence même du consentement des titulaires de l’autorité parentale n’est pas acceptée à ce jour, mais est source de débats (3). L’ensemble des investigations réalisées doit tenir compte des particularités de l’enfant, avec une attention particulière à ne pas multiplier les gestes invasifs, à limiter strictement le volume de sang prélevé lors de chaque visite en fonction du poids et de l’état clinique du patient. En rhumatologie pédiatrique, l’interprétation de certains examens, dont les examens d’imagerie, nécessite l’expertise de personnes connaissant bien les particularités de l’enfant en croissance ; la validation de scores échographiques ou IRM pour certaines articulations clés est l’objet en elle-même de travaux de recherche collaboratifs (4-6). Sur le plan thérapeutique, les molécules testées en rhumatologie 42

pédiatrique l’ont souvent d’abord été chez l’adulte. Cependant, les pathologies pédiatriques sont pour la plupart distinctes, l’efficacité et la tolérance des traitements ne sont pas toujours équivalentes à ce qui est observé dans les maladies de l’adulte. Parfois une nouvelle molécule fait l’objet d’un essai de phase I-II puis d’un essai de phase III chez l’enfant en même temps que chez l’adulte lorsque la maladie est orpheline, comme cela a été le cas, à partir de 2007, pour l’anticorps monoclonal anti-IL-1β, le canakinumab, dans des cryopyrinopathies sévères, syndrome de MuckleWells et formes frontières avec le syndrome chronique inflammatoire neurologique cutané et articulaire (CINCA)/Neonatal Onset

Multisystem Inflammatory Disorder (NOMID) (7). En parallèle, dès 2008, la même molécule a été testée dans la forme systémique d’AJI uniquement chez l’enfant et le jeune adulte de moins de 20 ans, avec un essai de phase I-II et deux essais de phase III (8-9) menés en l’absence de tout essai antérieur dans la maladie de Still de l’adulte, encore plus rare que la forme pédiatrique, ou d’autres arthrites de l’adulte, moins susceptibles d’être de bonnes cibles à cette approche thérapeutique.

Essais thérapeutiques dans les AJI Avec atteinte polyarticulaire

Le premier essai international

Tableau 2 - Critères de réponse et de poussée/rechute des AJI sous traitement. 1/ Score ACR pédiatrique ou "score de Giannini" pour les AJI polyarticulaires ou d’évolution polyarticulaire : Sont pris en compte les 6 items suivants : • Nombre d’articulations inflammatoires (= avec gonflement articulaire lié à une synovite active ou bien limitation articulaire + douleur à la mobilisation). • Nombre d’articulations de mobilité limitée (hors ankylose irréversible). • Score fonctionnel CHAQ (rempli par l’un des parents ou le patient lui-même). • Évaluation visuelle analogique (EVA, 0 à 100 mm) du bien-être de l’enfant par les parents. • EVA (0 à 100 mm) de l’activité de la maladie par le médecin. • Vitesse de sédimentation à la première heure (variante du score : CRP au lieu de VS). Définition d’une amélioration de 30 % (ACR pédi 30) : au moins 30 % d’amélioration de 3 au moins des 6 items du score avec au maximum 1 item aggravé de 30 % ou plus. Amélioration ACR pédi 50, 70 ou 90 : au moins 50 %, 70 % ou 90 % d’amélioration respectivement d’au moins 3 items avec au maximum 1 item aggravé de 30 % ou plus. Une poussée/rechute de la maladie est définie en miroir par une aggravation d’au moins 30 % d’ au moins 3 items du score (pour les articulations inflammatoires, nécessité d’avoir au moins deux articulations supplémentaires et pour l’EVA médecin, d’une progression d’au moins 20/100) avec pas plus d’1 item amélioré de 30 % ou plus.

2/ Critères de réponse proposés pour la forme systémique d’AJI : Réponse = amélioration ACR Pédi 30 + absence de fièvre liée à la maladie et de rash (sur 7 à 14 jours) ± amélioration ou normalisation de paramètres biologiques telles la VS ou la CRP (absence de définition consensuelle, propositions variant d’un essai thérapeutique à un autre). Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

d’envergure réalisé dans ce qui était à l’époque appelé “Arthrite rhumatoïde juvénile” (ARJ) a étudié l’efficacité du méthotrexate (10). Dans cet essai, comme dans la plupart de ceux qui ont suivi jusqu’au milieu des années 2000, les patients pouvaient être inclus dès lors qu’ils avaient une ARJ/AJI et une atteinte polyarticulaire active, quelle que soit la forme d’ARJ/ AJI (polyarthrite avec ou sans facteur rhumatoïde, oligoarthrite étendue sans uvéite active à l’inclusion, forme systémique d’AJI calme sur le plan systémique, mais d’évolution polyarticulaire…). Cet essai a également été l’occasion de tester un score composite pour évaluer la réponse au traitement, très proche de l’actuel score ACR utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde, le score de Giannini, légèrement modifié par la suite et appelé désormais score ACR pédiatrique (Tab. 2). La véritable révolution thérapeutique est venue des biothérapies avec un premier essai américain testant l’étanercept chez des patients avec une maladie active malgré le méthotrexate. Le design, relativement original à l’époque, consistait à traiter l’ensemble des patients par la nouvelle molécule pendant quelques mois puis à randomiser les répondeurs en deux groupes, l’un poursuivant le traitement par étanercept, l’autre recevant un placebo, afin de démontrer un taux de rechute significativement inférieur dans le premier groupe au cours des mois suivants (11). Le fait d’utiliser un traitement induisant une réponse chez un pourcentage élevé de patients et dont l’effet sur l’activité de la maladie s’effaçait rapidement à l’arrêt était propice Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

à ce type de design, particulièrement apprécié en pédiatrie. En effet, pour des enfants en situation de maladie incontrôlée, offrir d’emblée un traitement ayant une probabilité élevée d’être efficace est éthiquement plus acceptable que d’exiger que ces enfants soient en début d’essai sous placebo pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois. De plus, cet essai, comme ceux qui ont suivi, offrait la possibilité aux patients qui présentaient une reprise évolutive de la maladie, même modeste pendant la phase en double insu, d’être traités à nouveau par le biologique immédiatement. La publication en 2000 des résultats positifs de cet essai était suivie peu après de l’obtention d’une Autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’indication AJI de l’enfant de 4 ans et plus avec atteinte polyarticulaire après réponse inappropriée au méthotrexate. Un autre anti-TNFα, l’infliximab, a été l’objet d’un essai thérapeutique dont l’objectif principal n’a pas pu être atteint, du fait probablement d’une évaluation trop précoce de la réponse et d’une sous-estimation d’un effet placebo dans un contexte d’administration intraveineuse (IV) et d’un critère d’amélioration 30 % relativement peu exigeant (comme pour l’étanercept cependant) (12). L’adalimumab a été l’objet d’un essai international multicentrique dès 2003 selon un design similaire à l’essai étanercept, mais en stratifiant les patients selon qu’ils poursuivaient ou non le méthotrexate en association au traitement de l’étude. Cet essai a démontré l’efficacité de l’adalimumab, mais suggérait que l’association au méthotrexate était supérieure (13), permettant l’obtention par la suite d’une

AMM avec recommandation d’association thérapeutique sauf intolérance au méthotrexate. Parallèlement, un essai était mené avec le CTLA-4Ig (abatacept) IV chez des patients en échec du méthotrexate et/ou d’une biothérapie anti-TNFα. Les taux de réponse à 4 mois de traitement étaient nettement moins élevés chez les patients non naïfs de biothérapie, mais les courbes d’amélioration étaient toujours ascendantes avec ce traitement dont l’action semble assez lentement progressive dans cette indication. Après randomisation des répondeurs en double insu à l’abatacept versus placebo sur les 6 mois suivants, l’objectif principal était atteint avec un taux de rechute significativement supérieur dans le groupe placebo, cependant ces rechutes survenaient le plus souvent à plusieurs mois de la dernière perfusion d’abatacept et 42 % des patients du groupe placebo n’avaient pas rechuté à la fin de la période en double insu (14). Le suivi au long cours de ces patients permettait de valider l’effet progressivement plus marqué du traitement et l’obtention à un an ou plus d’améliorations plus importantes qu’initialement et même de situations de maladie inactive chez un pourcentage non négligeable de patients (15). Le suivi permettait aussi de faire apparaître, pour la première fois dans le cadre d’un essai contrôlé pédiatrique, un effet favorable du traitement sur la qualité de vie et, objectif secondaire important dans cette classe d’âge, la possibilité de réduire l’absentéisme scolaire (16). Trois des quatre essais cités ont donc été couronnés de succès et ont permis d’obtenir des AMM pédiatriques pour l’étanercept et 43

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Essais cliniques en rhumatologie pédiatrique

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l’adalimumab dans les AJI avec atteinte polyarticulaire en échec du méthotrexate, l’abatacept IV dans la même indication aux États-Unis mais uniquement en cas d’échec d’un anti-TNF en Europe. Cependant, cette approche consistant à inclure dans un même essai des patients avec des formes parfois très différentes d’AJI sur leur seul profil d’évolution polyarticulaire avait ses limites. Plusieurs suivis de cohorte suggéraient dès le début des années 2000 que le traitement anti-TNFα était insuffisamment efficace chez une majorité des patients avec une forme systémique d’AJI lorsqu’un nombre suffisant de ces patients était suivi (17-18). Inversement, un essai américain testant l’antagoniste du récepteur de l’IL-1, anakinra, dans des AJI d’évolution polyarticulaire quel qu’en était le mode de début, était un échec, du fait notamment d’une efficacité limitée de ce traitement dans les AJI non systémiques et d’une répartition inhomogène entre groupe anakinra et groupe placebo des patients avec forme systémique (19). Aussi, les recommandations des experts pédiatres rhumatologues réunis à la demande de l’European Medical Agency en 2008 et 2009 et reprises par cette instance sont de développer désormais des essais thérapeutiques distincts pour les patients avec forme systémique d’AJI, les patients atteints de spondylarthropathie ou enthésite avec AJI et enfin les patients ayant ue polyarthrite non systémique, avec ou sans facteur rhumatoïde, ou oligoarthrite étendue. Dans les polyarthrites non systémiques et oligoarthrites étendues en échec du méthotrexate, plusieurs essais de phase I ou II sont lancés ou sur le point de l’être avec différentes molécules 44

dont le certolizumab pégol, le tocilizumab IV, qui a déjà fait l’objet de présentations de congrès intéressantes dans cette indication, le tocilizumab sous-cutané, l’abatacept sous-cutané et par ailleurs un anti-Janus Associated Kinase (JAK)-3.

