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Cryoglobulinémies Tout pour optimiser la prise en charge n Les cryoglobulines sont constituées d’immunoglobulines ayant la propriété de précipiter à une température inférieure à 37°C et de se redissoudre lors du réchauffement du sérum. Selon leur structure immunochimique, il existe trois entités différentes, les cryoglobulinémies de type I et les cryoglobulinémies mixtes de type II ou III. Les manifestations cliniques associent de façon variable une vascularite des vaisseaux de petit calibre, des microthromboses vasculaires et un syndrome d’hyperviscosité. Le purpura vasculaire reste la présentation clinique la plus habituelle. Les étiologies des cryoglobulinémies comprennent les syndromes lymphoprolifératifs, les maladies auto-immunes et les infections virales avec principalement le virus de l’hépatite C. Une meilleure connaissance de la physiopathologie des cryoglobulinémies a permis, ces dernières années, d’optimiser la prise en charge de ces patients. Cependant, leur pronostic est grevé par les atteintes d’organes nobles et les complications infectieuses des Dr Estibaliz Lazaro1, Dr Carine Greib1, Dr Cécile Contin-Bordes2, traitements immunosuppresseurs. Pr Marie-Sylvie Doutre3, Pr Jean-Luc Pellegrin1, Pr Jean-François Viallard1
Définition Les cryoglobulinémies se définissent par la présence dans le sérum d’un précipité apparaissant à une température inférieure à 37°C et disparaissant lors du réchauffement du sérum. Elles sont constituées d’immunoglobulines (Ig) qui selon leur type et leur clonalité permettent de distinguer trois entités immunochimiques (Fig. 1) (1) : • les cryoglobulines de type I formées d’une Ig monoclonale de type IgG ou IgM ; • Les cryoglobulines de type II
1 Service de médecine Interne, Centre François Magendie, CHU Bordeaux, Pessac 2 Laboratoire d’immunologie, Hôpital Pellegrin, CHU Bordeaux, Bordeaux 3 Service de dermatologie, Maison du Haut-Lévêque, CHU Bordeaux, Pessac
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associant à un composant polyclonal IgG, IgM ou IgA un composant monoclonal IgM ou IgG définissant le type Iia ou un composant oligoclonal de type IgM et/ou IgG définissant le type IIa ; • Les cryoglobulines de type III contenant des IgM et des IgG polyclonales. Les formes de type II et III sont aussi désignées cryoglobulines mixtes du fait de la présence conjointe d’IgG et d’IgM.
Étiologies Les étiologies les plus fréquemment associées à une cryoglobulinémie sont les infections virales, les maladies auto-immunes et les hémopathies (2). Les cryoglobulinémies essen-
tielles représentent 10 à 25 % des formes rapportées (3).
Étiologies infectieuses Les étiologies infectieuses sont de façon très prédominante d’origine virale avec au premier rang le virus de l’hépatite C (VHC) (4). Il est classiquement associé aux cryoglobulinémies de type II. Le virus de l’hépatite B et le VIH, bien que moins fréquents, font également partie du bilan étiologique (3, 5). Selon le contexte clinique et en cas de négativité de ces sérologies virales, une recherche plus exhaustive est justifiée, des cryoglobulinémies étant aussi rapportées avec de nombreuses étiologies infectieuses virales, bactériennes ou parasitologiques (cytomégalovirus, parvovirus B19, 87
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Figure 1 - Classification des cryoglobulines selon leur type immunochimique.
Figure 2 - Lésions dermatologiques secondaires aux cryoglobulinémies. A. Purpura vasculaire des membres inférieurs. B. Nécrose digitale.
Coxiella sp, Mycobacterium tuberculosis, Plasmodium…).
