AVFT 1 2014 by felipe espino

Contenido Efecto despigmentante del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) en pacientes con hipercromía facial Effect of extract of depigmenting French Marine Pine (Pycnogenol®) in patients with facial hyperchromia Judith Alvarez

Evaluación de la incidencia de trombosis coronaria post Stent, posterior a la comercialización de segundas marcas de Clopidogrel. Hospital Miguel Pérez Carreño. Caracas. Venezuela Evaluation of the impact post-marketing of second marks Clopidogrel in post coronary stent thrombosis. Miguel Pérez Carreño Hospital. Caracas. Venezuela Espinosa Raúl, Arab Graciela, Ziegler William, Carrasquero Lewis, Subero Lucía, Colina Rosa, Tellería Ana, Páez Jorge, Torres José, Vidal Antonio, González Yibirín María, Casanova Claret, Bocanegra Mildred.

OMACOR® (Una formulación concentrada de Ácidos Omega 3), en el tratamiento de los triglicéridos elevados OMACOR ® (A concentrated formulation Omega 3 Acid) in the treatment of high triacylglycerols Elsy Rodríguez de Roa, María González Yibirín, Jairo Ruiz.

13 Volumen 33, Número 1, 2014 ISSN 0798-0264

Plan de farmacovigilancia activa para el producto REMODULIN® (TREPROSTINIL)

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Plan for REMODULIN® active pharmacovigilance (TREPROSTINIL) Alejandro Cortez, Arnulfo Romero, Oscar Mora, Rodrigo Machuca, Nicolás Russo, Jesnel Guevara, Yarel Pernía Harris, Armando Alvarado, Crisálida Sarmiento, Francisco Sánchez.

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car como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible.

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Efecto despigmentante

del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) en pacientes con hipercromía facial Effect of extract of depigmenting French Marine Pine (Pycnogenol®) in patients with facial hyperchromia

Judith Alvarez MD1 ; Trabajo de grado: Fundación Centro de estúdios de Medicina Estética (FUNCEME). Caracas, Venezuela

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Summary

El melasma es definido como el aumento de la pigmentación de la piel, principalmente en las áreas de la cara expuestas al sol como las mejillas, frente y mentón.

Melasma is defined as the increase in skin pigmentation, particularly in the areas of the face exposed to sunlight such as the cheeks, forehead and chin.

Métodos: Se realizó un estudio prospectivo abierto no controlado para evaluar el efecto despigmentante del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) en pacientes con melasma. Los pacientes recibieron extracto estandarizado de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) 50 mg TID por 12 semanas. Fueron evaluados a las semanas 0, 4, 8 y 12. Los cambios fueron mediante, Índice MASI y medidas de calidad de vida mediante Sp-MELASQUOL.

Methods: We conducted an open study to assess the effect of lightening the French Marine Pine extract (Pycnogenol®) in patients with melasma. Patients received standardized extract of French Marine Pine (Pycnogenol ®) 50 mg TID for 12 weeks. Patients were evaluated at weeks: 0, 4, 8 and 12. The changes were evaluated through, MASI index and measures of quality of life by Sp-MELASQUOL.

Resultados: Ingresaron al estudio 50 pacientes. Edad media de 52,25±11.57 años, 87,5% mujeres. El 77% se ubicaron en los tipos de Fitz Patrick III y IV. AL inicio, la escala MASI fue de 3,04±2,04, a las 8 semanas de 2,41±2,09; (p<0.01) y a las 12 semanas (2,09±1,58; p<0.01). La evaluación de MELASQUOL reveló una mejoría estadísticamente significativa en la calidad de vida al pasar de 19,5 al inicio a 10,33±0,65 a las 8 semanas (p=0.02). Se presentaron tres efectos adversos, sólo uno suspendió tratamiento. Conclusiones: El extracto estandarizado del Pino Marino francés, Pygnogenol®, fue seguro y efectivo en el tratamiento del Melasma. Palabras claves: Melasma, Extracto estandarizado de Pino Marino Francés, Pygnogenol.

Results: 50 patients were admitted to the study. Age 52.25±11.51 years, 87.5% were women. 77% were located in Patrick Fitz types III and IV. To start, MASI scale was 3.04 ± 2.04, at 8 weeks of 2.41 ± 2.09 (p = 0.00) and 12 weeks (2.09 ± 1.58, p = 0.000). MELASQUOL assessment revealed a statistically significant improvement in quality of life, going from 19.5 at baseline to 10.33 ± 0.65 at 8 week (p = .02). There were three adverse effects, only one discontinued treatment. Conclusions: The standardized extract of French Marine Pine, Pygnogenol®, was safe and effective in the treatment of Melasma. Keywords: Melasma, standardized extract French Marine Pine, Pygnogenol.

En una revisión de The Cochrane Collaboration2, se evidenció que el melasma estaba presente en el 4% al 10% de las nuevas consultas hospitalarias por dermatología. El melasma ocurre con mayor frecuencia en las mujeres en edad fértil, en la mayoría de los casos parece estar relacionado con el embarazo, o con el uso de anticonceptivos orales3 y algunos otros fármacos como los antiepilépticos.3 La exposición al sol parece ser importante para el desarrollo del melasma.3,4 Los estudios moleculares en la actualidad sobre melasma apuntan hacia la investigación de los mecanismos moleculares implicados en la pigmentación cutánea, entre los cuales se encuentran la expresión de integrinas por parte de los melanocitos,³ entre otras la α-6 integrinas.³ Este proceso, que es estimulado por la luz ultravioleta, permite expresar fenotípicamente el grado de pigmentación de cada individuo. Otros estímulos dependientes de mecanismos moleculares que han sido estudiados son la expresión de E-cadherinas,³ y el aumento de la transferencia de melanomas a los queratinocitos gracias al incremento intracitoplásmatico de prostaglandinas E2, D2 y 2α,³ que actúan como moléculas de reconocimiento en las dendritas de los melanocitos. Estos mecanismos son determinantes para establecer la cantidad final de melanina que se transfiere a lo largo de la vida, aumentando su intensidad en caso de exposición a la luz solar.¹ Este último fenómeno es fundamental en el estímulo inicial para la fabricación de dendritas por parte del melanocito, y la expresión de moléculas similares a la miosina, MIOV5, Rab25 y melanofilina, que permiten la contracción y extensión de los melanosomas hacia los queratinocitos,³ lo cual también se ha visto implicado como mecanismo fisiopatológico en el melasma. Según otras investigaciones, la pigmentación cutánea tiene otras influencias relacionadas con estímulos endocrinos,³ principalmente dados por la hormona estimulante de los melanocitos alpha (MSH-α), y su precursora la melanocortina-1 (MCR-1). En las mujeres, es dependiente de la concentración de estrógenos,³ porque al parecer hay un estímulo directo de receptores intracitoplasmáticos para estas hormonas femeninas que aumentan la vía enzimática de la tirosinasa, 5 la cual es la principal vía fisiológica y patológica para la producción de melanina. Otros

Puede ser importante diferenciar las diferentes categorías de melasma porque se ha indicado que el melasma de tipo dérmico puede responder menos al tratamiento convencional.¹ Esta diferenciación puede hacerse en la práctica clínica mediante una lámpara de Wood.2 En los pacientes con piel clara (ej. tipos de piel de Fitzpatrick I a IV), el melasma epidérmico se hace más pronunciado. El color oscuro debido al pigmento en la capa epidérmica más externa de la piel se acentúa, mientras que en el melasma dérmico el color de los pigmentos dérmicos más profundos se reduce durante el examen con la lámpara de Wood.² Puede presentarse como veteado parejo en la cara, lo que provoca desfiguración cosmética importante. El melasma relacionado con el embarazo puede persistir durante varios meses después del parto y el melasma relacionado con las terapias hormonales puede persistir mucho tiempo después de haber interrumpido los anticonceptivos hormonales orales.4 Los tratamientos disponibles se enumeran a continuación 9 : filtros solares que bloquean la luz ultravioleta, esteroides tópicos, retinoides tópicos, ácido azeláico y ácido kójico, agentes blanqueadores como la hidroquinona, agentes exfoliantes como el ácido glicólico, terapia con láser y terapias combinadas. El melasma como entidad clínica, tiene influencia en varios aspectos de la vida psicosocial de los individuos que la padecen.19 Especialmente en tres aspectos fundamentales:19 las relaciones interpersonales (con su pareja, familiares y amigos); incluyendo su vida sexual (apetito y placer sexual) y actividades de la vida diaria, las relaciones en su trabajo (no hay acceso a ciertas ocupaciones por su apariencia, conflictos de competencia y adaptación al medio) y finalmente las relaciones consigo mismo (baja autoestima, sensación de estar mal presentada(o) en su apariencia física y conflicto con su autoimagen). Igualmente se ha podido asociar el aclaramiento de las manchas con la mejoría en su autoimagen y en su actitud frente al trabajo y relaciones sexuales.19 Todos estos aspectos redundan en la mejoría integral de su calidad de vida. En el año 2003 el Dr. Balkirishnan y cols,20 publicaron en ingles una escala validada para población caucásica, que mide la severidad de la influencia del melasma sobre la calidad de vida de las mujeres que padecen esta enfermedad. La llamaron MELASQOL, mediante este estudio hallaron una consistencia interna de 0.95 y un poder discriminatorio tan alto como la SKINDEX-16 (escala punto de referencia en dermatología.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 1, 2014

El melasma es definido como el aumento de la pigmentación de la piel caracterizado por parches simétricos y confluentes, de color pardo grisáceo, principalmente en las áreas de la cara expuestas al sol como las mejillas, frente y mentón.1 La palabra melasma proviene del griego melas, que significa oscuro.1 Se trata de una enfermedad de la piel caracterizada por hipermelanosis o hiperpigmentación de forma adquirida y simétrica, manifestándose con lesiones primarias consistentes en máculas del espectro de color marrón1.

reportes también han hablado de la influencia de moléculas como eicosanoides, vitamina D, Vitamina C, el sistema melatonina/serotonina, que por diferentes vías enzimáticas, se ha podido demostrar la activación o inactivación del proceso melanogénico. 5,6,7,8

AVFT

Introducción

El índice de Melasma Área y Severidad (MASI), es medida desarrollada para proporcionar una cuantificación más precisa.11,12 La puntuación MASI se calcula evaluando los 3 factores: área (A) de la participación, la oscuridad (D), y la homogeneidad (H), con la frente (f), región malar derecha (MD), región malar izquierda (MI) y el mentón (M), correspondiente al 30%, 30%, 30%, y 10% de la cara total, respectivamente. El área de participación en cada una de estas 4 áreas se le da un valor numérico de 0 a 6 (0 = no participación; 1 = <10%, 2 = 10% -29%, 3 = 30% -49%; 4 = 50 % -69% y 5 = 70% -89%, y 6 = 90% -100%). La oscuridad y la homogeneidad se clasifican en una escala de 0 a 4 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = marcada, y 4 = máximo). La puntuación MASI se calcula haciendo la suma de las clasificaciones de gravedad para la oscuridad y la homogeneidad, multiplicado por el valor de la zona de la participación, para cada una de las 4 zonas de la cara: El rango de la puntuación total es de 0 a 48. El MASI es la medida de resultado más comúnmente utilizado para evaluar el melasma.11,12 Pycnogenol® es un extracto de la corteza de Pino Marino Francés (Pinus pinaster) y se produce mediante un proceso de extracción estandarizado y validado. Contiene compuestos fenólicos monoméricos (catechin, epicatechin y taxifolin) y flavonoides condensados (procianidinas). Además, contiene ácido phenólico: p–hidroxy benzoico, protocatechuic, ácidos gálico, vanílico, p-coumárico, caféico y ferúlico.13