Essais thérapeutiques dans les polyarthrites et oligoarthrites étendues du très jeune enfant

Alors que les premiers essais n’avaient permis de tester l’étanercept et l’adalimumab que chez des enfants de plus de 4 ans et 15 kg, et l’abatacept seulement chez des enfants de plus de 6 ans, deux essais récemment menés, non encore publiés, mais dont les résultats ont été présentés en congrès sont en faveur d’une tolérance et d’une efficacité satisfaisantes de l’étanercept et de l’adalimumab chez des enfants âgés de 2 à 4 ans ou bien de 4 à 5 ans, mais pesant moins de 15 kg.

Essais thérapeutiques dans les AJI avec Psoriasis et les enthésites avec AJI

L’étanercept a été récemment testé dans ces deux indications, l’adalimumab dans la seconde, avec des résultats d’études multicentriques internationales en attente de publication.

Essais thérapeutiques dans l’uvéite antérieure "à œil blanc" associée à l’AJI

Cette uvéite, qui touche environ 20 % des jeunes enfants avec une oligoarthrite ou une polyarthrite sans facteur rhumatoïde, surtout

ceux qui ont des anticorps antinucléaires positifs, est source, dans les formes sévères, de complications fréquentes et dont la prise en charge est très complexe, avec un pronostic visuel réservé (20). Deux essais thérapeutiques à l’initiative d’investigateurs testent l’efficacité de l’adalimumab dans cette indication, dans des conditions rigoureuses de stabilité des autres traitements administrés par voie locale ou générale ; un essai a lieu au Royaume-Uni et l’autre en France (essai ADJUVITE, recrutement en cours). Le second essai entend démontrer l’efficacité de deux mois de traitement par adalimumab versus placebo sur l’évolution de l’activité de l’uvéite mesurée en photométrie laser, en complément de la classique biomicroscopie à la lampe à fente.

Essais thérapeutiques dans la forme systémique d’AJI ou maladie de Still à début pédiatrique

De nombreux travaux ont suggéré un rôle majeur de l’IL-6 dans cette maladie, y compris l’étude de modèles murins, dont des souris transgéniques pour le récepteur de l’IL-6 qui développent polyarthrite érosive, inflammation systémique, ostéoporose et retard de croissance comme nos jeunes patients (21). Après quelques petits essais de phase I-II puis la publication d’un essai japonais de phase III démontrant l’efficacité de l’anticorps anti-récepteur de l’IL-6, tocilizumab, administré par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg toutes les deux semaines (22), un essai multicentrique international a confirmé ces données avec des taux de réponse dans les deux Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

essais à plus de 85 % entre six et douze semaines de traitement et une différence significative versus placebo dans l’essai international (23). De plus, ce dernier essai permettait de valider l’intérêt d’une dose supérieure (12 mg/kg) chez l’enfant de moins de 30 kg avec des analyses pharmacocinétiques de qualité, d’évaluer l’effet structural notamment sur des radiographies de poignet, l’effet sur la préservation de la croissance staturale, également de démontrer la possibilité d’amorcer précocement une décroissance de la corticothérapie générale chez certains patients. Dans les deux essais, un taux accru d’infections, comme également observé avec les biothérapies précédemment citées, et de manifestations allergiques appelait à la vigilance, tout comme la survenue de complications potentiellement liées à la maladie ou à des affections intercurrentes, dont des syndromes d’activation macrophagique et des tableaux d’hypertension artérielle pulmonaire engageant le pronostic vital. Le tocilizumab IV a obtenu une AMM dès 2011 en France dans la forme systémique d’AJI en échec d’un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticostéroïdes ; le tocilizumab par voie sous-cutanée devrait être testé d’ici peu dans cette indication, tout comme potentiellement d’autres molécules antagonisant l’IL-6. Après quelques données préliminaires en faveur d’un intérêt du traitement anti-IL-1 dans la forme systémique d’AJI (24), mais également la maladie de Still de l’adulte (25), plusieurs essais randomisés multicentriques ont été menés avec l’anakinra, le rilonacept et le canakinumab. Une étude multicentrique franRhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

çaise randomisée contre placebo, ANAJIS, a démontré l’efficacité à un mois, à la fin de la phase en double insu, de l’anakinra à la dose quotidienne de 2 mg/kg chez des enfants avec FS-AJI et corticodépendance (26). Cependant, des rechutes étaient observées lors de la décroissance de la corticothérapie en phase ouverte et seuls 6 patients sur 22 effectivement exposés à l’anakinra étaient en rémission complète sans corticostéroïdes à la fin de l’étude. Des données préliminaires de pharmacocinétiques suggéraient que la dose de 2 mg/kg était insuffisante chez les patients de faible poids. Une signature cytokinique spécifique de la FS-AJI s’atténuait ou disparaissait sous traitement par anakinra chez les patients répondeurs, alors qu’était déréprimée une signature interféron dont la signification n’est pas encore claire. Par ailleurs, la qualité d’une réponse immune antipolysaccharidique (après vaccin Pneumo23®) n’est pas altérée par cet l’anti-IL-1 versus placebo. Sur le plan de la tolérance, quelques infections sévères étaient notées, de même qu’une hépatite transitoire. Une patiente a par ailleurs développé une atteinte inflammatoire du tube digestif, comme cela avait déjà été observé sous anti-TNFα dans d’autres formes d’AJI (27). Parallèlement, des collègues hollandais étudiaient de manière pilote, mais non contrôlée, l’intérêt d’un traitement très précoce par anakinra, avant toute corticothérapie, en présentant les résultats d’une petite série de patients avec une bonne efficacité clinique et une correction d’anomalies biologiques concernant la fonction des lymphocytes NK (28).

Cette approche très novatrice fait débat dans la communauté rhumatologique pédiatrique dans l’attente, peut-être, d’un essai randomisé comparant antiIL-1 et corticostéroïdes à la phase initiale de la maladie. Parmi les deux autres antagonistes de l’IL-1 à l’essai, le rilonacept et l’anticorps monoclonal anti-IL-1β, le canakinumab. Le second a fait l’objet d’une étude de phase II et de deux essais de phase III récemment publiés (8-9). L’étude de phase II a été menée chez 23 patients de 4 à 20 ans avec une FS-AJI très active sur le plan articulaire et systémique, dont la présence de fièvre à l’inclusion. Les patients recevaient une première dose de canakinumab pouvant varier de 0,5 à 4,5 mg/kg avec possibilité de compléter par une seconde dose équivalente à J3 ou J8, une étude de la réponse à J15 et un retraitement à la rechute (ou aux rechutes successives) à une dose représentant le cumul des doses reçues entre J1 et J8 (donc jusqu’à 9 mg/kg chez quelques patients). À J15, 60 % des patients étaient répondeurs sur le score ACR pédiatrique 50 avec également un contrôle de la fièvre, des manifestations systémiques et une normalisation de la CRP. Sur ces 13 patients, 11 avaient une réponse qui persistait sur la durée de l’étude, avec un rythme d’injection de canakinumab variable d’un patient à l’autre dans la mesure où, dans cette phase II, il était guidé par le rythme de survenue des rechutes. La tolérance était bonne. La demi-vie plasmatique du produit était de 16,7 ± 5,45 jours. Cette étude a permis de déterminer que la dose recommandable était de 4 mg/kg toutes les quatre semaines, soit une dose deux fois plus élevée et un intervalle de temps entre les 45

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Essais cliniques en rhumatologie pédiatrique

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injections deux fois plus court que ce qui a été recommandé en pédiatrie dans l’AMM du canakinumab pour les cryopyrinopathies. Dans le cadre d’un programme de phase III, 84 patients avaient été randomisés pour recevoir une injection souscutanée unique de canakinumab 4 mg/kg ou de placebo. En intention de traiter, la différence était significative à J15 (objectif principal) avec 6 répondeurs en score ACR pédiatrique 30 avec contrôle de la fièvre sous placebo versus 37 sous canakinumab. Les résultats étaient tout aussi significatifs à J29. De plus, les deux tiers des répondeurs sous canakinumab obtenaient une amélioration de plus de 70 % sur le score ACR pédiatrique, soit une puissance d’action équivalente à ce qui avait été rapporté pour le tocilizumab IV ; l’étude tocilizumab concernait cependant une population de patients avec maladie évoluant en moyenne depuis plus d’années et une atteinte articulaire plus diffuse. Dans une seconde partie du programme, 184 patients recevaient de 4 à 8 mois de canakinumab, avec des taux de réponse élevés et la possibilité de diminuer la corticothérapie générale chez un pourcentage significatif des sujets avant de randomiser les répondeurs entre poursuite du canakinumab ou placebo avec comme objectif principal de démontrer un taux supérieur de rechute sous placebo, ce qui fut le cas. Comme pour le tocilizumab, infections, syndrome d’activation macrophagique et hypertension artérielle pulmonaire pouvaient engager le pronostic vital des patients, que ce soit sous biothérapie ou placebo (mais pour les patients sous placebo sans pouvoir toujours exclure un effet rémanent à distance d’une biothérapie d’action prolongée). 46