Étiologies auto-immunes Toutes les connectivites et les vascularites peuvent être associées à une cryoglobulinémie. Cependant, trois entités se détachent : le syndrome de Goujerot-Sjögren, le lupus érythémateux systémique et la polyarthrite rhumatoïde (2). Dans ce contexte, la cryoglobulinémie est le plus souvent asymptomatique ou transitoire. Au cours du syndrome de Goujerot-Sjögren, elle doit faire craindre l’existence d’une hémopathie lymphoïde associée. 88
Étiologies néoplasiques Les hémopathies lymphoïdes B constituent en effet une cause fréquente de cryoglobulinémies. Il s’agit plutôt de cryoglobulinémies de type I pour la maladie de Waldenstrom, le myélome multiple et la leucémie lymphoïde chronique alors que les lymphomes B sont volontiers associés aux cryoglobulinémies mixtes (6, 7).
Manifestations cliniques Les manifestations cliniques des cryoglobulinémies sont hétérogènes. Elles sont en rapport avec
une vascularite multisystémique et/ ou un syndrome d’hyperviscosité.
Vascularite cryoglobulinémique
L’association asthénie, arthralgie et purpura vasculaire est très caractéristique des cryoglobulinémies (3). Elle est rapportée chez 80 % des patients. Le purpura est le plus souvent pétéchial et prédomine aux membres inférieurs mais il peut être extensif, bulleux voire nécrotique et induire une perte de substance avec complications infectieuses (Fig. 2A et 2B) (3, 8). Les atteintes rénales sont présentes dans 20 à 30 % des cas Rhumatos • Mars 2014 • vol. 11 • numéro 96
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sous la forme d’une protéinurie, d’une hématurie, d’une hypertension artérielle avec ou sans insuffisance rénale. Il s’agit dans la majorité des cas d’une néphropathie glomérulaire (9). Les manifestations neurologiques, décrites dans près de la moitié des cas, sont principalement des neuropathies périphériques des membres inférieurs à prédominance sensitive (10). La prévalence des atteintes des autres organes est beaucoup plus rare et concerne moins de 5 % des patients (2). Les atteintes digestives prennent la forme de tableaux sub-ischémiques évoluant dans certains cas vers une perforation digestive. Les formes pulmonaires doivent être suspectées en cas de toux et de dyspnée associée. Elles sont en lien avec des hémorragies intra-alvéolaires ou des fibroses pulmonaires rapidement évolutives. L’atteinte neurologique centrale est la conséquence de lésions thrombotiques ou plus rarement hémorragiques localisées ou diffuses ce qui explique l’hétérogénéité des manifestations cliniques observées. Les atteintes myocardiques ou péricardiques sont exceptionnelles (11). L’enquête nationale Française CryoVas fait un état des lieux récent des manifestations cliniques des patients affectés d’une cryoglobulinémie en l’absence d’une infection par le VHC (12, 13). Dans cette série, l’atteinte cutanée, articulaire et neurologique prédomine dans les trois types. Les lésions cutanées ulcérées ou nécrotiques s’observent surtout dans le type I alors que l’atteinte rénale semble plus rare dans le type III (Tab. 1).
Syndrome d’hyperviscosité Il s’observe principalement avec les cryoglobulinémies de type I asRhumatos • Mars 2014 • vol. 11 • numéro 96
Tableau 1 - Prévalence des manifestations cliniques des cryoglobulinémies non liées au VHC rapportées au cours de l’enquête nationale Française CryoVas (exprimées en %) (12, 13). Caractéristiques cliniques (%)
Type I (n = 64)
Type II (n = 203)
Type III (n = 27)
Peau
86
85
70
Purpura
69
78
56
Acrocyanose
30
26
33
Nécrose
28
14
19
Ulcères
27
16
22
Système Nerveux
44
57
29
Central
0
1
7
Périphérique
44
56
22
Articulations
28
41
30
Arthralgies
20
30
27
Arthrites
8
11
3
Rein
30
38
15
Appareil digestif
0
6
0
Poumon
0
2
3
Cœur
0
0
0
sociées aux hémopathies (14). La présentation clinique habituelle associe des céphalées, un syndrome confusionnel, un flou visuel et des troubles auditifs.