Pycnogenol®, extracto estandarizado de la corteza del Pino Marino Francés (Pinus pinaster) es un potente antioxidante bien conocido. Estudios in vitro aseveran que Pycnogenol® es mas potente como antioxidante que las vitaminas E y C. Además, regenera la vitamina E y recicla la vitamina C, e incrementa el sistema antioxidante enzimático endógeno. Pycnogenol® protege de la radiación ultravioleta (UV).13 Existe una amplia evidencia experimental que apoyan las actividades antioxidantes14 y antiinflamatorias 15-16 de Pycnogenol®. Materiales y métodos Se realizó un estudio abierto, prospectivo, se incluyeron en el mismo a todos aquellos pacientes que acudieron a la consulta privada en la Clínica La Arboleda en Caracas Venezuela, durante un período de 6 meses con diagnóstico de Melasma, mayores de 18 años, de ambos sexos, de cualquier raza, tipo de piel (Clasificación de Fitzpatrick) y nivel de instrucción., los cuales fueron suficientemente informados sobre el estudio y aceptaron formar parte de el con la firma del consentimiento informado. El protocolo fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de FUNDEME, Fundación Centro de Estudios de Medicina Estética. Para el cálculo del tamaño de la muestra se tomó como referencia el Z NI de año 2002 (17) refieren un 80% de mejoría,

se utilizó como comparador asumiendo el concepto de no ser inferiores en más del 20% utilizando la fórmula de Fleis para cálculo de tamaño de muestra en proporciones18. No se incluyeron pacientes embarazadas ni en periodo de lactancia; pacientes con diabetes descompensada (glicemia en ayunas ≥140mg/dL), pacientes anticoagulados, así como tampoco aquellos que no se hubiesen realizado los exámenes de laboratorio previos. A todos los casos se registraron: la edad, el peso, la talla, IMC, y la presión arterial sistémica. Luego les fue indicado tratamiento médico general, a base de extracto estandarizado de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) a una dosis de 50 mg TID (1 tableta 3 veces al día) por un lapso de 12 semanas. Los pacientes fueron evaluados cada 4 semanas (al inicio y a las 4, 8 y 12 semanas), realizando limpieza facial manual y observación de los cambios, si los hay, de la hipercromía en base a modificación del tamaño, coloración de la lesión y aspecto general de la piel. Los cambios evaluados por el médico en cuanto a la severidad del melasma incluyeron, Índice MASI y medidas de calidad de vida mediante Sp-MELASQUOL (encuesta Melasquol). Se realizó interrogatorio dirigido de efectos adversos y Hematología completa, química sanguínea, transaminasas glutámico oxaloacética y pirúvica, examen de orina, al principio, antes de comenzar el tratamiento oral. Todos los exámenes fueron realizados en el mismo laboratorio. Los datos: edad, pero, IMC y presión arterial fueron comparados el inicio y al final mediante T de Student apareada, las escalas se analizaron mediante test no paramétrico de prueba de rangos de Wilcoxon (variable no normalizadas) para un análisis antes y después en los scores de PASI y MelasQol Mediante SPSS 10.0, Resultados Ingresaron al estudio 50 pacientes de estos solo hubo 6 del sexo masculino, de los cuales fueron analizados por ITT(Intention to treat) 48 pacientes, es decir se analizaron todos los pacientes que tenían una evaluación después de tratamiento. El promedio de edad fue de 52,25±11.57 años, 87,5% fueron mujeres. El promedio de estatura fue de 1,6+/0.1 m con un IMC de 26,27±0.1 kg/m2. La presión arterial se mantuvo dentro de los límites normales (Tabla 1). Un paciente se retiró después de ingresar al estudio porque decidió tomar anticonceptivos orales y otro no regresó a la segunda evaluación. La distribución de los casos de melasma relacionados con el tipo de piel reveló una afectación de 77% en los tipos de Fitz Patrick III y IV. El tipo IV (aproximadamente el 42%) y el tipo III (35%), siendo los tipos menos frecuentes los II (14,58%) y I (2%) (Tabla N° 2).

Sexo

Peso

Talla

IMC

PAS

52,25 ± 11,57 años

F= 82 (87,5%) M= 6 (12 %)

67,69 ± 14,84 Kg

1,6 ± 0,08 m

26,27 ± 4,74

PAD

120,29 76,85 ± ± 10,43 17,16 mmHg mmHg

Tabla N° 2. Efecto despigmentante del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) en pacientes con hipercromía facial” Distribución de los tipos de piel I

III

(1)2 %

7(14,58%)

NR(No responden)

17(35,42%) 20(41,67%)

3(6,25%)

AL inicio, se observó un promedio MASI (Melasma Area and Severity Index) de 3,04 ± 2,04 sin mayor modificación a las 4 semanas de tratamiento, pero con notable mejoría a las 8 semanas (2,41 ± 2,09; p=0.00) y a las 12 semanas (2,09 ± 1,58; p=0.000). La evaluación de MELASQOL reveló una mejoría estadísticamente significativa en la calidad de vida al pasar de 19,5 al inicio a 10,33 ± 0,65, con p de 0.02. (Tabla N° 3). Tabla N° 3. Efecto despigmentante del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) Escalas de evaluación de efectividad

MELASQOL

MASI

Inicio

Semana 4

3,04±2,04 3,01±2,09 0,02

19,50

-----

Semana 8

Semana 12

2,41±1,7

0,00

-----

2,09±1,58 0,000

10,33±0,65 0,02

Las tipo de piel que presento mejoría significativa con el tratamiento fue el de Tipo I. (Tabla N° 4) Tabla N° 4. Efecto despigmentante del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) Relación entre el tipo de piel y el % de mejoría Cambios en la escala de MASI % mejoría

III

>50

50-20

<20

0.02

0.56

0.78

0.97

*Chi Cuadrado

% mejoría

<40 años

40-60 años

>60 años

>50

49-21

<20

0.6

0.93

0.45

Chi

Se presentaron tres efectos adversos representados por dos casos de epigastralgia y epigastralgia con diarrea y prurito en miembros superiores, solo un paciente suspendió el tratamiento por efectos adversos. Entre los efectos adicionales que reportaron los pacientes encontramos que cuatro pacientes reportaron mejoría en la textura de la piel y tres pacientes mejoría del síndrome de piernas cansadas. Discusión El tratamiento del melasma siempre ha sido complicado, generalmente desalentador y problemático, el uso de protector solar de amplio espectro es obligatorio y como tratamiento específico son numerosos los agentes aclarantes o despigmentantes utilizados a través del tiempo con variables resultados. Actualmente no son muchos los nuevos agentes despigmentantes encontrados, pero sí las opciones de combinación entre ellos, que es lo que está dando mejores resultados, y si lo asociamos a diferentes procedimientos como peeling, dermabrasión, microdermabrasión, láser, los resultados pueden ser bien satisfactorios. Agentes utilizados en el tratamiento del melasma:

*test de rangos de Wilcoxon

Tabla N° 5. Efecto despigmentante del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) Relación entre la edad y la mejoría

Inhibidores de Tirosinasa: Hidroquinona, Vitamina E., Arbutina., Flavonoides., Acido Kójico, Panteina-N-sulfonato, Dipalmitato Kójico, Extracto de scutellaria, Acido Fítico. Extracto de jugo de uva, Uva Ursi (melfade), Melawhite, Extracto de Paper Mulberry, Mequinol, Extracto de morera, Aloensin, Extracto de saxifragio, Albatin, Extracto de Licorice, Zyaligh, Vitamina C y derivados. Agentes Citotóxicos del Melanocito: Acido Azeláico, Mercaptoaminas. Por Inhibición de Endotelinas: Camomila, Extracto de té verde. Otros: Treintona, Extracto de soya, Acido Gliciretínico (liquiritín), N-acetil-4s-Cisteaminofenol al 4%, Beta carotenos en nanotalasferas, Antipollon HT, Hidroxiácidos, Isopropilcatecol, Alfa: glicólico, láctico, mandélico, Glutation, Beta: salicílico, Indometacina, Resorcinol, Mesilato de deferoxamina, Ascorbato de fitohidroquino, na, Peróxido de Benzoilo.17

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Edad

El grupo etario con mayor respuesta está ubicado en el que corresponde a 40-60 años. (TablaN°5)

AVFT

Tabla N° 1. Efecto despigmentante del extracto de Pino Marino Francés (Pycnogenol®) en pacientes con hipercromía facial. Descripción de la población.

El primer estudio realizado en Melasma con el extracto estandarizado de pino silvestre Pignogenol® fue realizado por Ni en el 201218 Se trataron 30 pacientes de sexo femenino las cuales recibieron 75 mg diarios de Pygnogenol®, como resultado se obtuvo una disminución significativa en la intensidad de la pigmentación utilizando una carta de colores y midiendo el área. En los resultados de este estudio podemos observar que solo 4 pacientes no mejoraron con el tratamiento y ninguno empeoró. Sin embargo nuestros resultados no fueron tan rápidos como los reportados como los obtenidos por Ni en año 2002 18. En ese estudio los pacientes tuvieron además sensación de mejoría de los síntomas de fatiga, constipación e impaciencia. En ese mismo sentido nuestros pacientes tuvieron una mejoría significativa en la escala MELASQOL la cual mide la calidad de vida en pacientes con esta patología. Esta escala mide como afecta a la enfermedad en las áreas afectivas20, en este estudio la escala MELASCOL paso de 19,5 al inicio a 10.33 al final del estudio (p .02). Aunque no se encontraban entre las variables a evaluar en este ensayo, pudimos observar que los pacientes trastornos circulatorios reportaron mejoría, y en el 8% de los pacientes se reportó mejoría en la calidad de la piel. Marini en el año 2012 encontró, evidencia molecular de los beneficios de la suplementación con Pycnogenol en la piel humana, mediante el aumento de hidratación y la elasticidad. Estos efectos se deben posiblemente, a un aumento de la síntesis de moléculas de la matriz extracelular tales como ácido hialurónico y colágeno21 Y concluye que los suplementos de Pycnogenol pueden ser útiles para contrarrestar los signos clínicos del envejecimiento de la piel. 5

En relación a la mejoría de los trastornos circulatorios, como la insuficiencia venosa crónica (CVI) la cual causa una microangiopatía bien definida, que se describe como El Pycnogenol® oral es eficaz en la enfermedad venosa y especialmente en el control de edema22. Conclusiones El uso de 150 mg diarios del extracto estandarizado de Pino Marino Francés, Pycnogenol®, fue efectivo en el tratamiento del melasma medido por la escala MASI y contribuyó a mejorar la calidad de vida de los pacientes que lo recibieron, medida por la escala MELASGOL. Con muy buena tolerabilidad. Este estudio tiene las limitaciones de no tener un grupo control, de las características propias de la patología estudiada, sin embargo los resultados que corroboran los obtenidos en estudios similares anteriores resultan muy alentadores para el uso del extracto estandarizado del pino francés en el tratamiento del melasma.

Observándose propiedades pleiotrópicas. A nivel de la calidad de la piel y del sistema circulatoria. Agradecimientos. Se agradece a Laboratorios LETI S.A.V por el suministro del medicamento utilizado en el estudio así como las labores de monitoreo del mismo. Conflicto de interés: La Autora declara que no pertenece a Laboratorios LETI, ni ha recibido ninguna contraprestación por la realización del presente estudio. Referencias 1.

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AVFT

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Evaluación de la incidencia

de trombosis coronaria post Stent, posterior a la comercialización de segundas marcas de Clopidogrel. Hospital Miguel Pérez Carreño. Caracas. Venezuela Evaluation of the impact post-marketing of second marks Clopidogrel in post coronary stent thrombosis. Miguel Pérez Carreño Hospital. Caracas. Venezuela

Espinosa Raúl MD, Arab Graciela1MD, Ziegler William1MD, Carrasquero Lewis1MD, Subero Lucía1MD, Colina Rosa1MD, Tellería Ana1MD, Páez Jorge1MD, Torres José1MD, Vidal Antonio1MD, González Yibirín María2MD, Casanova Claret PSIC, Bocanegra Mildred OD.

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Summary

Antecedentes: Se consideró necesario evaluar si el advenimiento de nuevas marcas de clopidogrel incrementó las trombosis coronarias post Stent en el Hospital “Dr. Miguel Pérez Carreño”,.

Background: It was considered necessary to assess whether the advent of new brands of clopidogrel increased coronary thrombosis post stent in the Hospital “Dr. Miguel Pérez Carreño”.

Métodos: Se determinó la frecuencia de trombosis en pacientes con Stent implantados antes y después que se lanzaran al mercado marcas de clopidogrel diferentes a Plavix®. Se revisaron las historias de 100 pacientes sometidos a procedimientos de revascularización coronaria con colocación de Stent, entre los años 2002 al 2010, 75 ingresaron al análisis. Se les dividió en dos grupos, pacientes cuyos Stents fueron colocados antes del 2006, después del año 2006 ya que las primeras segundas marcas de clopidogrel salieron al mercado venezolano en noviembre 2006.