Tableau 3 - Principales biothérapies utilisées en pédiatrie, doses et indications dans l’AJI et les cryopyrinopathies. Anti-TNFa : Étanercept (Enbrel®) : 0,4 mg/kg (≤ 25 mg) x 2/semaine ou 0,8 mg/kg (≤ 50mg) x 1/semaine SC • AJI avec atteinte polyarticulaire en échec du MTX (11) (AMM dès l’âge de 2 ans). • Études dans : AJI du petit (2-4 ans), AJI avec enthésite et AJI associées au psoriasis. Adalimumab (Humira®) : 24 mg/m2 (< 13 ans) ou 40 mg (≥ 13 ans) /14 jours SC • AJI avec atteinte polyarticulaire en échec du MTX (AMM dès l’âge de 4 ans, association au MTX recommandée sauf intolérance au MTX) (13). • Études dans : AJI du petit (2-4 ans), AJI avec enthésite (< 13 ans). • Essais en cours dans l’AJI avec uvéite non contrôlée par traitements locaux et MTX. Infliximab (Remicade®) : 6 mg/kg (éviter > 400 mg) J1, J15 puis espacer, IV • E ssai de phase III non concluant donc absence d’AMM dans l’AJI polyarticulaire (12). • Comme chez l’adulte, association recommandée à MTX ou azathioprine. Action sur le second signal entre cellules présentatrices de l’antigène et lymphocyte T : Abatacept (Orencia®) : 10 mg/kg J1, J15 puis /4 semaines IV • AJI avec atteinte polyarticulaire en échec d’un anti-TNFα (14-16). • (Aux Etats-Unis, possible en 1re biothérapie en échec du MTX.) • Quelques cas d’uvéites réfractaires traitées avec succès. Inhibition de l’IL-6 : Tocilizumab (RoActemra®) : 8 voire 10-12 mg/kg (< 30 kg) x 1/14 jours IV • É tudes de phase III japonaise et internationale publiées dans la FS-AJI* (22-23) : 8 voire 12 mg/kg (enfants de poids < 30 kg) x 1/14 jour IV ; AMM obtenue en juillet 2011. • É tude de phase III internationale en cours dans l’AJI non systémique avec atteinte polyarticulaire en échec du MTX ou d’un autre biologique. Inhibition de l’IL-1 : Anakinra (Kineret®) : 2 mg/kg (≤ 100 mg)/jour SC • AMM en attente pour les cryopyrinopathies (30). • E ssai randomisé de phase IIB positif dans la FS-AJI en échec d’une corticothérapie d’au moins trois mois (26) et plusieurs séries de cas publiées (24-25), utilisation fréquente dans cette indication mais absence d’AMM pédiatrique. Canakinumab (Ilaris®) : 4 mg/kg sans dépasser 300 mg /4 semaines SC • Études de phase II (8) et de phase III publiées (9). Rilonacept (Arcalyst®) : 2,2 mg/kg x 1/semaine SC • AMM dans le syndrome de Muckle-Wells (31-32) aux États-Unis. • Étude de phase III en cours dans la FS-AJI. *FS-AJI : forme systémique d’AJI.

Essais anti-IL-1 dans les syndromes auto-inflammatoires

Les cryopyrinopathies ou Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS), qui regroupent

par phénotype de gravité croissante l’urticaire familial au froid, le syndrome de MuckleWells et le syndrome CINCA/ NOMID, sont un modèle privilégié de maladies extrêmeRhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

ment dépendantes de l’IL-1. Cependant, l’implication de l’IL-1 est évidente dans la plupart des syndromes auto-inflammatoires, auxquels de nombreux auteurs rapprochent forme systémique d’AJI et Still de l’adulte, tout comme d’autres maladies ayant une composante autoinflammatoire plus ou moins marquée (29). Dans les cryopyrinopathies, anakinra (30), rilonacept (31-32) et canakinumab (8-9) ont démontré une efficacité majeure, à des doses plus faibles que celles utilisées dans la FS-AJI. Le canakinumab (États-Unis et Europe) et le rilonacept (États-Unis) ont obtenu une AMM dans le syndrome de Muckle-Wells et, pour le canakinumab dans le syndrome CINCA/NOMID. L’anakinra pourrait également bénéficier prochainement d’AMM dans cette indication. Dans les syndromes associés aux mutations du gène codant pour le récepteur du TNFα (TRAPS), les déficits en mévalonate kinase (syndrome hyper-IgD), certaines formes sévères de fièvre méditerranéenne familiale, quelques essais pilotes ont été réalisés, malheureusement sans randomisation ni double insu, avec parfois un critère principal s’appuyant sur des éléments trop subjectifs dans ce contexte comme l’évaluation par le médecin de l’activité de la maladie.

Essais thérapeutiques dans les Connectivites et vascularites pédiatriques

Au prix d’une collaboration internationale menée sur de nombreuses années, un essai thérapeutique randomisé a pu être mené chez plus de 100 patients dans une maladie particulièreRhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

ment orpheline, la dermatomyosite juvénile, touchant environ un enfant par million, avec des résultats préliminaires suggérant que l’association précoce à la corticothérapie générale d’un traitement par méthotrexate ou ciclosporine permettait de diminuer le risque de nouvelle poussée évolutive de la maladie avec une tolérance à court terme meilleure pour le méthotrexate que la ciclosporine (33). Dans des vascularites pédiatriques aussi rares que la périartérite noueuse ou les vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), des essais thérapeutiques randomisés se mettent en place. En revanche, le lupus pédiatrique reste pour le moment le parent pauvre, probablement du fait non seulement de sa rareté mais également de son hétérogénéité clinique, rendant difficile la mise au point d’un essai avec un objectif principal pertinent.

Essais de phase IV, pharmacovigilance

Finalement, dès lors que de nombreuses molécules ont été ou sont testées dans des essais de phase IV avec des AMM obtenues pour plusieurs d’entre elles (Tab. 3), l’un des principaux défis est de suivre au long cours l’efficacité et surtout la tolérance de ces traitements. Dans ce contexte, des études de phase IV ont été mises en place après obtention d’une AMM pédiatrique pour l’adalimumab dans les AJI avec atteinte polyarticulaire (étude STRIVE), le canakinumab dans les cryopyrinopathies (étude Bêta-confident) et un effort international, l’essai PHARMACHILD, se met en place avec un financement euro-

péen pour un suivi de tous les patients mis sous biothérapie pour AJI, en prévoyant des groupes contrôles de patients traités uniquement par méthotrexate ou ne recevant ni méthotrexate ni biothérapie.

Conclusions et perspectives

La recherche clinique en rhumatologie pédiatrique doit prendre en compte les spécificités de l’enfant, son degré de maturité intellectuelle, ses particularités d’être en croissance. Elle doit également se faire en bonne intelligence et accord avec les parents ou autres titulaires de l’autorité parentale. Sur cette base, grâce à un réseau international très actif, avec une combinaison d’essais à promotion industrielle et d’essais à l’initiative d’investigateurs promus par des institutions nationales ou européennes, cette recherche a permis et permet encore d’améliorer le pronostic de nombreuses maladies inflammatoires, des arthrites juvéniles à certaines maladies de système en passant par les syndromes auto-inflammatoires, d’évaluer le bénéfice pour les patients à court et moyen termes et de poser les bases d’un suivi au long cours de la tolérance des traitements. n

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Mots-clés : Essais cliniques, Rhumatologie pédiatrique, Arthrites juvéniles idiopathiques

DOSSIER

Essais cliniques en rhumatologie pédiatrique

DOSSIER

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Mise au point

Arthrose Dialogue entre os et cartilage n L’arthrose est une maladie dégénérative du cartilage et plus généralement de l’articulation, pouvant amener à un handicap important en fonction de sa localisation. Différents tissus constituent les articulations. Nous nous concentrerons ici sur le rôle joué par le cartilage et l’os dans cette maladie, et plus précisément sur leurs interactions et leurs implications respectives.

Dr Odile Gabay-Engel*

Introduction

L’articulation est anatomiquement constituée par un ensemble de tissus très différents, localisés côte à côte, parfois intriqués les uns dans les autres. Il est étonnant de se rendre compte, aujourd’hui, que pendant si longtemps on a étudié le rôle de chacun de ces tissus individuellement sans se soucier de l’impact du tissu adjacent sur le comportement de l’ensemble des protagonistes au cours de la maladie. Cependant, depuis peu, l’articulation est vue comme un organe à part entière, constitué de différents tissus influant les uns sur les autres afin de conserver un équilibre et une homéostasie globale et agissant en synergie en cas de déséquilibre. Les différents tissus qui constituent l’articulation sont le cartilage, l’os sous-chondral, la membrane synoviale et le liquide synovial, les ligaments et tendons, les ménisques, les muscles et le coussinet graisseux sous-patellaire, en ce qui concerne le genou. Chacun joue un rôle différent et complémentaire dans la survenue de l’arthrose, bien que l’on ne sache pas précisément quel tissu initie la pathologie (Fig. 1). *Section Immunorégulation, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Disease, National Institutes of Health, Bethesda, États-Unis

Figure 1 - Schéma des différents tissus de l’articulation du genou.

L’arthrose est caractérisée par un déséquilibre irréversible dans l’homéostasie du cartilage, mais également dans l’homéostasie de l’articulation, les lésions survenant dans le cartilage étant accompagnées de lésions de l’os sous-chondral. De nombreux facteurs de risque contribuent à ce déséquilibre, tels l’augmentation du stress mécanique, le mal-alignement des

membres, la faiblesse musculaire et l’instabilité des ligaments, ainsi que le surpoids. La synoviale serait le centre de l’inflammation et contribue, à un stade avancé, à la dégradation de l’articulation par la production de protéases, de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs de croissance. De plus, la synovite inflammatoire précéderait les changements structuraux. Cependant, Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Arthrose

les multiples origines de la maladie et sa complexité rendent sa compréhension difficile (1).

