AVFT 1 2017 by felipe espino

las revistas e tr n e 1 ro la La Núme en Venezue biomédicas

Manuel Velasco, Editor Volumen 36, Número1, 2017 ISSN 0798-0264 Depósito Legal pp. 198202DF62

Registrada en los siguientes Índices y Bases de datos: REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) ELSEVIER - Scopus de Excerpta Medica SCIELO (Scientific Electronic Library Online) BIREME (Centro Latinoamericano y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud) LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias (Universidad Nacional Autónoma de México) LIVECS (Literatura Venezolana de Ciencias de la Salud) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SABER - UCV CLaCaLIA (Conocimiento Latinoamericano y Caribeño de Libre Acceso) EBSCO Publishing PROQUEST

Contenido Hormona del crecimiento, IGF–1, relación calcio/creatinina en orina y densidad mineral ósea en pacientes acromegálicos Growth Hormone, IGF-1, urine Calcium/creatinine ratio and Bone mineral density in acromegalic patients María Gabriela Reyes, Robys González, Rendy Chaparro, Roberto Añez, Hedyluz Araujo, Diego Fuenmayor.

En busqueda del hipnótico ideal: tratamiento farmacológico del insomnio Searching for the ideal hypnotic: pharmacological treatment of insomnia Mervin Chávez, Manuel Nava, Jim Palmar, María Sofía Martínez, Modesto Graterol Rivas, Julio Contreras, Juan Diego Hernández, Valmore Bermúdez.

10 Factor de necrosis tumoral como marcador inflamatorio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Tumor necrosis factor as an inflammatory marker in patients with chronic obstructive pulmonary disease Carlos Silva Paredes, Luis Miguel Bello

Volumen 36, Número 1, 2017 ISSN 0798-0264

Depósito Legal pp. 198202DF62

www.revistaavft.com.ve http://190.169.94.12/ojs/index.php/rev_aavft/issue/archive

e-mail: revista.avft@gmail.com

Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3, Esquina Pirineos, San José. Caracas - Venezuela. Telfs.:(0212)5619871 - (0414)1361811 (0414) 3805405 Fax: (0212)3214385 www.revistaavft.com.ve http://190.169.94.12/ojs/index.php/rev_aavft/issue/archive e-mail: revista.avft@gmail.com Historia de la revista: AVFT nació en 1982 como una necesidad de tener en Venezuela y Latinoamérica de una revista científica que publique la investigación farmacológica básica y clínica de nuestro país y América Latina, así como la investigación en otras ciencias básicas como Bioquímica, Fisiología, Fisiopatología e Inmunología. Simultáneamente con su creación, también se fundo la Sociedad Interamericana de Farmacología Clínica y Terapéutica y la Sociedad Venezolana de Farmacología y Terapéutica, inmediatamente AVFT se convirtió en el Órgano Oficial de las Sociedades Venezolanas de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Se solicito la indización en el Index Médico Latinoamericano y luego AVFT fue seleccionada en los Índices Extramed de la Organización Mundial de la Salud y en el Latinoamericano de Revistas Científicas de la Universidad Autónoma de México. Desde hace una década el FONACIT y el CDCH la apoyan económicamente y la han seleccionada en el Núcleo de Revistas del FONACIT. El FONACIT considera a AVFT como una de las revistas científicas venezolanas arbitradas con contenido más original y de mayor interés. Algunos investigadores connotados como Marcelo Alfonzo, ltala Lippo de Becemberg, Alicia Ponte Sucre, Anita Israel, Luigi Cubeddu, etc. han escogido a AVFT para publicar sus hallazgos básicos y clínicos por su arbitraje, difusión e indización. Actualmente se ha remozado el Comité Editorial y los formatos adecuándolos a las exigencias de índices internacionales como el SCI, Excerpta Medica y Current Contents. A partir de 2002 AVFT se publicará cuatrimestralmente dado la mayor demanda científica. AVFT tradicionalmente ha publicado las reuniones anuales de Farmacología, ASOVAC, Facultad de Farmacia, del Instituto de Medicina Experimental y de Congresos de Farmacología organizados en nuestro país. Periodicidad Trimestral

Título abreviado: AVFT Indices y Bases de Datos: AVFT está incluida en las bases de datos de

publicaciones científicas en salud: REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) ELSEVIER - Scopus de Excerpta Medica SCIELO (Scientific Electronic Library Online) BIREME (Centro Latinoamericano y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud) LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias (Universidad Nacional Autónoma de México) LIVECS (Literatura Venezolana de Ciencias de la Salud) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SABER - UCV EBSCO Publishing PROQUEST CLACALIA (Conocimiento Latinoamericano y Caribeño de Libre Acceso)