Syndrome ischémique La précipitation intravasculaire de l’immunoglobuline peut induire une ischémie d’aval. Cela s’observe principalement avec les cryoglobulines contenant un composé monoclonal et dont le taux est élevé. Les manifestations cliniques sont souvent bruyantes, avec acrosyndrome sévère parfois compliqué de nécroses distales.
Diagnostic Diagnostic biologique L’identification de la cryoglobuline repose sur la qualité de la phase pré-analytique. Le prélèvement doit être effectué dans un tube sec sans gélose maintenu à 37°C
jusqu’à sa coagulation complète. Le tube est alors centrifugé à température ambiante et le sérum placé à 4°C. Compte tenu de la variabilité du temps nécessaire à la précipitation de la cryoglobuline (quelques heures à plusieurs jours), la présence du cryoprécipité est analysée après 7 jours révolus. Le cryoprécipité peut alors être dosé puis identifié par immunofixation (15). Le taux d’une cryoglobuline est très variable de 0,01 à 50 g/l. Les méthodes utilisées pour déterminer ce taux sont imprécises lorsque le cryoprécipité est peu important ; aussi, de franches variations de ce taux sont requises pour juger de l’efficacité d’un traitement. Une consommation de la fraction C4 du complément associée ou non à une perturbation de l’activité fonctionnelle de la voie classique et une augmentation du facteur rhumatoïde sont généralement associés aux cryoglobulinémies mixtes symptomatiques (16). 89
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Diagnostic anatomopathologique Les lésions se caractérisent par la présence de dépôts de cryoglobulines et des lésions de vascularite affectant de façon prédominante les vaisseaux de petit calibre. Au sein de la lumière vasculaire, les cryoglobulines précipitent sous la forme de dépôts hyalins. Les parois vasculaires sont le siège d’un infiltrat inflammatoire éventuellement associé à de la nécrose fibrinoïde. L’immunofluorescence permet de détecter des dépôts endoluminaux d’IgM, d’IgG et de complément. L’atteinte rénale est majoritairement une glomérulonéphrite membrano proliférative mais elle peut être différente selon l’étiologie de la cryoglobulinémie (17). Sur les biopsies neuro-musculaires, il s’agit d’une atteinte à la fois axonale et démyélinisante, donc peu spécifique (18).
Aspects physiopathologiques Les cryoglobulinémies résultent d’une expansion lymphocytaire B clonale en lien avec un syndrome lymphoprolifératif ou réactionnelle à une infection chronique ou une maladie auto-immune (19). Le modèle physiopathogénique le mieux connu est celui de l’hépatite C. Dans le contexte de l’infection chronique virale par le VHC apparaît dans le sang circulant de ces patients une expansion clonale B. Celle-ci est de phénotype IgM+CD27+ et exprime une Ig hypermutée à activité pseudo-rhumatoïde avec restriction d’hétérogénéité VH1-69/JH4 et VH3-20 (20). Ces IgM présentent une réactivité croisée idiotypique avec des Ac dirigés contre le VHC et induits 90
Points Clés • Trois types de cryoglobulinémies selon les caractéristiques immunochimiques : - type I : Ig monoclonale ; - type IIa : IgM et/ou IgG monoclonale associée(s) à des IgG, IgA et/ou IgM polyclonales ; - Type IIb : IgM et/ou IgG oligoclonale associée(s) à des IgG, IgA et/ou IgM polyclonales ; - type III : IgG et/ou IgM polyclonales. • Une présentation clinique évocatrice : asthénie, arthralgies et purpura vasculaire • Trois étiologies à ne pas méconnaître : l’hémopathie lymphoïde, les maladies auto-immunes (syndrome de Goujerot-Sjögren, lupus, polyarthrite rhumatoïde), les infections virales (VHC). • Des traitements à moduler selon le retentissement clinique de la cryoglobulinémie. Le traitement étiologique, notamment anti-VHC reste essentiel. Parmi les immunosuppresseurs, le rituximab a une efficacité démontrée mais expose le patient à un risque de complications infectieuses sévères. Les échanges plasmatiques restent indiqués en cas de pronostic sévère. • Un pronostic corrélé à l’âge, l’atteinte rénale, digestive et pulmonaire.