Le cartilage dans l’arthrose

Le cartilage est un tissu avasculaire et la façon dont il se nourrit n’est pas encore très bien établie. Les échanges ont lieu probablement par l’intermédiaire du liquide synovial et de l’os sous-chondral vascularisé. Ce tissu est constitué par ses cellules (les chondrocytes) et par sa matrice extracellulaire produite par les cellules, dont les principaux constituants sont les collagènes (type II), les protéoglycanes (aggrécane, acide hyaluronique) et les protéines non collagènes (matrilines, COMP, lubricine). Les autres collagènes (VI, IX, X, XI) et les petits protéoglycanes (décorine, biglycane, fibromoduline, lumicane, épiphycane) jouent un rôle dans le maintien de l’architecture du tissu, la rétention d’eau nécessaire à l’équilibre biomécanique et à certaines grosses protéines tels les facteurs de croissance, ainsi que dans la stabilité des autres constituants les uns par rapport aux autres. L’aspect macroscopique du cartilage arthrosique montre un tissu jauni, aminci et des lésions sur les zones portantes. Lorsque l’arthrose est plus sévère, les lésions laissent la place à des zones entières où le cartilage disparaît pour laisser l’os sous-chondral apparaître. À la radio, l’amincissement est mesurable au niveau de l’interligne articulaire, les ostéophytes ainsi que les condensations osseuses visibles. Plus récemment, l’IRM a permis de visualiser de façon plus précise les microfissures et les œdèmes, et de prédire la survenue d’arthrose en amont. L’IRM de contraste permet aussi de visualiser l’œdème sous-chondral, marqueur de l’inflammation (2). Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Du point de vue biologique, lorsque l’arthrose est initiée, on observe un shift entre le phénotype anabolique et catabolique cellulaire. Les stress physiologiques et mécaniques sont capables d’engendrer ce shift. À quel moment ce shift devient-il irréversible ? Cela constitue probablement la question essentielle. Différents types de phénotypes du chondrocyte sont observés : • le phénotype catabolique, qui produit des enzymes protéolytiques en réponse aux facteurs pro-inflammatoires (IL-1β, TNFα et NO) ; • le phénotype anabolique, produisant du collagène de type II et des protéoglycanes, dans un but de réparation ; • le phénotype hypertrophique qui exprime le collagène de type X et devient apoptotique ; • un phénotype dédifférencié exprimant le collagène de type I ; • un phénotype chondroblastique, mimant la chronologie de la chondrogenèse. Tous ces phénotypes sont présents au cours de la maladie. L’augmentation de cytokines pro-inflammatoires dès les premiers stades de l’arthrose initie le processus de dégradation par l’activation des protéases. Les aggrécanases semblent intervenir les premières (ADAMTS-4, ADAMTS-5). L’IL-1β et le TNFα, ainsi que leurs voies de signalisation et l’activation de la voie NF-κB, engendrent une production paracrine-autocrine de ces cytokines. D’autres cytokines jouent également un rôle délétère dans l’arthrose comme l’IL-6, IL-8, IL-15. Les collagénases viennent ensuite démanteler le réseau de collagène. Les principales sont MMP-1, -8, -13. Elles sont secondées par les gélatinases (MMP-1 et -14) et les activateurs, comme MMP-3. Le réseau d’aggrécanes et collagène est clivé et relâche dans le liquide synovial des fragments qui à leur tour vont acti-

ver la synoviale. Celle-ci donnera des produits de dégradation qui stimulent la production de MMP et de cytokines pro-inflammatoires. À cela, vient également s’ajouter le rôle délétère de PGE2, du NO et des adipokines. Tous ces mécanismes sont aujourd’hui relativement bien décrits et connus (3, 4). Récemment, de nouveaux mécanismes de régulation plus complexes et plus fins ont été mis à jour, réunis sous le concept d’épigénétique. La transcription d’un gène ne dépend pas seulement de l’activation des voies de signalisation par activation des récepteurs cellulaires (par un stress chimique ou mécanique). Une régulation de la transcription s’effectue en amont au niveau de la chromatine. Bien que les stimuli engendrant ces modifications ne soient pas clairement identifiés, toute une série de modifications de la chromatine, des histones ou des ARN transcrits survient avant ou pendant la transcription d’un gène. Dans l’arthrose, il a été établi que la méthylation de l’ADN, la désacétylation des histones et la présence de certains micro-ARN influençaient considérablement le comportement des gènes. Ce domaine de recherche est en pleine expansion et apportera de nouvelles réponses dans un avenir proche, ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques (5).

L’os dans l’arthrose

Déjà en 1996 les critères de l’ACR pour la classification de l’arthrose mentionnaient les ostéophytes, petites excroissances osseuses néoformées, ainsi que les condensations osseuses ou géodes. Cliniquement, dans les premières étapes de la maladie arthrosique, on observe une augmentation de la résorption osseuse et une diminution de l’épaisseur de l’os trabéculaire de près de 49

Mise au point

20 fois. Les changements osseux semblent précéder les changements du cartilage : les lésions de la moelle osseuse (Bone Marrow Lesions, BML) apparaissent sur les séquences IRM avec suppression de graisse et précèdent le développement radiologique d’une arthrose. Un examen histologique des lésions de la moelle osseuse montre des changements (ostéonécrose, fibrose et remodelage osseux), ainsi qu’une invasion de tissu fibrovasculaire venant de l’os sous-chondral. La signification de la pathogénicité de ces lésions de la moelle osseuse reste cependant encore à définir. L’évolution rapide des techniques a permis d’évaluer les différents types cellulaires osseux et permet de poser des hypothèses quant à leurs implications dans l’évolution de l’arthrose. Il est également intéressant de noter que des anomalies anatomiques de l’os comme la dysplasie acétabulaire, la déformation en pistolet (pistol grip), une tête fémorale anormalement large ou des formes anatomiques non usuelles, peuvent être associées à l’arthrose de hanche ou du genou. La transmission des forces mécaniques et la résistance osseuse se font au travers du réseau trabéculaire qui joue un rôle mécanique important. Un changement dans la structure de ce réseau altère la répartition des forces et charges biomécaniques, et le métabolisme osseux altéré conjoint permet la libération de médiateurs solubles qui vont à leur tour altérer le cartilage. Un épaississement de l’os sous-chondral et une augmentation du volume osseux sont caractéristiques des étapes avancées de l’arthrose (6). Du point de vue biologique, de nombreux facteurs assurent la médiation de ces interactions os-cartilage. Plusieurs cytokines sécrétées par les cellules osseuses peuvent induire la différenciation chondrocytaire, suggérant un dialogue entre les deux 50

tissus. IGF-1, (Insulin Growth Factor), TGFβ (Transforming Growth Factor), les activateurs du plasminogène et PGE2 pourraient remplir le rôle de médiateurs des interactions os-cartilage, IGF-1 et TGFβ étant élevés dans les ostéoblastes des patients arthrosiques comparés aux contrôles. L’hormone parathyroïde, PTH, inductrice de la résorption osseuse, stimule la production d’IL-6 par les ostéoblastes. IL-6 joue un rôle important également dans la production du RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B ligand) et OPG (ostéoprotégérine) ainsi qu’un rôle délétère vis-à-vis des chondrocytes. La PTH pourrait également être induite par la voie de signalisation Wnt. Les cellules de l’os sous-chondral de patients arthrosiques induisent la production de MMP-1, MMP-3 et MMP-13 par les chondrocytes. Bien que le ratio RANKL/OPG soit variable dans la population arthrosique, il est augmenté dans l’arthrose. Chez la souris, l’inhibition du RANKL par l’OPG protège contre la survenue d’arthrose. La cathepsine K, protéase exprimée par les ostéoblastes coupant le collagène de type I, est exprimée dans les chondrocytes arthrosiques et se présente comme un bon candidat cible pour la prévention de la perte du cartilage et de l’os (7, 8).

Quel lien existe-t-il entre os et cartilage ? comment le mettre en évidence ?

Afin d’étudier l’implication d’un tissu sur un autre, l’une des façons élégantes est de cultiver les deux tissus ensemble, sous forme de co-culture et d’observer leurs comportements en fonction de différents stimuli. Il a été récemment observé que les chondrocytes cultivés sans sérum (nourriture) survivaient dans une co-culture avec de l’os sous-chondral,

grâce à la production de facteurs solubles sécrétés par l’os (9). Une autre façon d’étudier l’impact d’un tissu sur l’autre est le modèle animal, in vivo. De nombreux modèles d’arthrose spontanée ou de pathologies osseuses existent aujourd’hui chez la souris, chez lesquels l’étude du comportement des tissus est aisée. Un modèle intéressant est celui des souris Brtl, qui miment l’ostéogenèse imparfaite avec une mutation du collagène de type I. La qualité de l’os étant altérée, les souris développent une arthrose (10, 11). Dans de nombreux modèles animaux, on observe un remodelage osseux intense avant la dégradation de la matrice extracellulaire. Chez le cochon d’Inde qui développe une arthrose spontanée, on observe une augmentation du volume osseux et une augmentation de l’épaisseur de l’os parallèlement à une diminution du cartilage. Enfin, chez la souris, l’inhibition pharmacologique de la résorption osseuse résulte en une diminution des lésions du cartilage. Une troisième approche est l’approche protéomique qui permet d’étudier l’ensemble des protéines d’une cellule ou d’un tissu à un moment donné et dans un statut donné. Ici, la protéomique permet d’identifier et de quantifier les protéines d’intérêt dans le cartilage, comme dans l’os. De façon intéressante, une grande partie des protéines exprimées dans l’arthrose sont communes aux deux tissus.