Copyright Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe. Patrocinadores Esta revista se financia gracias a los aportes que ofrecen el Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONACIT), y Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la UCV (CDCH). Editor en Jefe Dr. Manuel Velasco Editor Ejecutivo Dr. César Contreras Editores Asociados Dr. Alfonzo Marcelo Dr. Bermúdez Valmore Dr. Cano Clímaco Dr. Contreras Freddy Dr. Cubeddu Luigi Dr. Magaldi Luís Dra. Mathison Yaira Lic. Ortiz Holger Dra. Salazar Mariselis Dra. Sosa Amparo Dra. Stern de Israel, Anita Comité Editorial Abadi Isaac (Venezuela) Acquatella Harry (Venezuela) Alcocer Luís (Méjico) Alfieri Anita (Venezuela) Álvarez De Mont Soto Melchor (España)

Arciniegas Enrique (Venezuela) Bianco Nicolás (Venezuela) Bravo Laura (Cuba) Bonilla Jairo (Colombia) Cabezas Gloria A. (Venezuela) Carmona Oswaldo (Venezuela) Carvajal Ana (Venezuela) Correa Maria Fernanda (Venezuela) Crippa Giuseppe (Italia) De Santis Juan (Venezuela) Di Prisco María C. (Venezuela) Dujovne Carlos A. (Estados Unidos) Fouillioux Christian (Venezuela) Fuenmayor Luis (Venezuela) Gómez Héctor J. (Estados Unidos) Gómez Juanita (Venezuela) Hernández Pieretti Otto (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Lechin Fuad (Venezuela) Levenson Jaime (Francia) Lynch Neil (Australia) Manfredi Roberto (Italia) Malka Samuel (Venezuela) Martínez Antonio Dalessandro (Venezuela) Mc Lean A.E.M. (Inglaterra) McNay John L. (Estados Unidos) Mederos Lilian (Cuba) Mejías Enrique J. (Venezuela) Meza Carolina (Venezuela) Moncada Salvador (Reino Unido) Moreno Alejandra (Mexico) Naranjo Claudio A. (Canadá) Ponte-Sucre Alicia (Venezuela) Prichard B.N.C. (Inglaterra) Ram Venkata (Estados Unidos) Ramos Alexis (Venezuela) Rivera María (Venezuela) Rodríguez R. Miguel A. (Venezuela) Salazar Margarita (Venezuela) Souki Aida (Venezuela) Urbina Adalberto (Venezuela)

Publicidad Felipe Alberto Espino A. Telf. 0212.881.1907 / 0416. 8116195 felipeespino7@gmail.com

Copias de los artículos: Todo pedido de separatas deberá ser gestionado directamente con el editor en jefe, quien gestionará dicha solicitud ante la editorial encargada de la publicación.

Normas

Esta revista cumple con los estándares de “Requerimientos uniformes para Manuscritos Publicados en Revistas Biomédicas” o normas de Vancouver. NEJM 2006; 336 (4):309-315

Correo electrónico Editor en Jefe: Dr. Manuel Velasco E-Mail: veIoscom@cantv.net www.scielo.org.ve

www.revistaavft.com Diseño de portada y diagramación Mayra Gabriela Espino Blanco Telefono: 0412-922.25.68

E-mail: mayraespino@gmail.com

Instrucciones a los Autores Alcance y política editorial

La revista AVFT es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición semestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en todas las áreas de Ciencias de la Salud y Educación en Salud; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Cómité Editorial. Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en un EditorDirector, Editores asociados principales y Comisión Editorial y Redactora. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano (con resumen en idioma inglés y castellano) y deben ser remitidos a la Redacción de la Revista. Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. Su aceptación por el comité de redacción implica que no ha sido publicado ni está en proceso de publicación en otra revista, en forma parcial o total. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. En caso de ser aceptado, el Comité de Redacción no se hace responsable con el contenido expresado en el trabajo publicado. Aquellos que no se acojan a las condiciones indicadas, que sean rechazados por lo menos por dos árbitros que dictaminen sobre su calidad y contenido, y que no cumplan con las instrucciones a los autores señalados en otro aparte, no serán publicados y devueltos en consecuencia a los autores. Forma de preparación de los manuscritos

Para la publicación de trabajos científicos en la revista AVFT, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Annal of Internal Medicine 2006:126(1):36-47). Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación (Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: 1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel Bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25 mm, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5). 2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente: a. Página del título.

b. Resumen y palabras claves. Se recomienda a los autores de los artículos al colocar las palabras clave utilicen el DECS (Descriptores en Ciencias de la Salud) que puede ser consultado en la siguiente dirección: http.//decs.bvs.br c. Texto.

d. Agradecimientos. e. Referencias.

f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. 3. La página del título deberá contener:

3.1. Título del artículo, conciso pero informativo.

a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del titulo con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores. c. El nombre del departamento(s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo.

d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito.

e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación.