Methods: The frequencies of thrombosis in patients with stent implanted were determined before and after the market from to clopidogrel different brands to Plavix® were launched. Were reviewed Histories of 100 patients undergoing coronary revascularization procedures with stent placement, from 2002 to 2010, 75 entered the analyzes. They were divided into two groups, patients whose stents were placed before it in 2006, after 2006, since the leading brands of clopidogrel seconds left to the Venezuelan market in November 2006.

Resultados: Antes de 2006, el 90,32% de los pacientes, egresaron con indicación de recibir clopidogrel, todos los casos recibieron la única marca comercial existente, Plavix®. A partir del año 2007, se evidenció que aproximadamente al 86% de los pacientes se les indicó terapia con clopidogrel, de estos, 97% se le indicó Plavix® y aproximadamente el 3% egresó con la indicación de Cravid®. En el año 2006 o antes, hubo 13% de eventos trombóticos en los pacientes que recibían Plavix®; después de 2006 este fue de 15,9%, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.El odds ratio fue de 0.39, indicando la misma relación que el RR. Conclusiones: No hubo incremento del número de trombosis coronaria después de la aparición de segundas marcas de clopidogrel en el mercado Venezolano. Palabras claves: Clopidogrel, trombosis coronaria, stent.

Results: Prior to 2006, 90.32% of patients were discharged with clopidogrel indication; all cases were the only existing trademark, Plavix®. Beginning in 2007, showed that approximately 86% of patients were noted with clopidogrel therapy of these, 97% were indicated Plavix® and about 3% graduated with an indication of Cravid®. In 2006 or earlier, there were 13% of thrombotic events in patients receiving Plavix®; after 2006 this was 15.9%, this difference was not statistically significativa. El odds ratio was 0.39, indicating the same relation to the RR . Conclusions: There was no increase in the number of coronary thrombosis after the onset of secondary brands of clopidogrel in the Venezuelan market. Keywords: Clopidogrel , coronary thrombosis, stent

La aspirina se considera el fármaco de primera elección en la prevención farmacológica de la trombosis arterial. Actúa mediante la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) plaquetaria y, por tanto, de la producción de tromboxano. La dosis antiagregante óptima de aspirina se sitúa en 75-150 mg/día, ya que la reducción relativa del riesgo que ofrece puede ser menor con una dosis inferior a este rango. Al contrario que los efectos antiplaquetarios, los efectos secundarios gastrointestinales de la aspirina aumentan con dosis superiores1-3. El clopidogrel es una tienopiridina que actúa como antagonista no competitivo de los receptores de difosfato de adenosina y tiene efectos antitrombóticos similares a los de la aspirina. Hoy en día puede considerarse una alternativa a la aspirina en pacientes con contraindicación o intolerancia a la misma, y en algunos casos asociados a ella como tratamiento de elección1-2. Recientemente, se han ampliado las indicaciones de clopidogrel en base a los estudios realizados en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): • Antiagregación en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio: Desde los pocos días hasta un máximo de 35 días. • Antiagregación en pacientes que han sufrido un infarto cerebral: Desde los 7 primeros días hasta un máximo de 6 meses. • Antiagregación en pacientes con arteriopatía periférica establecida: Duración indefinida. El ensayo clínico más importante realizado con clopidogrel es: Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemics Events (CAPRIE)4. A las dosis comparadas, el riesgo de AVC isquémico, IAM o muerte de causa cardiovascular (variable principal compuesta) fue ligeramente menor con clopidogrel que con aspirina (5.32% frente a 5.84% año, p=0.043). Posteriormente, al realizar un análisis de subgrupos, el beneficio del clopidogrel sólo se observó en el subgrupo de pacientes con enfermedad vascular periférica (3.71% frente a 4.86% año, p=0.0028). Existen varios ensayos que avalan la doble antiagregación frente a aspirina en monoterapia. En el estudio CURE5 el beneficio apareció desde el primer mes hasta el año de tratamiento, siendo máximo a los tres meses. En el ensayo

En el ensayo CREDO, tras 12 meses de seguimiento se observó una reducción del 27% en la combinación de muerte, IAM o AVC7, en SCA con elevación del segmento ST. Por su parte, el ensayo CLARITY, Clopidogrel Adjunctive reperfusion Therapy, incluyó 3.491 pacientes con IAM y elevación del segmento ST El tratamiento con clopidogrel produjo una reducción del riesgo del 6.7% (del 21.7% al 15%) de la variable combinada muerte, recurrencia de IAM o angiografía8,9. En general, los estudios realizados en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea con colocación de Stent en los que el tratamiento con terapia combinada con clopidogrel ha sido superior a la aspirina en monoterapia, han tenido una duración de 12 meses, por lo se aconseja mantenerlo durante este tiempo10,11. Se demostró la equivalencia farmacodinámica en un estudio, comparativo, cruzado, aleatorizado, doble ciego, realizado en voluntarios sanos. Cada grupo recibió 1 comprimido de Clopidogrel Leti, o Clopidogrel Sanofi, de 75 mg. en una sola dosis al día durante 7 días continuos. Se midió la agregación plaquetaria al inicio de cada período y a los 7 días de tratamiento, mediante agregometría óptica, en ambos grupos se produjo un descenso importante en la agregabilidad plaquetaria a los 7 días de tratamiento de más del 50% independiente del reactivo de ADP (Helena y Cronolog) utilizado para agregar (P < 0.05) sin diferencia entre los grupos12. En el presente estudio se evaluó la frecuencia de trombosis en pacientes con Stent implantados antes y después que se lanzaran al mercado marcas de clopidogrel diferentes a Plavix®. La población susceptible de seguimiento estaba constituida por aquellos pacientes con éxito del procedimiento de implante (estenosis residual menor del 50% y ausencia de muerte, infarto o necesidad de cirugía coronaria urgente durante el procedimiento). Todos los datos demográficos, clínicos, angiográficos y técnicos fueron obtenidos de las historias clínicas, de los pacientes intervenidos en el Hospital Miguel Pérez Carreño, ubicado en Caracas – Venezuela.

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La aterotrombosis es el principal elemento que condiciona el desarrollo y mal pronóstico de diversos trastornos cardiovasculares que cursan con isquemia y que afectan a la circulación arterial periférica, cerebral o coronaria, siendo las plaquetas un elemento clave en la trombosis patológica. El tratamiento antiagregante en pacientes con riesgo cardiovascular elevado ha demostrado una reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vascular cerebral (AVC) no letal y mortalidad de origen cardiovascular1.

PCI-CURE, el clopidogrel añadido al tratamiento estándar con aspirina antes del tratamiento y continuado por 12 meses, mostró una disminución estadísticamente significativa de la variable6.

AVFT

Introducción

Materiales y Métodos Se inició la recolección de datos en el año 2010, y aún continua, este es un reporte preliminar. La recolección de los datos se realizó en el servicio de Hemodinámia del Hospital Miguel Perez Carreño. 1. Se evaluó la dependencia entre la presencia de trombosis hasta 6 meses después del procedimiento y el uso de marcas de clopidogrel. Se tomaron los pacientes a quienes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de Stent entre los años 2002 y 2010, con la condición de una evaluación posterior a la colocación del Stent con éxito del procedimiento de implante (estenosis residual menor del 50% y ausencia de muerte, infarto o necesidad de cirugía coronaria urgente durante el procedimiento para poder evaluar la incidencia de trombosis coronaria, no se ingresaron los datos de pacientes con muerte hospitalaria no debida a trombosis del Stent, aquellos que no cumplieron con la terapia dual antiplaquetaria al menos durante 6 meses y aquellos que discontinuaron de manera prematura de la terapia con clopidogrel. Se incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación ST (SCASEST), pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCACEST) y pacientes con angina inestable. Se describió a la población mediante su media y desviación estándar, la comparación se realizó mediante T de Student para variables con distribución normal (edad, peso, talla, PAS, PAD y pulso) y continuas; y el sexo y el porcentaje de pacientes con trombosis se le aplicó Chi cuadrado, para determinar la diferencia entre los grupos (Excel 2010). Calculamos el RR (Riesgo relativo) y su IC al 95% (calculator xls Excel 2010) 9

Resultados Se revisaron las historias de 100 pacientes sometidos a procedimientos de revascularización coronaria con colocación de Stent; de estos, 75 ingresaron al análisis. Se les dividió en dos grupos: pacientes cuyos Stents fueron colocados antes del año 2006, y después del año 2006 tomando en consideración que las primeras segundas marcas de clopidogrel salieron al mercado venezolano en el mes de noviembre del año 200613. En las tablas N° 1, 2 y 3 se describen las características demográficas de la población, el tipo de enfermedad coronaria presente, los diagnósticos y antecedentes.

Tabla N° 1: Descripción de la población evaluada. Variables antropométricas de los pacientes analizados ≤ Año 2006 N° Edad

>Año 2006

60.5±10.21

59.32±7.63

0.37+

Sexo (F/M)

13/18

15/25

*0.003

Peso (Kg.)

72.37±5.48

79.36±17.83

0.24 +

Talla (m)

1.66±0.09

1.61±1.12

0.25+

PAS

144.00±23.36

140.70±31.32

0.15

PAD

81.00±13.38

80.52±14.69

0.41+

Pulso Lpm

59.00±11.83

75.16±20.13

*0.02+

+T Student no apareada *Chi cuadrado

No Hubo diferencia significativa antes y después del 2006 entre el tipo de enfermedad coronaria con excepción del IM no especificado. Tabla N° 2: Tipo de enfermedad coronaria SCASEST

SCACEST

Angina inestable

≤2006

>2006

Total

0.09

0.51

0.86

*0.03

Chi

Tabla N° 3: Descripción de la población evaluada. Diagnósticos y antecedentes Diagnóstico principal N°/%

Diagnóstico secundario

N=30

N= 39

≤2006

>2006

Chi 2

N=29

N=40

≤2006

>2006

Enf. de 1 vaso

2 (6,7%)

4 (10.0%)

0.61

HTA

Enf. de 2 vasos

7 (23,33%)

5 (13..0%)

0.29

Diabetes

22 (75.9%) 28 (70.0%) 10 (34.5%)

11 (27.5%)

Enf. de 3 vasos

4 (13,3%)

2 (5.1%)

0.25

Dislipidemia

8 (27.6%)

2 (5.0%)

7 (23,3%)

19 (48.7%)

0.00

Obesidad

3 (10.3%)

Angina inestable

6 (20,0%)

7 (17.9%)

0.84 Sin diag. Sec.

Enf. Coronaria

4 (13,3%)

2 (5.1%)

0.25

Angor esfuerzo

1 (2.6%)

0.41

IM: Infarto al Miocardio NR: No Reporta el items

Tabla N° 4 Descripción de la población evaluada. Antecedentes personales Antecedentes personales N=30

N=51

≤2006

>2006

Enf Coronaria

14 (46.7%)

6 (11.8%)

HTA

13 (43.3%)

25 (49.01%)

Diabetes

6 (20.0%)

10 (19.6%)

Dislipidemia

7 (23.3%)

3 (5.9%)

Fumador

4(13.3%)

4 (7.8%)

Otros

3(5.9%)

No hubo diferencias en la tasa de complicaciones tras la colocación del Stent en los años estudiados. Ver tabla N° 5

Egresan con indicación Marca prescrita

Tabla N° 5: Complicaciones del procedimiento Sin complicaciones

Con Complicaciones

≤ año 2006

27 (87.10%)

Falla de colocación / derrame pericárdico

>Año 2006

40 (90.90%)

Derrame pericárdico, hemorragia/ poco apoyo de catéter guía

Chi 2

0.99

De acuerdo a lo enlistado en la tabla N° 6, los medicamentos más utilizados fueron los antihipertensivos y las estatinas. Tabla N° 6: Medicamentos más utilizados

≤2006 N= 31

>2006 N= 44

90.32% (N=28)

86.36% (N=38)

Plavix®: 100% (N=28)

Plavix®: 97.37% (N=37) Cravid®: 2.63% (N=1)

De los pacientes que recibieron Plavix® como marca inicial antes del año 2006, (8) el 28.57 % cambiaron a otras marcas cuando estas entraron al mercado; (Cravid®, Genérico Genven, Clopid®, Clopidogrel Zuoz Pharma); los pacientes que recibieron como terapia inicial Plavix® después del año 2006, (6) el 15.78 % cambiaron de marca en el curso de su tratamiento, (Genéricos sin especificar Laboratorio, Cravid®, Genérico Genven y Capet®). En el año 2006 o antes, se apreció que hubo aproximadamente un 13% de eventos trombóticos en los pacientes post Stent que recibían Plavix®; después de 2006 el porcentaje de eventos fue de 15,9%; esta diferencia no fue estadísticamente significativa. En los casos en los que hubo cambio de marca, las diferencias tampoco fueron significativas (Tabla N° 7).