Conclusion

Il est indéniable et clair que les tissus de l’articulation sont intriqués et influencés les uns par les autres. Le cartilage et l’os sous-chondral semblent être une entité anatomiquement proche œuvrant en synergie. Cependant il n’est pas encore possible de clairement déterminer lequel de ces deux tissus influence Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Arthrose

l’autre et initie le processus pathologique. Les informations sont transmises d’un tissu à l’autre probablement par l’intermédiaire de plusieurs circuits et médiateurs. La connaissance plus fine des mécanismes en action lors de la progression de la maladie permettra de cibler d’éventuels traitements pharmacologiques. Comme une augmentation de la résorption osseuse précède les étapes précoces de l’arthrose, l’utili-

sation de molécules inhibant cette résorption pourrait être utile afin de prévenir les lésions du cartilage. De récentes études cliniques conduites avec des bisphosphonates semblent aller dans ce sens.

Que retenir ?

L’os et le cartilage sont deux tissus adjacents œuvrant en synergie, dont les interactions biologiques et molé-

culaires sont intriquées. Prendre en compte un seul tissu de l’articulation dans l’arthrose est une approche incomplète. L’avenir verra probablement le développement de thérapies à double ou triple objectif, visant les principaux tissus tels le cartilage, l’os sous-chondral et la synoviale. n

Mots-clés : Arthrose, Os sous-chondral, Cartilage

Bibliographie 1. Egloff C, Hugle T, Valderrabano V. Biomechanics and pathomechanisms of osteoarthritis. Swiss Med Wkly 2012 ; 142 : w13583. 2. Chathuraka TJ, Qian C. Cartilage extracellular matrix integrity and OA. In: Rotschild BM ed. Principles of osteoarthritis, its definition, character, derivation and modality-related recognition. InTech, 2012 : chap 14. 3. Sokolove J, Lepus C. Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis: latest findings and interpretations. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013 ; 5(2) : 77-94. 4. Bay-Jensen AC, Hoegh-Madsen S, Dam E et al. Which elements are involved in reversible and irreversible cartilage degradation in osteoarthritis? Rheumatol Int 2010 ; 30(4) : 435-442. 5. Gabay O, Sanchez C. Epigenetics, sirtuins and osteoarthritis. Joint Bone Spine 2012 ; 79(6) : 570-73. 6. Backer-LePain JC, Lane NE. Role of bone architecture and anatomy in osteoarthritis. Bone 2012 ; 51(2) : 197-203.

7. Funck-Brentano T, Cohen-Solal M. Crosstalk between cartilage and bone: when bone cytokines matter. Cytokine Growth Factor Rev 2011 ; 22(2) : 91-97. 8. Sanchez C, Deberg MA, Piccardi N et al. Osteoblasts from the sclerotic subchondral bone downregulate aggrecan but upregulate metalloproteinases expression by chondrocytes. This effect is mimicked by interleukin-6beta and oncostatin M pre-treated non-sclerotic osteoblasts. Osteoarthritis Cartilage 2005 ; 13(11) : 979-87. 9. Amin AK, Huntley JS, Simpson AH et al. Chondrocyte survival in articular cartilage: the influence of subchondral bone in a bovine model. J Bone Joint Surg Br 2009 ; 91(5) : 691-99. 10. Blair-Levy JM, Watts CE, Fiorentino NM et al. A type I collagen defect leads to rapidly progressive osteoarthritis in a mouse model. Arthritris Rheum 2008 ; 58(4) : 1096-1106. 11. Cohen-Solal M, Hay E, Funck-Brentano T. Animal models in OA: a means to explore bone. Ostoeoporos Int 2012 ; 23(suppl 8) : S853-56.

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écho des congrès

La Main Rhumatologique 14e journée d’enseignement Dr Michel Bodin*

Introduction Fidèle à ses objectifs, la 14e édition de cette journée de formation, organisée par l’Unité Rhumatologique des Affections de la Main de l’hôpital Lariboisière (URAM), a permis de faire le point, d’échanger et de se former sur les techniques et les nouvelles approches thérapeutiques dans la prise en charge des pathologies de la main. En ma qualité de coordonnateur, je remercie nos partenaires de l’industrie sans lesquels cette journée ne pourrait pas avoir lieu et la revue Rhumatos pour ce compte rendu qui vous donnera envie, je l’espère, de participer l’an prochain à la 15e journée d’enseignement « La Main Rhumatologique » qui se tiendra le samedi 11 octobre 2014 à l’Espace Saint-Martin, à Paris. Bonne lecture à tous. Pr Thomas Bardin

Rééducation de la main rhumatoïde D’après une intervention du Dr Johann Beaudreuil et coll., Paris

Le retentissement de l’atteinte de la main sur la réalisation d’activités quotidiennes (cuisine, toilette, habillage…) constitue un facteur de handicap primordial. Le but de la rééducation est donc, en priorité, l’amélioration de la fonction. Par quels moyens thérapeutiques ? La masso-kinésithérapie associe l’utilisation de la physiothérapie (recours au froid lors de poussées, ou au chaud dans les phases moins aiguës) et les exercices de

*Rhumatologue, Griselles

Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

mobilisation passive ou active. Les programmes d’autorééducation apportent souvent d’excellents résultats. L’ergothérapie améliore l’activité et autorise la récupération de fonctions perdues par une meilleure adaptation à l’environnement : modification des prises de petits objets, réalisation d’aides techniques, analyse des activités journalières. L’appareillage (orthèses de repos ou de fonction, pour le pouce, le poignet ou les doigts, orthèses statiques ou dynamiques de correction) est plus acceptable la nuit. L’intérêt de toutes ces techniques de “protection articulaire” a été confirmé par les recommandations de la Haute autorité de santé (HAS) en 2007, concernant la rééducation de la main et du poignet.

Des essais randomisés récents ont évalué divers traitements : laser faible intensité (résultat similaire au placebo), exercices physiques (la mobilisation avec travail de la préhension et renforcement musculaire est supérieure à la mobilisation seule), orthèses de repos (observance modérée et résultat identique à la rééducation, meilleurs résultats chez les PR stables à 3 mois), orthèses de fonction (amélioration de la douleur, mais pas de la fonction ou de la force musculaire), prise en charge multidisciplinaire (efficace dans les PR récentes modérément actives, avec faible limitation fonctionnelle résiduelle). La rééducation de la main rhumatoïde trouve son intérêt au cours de PR stables, avec limitation fonctionnelle faible à moyenne. L’indication est empirique en poussées inflammatoires : cryothérapie, mobilisation passive et orthèses de repos.

Récidive du syndrome du canal carpien après chirurgie D’après une intervention Dr Francis Chaise, Nantes

Extrêmement fréquent, le syndrome du canal carpien doit souvent être traité de manière chirurgicale, soit 150 000 interventions par an. Elles sont efficaces et sans séquelles dans la plupart des cas, 53

écho des congrès

mais il peut exister des complications immédiates (section du nerf médian, section insuffisante du ligament annulaire du carpe), ou à distance, développement d’une fibrose périneurale quelle que soit la technique employée. Ce tableau de récidive nécessite un traitement par libération du nerf de sa gaine fibreuse, et la reconstruction d’un plan de glissement périneural. Le diagnostic de récidive doit être établi : interrogatoire, EMG, échographie, voire IRM. La présence de troubles trophiques ou neurologiques justifie la reprise chirurgicale. La reconstruction du plan de glissement, afin d’enrober le nerf, peut faire intervenir muscles, synoviale, graisse, fascia ou des matériaux exogènes (silicone). La préférence de l’auteur est celle d’une technique simple et sûre (enveloppement siliconé 0,25 mm, taillé sur mesure, avec un recul d’expérience supérieur à 20 ans). Une série personnelle de 15 patients, tous revus à 5 ans, fait état d’excellents résultats (disparition rapide des douleurs et des paresthésies, absence de déficit sensitif, force de préhension conservée, coefficient de satisfaction 100 %).

Mycobactéries non tuberculeuses du poignet et de la main D’après une intervention du Dr Sophie Lahalle et coll., Paris

Les mycobactéries sont des bacilles ne se développant pas sur les milieux bactériologiques usuels. Leur développement est intracellulaire, ils sont capables d’infecter les macrophages et résistent à la phagocytose. Le réservoir peut être l’Homme, les mammifères, avec en général un environnement aquatique. Les mycobactéries non tuberculeuses peuvent être 54

à croissance lente ou à croissance rapide. Leur habitat est aquatique au sens large : eau douce ou salée, sols imbibés, animaux aquatiques ou exposés, même si les eaux sont réputées stériles ou désinfectées. Ces agents pathogènes sont responsables d’infections de la main (ténosynovite chronique des fléchisseurs et extenseurs des doigts), de syndromes du canal carpien, plus rarement d’arthrites ou d’ostéomyélites. L’indolence est de règle ainsi que l’évolution lente. En raison de la pauvreté des signes inflammatoires locaux et généraux, le diagnostic est en général retardé. La notion d’une inoculation (traumatisme, plaie…) peut aider au dépistage. Le risque de rupture tendineuse existe, ainsi que le risque de délabrement articulaire et osseux. Une biopsie et un examen histologique et/ ou bactériologique sont parfois nécessaires. Dix espèces de mycobactéries peuvent être impliquées à la main. La plus fréquente est Mycobacterium marinum, à croissance lente, responsable après inoculation en 2 à 6 semaines, d’une papule érythémateuse non douloureuse, évoluant parfois vers un nodule ou une plaque érythémateuse, puis une ténosynovite, voire une arthrite ± érosive. Le traitement antibiotique, non codifié, est plus ou moins efficace et le traitement chirurgical est le plus souvent nécessaire.

Intérêt pratique de l’échographie en rhumatologie de la main D’après une intervention Dr Bertrand Moura, Paris

L’échographie permet d’orienter, voire d’affirmer une suspicion clinique.