par la protéine d’enveloppe virale E2. Cela aboutit à la constitution d’une cryoglobulinémie mixte au sein de laquelle de l’ARN viral peut être mis en évidence (21, 22). Via leur interaction avec la fraction C1q du complément, les cryoglobulines sont capables d’activer la voie classique du complément à l’origine de l’inflammation endothéliale (23). La précipitation des cryoglobulines au niveau microvasculaire, favorisée par la baisse de la température, le pH et la charge ionique induit une thrombose vasculaire. Celle-ci s’observe préférentiellement avec les cryoglobulines de type I alors que les lésions de vascularite sont plutôt l’apanage des cryoglobulinémies mixtes.
Traitement Le traitement des cryoglobulinémies dépend de l’étiologie et du
degré de sévérité clinique. Il fait appel aux corticoïdes, aux immunosuppresseurs ou au rituximab. Les échanges plasmatiques restent recommandés lorsque l’atteinte est sévère avec mise en jeu du pronostic vital dans l’attente que les traitements conventionnels soient efficaces. Les immunosuppresseurs les plus utilisés sont l’azathioprine, le cyclophosphamide et le mycophénolate mofétil, cependant aucun essai clinique n’a été réalisé avec ces molécules dans cette indication (2). L’utilisation du rituximab est plus récente et son intérêt démontré dans les cryoglobulinémies mixtes liées à l’hépatite C (24-26). Au cours des cryoglobulinémies mixtes non infectieuses, l’association rituximab-corticoïdes semble être la stratégie la plus efficace, mais la plus risquée sur le plan infectieux dans la plus vaste série rétrospective publiée (CryoVas) (12). Rhumatos • Mars 2014 • vol. 11 • numéro 96
Cryoglobulinémies
Au cours de l’hépatite C, le traitement antiviral doit être privilégié, l’association aux corticoïdes et/ou immunosuppresseurs dépendant de la sévérité des manifestations cliniques. Le traitement des cryoglobulinémies liées aux hémopathies repose sur le rituximab associé à une chimiothérapie (13). De façon plus récente, l’utilisation d’interleukine-2 à faible dose a été proposée chez 10 patients affectés d’une cryoglobulinémie mixte liée au VHC et résistante au traitement antiviral et au rituximab (27). L’objectif était de suppléer au déficit en lymphocytes T régulateurs de phénotype CD4+CD25highCD127Foxp3+ (LTRegs) classiquement observé chez ces patients. Une
amélioration clinique a été rapportée chez 8 sur 10 d’entre eux de façon concomitante à l’augmentation des LTregs.
Pronostic Dans environ la moitié des cas, les cryoglobulinémies sont peu sévères à modérées, sans atteinte d’organes nobles. Les facteurs de mauvais pronostic sont l’âge supérieur à 65 ans, le sexe masculin, l’hépatite C et l’existence d’une atteinte rénale, digestive ou pulmonaire. L’âge et l’existence d’une de ces atteintes permettent de définir un score de gravité hautement corrélé au pronostic des patients atteints d’une cryoglobulinémie mixte non infectieuse (28). Le pro-
nostic est par ailleurs conditionné par le risque d’hépatocarcinome ou de lymphome sous-jacent et par les thérapeutiques immunosuppressives, particulièrement le rituximab, qui exposent le patient à des complications infectieuses graves (29). Les taux de survie restent élevés dans les cryoglobulinémies de type I (87 % à 10 ans) (13) alors qu’ils sont estimés à 67 % à 10 ans au cours des cryoglobulinémies mixtes non infectieuses (28). Au cours des cryoglobulinémies liées au VHC ce taux de survie à 10 ans est de 63 % (30). n
Mots-clés : Cryoglobuline, Cryoglobulinémie, Vascularité, Virus de l’hépatite C, Lymphome, Maladie auto-immune
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