≤2006

>2006

Enalapril

Atenolol

Carvedilol

Tabla N° 8: Reporte de trombosis

Losartan

Clopidogrel

≤2006 N° 31

>2006 N° 44

Chi 2

Amlodipina

N° Trombosis

4 (12.98%)

7 (15.90%)

0.49*

Bisoprolol

Nifedipina

Valsartan

N° pacientes con trombosis que suspendieron el tratamiento

1 (3.22%)

2 (4.54%)

0.63*

Captopril

Ramipril

Pacientes con trombosis con Plavix

3 (13.04%)

4 (11.42%)

0.61*

Atorvastatina

Pacientes con trombosis otras marcas

0 (0%)

1 (2.27%)

0.59*

Simvastatina

Pravastatina

7 (100%)

6 (16.67%)

0.24*

Total

24 (77.42%)

32 (72.73%)

Chi 2

0.81

Antihipertensivos

Estatinas

*Chi cuadrado Cálculo de los OR todos los pacientes

Inhibidores II β III α Tirofiban

Pacientes que cambiaron y sin trombosis

Antes del 2006, el 90,32% de los pacientes fue egresado del hospital con indicación de recibir clopidogrel, para ese momento todos los casos recibieron la única marca comercial existente, Plavix®. A partir del año 2007, se evidenció que aproximadamente al 86% de los pacientes se les indicó terapia con clopidrogrel, de estos, al 97% se le indicó Plavix®, mientras que aproximadamente el 3% egresó con la indicación de Cravid®. Hubo cambio de marca en 18,67%. Ver tabla N° 7 y 8.

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Tabla N° 7: Uso del clopidogrel

AVFT

Los pacientes en su mayoría presentaron más de un diagnóstico secundario y más de un antecedente.

Trombosis

No trombosis

Cambió de marca

NO cambió de marca

Existen diferentes procedimientos para cuantificar la importancia de una asociación. Uno de ellos es el riesgo relativo RR, nos indica cuánto más probable es que ocurra el suceso en el primer grupo frente al segundo. Es lo que se conoce como Riesgo Relativo (RR). El riesgo de trombosis en los pacientes que cambiaron de marca es 1/15=0.07 y el de los que no cambiaron de marca es 10/55=0.18 entonces el RR es 0.07/0.18= 0.39, o sea que la probabilidad que ocurra trombosis con el cambio de marca es menos de la mitad que con el no cambió (IC 95 0.099-0.3511).

El odds ratio fue de 0.39, indicando la misma relación que el RR. Con este resultado se evidencia que no hubo incremento del número de trombosis coronaria en los pacientes que cambiaron de marca e incluso el riesgo fue menor. Pocos pacientes en total cambiaron la marca (20%), las marcas más utilizadas en este estudio después de Plavix® fueron el genérico de Genven y Cravid® ambos de Laboratorios LETI, S.A.V. Solo un paciente suspendió la aspirina, 1 en el grupo ≤2006, por alergia y también suspendió el clopidogrel y tuvo una trombosis, y 3 en el grupo >2006, dos de los cuales presentaron trombosis. No se encontraron reportes de efectos adversos de la toma de los medicamentos evaluados, con excepción de un accidente cerebrovascular en el grupo ≤2006, el cual llevaba 10 meses recibiendo Plavix. Discusión Existe un gran número de pacientes económicamente desfavorecidos que deben lidiar con el cese prematuro de clopidogrel con mucha más frecuencia que aquella que a los médicos nos gustaría admitir. Las consecuencias de la trombosis del Stent, complicación de la interrupción prematura de clopidogrel o la aspirina, son enormes. Más de la mitad de los pacientes mueren o sufren un infarto de miocardio sin onda Q14. Así, la disponibilidad de un producto de menor costo, trátese de una segunda marca o un genérico, conduce a una mayor adherencia al tratamiento.

Las segundas marcas y genéricos, en general son un sustento fundamental en el sistema de salud que permite llegar a más pacientes con los recursos disponibles. Sin embargo, las segundas marcas en el mercado farmacéutico, una vez vencidas las patentes originales, enfrentaron un ataque feroz, especialmente en el área de calidad. Por esta razón, las segundas marcas y los genéricos deben demostrar calidad y equivalencia (Norma Venezolana de Biodisponibilidad y Bioequivalencia Gaceta Oficial N° 38499). Así, por ejemplo, en el caso del clopidogrel producido por Laboratorios LETI S.A.V, se realizó un estudio en voluntarios sanos, aleatorizado, doble ciego y doble falso de equivalencia farmacocinética Vs. la marca Plavix®12. En este estudio quedó perfectamente demostrado que ambas marcas de clopidogrel disminuyen la agregabilidad plaquetaria en más del 50%, de manera similar entre ellos, y tal como está descrito en la literatura12. En el caso de medicamentos como clopidogrel, una eventual falta de calidad podría generar complicaciones que pondrían la vida del paciente en peligro y esto hace que la situación sea más manipulable. En el Hospital Universitario de Caracas y en el Hospital Central del Seguro Social “Dr. Miguel Pérez Carreño”, se recibieron una serie de reportes verbales según los cuales

los pacientes a quienes se les ha colocado Stent y se le ha administrado una marca alternativa de clopidogrel, habían presentado complicaciones trombóticas. Cuando los equipos de farmacovigilancia respectivos, actuando de acuerdo a lo establecido en la Gaceta Oficial de la República Bolivariana de Venezuela N° 39.579, se desplazaron a estos centros hospitalarios, no lograron conseguir información fidedigna en cuanto a nombre de pacientes, historias clínicas con los reportes de los eventos, ni a los médicos que debían hacer el reporte respectivo. Por lo cual planteamos la necesidad de conocer la frecuencia de complicaciones trombóticas post Stent antes y después de la introducción de las nuevas marcas de clopidogrel. El tratar de bloquear de las segundas marcas o genéricos no es un problema local, de manera que en otras partes del mundo se han realizado estudios comparativos entre la marca original y otros productos a base de clopidogrel a fin de dar seguridad a los médicos y pacientes14,15,16,17,18,19. En Irán se realizó un estudio con el fin de comparar los eventos cardiovasculares precoces y tardíos, así como los efectos secundarios de una forma genérica de Clopidogrel versus Plavix® en pacientes con angina estable crónica, sometidos a Stent de metal desnudo (BMS) o Stent liberador de fármaco (DES)20. No hubo ninguna diferencia significativa entre estos dos grupos en cuanto a las características basales. En el grupo de SLF, la tasa de mortalidad a los 6 meses y la incidencia de MACE en grupos Osvix y Plavix fueron 0,9% y 1,9% (p = 0,61) y el 1,8% y el 4,9% (p = 0,26), respectivamente. Durante el período de seguimiento después de DES o BMS colocación, no había ninguna diferencia significativa con respecto a los neutrófilos y plaquetas, enzimas hepáticas entre los grupos de estudio Grines y col., realizaron una revisión de manera de dictar norma a fin de para lograr una prevención de la discontinuación prematura de la terapia dual en pacientes sometidos a colocación de Stent, concluyeron: la Tienopiridiona en combinación con aspirina se ha convertido en la estrategia de tratamiento antiplaquetario pilar para la prevención de la trombosis del stent. Interrupción prematura del tratamiento antiagregante aumenta notablemente el riesgo de trombosis del stent, un evento catastrófico que con frecuencia conduce a infarto de miocardio y/o muerte. Los factores que contribuyen a la cesación prematura de tienopiridiona incluyen costo de los medicamentos, las instrucciones del médico / el dentista cuando suspende el tratamiento antes de los procedimientos, y poca la educación del paciente y la comprensión inadecuada de la importancia de continuar con la terapia21. La estrategia inicial de mercado al vencerse la patente del clopidogrel, ha funcionado sobre todo apoyada en el hecho ya demostrado que un tercio de los pacientes responden mal o no responden al clopidogrel por razones de polimorfismo genético21 y no por la calidad del producto22. Como podemos observar en estos resultados, a pesar de tra-

De nuestra investigación resultó un hallazgo, algo que nos llama la atención y nos invita a reflexionar sobre la necesidad de tomar medidas. Del total de pacientes atendidos durante los años 2002 a 2010, sólo logramos conseguir 100 historias en el archivo del hospital, lo cual nos hace presumir una falla en los sistemas de reportes desde el servicio emisor o en el área respectiva de archivos. Finalmente, podemos afirmar con seguridad que en nuestro estudio no se evidenció la existencia de un incremento en el número de trombosis coronaria en los pacientes que cambiaron de marca. Por el contrario a pesar del menor poco número de pacientes se observó una disminución del RR en los pacientes que cambiaron de marca, ¿cual puede ser la respuesta a esto? No es sin duda que las segundas marcas sean mejor que el original ya que los estudios de bioequivalencia demuestran la similitud e intercambiabilidad, la razón debe estar en mejor cumplimiento de la terapia, por mejor accesibilidad a la misma.

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Esto no parece ser un problema local sino mundial, tal y como se refleja en el hecho que los fabricantes no se han limitado a realizar estudios de bioequivalencia farmacocinética, lo cual es considerado suficiente para demostrar similitud, sino que con la intención de reforzar la confianza del médico y del paciente, han ido más allá con estudios de equivalencia farmacodinámica y terapéutica, que si bien no es una mala decisión, encarece el costo final del producto sin necesidad.

6. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358 (9281): 527- 533.

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tarse de pacientes de bajos recursos que asisten al I.V.S.S. en Venezuela, los pacientes tienen un nivel bajo de cambio de marca y nosotros asumimos que las razones para esto son variadas: en primer lugar esta es una institución que suministra gratuitamente el medicamento cuando lo tiene y para la fecha en que estos pacientes fueron intervenidos (20022010), compraba casi exclusivamente clopidogrel marca Plavix®; otra razón se deriva de las dudas sobre la calidad del producto y las terribles consecuencias si este falla.

OMACOR® (Una formulación

concentrada de Ácidos Omega 3), en el tratamiento de los triglicéridos elevados OMACOR ® (A concentrated formulation Omega 3 Acid) in the treatment of high triacylglycerols

Coordinadores: Elsy Rodríguez de Roa1, María González Yibirín2, Jairo Ruiz3. Ver lista de autores al final. 1 Médico Cardiólogo, 2Director Médico de Laboratorios Leti, S.A.V., 3Gerente Médico de Estudios Clínicos, Laboratorios Leti, S.A.V.

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Abstract

Antecedentes: La hiperlipidemia es una condición clínica frecuente que favorece el desarrollo de ateroesclerosis. Los triglicéridos (TG) son considerados un factor muy importante en esto. Los ácidos grasos n-3 reducen los triglicéridos y están asociados con menor riesgo de muerte súbita en pacientes post infarto del miocardio, protección que podría ser efectiva en pacientes sin evidencia de enfermedad previa.

Background: Hyperlipidemia is a common condition that promotes atherosclerosis development. Triglycerides are being considered a very important factor. n-3 fatty acids lower triglycerides and have been associated with lower risk of sudden death in patients with myocardial infarction and could be effective in patients without evidence of prior cardiovascular disease.

Métodos: Estudio prospectivo de Farmacovigilancia, abierto, multicéntrico, nacional, para evaluar eficacia de Omacor® en reducir hipertrigliceridemia. Después de cuatro semanas de dieta, se evaluó perfil lipídico en ayuno (TG, Colesterol total, LDL-C, VLDL-C, HDL-C, Colesterol no HDL) así como Glicemia, AST y ALT. Aquel paciente que continuaba con triglicéridos mayores a 150 mg por dL, pasaba a la siguiente fase del estudio, que consistía en el suministro de Omacor®, un gramo vía oral, BID, durante 6 semanas.