4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identifi-

car como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible.

5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y método, resultados y discusión.

6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio.

7. Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Annal of Internal Medicine 2006; 126(1): 36-47. www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas.

8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original. 9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autore(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración.

10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del e-mail: revista. avft@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo a asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. 11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor. 12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en alguna parte.

13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. 14. La revista AVFT, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. 15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista.

16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Hormona del crecimiento, IGF–1,

relación calcio/creatinina en orina y densidad mineral ósea en pacientes acromegálicos

Resumen

Abstract

Introducción: la acromegalia es producida por la hipersecreción de hormona del crecimiento (HC) después del cierre de los cartílagos de conjunción. Es considerada como causa de osteoporosis secundaria. Produce diferentes efectos sobre el hueso, aunque no se ha reportado inequívocamente que la densidad mineral ósea (DMO) disminuya en estos pacientes.

Introduction: Acromegaly is produced by growth hormone (GH) hypersecretion after closure of conjunctival cartilage. It is considered as the cause of secondary osteoporosis. It produces different effects on bone, although bone mineral density (BMD) has not been unequivocally reported to decrease in these patients.

Objetivo: determinar la relación entre las concentraciones séricas de HC, IGF – I, relación calcio/creatinina en orina y la DMO en pacientes acromegálicos. Se realizó una investigación de tipo descriptiva y correlativa con diseño no experimental y transversal, se incluyeron 20 pacientes acromegálicos atendidos en la consulta de medicina interna y endocrinología del Hospital Central de Maracaibo Dr. Urquinaona. Se les midio HC, IGF-1, relación calcio/creatinina en orina y la densidad mineral ósea será evaluada por absortiometría dual de rayos X (ADX).

Objective: to determine the relationship between serum levels of GH, IGF-1, calcium / creatinine ratio in urine and BMD in acromegalic patients. A descriptive and correlative research with a non-experimental and cross-sectional design was performed, including 20 acromegalic patients attended at the internal medicine and endocrinology clinic of the Central Hospital of Maracaibo Dr. Urquinaona. GH, IGF-1, calcium / creatinine ratio in urine, and bone mineral density were measured by dual X-ray absorptiometry (DXA).

Resultados: Se evidencio que los niveles de hormona del crecimiento en la primera hora postprandial eran directamente proporcionales al IGF-1 en ayuna y es inversamente proporcional a los valores de la relación calcio/creatinina, T score de columna y T score de fémur, al evaluar al IGF-1 en ayuna se observó que es inversamente proporcional a la edad, y al T score de fémur. Con respecto al T score de columna es inversamente proporcional a la edad, edad de diagnóstico y HC, con respecto al T score de fémur es inversamente proporcional a la edad, edad de diagnóstico, hormona del crecimiento e IGF-1 en ayunas. Conclusión: Se evidencia un comportamiento en el cual la HC es inversamente proporcional a los valores de DMO estimados por la T score de columna y fémur similar a lo evidenciado al evaluar al IGF-1 esté relacionado inversamente al T score de fémur. Palabras claves: acromegalia, osteoporosis, hormona del crecimiento, IGF-1.

Results: It was shown that growth hormone levels in the first postprandial hour were directly proportional to fasting IGF-1 and inversely proportional to the values of the calcium / creatinine ratio, T score of the spine and T score of the femur, Evaluating the IGF-1 at fasting was observed to be inversely proportional to age, and to the femur T score. Regarding the T-score column is inversely proportional to age, age of diagnosis and GH, with respect to femur T score is inversely proportional to age, age of diagnosis, GH and fasting IGF-1. Conclusion: A behavior in which the GH is inversely proportional to the BMD values estimated by the T score of the spine and femur is similar to that evidenced when evaluating the IGF-1 is inversely related to the femur T score. Key words: acromegaly, osteoporosis, growth hormone, IGF-1

AVFT

María Gabriela Reyes, MD1, Robys González, MD3, Rendy Chaparro, MD3, Roberto Añez, MD3, Hedyluz Araujo, MD2, Diego Fuenmayor, MD 3 1 Medico Internista- cardiólogo servicio de medicina interna Hospital Central Dr. Urquinaona. Maracaibo-Venezuela. 2 Médico Internista servicio de medicina interna Hospital Central Dr. Urquinaona. Maracaibo-Venezuela. 3 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez” Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Venezuela. Autor de correspondencia: María Gabriela Reyes, Hospital Central Dr. Urquinaona. Maracaibo, Estado Zulia. Correo: mariagabriela_reyes@hotmail.com