L’articulation gonflée relève en général d’une atteinte rhumatoïde. Les critères de synovites sont bien définis par l’OMERAC, mais l’écho peut être utile en cas de surpoids ou d’obésité. L’épaississement synovial, la présence d’une érosion corticale sont d’importants éléments d’orientation. Le recours au doppler puissance confirme l’inflammation. En cas de suspicion de goutte, des dépôts d’urate ou une image de double contour à la surface du cartilage métacarpien doivent être recherchés. Au niveau des IPP, un épaississement synovial sans signes d’inflammation est en faveur d’une arthrose, comme au niveau des IPD. En revanche, les signes inflammatoires à ce niveau doivent évoquer un rhumatisme psoriasique. Le doigt gonflé : la ténosynovite des fléchisseurs est de diagnostic facile (épaississement du tendon et inflammation de la gaine), ainsi que la ténosynovite de de Quervain. L’écho peut dans ce cas guider l’infiltration. Le doigt bloqué : l’échographie confirme le diagnostic de doigt à ressaut et en précise l’origine (épaississement de la poulie ou véritable nodule tendineux). La main globalement gonflée : la cause peut être une atteinte de la gaine commune des extenseurs des doigts ; un œdème des parties molles dorsales peut évoquer un syndrome RS3PE (Remitting Symmetrical Seronegative Synovitis with Pitting Edema, synovite symétrique séronégative résolutive avec œdèmes prenant le godet), à différencier de l’algodystrophie, qui est unilatérale ; une fracture d’un métacarpe sera facilement éliminée. Une “boule” sur la main : ce peut être le “carpe bossu” (voir présentation du Dr Roulot), Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

La Main Rhumatologique

confirmé par simple radio, ou un kyste synovial ou arthrosynovial, indolore et souvent cliniquement évident. La main neurologique : le syndrome du canal carpien est bien individualisé cliniquement, mais l’échographie peut être utile pour préciser certaines variétés anatomiques ou les processus de traitement à recommander.

Les biothérapies dans l’arthrose digitale D’après une intervention du Pr Pascal Richette et coll., Paris

Les différents traitements de l’arthrose de la main ont été codifiés par l’EULAR et ont fait l’objet de recommandations publiées en 2007. Parmi ceux-ci, le paracétamol est d’efficacité modérée et non dénué d’effets secondaires. Les AINS, plus efficaces, sont à l’origine de complications parfois létales. L’identification de plusieurs cibles pouvant réagir à des agents biothérapiques, comme l’IL-1 et le TNF, a conduit à l’expérimentation de plusieurs molécules, comme l’anakinra (antiIL-1). Une trop courte série, sur 3 patients, a mis en évidence des résultats spectaculaires, avec, à 3 mois, une forte diminution de la douleur et du handicap, à confirmer par de nouveaux essais bien conduits sur des échantillons plus importants. L’adalimumab, dans une étude en ouvert, semble peu efficace. Deux études contrôlées vs placebo ont été également décevantes, malgré un taux légèrement moindre de synovites. Deux autres molécules semblent dignes d’intérêt, et doivent faire l’objet d’essais thérapeutiques : le tanezumab (anti-NGF), efficace dans la gonarthrose, et le tocilizumab, anti-IL-6, cytokine de Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

rôle important dans cette pathologie.

L’ongle est-il une enthèse ? D’après une intervention du Dr Aline Frazier-Mironer et coll., Paris

Étant donné la fréquence des atteintes unguéales dans le rhumatisme psoriasique, il est très possible que l’enthèse constitue le point de départ de l’inflammation psoriasique à ce niveau. Les lésions les plus fréquentes de l’ongle psoriasique sont les ponctuations et les taches, l’onycholyse, l’hyperkératose, et les atteintes hémorragiformes subunguéales. Leur fréquence varie selon les études : elle serait de l’ordre de 50 % en cas de psoriasis cutané, et de 80 % en cas de rhumatisme psoriasique, et significativement associée à l’arthropathie des IPD. Histologiquement, le tendon extenseur forme une enthèse s’attachant à la face dorsale de la phalange distale, mais se prolonge jusqu’à la racine de l’ongle. Or, plusieurs manifestations indépendantes de la synovite, ayant pour point commun l’enthèse, peuvent être constatées : construction osseuse (enthésophytes, syndesmophytes), périostite, ostéite, atteintes rachidiennes, dactylites. La relation entre l’ongle, l’os et l’articulation dans le psoriasis a fait l’objet d’un certain nombre d’études montrant que l’enthèse de la capsule dorsale de l’IPD est l’épicentre de la réaction inflammatoire, s’étendant vers les tissus mous périunguéaux. Une nouvelle théorie pathogénique du rhumatisme psoriasique, associant un processus biomécanique aux phénomènes immunologiques semble ainsi se préciser. L’enthèse n’est

pas qu’un point local d’insertion, mais une structure de transition et d’interaction entre les différentes structures anatomiques intriquées, dont la souffrance est sans doute prépondérante dans le déterminisme du rhumatisme psoriasique.

Le carpe bossu D’après une intervention Dr Éric Roulot, Paris

C’est une protubérance osseuse de la face dorsale du poignet, située à la base de l’index et du médius, à la jonction carpo-métacarpienne. Elle s’accompagne souvent d’une tuméfaction kystique avec laquelle elle peut être confondue. L’ensemble du syndrome est mal défini et peut englober différentes entités : os styloïdeum (ossification d’un noyau accessoire), synostose, arthrose localisée, tendinite, lésions ligamentaires ou instabilité articulaire. Il existe une saillie de consistance osseuse en regard de l’articulation carpo-métacarpienne des 2e et 3e rayons, en général asymptomatique. On peut cependant noter parfois une douleur modérée avec une gêne fonctionnelle. La radiographie de face n’est pas indiquée ; l’incidence spécifique de profil confirme le diagnostic. IRM et scanner sont parfois utiles en cas de doute ; l’échographie autorise une bonne analyse des parties molles. Le traitement doit rester médical en dehors des complications, mais il ne fait pas disparaître complètement les douleurs puisque la saillie osseuse persiste. En cas de contusions répétées douloureuses ou de ressaut tendineux douloureux sur la protubérance osseuse, la résection-excision s’impose, avec de bons résultats, 55

écho des congrès

mais aussi la possibilité de complications et de récidives.

Vraies et fausses cheiroarthropathies D’après une intervention Pr Frédéric Lioté, Paris

Ce sont des contractures en flexion des doigts (MCP, IPP, IPD), non réductibles, avec un défaut d’extension passive, en rapport avec l’association de ténosynovites (fléchisseurs > extenseurs), d’arthrite des 3 articulations d’un même rayon, d’une infiltration des parties molles, de dépôts calciques et de substance extracellulaire dans les fascias. Les causes sont multiples : diabète, PR, rhumatisme psoriasique, maladies systémiques, maladie de Raynaud vieillie, mucopolysaccharidoses, oxalose des dialysés, goutte tophacée avec dactylites. Les fausses cheiroarthropathies sont : la maladie de Dupuytren, l’arthrose digitale avec enraidissement en flexum, “l’algodystrophie” à la phase froide, et l’arthropathie du rhumatisme à pyrophosphate de calcium. Comment traiter ? En cas de rhumatisme inflammatoire ou de maladie systémique, association de MTX à faible dose, d’AINS et/ou de corticoïdes, avec ou sans infiltration locale. En cas de forme enraidissante, mobilisation sous xylocaïne, et port d’orthèses après infiltration.

Instabilité des extenseurs et intrication avec les conflits palmaires de l’articulation MCP D’après une intervention du Pr Dominique Le Viet et coll., Paris

La stabilité des extenseurs des 56

doigts longs est assurée par une structure faite des bandelettes sagittales et de la dossière des interosseux, renforcée par les expansions des interosseux et des lombricaux. Les extenseurs s’avancent en flexion et reculent en extension. Ces structures sont doublées pour l’index, ce qui explique la rareté de la luxation ulnaire de ce doigt. À l’inverse, pour l’annulaire, existe un fort déséquilibre des dossières, expliquant la fréquence des luxations à ce niveau. De même pour le pouce : l’architecture de l’appareil extenseur favorise la fréquence de la luxation ulnaire. Différentes pathologies peuvent être constatées : instabilité traumatique des extenseurs des doigts (médius et annulaire, index et auriculaire), instabilité traumatique des extenseurs du pouce, formes microtraumatiques et dégénératives, désaxation ulnaire des extenseurs de la PR. L’origine traumatique de l’instabilité et des luxations est en général facilement retrouvée (boxe, sports de frappe…), et confirmée par l’aspect de la main en flexion. La luxation se traite par arrêt de l’activité, immobilisation et chirurgie si la lésion est ancienne. La luxation à l’index est exceptionnelle. Au niveau de l’annulaire, existent deux types de lésions, dont le traitement est chirurgical si la gêne est importante. Au pouce, les troubles se voient après entorse grave du LLE, ou après luxation traumatique de l’EPL. Le traitement de ces lésions est chirurgical. En cas de PR, la déformation en coup de vent ulnaire des extenseurs nécessite une réaxation. La maladie de Dupuytren bénéficie d’un protocole de traitement spécifique. Les blocages articulaires de la MP, les doigts à cran d’arrêt,

les doigts à ressaut sont souvent opérés.