Methods: We performed a prospective, open, multicenter, pharmacovigilance study, to evaluate Omacor® effectiveness in reducing triglyceride levels. After four weeks with patients underwent diet, we made lipid profile in fasting, measuring triglycerides, total cholesterol, LDL-C, VLDL-C, HDL-C, NonHDL-C and glucose, AST and ALT. Patient who continued triglycerides above 150 mg/dL were passed to next phase of study with Omacor®, 1 gr orally, BID for 6 weeks.

Resultados: Se analizaron por intención a tratar 185 pacientes. Con Omacor® se reportó un descenso significativo en Peso, IMC, PAD y PAS (p<0.001). El tratamiento redujo en forma significativa todas las variables lipídicas en estudio (CT, HTG, LDL-C, No-HDL-C; p<0.001) con un incremento del C-HDL (p 0.002). La HTG se redujo 33% (p<0.001) y el No-HDL-C, 14% (p<0.001). Al final, 59,77% de los pacientes logró estar en meta (TG<150 mg/dL), con Omacor® y dieta, en comparación a 4.47% con dieta. Conclusiones: La administración de Omacor durante seis semanas en pacientes con HTG resultó segura, con un descenso significativo de todas las variables lipídicas y glicemia. ®

Palabras claves: Ácidos Omega 3, Triglicéridos, Omacor . ®

Results: 185 patients were analyzed by ITT. Treatment with Omacor® reported a significant decrease in weight, BMI, DBP and SBP (p<0.001). In this study, the effect of treatment significantly reduced all lipid variables studied (CT, HTG, LDL-C, non-HDL-C; p<0.001) with an increase in HDL-C (p 0.002). HTG was reduced by 33% (p<0.001) and non-HDL-C 14% (p<0.001). After treatment, 59.77% achieved with diet plus Omacor® the target of TG<150mg/dL compared with the 4.47% only diet. Conclusions: The administration of Omacor® for six weeks in patients with HTG was safe, with a significant decrease in all lipid and glycemic variables. Keywords: Omega 3 fatty acids, Triglycerides, Omacor®

Aunque no existía un consenso respecto al mecanismo de acción subyacente2, el centro de interés fue la capacidad de reducir los triglicéridos con los AGPI n-3 a dosis altas (se autorizó el registro para esta indicación4) y de modificar la composición de la membrana del cardiomiocito, permitiendo su incorporación a la misma e incrementando el umbral arrítmico por efecto sobre los canales iónicos2-4. Se observó un papel protector del pescado en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria en el Diet And Reinfarction Trial (DART)9. En el estudio GISSI-Prevenzione realizado entre octubre de 1993 y septiembre de 1995, en un total de 11.324 pacientes que habían sobrevivido a un infarto de miocardio reciente (~ 3 meses) se asignaron aleatoriamente suplementos de AGPI n-3 (1 g diario, n= 2.836), vitamina E (300 mg diarios, n= 2.830), ambos productos (n= 2.830) o ninguno de ellos (control, n= 2.828) durante 3,5 años. El tratamiento con AGPI n-3, redujo significativamente el riesgo de la variable de valoración principal (disminución del riesgo relativo del 10% [IC del 95%, 1-18] mediante un análisis de dos vías; 15% mediante un análisis de cuatro vías). 10

Los ácidos grasos n-3 que se encuentran en el pescado8, se han asociado, aunque de manera no estadísticamente significativa (estudio JELIS) con un menor riesgo de muerte súbita en sujetos sin evidencia de enfermedad cardiovascular previa. Diferentes guías Americanas y Europeas de Cardiología11,12,13 recomiendan la ingesta de 1 g/día de los dos ácidos grasos omega-3, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) para la prevención de secundaria después de un infarto de miocardio11,12,13, sobre todo la prevención de muerte súbita14. Estas recomendaciones se basan en evidencia científica que abarca literalmente miles de publicaciones y es considerada como evidencia tipo B. Omacor® actúa sobre los lípidos plasmáticos reduciendo el nivel de los triglicéridos15 dando como resultado el descenso del colesterol VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y también actúa sobre la homeostasia sanguínea y la presión arterial. Omacor® reduce la síntesis hepática de triglicéridos puesto que el EPA y el DHA son malos substratos para las enzimas responsables de la síntesis de triglicéridos e inhiben la esterificación de otros ácidos grasos15. El aumento de la β-oxidación de ácidos grasos en los peroxisomas del hepatocito también contribuye al descenso de los

Durante el tratamiento con Omacor® se disminuye la producción de tromboxano A2 y aumenta ligeramente el tiempo de hemorragia10. No se han observado efectos significativos sobre los demás factores de coagulación. Este estudio fue realizado con el objetivo de evaluar el efecto sobre los triglicéridos del concentrado de etil éster de ácidos grasos omega-3, Omacor®, en pacientes con hiperlipidemia que no respondieron adecuadamente a una dieta terapéutica. Materiales y métodos Diseño: Se realizó un estudio prospectivo, post comercialización de Farmacovigilancia, abierto, multicéntrico y nacional (estados Aragua, Anzoátegui, Bolívar, Carabobo, Distrito Capital, Lara, Miranda, Monagas, Nueva Esparta, Táchira, Yaracuy y Zulia) para evaluar la eficacia de Omacor® en la reducción de los niveles de triglicéridos, en pacientes que al inicio del estudio tuviesen niveles de triglicéridos entre 150 mg/dL y 500 mg/dL y que acudieron a la consulta de los investigadores. Pacientes: Se incluyeron pacientes de ambos sexos, con edades entre 18-80 años, con niveles de triglicéridos de >150 y <500 mg/dL, después de 4 semanas de la dieta tipo 1, prescrita para control de triglicéridos. El IMC estuvo entre 25 y 40 Kg/m2 y en aparente buen estado de salud, determinado por historia clínica, examen físico, ECG de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio de rutina (perfil 20). Todos los pacientes fueron suficientemente informados sobre el estudio y firmaron el consentimiento informado. Se excluyeron pacientes con hipotiroidismo primario, hipersensibilidad a los ácidos omega-3 y al pescado, que estuviesen ingiriendo medicación que contuviera ácidos grasos omega-3 (concentrado de aceite de pescado, aceite de hígado de bacalao o harina de pescado) durante las 10 semanas del período de dieta. Pacientes con Infarto de miocardio u otra enfermedad cardiovascular grave en los 6 meses precedentes al estudio, enfermedad psicológica grave, drogadicción o alcoholismo conocido. Tampoco se incluyeron pacientes que estuviesen recibiendo medicación hipolipemiante, pacientes con dolor muscular o debilidad, historia de pancreatitis, historia reciente de enfermedad de riñón, hígado, pulmón, enfermedades gastrointestinales o cáncer. Pacientes con diabetes mal controlada o que reciben tratamiento con insulina. Mujeres embarazadas o lactantes, ni mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable, como anticonceptivos

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El efecto protector sobre el riesgo cardiovascular de los alimentos ricos en ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) n-3 procedentes de vertebrados marinos1,2, y de la vitamina E3, ha generado un gran interés durante los últimos 20 años4. Desde que se describió la baja tasa de enfermedad coronaria en la población esquimal con una dieta rica en aceite de pescado5, varios estudios han investigado y confirmado los efectos antiaterogénicos, antitrombóticos y antiarrítmicos de los AGPI n-3 3-8.

triglicéridos, reduciendo la cantidad de ácidos grasos libres disponibles para su síntesis16. La inhibición de esta síntesis disminuye el VLDL16. Omacor® aumenta el LDL-colesterol en algunos pacientes con hipertrigliceridemia, si bien se ha demostrado que el aumento se produce en aquellos pacientes con los niveles de LDL-C más bajos16. El aumento en HDLcolesterol es menor que el que se observa después de la administración de fibratos, y no es constante.

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Introducción

orales o implantados y esterilización quirúrgica. Pacientes en tratamiento hormonal (cualquier tipo excepto contraceptivos hormonales a bajas dosis [etinilestradiol 2µg]), medicamentos anticonvulsivos, medicamentos inmunomoduladores, antibióticos, antifúngicos y antivirales, así como pacientes que necesitaran el uso de warfarina. Métodos: Los sujetos elegibles, se sometieron a una dieta para pacientes dislipidémicos durante un período de 4 semanas, al término de las cuales se realizó nuevo control de lípidos séricos (triglicéridos [TG], Colesterol total [TC], colesterol LDL [LDL-C], colesterol VLDL [VLDL-C], colesterol HDL [HDL-C], no HDL-colesterol [No-HDL-C]), así como glicemia, transaminasa glutámico oxaloacética y transaminasa glutámico pirúvica. Aquellos que mantuvieron los criterios de inclusión (TG>150 mg/dL y <500 mg/dL), fueron ingresados al estudio recibiendo tratamiento médico con un concentrado de etil éster de ácidos grasos omega-3 (Omacor®) a una dosis de 1 gr BID, durante 6 semanas. Finalmente, luego de recibir este tratamiento con Omacor®, se procedió a realizar un nuevo análisis de lípidos sanguíneos posterior a un ayuno de 14 horas; además se realizó la medición de la glicemia, transaminasas y examen físico e interrogatorio de eventos adversos. Del total de los 232 pacientes incluidos en el estudio, 47 fueron excluidos del análisis por diversas razones (33 [70,21%] no se presentaron a la consulta post tratamiento, 12 [25,53%] fueron excluidos por haber recibido conjuntamente drogas hipolipemiantes [estatinas o fibratos] u otras violaciones del protocolo [no cumplimiento de criterios de inclusión]).

Método estadístico: Los datos antropométricos y de laboratorio recogidos, así como los eventos adversos, fueron analizados desde el punto de vista de estadística descriptiva para parámetros de distribución normal (edad, presión arterial, estatura) y con pruebas no paramétricas (Test de rangos de Wilcoxon) para los lípidos séricos dada su distribución no gaussiana de acuerdo al resultado de la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencia absoluta y relativa (porcentaje) y se realizó prueba de Chi cuadrado para evaluación de la asociación considerada estadísticamente significativa cuando p<0,05 Resultados Se ingresaron al estudio 232 pacientes de los que 185 fueron analizados por intención de tratamiento (aquellos pacientes que hubiesen tomado al menos una dosis del fármaco y tuviesen una evaluación posterior al suministro del tratamiento farmacológico). De los pacientes analizados, 101 (54,59%) fueron del sexo femenino y 81 (43,78%) del sexo masculino (en tres casos no se reportó el género). La edad promedio fue de 51,89 ± 13,62 años y el IMC fue de 29,48 ± 4,97. Otras características demográficas están detalladas en las Tablas 1 y 2.

Tabla N° 1. Descripción de la población en cuanto a Peso, IMC y PA al inicio y al final (medias±DE) Inicio

Final

79,99 ± 17,25

77,09 ± 16.79

< 0.001

IMC (Kg/m )

29,48 ± 4,97

28,49 ± 4,92

< 0.001

PAS (mmHg)

129,72 ± 19

123,97 ± 11,28

< 0.001

PAD (mmHg)

80,49 ± 10,16

76,82 ± 7,55

< 0.001

Peso (Kg) 2

*T de Student apareada

Tabla N° 2. Descripción de la población en cuanto diagnósticos Diagnóstico Principal n=210

Diagnóstico Secundario n=243

HTA

78 (37,14%)

11 (4,52%)

Dislipidemias

102 (48,57%)

83 (34,15%)

Obesidad

4 (1,9%)

30 (12,34%)

Diabetes

14 (6,7%)

9 (3,7%)

Otros

11 (5,23%)

38 (15,63%)

Síndrome metabólico

1 (0,47%)

4 (1,64%)

Sin diagnóstico secundario

68 (27,98%)

Nota: Considérese que si bien el número total de pacientes fue de 185, los diagnósticos podían ser más toda vez que cada paciente podía tener más de un diagnóstico. Así, el diagnóstico principal, según el investigador, podía ser HTA y el secundario “Dislipidemia” o viceversa, o cualquier otra combinación de diagnósticos.

Dos pacientes (0,86% del total de pacientes ingresados) fueron retirados por otras razones: una paciente presentó fractura de fémur por caída de su propia altura, lo cual se consideró sin relación con el tratamiento; una segunda paciente presentó cefalea, malestar, vómitos, diarrea e insomnio después de 5 días de administración del fármaco y este se suspendió. Se observó un descenso significativo en los niveles de triglicéridos, del C-Total, C-LDL, no-C-HDL y una elevación significativa en los niveles de C-HDL (Tabla 3). Se observó igualmente, un descenso de los niveles promedio iniciales de la glicemia con significancia estadística pero no clínica, sin variación en las transaminasas (Tabla 4). EL control del nivel de TG (≤150 mg/dL) fue alcanzado por el 64,23% de los pacientes. Con dieta fue alcanzado por el 4,46% del total, mientras que cuando se sumó el uso de Omacor®, se alcanzó en el 59,78% de los casos en 6 semanas de tratamiento activo (Figura 1). Efectos adversos: La administración de Omacor® resultó segura durante la seis semanas del tratamiento. Trece pacientes, de los 185 pacientes incluidos por ITT, desarrollaron efectos adversos. No se reportaron acontecimientos adversos graves en ningún paciente durante el desarrollo del estudio. Las reacciones adversas más frecuentes fueron del tipo gastrointestinal (6/185, [3,24%]): regurgitación, dispepsia, estreñimiento, pirosis y diarrea. Las menos frecuentes fueron

urticaria, prurito, hipotensión, mareos, insomnio de leve intensidad que no ameritaron ni tratamiento ni suspensión del

fármaco en estudio. En tres pacientes no se describió el tipo del efecto adverso presentado.

Inicio

Variación luego de Dieta durante 4 semanas

6 semanas de tratamiento Omacor® y Dieta

Colesterol Total

222 (192-250)

202,5 (188-228)

<0.001

182 (170-201,5)

<0.001

LDL-C

129,5 (103-155)

125 (100-149)

0.05

109 (91,6-135,5)

<0.001

HDL-C

40 (35-43,65)

41 (36-48)

<0,001

43 (38-49)

0.002

No-HDL-C

183 (152,75-214)

163,5 (146,75-189)

<0.001

140 (126-159,25)

<0.001

271 (211-325)

220 (189,5-277,5)

<0.001

150 (132,25-180)

<0.001

Evolución de los niveles de lípidos séricos desde el inicio hasta el final del tratamiento con Omacor® expresado como Mediana (p25-p75) *Test de Rangos de Wilcoxon

Tabla N°4. Comportamiento de las variables de seguridad expresado en Mediana (p25-p75) Valor medio inicial

Valor medio final

Glicemia (mg/dL)

94 (84-100)

89 (81-98)

0.002

Transaminasa glutámico pirúvica (UI)

24,5 (18-32)

23 (17-30)

0.32

22 (17-32)

23 (18-30)

0.051

Transaminasa glutámico oxaloacética (UI) *Test de Rangos de Wilcoxon

AVFT

Figura N° 1. Porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de triglicéridos con monoterapia con Omacor®

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 1, 2014

Tabla N° 3. Evolución de los niveles de lípidos séricos desde el inicio hasta el final del tratamiento con Omacor®

La figura muestra el comportamiento de los pacientes en cuanto al control de los triglicéridos: 64,24% de los casos alcanzó niveles de TG ≤150 mg/dL. De los que lograron la meta, 59,78% lo hizo con la combinación de dieta más Omacor® mientras que sólo el 4,46% únicamente con dieta. De los que no controlaron (TG>150 mg/dL), el mayor porcentaje correspondía a aquellos pacientes que sólo cumplían dieta (95,54% del total que no controló). El 40,22% recibía dieta más tratamiento con Omacor®.

Discusión Omacor® es el único medicamento que contiene EPA y DHA con aprobación en la prevención secundaria del infarto17,18. Es bien conocido que la hiperlipidemia es una condición clínica frecuente, asociada a la hipertensión arterial, síndrome

metabólico y diabetes, y que se potencian una a otra favoreciendo el desarrollo y la progresión de la ateroesclerosis y complicaciones cardiovasculares19,20. El manejo terapéutico depende tanto del nivel de riesgo del paciente, así como del

nivel individual o combinado de las variables lipídicas que queramos modificar16. En este trabajo, el nivel promedio de TG fue de 278,03 mg/ dL para el momento del ingreso (mediana 271). El perfil promedio de ingreso (Tabla N°1) revela una población con sobrepeso por IMC>25 (90% IMC>25) y nivel promedio de PA>130/80mmHg categorizada en nivel “Normal Alto” por la Sociedad Europea de Hipertensión19. Con el tratamiento con Omacor® se observó un descenso significativo en estas variables antropométricas: Peso (p<0.001; -2,90 Kg, 4%), IMC (p<0.001; 0,99 kg/m², 3%), y de los niveles de PAS -5,75 mmHg (p<0.001) y PAD -3,67 mmHg (p<0.001). En la población participante se observó como diagnóstico primario la presencia de HTA el 37,14% de los casos y todos presentaron algún tipo de dislipidemia (mixta o HTG). También hubo obesidad (1,9% como diagnóstico primario y 12,34% secundario) y diabetes (6,7% como diagnóstico principal y 3,7% diagnóstico secundario). La asociación de HTA, HTG y obesidad, entre otros, dan origen al llamado síndrome metabólico21, que conduce a disfunción endotelial y activación de citoquinas y oxidación que acelera el proceso aterotrombótico22. Los AGPI n-3 producen una reducción de la presión arterial (PA) dependiente de la dosis23. En pacientes hipertensos tratados con dosis altas (3-6 g/día) de AGPI n-3 se observa una reducción de la presión arterial sistólica (PAS)/diastólica (PAD) de 3,4-5,5/2,5-3,5 mmHg23. Todo esto demostró, en este estudio abierto y de farmacovigilancia, el efecto beneficioso de Omacor® en el manejo de estas alteraciones metabólicas.

En el presente estudio el efecto del tratamiento con Omacor® redujo en forma significativa todas las variables lipídicas en estudio (CT, HTG, C-LDL, C-no HDL; p<0.001) con un incremento del C-HDL (p 0.002). El nivel de TG y de C-no HDL, con respecto a la dieta, se redujo en 33% (p<0.001) y 14% (p<0.001), respectivamente. Al final del tratamiento, un 59,77% de los pacientes logró con la monoterapia con Omacor® más dieta estar en meta de TG<150 mg/dL en comparación del 4,46% sólo con dieta. Estos datos revelan que Omacor® mejoró de forma significativa las variables que intervienen en el riesgo cardiovascular. En el estudio de Paris24, se estudió la relación de la HTG como factor de riesgo para enfermedad aterotrombótica; en este estudio, Fontbonne y col., determinaron que el nivel de TG en ayunas fue un fuerte predictor independiente de riesgo de muerte por ECV. Fue un estudio prospectivo, realizado en hombres con diabetes Mellitus (DM2) o intolerancia glucosada, con un seguimiento de 11 años. Se encontró que la tasa de mortalidad por ECV fue seis veces mayor en los pacientes con un nivel de TG> 123 mg/dL, independientemente del nivel de colesterol (CT). Sin embargo, otros autores afirman no encontrar mayor relación entre la HTG en ayunas o postprandial, la ECV y el síndrome cardiometabólico, sugerido porque una reducción de concentración de HTG en pacientes con

DM2 no corrige habitualmente la concentración de apoA-II25, por lo tanto, se ha incorporado al análisis el colesterol no HDL (no-HDL)26, el cual se ha considerado un marcador sustituto de la HTG y representa igualmente al resto de las partículas residuales de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), todas significativamente aterogénicas y en cierto modo relacionadas con la HTG postprandial en los síndromes cardiometabólicos26. Omacor redujo significativamente los valores de esta variable aterogénica No-HDL-C de una mediana inicial de 183 a 140 mg/dL al final del tratamiento, con una p<0.001. La evaluación de la HTG postprandial, fue evidente en el estudio realizado en los países nórdicos27, en el que se investigó la relación entre los TG medidos no en ayunas y los eventos CV. Se incluyó en el análisis un total de 13.981 mujeres y hombres con un seguimiento de 26 años. La incidencia acumulada de eventos CV aumentó en forma proporcional y significativa en relación al aumento de los TG postprandiales (p<0.001 para la tendencia), lo cual no fue evidente para los TG medidos en ayunas. Es evidente que en un plasma rico en TG se forman más LDL tipo B. El LDL tipo B es altamente aterogénico e induce más disfunción endotelial28. Las concentraciones medias de HDL-C bajas están frecuentemente asociadas a la obesidad y síndrome metabólico21, unida a la ausencia de terapias efectivas para elevar el HDLC, puede representar una preocupación en la estrategia preventiva de la enfermedad arterial coronaria. Se ha observado que un 50% de los pacientes que se presentan con SCA tienen concentraciones sub óptimas de HDL-C29,30. En todo caso, hace una especial referencia al HDL-C, indicando que no hay objetivos específicos dados por evidencia, aunque los valores de HDL-C elevados predicen regresión de aterosclerosis, y el HDL-C bajo está asociado a un exceso de episodios cardiovasculares y de mortalidad, incluso si el HDL-C bajo concurre con un LDL-C en objetivos de 70mg/dl29,30. Los ácidos grasos omega- 3 (DHA y EPA), son capaces de reducir la HTG en un 20–45% de manera dependiente de la dosis administrando entre 2 y 4g/día31. Aumentan la degradación intracelular de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B-100, inhibiendo la secreción de VLDL y reduciendo la concentración de HTG31. También aceleran la eliminación de los quilomicrones mediante el aumento de la actividad de la lipoproteína-lipasa31, el aumento de la conversión de VLDL a lipoproteínas de baja densidad (LDL), la disminución de la síntesis de LDL y la reducción de la lipemia postpandrial31, por lo cual las guías para el manejo de las dislipidemias de la Sociedad Europea de Cardiología13 los recomienda con una clase de recomendación IIa, nivel de evidencia B; igualmente la Food and Drug Administration (FDA)32 ha aprobado el uso de ácidos grasos n-3, específicamente Omacor (fármacos con prescripción), como terapia adjunta a la dieta si las concentraciones de HTG son > 5,6 mmol/L (496 mg/dL). En un estudio japonés33 en pacientes con hipercolesterolemia, se observó una reducción del 19% en los eventos CV en pa-

Heberto Galor

Alejandro Sarcos

Ingrid Yepez

Ana Febres

Irene Ramírez

Ana Hernández

Iris Espinoza

Ana Torres

Jennifer Rivas

Aurora Torres

Jesús García A

Belkys Franco

Jesús Lozada

En este punto es importante mencionar algo con respecto al tratamiento con Omacor®, dado que se demostró que durante las seis semanas de administración, se redujo en forma significativa el nivel de glicemia en ayunas (p 0.002) por lo que podría ejercer un efecto importante en el control del síndrome metabólico.

Belkys Soto

Jesús Rodríguez

Carmen Pérez

Joel Gonzalez

Carmes Hermes

José Castillo

Damiana Arrieche

José Cordero

Daniel Guevara

Jose De Abreu

Elías Mubayed

José Reyes

La administración de Omacor resultó segura durante la seis semanas, sólo a un paciente (0,5%) se le suspendió el fármaco por reacción adversa que no ameritó hospitalización, ni administración de fármacos adicionales. Las reacciones adversas más frecuentes son del tipo gastrointestinal (3,24%). Las transaminasas descendieron durante el tratamiento con Omacor® y no se reportaron acontecimientos adversos graves.

Elsy de Roa

Jose Rondón

Gisela Díaz

Juan Salazar

Gladys Acevedo

Legni Villahermosa

Manuel Acosta

Oscar Genie

Manuel López

Ramón Reinoso

Manuel Pino

Reinaldo Rivas

Conclusiones: La administración de Omacor® durante seis semanas en pacientes con HTG resultó segura, con un descenso significativo de la glicemia y de las variables lipídicas relacionadas, en especial los TG que se redujeron en 33% y del C-No HDL en un 14%. Esta monoterapia permitió alcanzar la meta en el nivel de HTG<150 mg/dl en aproximadamente 60% de los pacientes y su perfil de seguridad, hace favorable el uso en combinaciones con otros fármacos para potenciar el efecto hipolipemiante.