La main dans la peinture de la Renaissance D’après une intervention Dr Franck Simon, Paris

L’auteur, depuis des années, s’est attaché, un peu partout dans le monde, lors des congrès internationaux, à rechercher dans la peinture la figuration des mains et de leurs éventuelles anomalies. D’une manière générale, les doigts sont longs et fins (sans qu’il puisse s’agir d’un syndrome de Marfan), avec une représentation du 5e doigt court, en abduction et légère flexion de l’IPP, et un écartement de l’espace entre le 2e et le 3e doigt, sans image évocatrice d’arthrose ou de PR. Il faut attendre Léonard de Vinci pour observer une représentation quasi parfaite des mains, avec des détails anatomiques d’une grande précision, notamment dans ses dessins et quelques images pathologiques (arthrose) ; La Joconde semble présenter un œdème de la main droite. Un autre peintre, Crivelli (1435-1495) peint les mains de manière moins précise, avec cependant une figuration très détaillée de certaines parties (trace de clous de crucifixion, ou, plus inattendue…). On peut en outre s’interroger sur la présence quasi systématique d’un concombre dans ses tableaux… n

Mots-clés : Main rhumatologique, Rééducation, Syndrome du canal carpien, Mycobactéries non tuberculeuses, Arthrose digitale, Rhumatisme psoriasique, Carpe bossu, Cheiroarthropathies

Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Le point sur…

L’avenir du FRAX® Réflexions d’un clinicien Dr Jacques Bernard*

Introduction « Nul ne peut résoudre un problème avec les modes de pensée qui ont participé à le générer » Einstein. Il fut un temps, pas si lointain, où ostéoporose et fracture étaient confondues. Écartées les hypothèses traumatique, métabolique et pathologique, nous étions autorisés à parler de “fracture ostéoporotique”. Nous n’avions pas d’outils fiables, clinique, épidémiologique, biologique, radiologique, permettant de prévoir la survenue d’une fracture chez un individu. Dans les années 1980, les absorptiomètres biphotoniques à rayons X ont été mis au point. L’établissement d’un lien statistique fort entre une densité osseuse basse et une prévalence élevée de fractures a pu être solidement réalisé. En 1990 (1), une première conférence de consensus définit l’ostéoporose comme étant l’association d’une densité osseuse basse et d’une microarchitecture osseuse altérée. En 1994, en l’absence de moyen d’évaluation de la microarchitecture osseuse, plus de 400 experts internationaux, soutenus par l’industrie pharmaceutique, parrainés par l’OMS, vont réduire la définition de l’ostéoporose postménopausique

Apports du modèle FRAX®

Dès l’origine, de nombreux facteurs de risque clinique indépendants et déterminants dans la fragilisation du tissu osseux ont été décrits. Ils ont été intégrés dans la majorité des recommandations nationales de prise en charge de l’ostéoporose. Ils ont conditionné le remboursement de la densité osseuse. La saisie de l’ensemble de ces facteurs de risque clinique sur de grandes cohortes a permis dès

*Rhumatologue, CHU de Toulouse

Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

(2) à une valeur basse de densité osseuse (T-score < -2,5). La démonstration de l’efficacité antifracturaire de plusieurs molécules a ainsi pu être faite ces vingt dernières années sur des populations composées essentiellement de femmes ménopausées ayant un antécédent de fracture et/ou une densité osseuse basse. C’est sur la base de cette définition que les cliniciens vont ajuster leur démarche diagnostique et leur décision thérapeutique. La diminution espérée de 10 % de l’incidence des fractures ostéoporotiques à la fin de la première décennie du siècle n’a pas été atteinte. La situation de la ménopause et la place quasi exclusive de la densité osseuse comme critères de décision thérapeutique ont conduit à traiter de nombreuses femmes n’en ayant pas besoin et à ignorer d’autres populations tout aussi à risque, dont les ostéoporoses masculines et l’ostéoporose cortico-induite sont les exemples les plus démonstratifs.

2008 de pondérer le rôle de chacun dans le risque de survenue d’une fracture : âge, sexe, tabac, alcool, polyarthrite rhumatoïde, antécédent héréditaire direct de fracture du col du fémur, antécédent personnel de fracture, corticothérapie, et certaines maladies chroniques. Ce qui aboutira à l’élaboration du FRAX®, probabilité de fracture sur dix ans de la population des deux sexes de 40 à 90 ans… (3). L’utilisation de cet algorithme soulève en pratique de nombreuses questions. • Le FRAX® recouvre-t-il l’ensemble des situations de fragilisa-

tion osseuse auxquelles chacun de nos patients a pu être soumis au cours de sa vie ? • Peut-on appliquer à tous l’algorithme élaboré à partir de la population du FRAX® ? • Quel seuil d’intervention thérapeutique proposer ? • Quel est l’avenir du FRAX® ?

Le FRAX® en France aujourd’hui

L’utilisation du FRAX® est citée par le Groupe de recherche et d’information sur l’ostéoporose (GRIO) sous forme de recommandation en 2012, dans le seul cadre de l’ostéo57

Le point sur…

porose postménopausique (4). Son utilisation ne s’appliquerait qu’aux femmes sans antécédent de fracture et dont le T-score le plus bas, rachidien et/ou fémoral, serait supérieur à -3. Cette restriction d’usage éviterait les divergences de décision selon que l’on utilise les seuils de T-score et les seuils du FRAX®, proposés dans les mêmes recommandations ! Si la probabilité de fracture est supérieure à celle de femmes de même âge ayant une fracture prévalente, à l’exclusion de tout autre facteur de risque, un traitement ostéoprotecteur est recommandé. L’application de cette recommandation peut effectivement être contraire aux indications du FRAX® utilisé quel que soit le niveau du T-score. Le FRAX® de femmes de 75 ans, ayant déclaré une fracture prévalente est de 20 % pour une fracture majeure et de 9,2 % pour une fracture du col. Ces pourcentages définissent le seuil d’intervention thérapeutique des femmes de cet âge. En cas de scores inférieurs, la recommandation est de ne pas traiter ! Une femme de 75 ans, dont le T-score “fémoral” est de -3, et n’ayant aucun autre facteur de risque clinique, a une probabilité de fracture majeure de 16 % et une probabilité de fracture du col de 8 %. Ces scores sont inférieurs au seuil. La recommandation est de traiter ! Ce seuil d’intervention thérapeutique en fonction de l’âge, dit “flottant”, est difficile à manier. Si nous comprenons qu’un risque de fracture sur dix ans de 20 % à 80 ans n’a pas la même signification qu’à 60 ans, l’attitude qui consisterait à traiter toutes les femmes ménopausées de 50 ans dont la probabilité de fracture majeure à dx ans serait supérieure à 5,1 %, comme celle de ne pas traiter une femme de 80 ans dont la 58

probabilité de fracture majeure à dix ans serait inférieure à 27 %, n’a pas de résonance clinique. Un argument avancé pour justifier ce choix, outre les arguments médico-économiques, repose sur la notion que la surmortalité relative induite par les fractures sévères est plus conséquente chez les femmes les plus jeunes. Un “seuil d’alerte fixe”, de 3 % pour les fractures du col et de 20 % pour les fractures majeures, plus parlant, pourrait remplacer la notion de “seuil d’intervention, flottant ou fixe”, lui conférant une valeur d’orientation plutôt que de décision thérapeutique. Enfin, pourquoi ne pas le calculer en cas de fracture prévalente ? Cet algorithme a été calculé avec des populations fracturées et non fracturées. L’apprentissage de cet outil en serait accéléré. Calculer le FRAX® en cas de fracture, avec ou sans T-score, contribuerait à nous familiariser et nous approcher d’un seuil logique d’intervention thérapeutique.

Quel avenir pour le FRAX® ?

Le FRAX® est un progrès. Il met fin à une méprise née des définitions de “l’ostéopénie et de l’ostéoporose densitométriques”, situant la densité osseuse, non comme l’unique facteur, mais au cœur des facteurs de risque de fracture. Il s’agit bien d’une rupture avec un mode de “pensée” qui a trop longtemps réduit l’évaluation de la “fragilité osseuse” à un chiffre de densité osseuse. La connaissance des limites de cet outil, dont l’ambition est de nous aider à la décision thérapeutique, lui ménage un avenir pour peu qu’il s’inscrive dans une démarche clinique individuelle.

L’avenir du FRAX® ne sera probablement pas dans l’étude de nouvelles cohortes embrassant “tous” les facteurs de risque de fracture, et représentant “toutes” les populations… Nous ne disposerons pas de nouvelles cohortes, sauf à imaginer que nous décidions de ne pas traiter des patients à haut risque de fracture et de les suivre pendant dix ans… Les connaissances acquises sur l’ostéoporose ces vingt dernières années, dont l’efficacité démontrée de médicaments, nous l’interdisent. Dans la population du FRAX®, les femmes (68 %) étaient âgées (âge moyen de 65 ans), en relative bonne santé, avec ou sans fracture prévalente, et appartenant le plus souvent à des cohortes dédiées à l’étude de l’ostéoporose. Les hommes étaient à haut risque de fracture, cumulant les facteurs de risque clinique à un niveau très nettement supérieur à celui de la population générale. Utiliser pour ses propres patients la probabilité de fractures calculée pour ces populations n’en reste pas moins intéressant. Cela exigera de situer son patient en nuançant le contenu de chaque item du FRAX®. Le FRAX® doit servir de trame à une démarche clinique dont l’objectif sera d’évaluer la “santé osseuse” de chaque patient.

Approche critique des items du FRAX® Item “âge”

L’âge est un élément qui pèse lourd dans l’algorithme des probabilités de fracture. La fourchette de 40 à 90 ans incite à considérer le risque fracturaire tôt, dès 40 ans, comme à ne pas négliger de traiter tard, après 80 ans. Le FRAX® semble sous estimer le risque de fracture chez les plus Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

L’avenir du FRAX

jeunes des femmes ménopausées (5). La lecture d’une “probabilité de fracture” à dix ans n’y est pas “instinctive”. Peut-être faudrait-il réévaluer ce risque précocement, en introduisant une donnée évolutive par le contrôle rapproché de la densité osseuse ? Chez les plus âgés, si l’évaluation des facteurs de risque de fracture non accessibles aux médicaments semble prioritaire, le FRAX® garde une grande valeur d’orientation pour traiter.