María Bonelli

Ricardo Barrios

María Colmenarez

Romina Suniaga

María Grisafi

Rubén Maíz

Mariela Quintero

Sara Brito

Mariely Suárez

Tanit Huérfano

Mayra de Landaeta

Ulises Leal

Mayra Quiñonez

Víctor Pérez

Mikel Liñero

Walid El YameL

Natalia Arenas

Wilfredo Jaramillo

Norkis Báez

William Araque

Omar González

William Vargas

Oneida Colmenares

Yasmina Sulbarán

Orlando Guevara

Zoraima Gómez

Referencias 1. Albert C, Campos H, Stampfer M, Ridker P, Manson J, Willet W, and MA J. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. New Engl J Med. 2002; 346:1113-8. 2. Investigadores del GISSI-Prevenzione* (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’lnfarto miocardico). Suplementos de ácidos grasos poliinsaturados n-3 y vitamina E en la dieta tras el infarto de miocardio: resultados del ensayo clínico GISSI-Prevenzione. Lancet. 1999; 354(9117):447-455. 3. Jha P, Flather M, Lonn E, Farkouh M, Yusuf S. The antioxidant vitamins and cardiovascular disease: a critical review of epidemiological and clinical trial data. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 860-72. 4. Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in health and disease and growth and development. Am. J. Clin. Nutr. 1991; 54: 438-63. 5. Dyerberg J, Bang HO, Stoffersen E, et al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet. 1978; 2(8081):117-9.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 1, 2014

Autores Adriana Hermes

AVFT

cientes con historia de enfermedad arterial coronaria y de 18% en aquellos que no la tenían pero esta disminución en el grupo sin enfermedad coronaria no fue estadísticamente significativa comparado con el grupo control (que no recibía EPA); no obstante, aunque los datos disponibles no son concluyentes y parece que su eficacia clínica no guarda relación con la reducción del LDL-C, se redujo la incidencia de eventos CV en pacientes de alto riesgo con síndrome metabólico y, por lo tanto, con un patrón dislipidémico de TG altos/HDL-C baja.

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Plan de farmacovigilancia

activa para el producto REMODULIN® (TREPROSTINIL)

Plan for REMODULIN® active pharmacovigilance (TREPROSTINIL)

Recibido: 20/10/2013

Aceptado: 21/11/2013

Resumen

Abstract

Antecedentes: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es un padecimiento grave. El tratamiento se basa en análogos de prostaciclina. Treprostinil subcutáneo tiene efecto sobre la capacidad de ejercicio y mejoría de síntomas, calidad de vida y hemodinámica pulmonar.

Background: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a serious condition. Treatment is based on prostacyclin analogues. Subcutaneous treprostinil has an effect on exercise capacity and improvement in symptoms, quality of life and pulmonary hemodynamics. Methodology: This was a Phase IV study in patients with PAH. At each visit a general clinic and evaluation of exercise capacity, Borg dyspnea scale, signs and symptoms of PAH functional class and safety was conducted.

Metodología: Se trató de un estudio Fase IV, en pacientes con HAP. En cada consulta se realizó una evaluación clínica general y de capacidad de ejercicio, escala de disnea de Borg, signos y síntomas de HAP, clase funcional y seguridad. Resultados: Ingresaron 34 pacientes. El promedio de edad fue 46 ± 20,2 años. Veintiséis ingresaron con clase funcional IV (NYHA) y ocho, grado III; al término, 76% fue clase funcional II y 24% clase funcional III. Al inicio la distancia caminada en 6 minutos fue 104,62 m y al final esta aumentó a 293 ± 82,5 m (p<0.001). La disnea de Borg varió de 6 ± 2,12 a 3,29 ± 1,7 (p<0.001). La presión arterial pulmonar descendió de 76,58 ± 28,9 mmHg a 45 ± 11,8 mmHg (p<0.001). La dosis administrada subió de 2,63 ± 2,5 a 16,38 ± 11,5 ng/Kg/min. El principal evento adverso fue dolor en el sitio de administración, el resto presentó cefalea, náuseas y diarrea, que no ameritaron el retiro del tratamiento. Un caso de celulitis requirió el retiro del tratamiento. Conclusión: Se demostró que el producto es efectivo y seguro en el tratamiento de la HAP, mejorando la distancia caminada, disminuyendo la escala de disnea y la presión de la arteria pulmonar. No hubo eventos adversos graves. Palabras claves: Treprostinil, hipertensión arterial pulmonar, farmacovigilancia.

Results: 34 patients were recruited. The mean age was 46 ± 20.2 years. Twenty six had functional class IV (NYHA) and eight class III; at the end, 76% was functional class II and 24% class III. At baseline, distance walked in 6 minutes was 104.62 m and at the end was increased to 293 ± 82.5 m (p < 0.001). The Borg dyspnea ranged from 6 ± 2.12 to 3.29 ± 1.7 (p < 0.001). Pulmonary arterial pressure decreased from 28.9 ± 76.58 mmHg to 45 ± 11.8 mmHg (p < 0.001). Dose was increased from 2.63 ± 2.5 to 16.38 ± 11.5 ng / kg / min. The main adverse event was pain at the site of administration; others presented headache, nausea and diarrhea, which did not need treatment withdrawal. A case of cellulitis requiring treatment withdrawal. Conclusion: It was shown that the product is effective and safe in the treatment of PAH, improving distance walked, reducing dyspnea scale and pulmonary artery pressure. There were no serious adverse events. Keywords: Treprostinil, pulmonary arterial hypertension, pharmacovigilance.

AVFT

Hospital Militar “Dr. Carlos Arvelo”, Caracas, Distrito Capital; 2Hospital Universitario de Maracaibo, 3Hospital Militar “Dr. Guillermo Hernández Jacobsen, San Cristóbal, Estado Táchira; 4Policlínica Metropolitana, Caracas, Distrito Capital; 5Hospital “Dr. Rafael Medina Giménez”, Pariata, Estado Vargas; 6Hospital del IVSS Adolfo Pons, Maracaibo, Estado Zulia; 7Hospital Chiquinquirá, Maracaibo, Estado Zulia; 8Hospital del IVSS “Dr. Julio Carnevali Salvatierra, Mérida, Estado Mérida; 9 Hospital Universitario HULA, Mérida, Estado Mérida. 1

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 1, 2014

Investigadores: Dres. Alejandro Cortez1, Arnulfo Romero2, Oscar Mora3, Rodrigo Machuca4, Nicolás Russo5, Jesnel Guevara6, Yarel Pernía Harris3, Armando Alvarado7, Crisálida Sarmiento8, Francisco Sánchez9.

Introducción La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por alteraciones vasculares que provocan una obstrucción de la microcirculación pulmonar1. Este proceso se conoce como remodelación vascular pulmonar, que conlleva una progresiva elevación de las resistencias vasculares pulmonares e insuficiencia ventricular derecha como evento final1. Se han reconocido diversos mecanismos fisiopatológicos, tales como la producción alterada de vasodilatadores y vasoconstrictores, alteraciones de los canales iónicos celulares y de los mecanismos angiogénicos, la sobreexpresión del sistema transportador de serotonina y un aumento de la matriz extracelular. Ante la evidencia de esta gran complejidad, no es extraño que los fármacos existentes no puedan revertir las lesiones vasculares de la enfermedad1. La HAP se define por una presión arterial pulmonar media igual o mayor de 25 mmHg en reposo, o igual o mayor de 30 mmHg con el ejercicio2. Los síntomas3 más frecuentes que caracterizan la enfermedad son de inicio progresivo. En la mayoría de los casos el síntoma inicial es disnea de esfuerzo3, de aparición gradual, y fatiga, ambas inespecíficas, por lo que el diagnóstico de la HAP suele retrasarse hasta dos años desde el inicio de los síntomas4 y por ende, comprometer el pronóstico. El dolor torácico y el síncope o presíncope, particularmente con el ejercicio, indican una fase de mayor compromiso del gasto cardiaco. También es común la presencia de edemas periféricos y fenómeno de Raynaud, asociándose este último a un peor pronóstico, de allí que los signos dependen de la gravedad del proceso de base4.

Con la finalidad de unificar criterios, tanto diagnósticos como terapéuticos, la HAP a su vez, se clasifica desde el punto de vista diagnóstico en cinco grupos5, a saber: HAP debida a falla cardíaca izquierda, HAP debida a neumopatías y/o hipoxia, HAP trombo embolica crónica (HPTEC) e HAP de mecanismo desconocido y/o mixto. La HAP idiopática (HPI), la HAP familiar (HPF), la HAP asociada con enfermedades del colágeno, con trastornos sistémicos pulmonares congénitos, con hipertensión portal, con infección por VIH, con drogas o con toxinas, entre otras afecciones, la HAP asociada con el compromiso capilar o venoso significativos y la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, se clasificaron en conjunto, por sus similitudes clínicas y por su respuesta al tratamiento, como HAP5. El pronóstico de la HAP era adverso, con una supervivencia promedio de 2,8 años, cuando no se disponía de tratamientos eficaces6. Los avances en la terapia médica en los últimos años produjeron una mejoría en la calidad de vida y en la supervivencia de los pacientes con HAP6. De igual forma, se emplea la clasificación funcional de la New York Hearth Association / Organización Mundial de la Salud (NYHA/WHO)7,8,9,10.

El epoprostenol6 o prostaciclina es un producto endotelial derivado del ácido araquidónico y tiene propiedades vasodilatadoras, antiagregantes plaquetarias y antiproliferativas a través de la vía del adenosinmonofosfato cíclico. La prostaciclina sintetasa y los metabolitos de la prostaciclina están reducidos o ausentes en los vasos y el suero de los pacientes con HAP11. El treprostinil subcutáneo es otro análogo del epoprostenol que presenta una mayor estabilidad y una vida media más larga12,13. Tiene un efecto, dependiente de la dosis, sobre la capacidad de ejercicio y mejora los síntomas, la calidad de vida y la hemodinámica pulmonar14. A diferencia de otros ensayos clínicos, el ensayo fundamental sobre el treprostinil incluyó a un número importante de pacientes en clase funcional II, por lo que la Food and Drug Administration estadounidense autorizó su uso a partir de dicha clase funcional15,16. Su efecto adverso más importante es el dolor en el lugar de la punción14. El treprostinil consigue una mejora hemodinámica y de la capacidad física de pacientes con hipertensión pulmonar13, por un lado, gracias a su actividad vasodilatadora directa de las arterias pulmonares y sistémicas, y por otro lado a su capacidad de inhibir la agregación plaquetaria13. En estudios con animales se ha observado que además reduce la postcarga del corazón, incrementa el gasto cardiaco y el volumen cardiaco así como un efecto inotrópico negativo dependiente de la dosis17-20. A diferencia del epoprostenol, es estable a temperatura ambiente y se administra mediante un nuevo dispositivo de liberación por vía subcutánea21, lo que debería reducir el riesgo de sepsis frente al epoprostenol. Presenta un perfil farmacocinético21 lineal a dosis terapéuticas siguiendo su distribución un modelo bicompartimental. Su biodisponibilidad por vía subcutánea es prácticamente del 100% uniéndose en un 90% a proteínas plasmáticas. Su semivida de eliminación oscila alrededor de las 3 horas y se metaboliza fundamentalmente en el hígado aunque no se conoce con certeza cuál es la enzima implicada. Se elimina principalmente por orina (79%) y en heces (13%)21. La dosificación requiere un ajuste individual según la evolución del paciente. Se administra mediante infusión continua subcutánea22, utilizando una bomba de infusión (bomba de infusión continua Medtronic®), la cual es suministrada al paciente sin costo alguno por el Laboratorio mientras dure su tratamiento. La dosis inicial recomendada es de 1,25 ng/kg/ min, aunque puede disminuirse a 0,625 ng/kg/min si presenta mala tolerancia al fármaco, manifestada por cefalea, vómitos, diarrea, lipotimias e hipotensión22. Este estudio fue realizado con la finalidad de efectuar una farmacovigilancia activa de Remodulin® Solución Inyectable, mediante un estudio observacional; registrando efectividad y tolerabilidad.

Tipo de Proyecto

Producto evaluado

De farmacovigilancia, Fase IV, prospectivo, abierto.

Remodulin® (Treprostinil) solución inyectable:

Pacientes seguidos

• REMODULIN® 1 mg/mL Solución Inyectable, oficio N° 03372 del 01.04.2011 SR-E.F. 08-0357.

• Pacientes con diagnóstico de HAP, con clases funcionales II-IV.

• REMODULIN® 2,5 mg/mL Solución Inyectable, oficio N° 03374 del 01.04.2011 SR-E.F. 08-0412

• Pacientes con indicación de Remodulin® solución para infusión, a los cuales se les administró el producto.