Item "Ostéoporoses secondaires"

L’importance des comorbidités dans la survenue d’un événement fracturaire est très largement démontrée (BPCO, pathologie vasculaire, diabète, MICI, VIH…) (6, 7). Cet item est le plus démonstratif des limites du FRAX®. De très nombreuses situations pathologiques participent, indépendamment de l’ensemble des autres facteurs, à une fragilisation du squelette. Le corps médical souffre du “syndrome de la tache aveugle”. Le cardiologue est très concentré sur la pathologie coronarienne ou vasculaire de son patient et n’évoque qu’exceptionnellement le risque fracturaire. De même, le pneumologue suivant un patient pour broncho-pneumopathie chronique obstructive, le gastro-entérologue une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, l’oncologue un cancer du sein, le diabétologue un diabète insulinodépendant, le neurologue une polyneuropathie périphérique, etc. Ces pathologies sont peu représentées au sein des cohortes du FRAX®. Si l’on applique la probabilité de fracture sur ces différentes populations avec l’outil FRAX®, la sous-estimation du risque sera fréquente, comme cela a pu être démontré chez les sujets diabétiques (8) et chez Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

ceux sous corticoïdes (9). Dans ces situations, comme chez les sujets jeunes, un usage différent de la densité osseuse pourrait être proposé. L’ostéodensitomètre serait un outil de surveillance régulière. Prescrite précocement, facilement contrôlée, le patient étant son propre témoin ; nos connaissances sur les effets osseux de ces différentes pathologies, et les moyens de s’y opposer, progresseraient vite. Cet élargissement de la prescription de la densité osseuse donnera rapidement aux cliniciens l’ordre de grandeur de ces dettes et leur degré de réversibilité. La mise en perspective des maladies chroniques, de leur maîtrise thérapeutique, ne peut être qu’une démarche clinique. Elle pondérera les données du FRAX®.

Item "hérédité"

Un antécédent héréditaire direct de fracture de hanche est le seul facteur témoignant du poids de l’hérédité dans la fragilité osseuse. Cet argument est fragile dans la mesure où il repose essentiellement sur la mémoire de l’individu. L’information peut manquer. Le clinicien saura élargir cette enquête.

Item "corticothérapie"

La saisie de cet item doit être l’occasion de faire le “bilan” de la corticothérapie de chaque patient. Le FRAX® réduit ce chapitre majeur du risque osseux à une réponse binaire dont le clinicien ne se contentera pas. Un antécédent de corticothérapie prolongée sur trois mois à 5 mg par jour, quels qu’aient été l’âge et les circonstances, suffit pour saisir ce risque. Un antécédent de corticothérapie du jeune âge, dont on connaît la réversibilité partielle, n’aura probablement pas de conséquence sur la résistance osseuse à long terme.

Une corticothérapie active chez une personne âgée aura un effet osseux majeur et irréversible. La densité osseuse est dans ce cas régulièrement prise en défaut. Certains proposent de corriger le FRAX® d’un facteur tenant compte de l’importance de la corticothérapie (9).

Item "polyarthrite rhumatoïde"

Le diagnostic de cette maladie relativement rare est un des facteurs de risque clinique indépendant du FRAX®. Le fait que sa prise en charge soit assurée par les cliniciens qui ont permis de réunir les cohortes du FRAX® l’explique en partie. Il s’agit d’une maladie surtout féminine, de cohortes à majorité féminine. Le clinicien retiendra que la majorité des maladies rhumatismales persistantes ont un effet délétère sur le tissu osseux.

Item "tabac"

Cet item est limité au tabagisme actif. La pondération clinique se fera sur la base du nombre de paquets de tabac consommés par année.

Item "alcool"

L’alcool est un des toxiques les plus délétères pour l’os. La connotation immorale de cette habitude rend la collecte d’une information précise difficile. La qualité de l’information reposera sur les données de l’examen clinique et biologique qui faciliteront son expression.

Item "antécédent de fracture"

On sait que le risque d’une nouvelle fracture est plus élevé après une fracture vertébrale, fémorale et de l’humérus que dans les suites des autres fractures périphériques. Que d’avoir souffert de plusieurs fractures augmente ce risque. Le clinicien sait les difficultés que 59

Le point sur…

l’on peut rencontrer pour différencier une fracture traumatique d’une fracture de basse énergie. Ce chapitre doit être abordé avec rigueur. Sa conclusion peut à elle seule amener à traiter. Dans ces conditions, l’apport du FRAX® peut sembler modeste. Il permet la familiarisation avec l’outil, et le développement du sens critique du clinicien (10).

Item "Poids et taille"

Ces deux items soulignent les liens décrits entre maigreur, obésité et ostéoporose. Le clinicien pourra s’enquérir du nadir du poids de son patient, de sa courbe pondérale, pour affiner cette donnée. Un poids stable est une garantie de masse osseuse stable. Un poids instable témoigne d’épisodes catabolisants qui n’épargnent pas le tissu osseux.

Item "sexe"

Les femmes n’ont pas le monopole de la fragilité osseuse. 25 % des fractures ostéoporotiques surviennent chez l’homme. La santé osseuse masculine est rarement évoquée. La population masculine des cohortes du FRAX®, peu nombreuse, est une population à haut risque de fracture. Leur prévalence élevée de facteurs de risque clinique, supérieure à celle de la population générale, en est la démonstration (11).

Item "Ostéodensitométrie"

La probabilité de fracture est calculée en l’absence de densité osseuse. Rarement impossible, sa prescription reste majeure pour l’évaluation du risque fracturaire. Exceptionnellement, le résultat du FRAX® sans donnée de densité pourra s’intégrer dans une même démarche clinique visant à évaluer la “santé osseuse”. La saisie de la seule DMO fémorale est critiquable dans la mesure où il 60

existe régulièrement une dissociation de résultat entre la valeur du T score vertébral et la valeur du T score fémoral. La valeur de la densité osseuse lombaire est souvent surestimée par l’arthrose, les calcifications vasculaires. Une valeur basse aura d’autant plus de valeur informative pour le clinicien.

Item manquant

L’évaluation de la masse et de la force musculaires est la grande absente de ce score. L’os et le muscle sont liés par leur origine, leur fonction et leur capacité d’adaptation (12 ). Le muscle nourrit l’os, l’entretient par la transmission des contraintes, et le protège par sa masse. La fragilisation de cette véritable “poutre composite” est un facteur local de décompensation fracturaire qu’il faut chaque fois évoquer et évaluer.

Conclusions

Le FRAX® est un progrès, ignoré et/ou inutilisé par la grande majorité des cliniciens. Les experts français ne citent l’utilisation du FRAX® qu’au sein de recommandations concernant “l’ostéoporose postménopausique”. Cette “confiscation” d’un outil dont l’ambition était d’ouvrir une réflexion sur la fragilité osseuse à l’ensemble de la population risque de renforcer la contrevérité que l’ostéoporose serait essentiellement féminine et la ménopause son unique facteur de risque. Il n’y aura d’avenir pour le FRAX® que si cet algorithme est utilisé systématiquement lorsque la question de la “fragilité osseuse” d’un patient se pose au clinicien. Ainsi pourra-t-il se familiariser avec les chiffres de la probabilité de fracture, éclairage de sa décision

thérapeutique. La saisie critique des items du FRAX® sera la première étape d’une démarche clinique individuelle, aide à la décision d’un traitement médicamenteux. L’examen clinique sera la seconde étape dans l’objectif d’évaluer la capacité physique de l’individu par le contrôle de l’intégrité des appareils musculosquelettique, neurologique et vasculaire, l’évaluation de la trophicité et de la puissance du muscle (12), et de la coordination des mouvements, données peu accessibles à un traitement médicamenteux, données essentielles à la prise en charge globale. Ainsi, le FRAX® trouvera-t-il sa juste place, au cœur d’une démarche clinique plus large d’évaluation de la “santé osseuse” des patients des deux sexes et de tous âges. Au clinicien de faire la synthèse et de prendre une décision individualisée et équilibrée entre suivi rapproché, médicaments, réadaptation physique à l’effort et prophylaxie des chutes, principales armes à opposer au “risque osseux”. La place du FRAX® dans les études de recherche clinique reste n à définir (13). Remerciements « À Jean-Michel Pouilles, pour sa critique, parfois radicale, toujours amicale. » « À la mémoire de notre ami Claude Ribot, pionnier et initiateur de nombreuses études sur l’os. »

Retrouvez la bibliographie complète de cet article sur rhumatos.fr

Mots-clés : Ostéoporose postménopausique, FRAX®, Pertinence, Facteurs de risque

Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

L’avenir du FRAX

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Bone Miner Res 2012 ; 27 : 2231-7. 7. Targownik LE, Bernstein CN, Nugent Z et al. Inflammatory bowel disease and the risk of fracture after controlling for FRAX. J Bone Miner Res 2013 ; 28 : 1007-13. 8. Giangregorio LM, Leslie WD, Lix LM et al. FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes. J Bone Miner Res 2012 ; 27 : 301-8. 9. Rizzoli R, Adachi JD, Cooper C et al. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif Tissue Int 2012 ; 91 : 225-43. 10. Pouillès J-M. Les limites de l’algorithme FRAX. RéfleXions Rhumatologiques 2012 ; N°152 - Tome 16. 11. Byberg L, Gedeborg R, Cars T et al. Prediction of fracture risk in men: a cohort study. J Bone Miner Res 2012 ; 27 : 797-807. 12. Digirolamo DJ, Kiel DP, Esser KA. Bone and skeletal muscle: neighbors with close ties. J Bone Miner Res 2013; 29. 13. Fiore CE, Gaudio A. When the FRAX (®) test is applied to controlled clinical trials. Clin Cases Miner Bone Metab 2012 ; 9 : 135-7.

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