• REMODULIN® 5 mg/mL Solución Inyectable, oficio N° 07758 del 08.07.2011 SR-E.F. 08-0358

• Pacientes en quienes se han respetado las contraindicaciones absolutas para el uso de este medicamento.

• REMODULIN® 10 mg/mL Solución Inyectable, oficio N° 03373 del 01.04.2011 SR-E.F. 08-0413

Se trató de un estudio abierto, multicéntrico (Caracas, Maracaibo, San Cristóbal), en pacientes con HAP. Los pacientes del estudio fueron evaluados en las consultas de los médicos especialistas investigadores de los centros hospitalarios participantes (Hospital Militar de Caracas “Dr. Carlos Arvelo”, Hospital Universitario de Maracaibo, Hospital Militar “Cap. Guillermo Hernández Jacobsen”, San Cristóbal; Instituto Médico La Floresta, Caracas; Hospital Dr. Adolfo Pons, Maracaibo del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales). Para el momento del ingreso en el estudio, cada paciente que cumplió con los criterios de inclusión-exclusión (pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre 18 y 70 años, con diagnóstico de HAP clase funcional II-IV, con indicación de Remodulin® solución para infusión, sin contraindicación para el uso del producto), recibió tratamiento con Remodulin® Solución Inyectable, a través de infusión continua por vía subcutánea. En cada consulta se realizó una evaluación clínica general que incluyó signos vitales, clase funcional, examen físico detallado por órganos y sistemas y una evaluación de la capacidad de ejercicio con la distancia caminada en 6 minutos (Caminata de 6 minutos), la escala de disnea de Borg23, los signos y síntomas de HAP y la clase funcional de la NYHA. La seguridad se evaluó mediante examen físico, evaluaciones clínicas de laboratorio (hematología completa, química sanguínea [glicemia, urea, creatinina, aminotransferasas]) y reporte de eventos adversos. Ingresaron al programa de Farmacovigilancia activa, pacientes a los cuales se les indicó el producto. El médico tratante recibió instrucciones sobre la manera de llevar un formulario de reporte, con todos los datos anteriores. Los formularios fueron devueltos al finalizar el año del inicio del período de Farmacovigilancia activa al departamento de Farmacovigilancia de la empresa para el reporte anual.

• Relativas al paciente: o Iniciales del paciente, teléfonos y direcciones, edad, sexo, diagnósticos secundarios, duración de la HAP, medicación concomitante. Médico tratante, centro de tratamiento. • Relativas al producto: o Fecha de inicio, dosis de inicio, reporte trimestral de dosis/días de administración. • Referente a la efectividad: o Caminata de 6 minutos, escala de mejora de la disnea de Borg. • Referente a la tolerancia: o Reporte de presencia de efectos adversos severos, descritos o no, intensidad, descripción y tratamiento. Entendida por severa o grave cualquier RAM que sea mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita; no descrita en cualquier RAM de la cual no existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. • Referentes al equipo: o Cumplimiento de las pautas de administración (cambio de reservorio, cambio de catéter) Método estadístico Se realizó estadística descriptiva y prueba T de Student para las variables de distribución normal y pruebas no paramétricas para las variables de distribución no gaussiana.

Resultados Se evaluó un total de 34 pacientes, los cuales habían recibido el producto durante 15 meses con un promedio de 14 meses y extremos entre 3 y 48 meses. Distribuidos según el género en 20 mujeres (59%) y 13 hombres (38%) –un paciente no tuvo registrado el sexo en la planilla de reporte de caso-. El promedio de edad fue de 46.03 ± 20.2 años (Tabla N° 1). El comportamiento de la presión arterial reveló un des-

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Metodología

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 33, número 1, 2014

Variables registradas en el formulario de reporte

censo significativo desde el punto de vista estadístico de los valores de la PAS y PAD, con respecto a los valores iniciales, sin mayor significado clínico, toda vez que no se vio acompañado de cambios significativos del pulso (Tabla N° 2). Tabla N° 1. Características demográficas de la población

N=34

Sexo

Edad

Femenino 20 (59%)

Promedio 46.03 ± 20.2 años

Masculino 13 (38%)

Mediana 46 años

Desconocido 1 (3%)

El 82% (23) de los pacientes mejoró en la escala de disnea, el 11% (3) permaneció igual y el 7% (2) empeoró el puntaje de la escala. Seis (6) pacientes no registraron este dato. En cuanto a la presión de la arteria pulmonar, al inicio los pacientes ingresaron con un promedio de 76,58 ± 28,9 mmHg. Al final del período de evaluación, el promedio fue de 45 ± 11,83 mmHg (Tabla N°4). Tabla N° 4: Evolución de las variables de eficacia

Tabla N° 2: Evolución de presiones arteriales, pulso y peso Inicio

Final

T Student

PAS

129,3±19,8

120,39±13,4

0,002

PAD

80,5±12,42

76,29±9,77

0,02

Pulso

88,8±19,17

82,63±9,67

0,08

Peso

63,78±16,9

65,27±14,9

0,56

Todos los casos experimentaban síntomas asociados a su enfermedad de base. El 71% de los casos (24 pacientes) tuvo fatiga; 12 pacientes (35%) tuvieron síncope, mientras el 24% (8 pacientes) presentó edema. Dos pacientes cursaron con dolor torácico y uno con disnea.

inicio el promedio fue de 6 ± 2,12 y al término de la evaluación fue de 3,29 ± 1,7.

Del total de casos, el 76% (25 casos) ingresó con una clase funcional IV de la NYHA mientras que 8 casos ingresaron con una clase funcional III. En un caso no se reportó la clase funcional. Al término de la evaluación (un promedio de 15,5± 9,5 meses), el 76% (22 casos) tuvo una clase funcional II y 7 casos (24%) una clase funcional III. En este punto, es importante mencionar que con excepción de un paciente, el cual ingresó con una clase funcional III que no varió a lo largo del tiempo de evaluación, todos los casos, mejoraron su clase funcional (Tabla N°3). Tabla N° 3: Cambios en la clase funcional

Variable

Inicio

Final

Distancia caminada a los 6 minutos (en base logarítmica) m

104,62 ± 118,56

293 ± 82,5

<0.001

Escala de disnea de Borg

6 ± 2,12

3,29 ± 1,7

<0.001

Presión en la arteria pulmonar mmHg

76,58 ± 28,9

45 ±11,8

<0.001

*Rangos de Wilcoxon (las variables mostraron una distribución no gaussiana determinada por el test de Kolmogorov-Smirnov. Por esta razón, para su análisis se aplicó la prueba no paramétrica de rangos de Wilcoxon)

Hubo un hallazgo importante en cuanto a la dosis administrada, necesaria para mejorar la calidad de vida del paciente. Al inicio, los pacientes recibieron en promedio una dosis de 2,63 ± 2,5 ng/kg/min, mientras que al final de la evaluación, el promedio de dosis fue de 16,38 ± 11,5 ng/kg/min (Tabla N° 5). Tabla 5: Variación de la dosis de Remodulín

Variable Dosis recibida (ng/kg/min)

Inicio

Final

2,63 ± 2,5

16,38 ± 11,5

p<0.001

*Prueba T de Student

Clase

Inicio

Final

Chi 2

0 (0%)

22 (76%)

p<0,001

III

8(24%)

7(24%)

p<0,001 p<0,001

25(76%)

0(0%)

NR*

Total

*No reportado

En cuanto a la eficacia, los pacientes ingresaron con una media de distancia caminada a los 6 minutos de 104,62 y una mediana de 45 m. Al término del período de evaluación, la distancia caminada fue de 293 ± 82,5 m con una mediana de 300 m. Estos datos, así como la escala de Borg y la PAP, muestran una distribución no gaussiana determinada por el test de Kolmogorov-Smirnov. Por esta razón, para su análisis se aplicó la prueba no paramétrica de rangos de Wilcoxon (Tabla N° 4). En el caso de la escala de la disnea de Borg, al

El 75% de los pacientes necesitó dosis por encima de 10 ng/ Kg/min. Para lograr su mejoría, la dosis máxima utilizada fue de 48 ng/Kg/min, la recibió una paciente de 39 años, la cual logró modificar la distancia caminada de 0 m a 320 m y descender la PAP de 140 a 65 mmHg. En cuanto a las variables de seguridad, un paciente falleció durante un incremento brusco de la presión en la arteria pulmonar, un paciente debió suspender el medicamento debido a una celulitis en la zona de administración. El efecto adverso más reportado fue dolor en el sitio de inyección (47%), cefalea en el 26%, náuseas en el 18% y diarrea en el 15%; estos fueron de carácter moderado y no ameritaron la suspensión del medicamento. No hubo cambios entre los valores promedio iniciales de la hemoglobina (14,19 ± 1,7 g/dL) y los finales (13,5 ± 1,2 g/dL).

Sin EA

Dolor local

Cefalea

Náuseas

Diarrea

Eritema

Celulitis

Dolor Extremidades Inferiores

Se aprecia el número de eventos adversos que se presentó en el total de los 34 individuos. Nótese que los porcentajes están en relación a este número total. Algunos individuos presentaron más de un evento adverso por lo que el número total de eventos supera el número de individuos.

Discusión La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave, poco frecuente, de baja prevalencia e incidencia8. La prevalencia de la hipertensión arterial pulmonar en el mundo es de 30 a 50 casos por millón24,25. Esa misma prevalencia existe en Venezuela26. Se presenta con mucha más frecuencia en las mujeres que en hombres, en proporción de tres a uno y con mayor incidencia a partir de los treinta años, aunque esto no es excluyente. “Aproximadamente 250 personas han sido diagnosticadas en el país, pero sólo 120 reciben tratamiento en la actualidad. Se estima que una cantidad mayor, alrededor de 450 personas, podrían estar padeciendo de Hipertensión Arterial Pulmonar sin tener un diagnóstico decisivo”, apunta Olivares en el 201126. La finalidad de este estudio prospectivo, abierto, multicéntrico, fue efectuar una Farmacovigilancia activa del producto Remodulín® Solución Inyectable, con un registro de la eficacia y tolerabilidad (seguridad) del mismo. La investigación realizada en este grupo de 34 pacientes que padece una grave y rara enfermedad, demostró que el producto mejoró la calidad de vida de la totalidad de los mismos, toda vez que se demostró con significancia estadística mejoría importante de la distancia caminada en 6 minutos, a la vez que se disminuyó la escala de la disnea de Borg y disminuyó la presión en la arteria pulmonar. La mejoría de las variables de la calidad de vida fue a la par de una disminución estadísticamente significativa del promedio inicial de las presiones de la arteria pulmonar cuando se comparó con el final del seguimiento, lo cual compagina con la fisiopatología de la enfermedad. A la par de todo esto, resulta muy importante el hecho de evidenciar que la mejoría de los pacientes fue de la mano con un aumento promedio, significativo desde el punto de vista estadístico, de la dosis administrada. Ya en el estudio

Conclusiones La farmacovigilancia activa de Remodulín® Solución Inyectable, demostró que el producto es efectivo y seguro en el tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar, a la vez que se evidenció, nuevamente, su eficacia con la mejora de la distancia caminada en 6 minutos, la disminución de la escala de disnea de Borg y la disminución de la presión de la arteria pulmonar.

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N°

de McLaughlin y col., realizado en 200913, se estableció que el principal evento adverso de la administración del treprostinil por vía subcutánea, era el dolor y el eritema en el sitio de la inyección. Si consideramos que la dosis debió ser aumentada paulatinamente, para alcanzar el efecto deseado en la calidad de vida del paciente, lo cual además está establecido en la forma de administración del producto, entonces es fácil deducir que a mayor necesidad de dosis, mayor es el volumen infundido y en consecuencia, mayor la posibilidad de producirse dolor en el sitio de la administración del medicamento. Esto llama a la reflexión sobre la necesidad de aumentar la concentración del producto de forma tal que pueda administrarse una mayor dosis en un menor volumen, favoreciéndose la calidad de vida del paciente al mejorar (tal y como se demostró en los estudios pivotales y se corroboró en este estudio de Farmacovigilancia).

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Tabla N° 6: Efectos adversos

10. Hoeper MM, Oudiz RJ, Peacock A, Tapson VF, Haworth SG, Frost AE, Torbicki A. End points and clinical trial designs in pulmonary arterial hypertension: clinical and regulatory perspectives. J Am Coll Cardiol. 2004; 43 (12 Suppl S):48S-55S.

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