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Growth Hormone, IGF-1, urine Calcium/creatinine ratio and Bone mineral density in acromegalic patients

Introducción La hipófisis integra las señales hormonales que controlan las glándulas suprarrenales, tiroides, el crecimiento reproductivo, y las funciones metabólicas. Distintos compartimentos celulares dentro de la hipófisis segregan hormonas tróficas muy específicas en respuesta a hormonas hipotalámicas, intrahipofisarias, señales periféricas y factores de crecimiento. Adenomas benignos monoclonales pueden desarrollarse cuando los tipos específicos de células de la hipófisis proliferan y sobresecretan sus hormonas respectivas. La acromegalia se desarrolla cuando células somatotropas proliferan y sobresecretan la hormona del crecimiento (HC). Una cascada de factores de transcripción y elementos genéticos normalmente determina la capacidad de las células somatotropas de sintetizar y secretar esta hormona1. La HC induce la síntesis del factor de crecimiento periférico similar a la insulina 1 (IGF-1), el cual induce la proliferación celular e inhibe la apoptosis2. La HC juega un papel importante en la regulación del crecimiento y el metabolismo óseo3,4. La disminución progresiva de la secreción de HC es considerada como uno de los factores que contribuyen a la pérdida ósea relacionada con la edad y postmenopausia5,6. Por otra parte, se ha demostrado que la deficiencia de HC está involucrada en la determinación de la pérdida ósea en pacientes con hipopitituarismo. Menos claro hasta el momento han sido las consecuencias de exceso de HC sobre el hueso y por lo tanto la relevancia clínica de la osteoporosis en pacientes con acromegalia7.

Los marcadores bioquímicos de formación y remoción ósea se correlacionan con los niveles circulantes de HC y de IGF-1 lo que sugiere que estas pueden tener efectos directos sobre osteoclastos y osteoblastos en la modulación del recambio. Sin embargo, en los últimos años la importancia del IGF-1 derivado del hígado ha sido cuestionada, en particular en relación con los efectos sobre el metabolismo óseo8. Tradicionalmente, la acromegalia es considerada como una de las causas de osteoporosis secundaria9. Los pacientes con acromegalia tienen un recambio óseo incrementado, según lo determinado por los cambios en los marcadores bioquímicos, la cinética de calcio e histomorfometría ósea. Sin embargo, no se ha reportado inequívocamente que la densidad mineral ósea (DMO) disminuya en la acromegalia. De hecho, los efectos de un alto recambio óseo sobre la DMO puede ser variable en relación al sitio así como al estado gonadal de los pacientes, se ha sugerido que los pacientes con hipogonadismo y acromegalia están en mayor riesgo de osteoporosis en particular en los sitios del esqueleto con hueso trabecular predominante. Por otra parte, se ha sugerido que la hipersecreción de HC e IGF-1 puede producir diferentes efectos sobre el hueso en hombres y mujeres3. Mientras que muchos estudios describen aumento de la masa ósea cortical en la acromegalia, datos relativos a hueso trabecular son contradictorios. Estudios posteriores han

puesto de manifiesto un efecto diferencial de la HC en exceso en el esqueleto axial (70% de hueso trabecular) y apendicular (90% de hueso cortical) sin cambios o con cambios mínimos en la densidad ósea vertebral y el aumento de la densidad ósea del antebrazo10, mientras que algunos estudios no muestran diferencias en los pacientes acromegálicos en comparación con los controles normales11. Sin embargo, la medición de la densidad mineral ósea (DMO) en el esqueleto axial, como un indicador de la masa ósea trabecular, podría estar sobreestimada en los trastornos endocrinos que afectan el tamaño del hueso y la distribución entre trabecular y cortical. En consecuencia, se ha encontrado una reducción de la competencia biomecánica trabecular en pacientes con acromegalia activa12. Pocos estudios han reportado una mayor frecuencia de fracturas en estos pacientes, posiblemente debido a los efectos protectores de mayor tamaño del hueso cortical. Sin embargo, un estudio reciente demostró una alta prevalencia de fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas con acromegalia en relación con la actividad de la enfermedad13. Por lo tanto, el estado gonadal se ha propuesto ser un determinante importante del exceso de HC, y es posible que el hueso trabecular, con su contacto más íntimo con la circulación, esté influenciado por los esteroides sexuales en una mayor medida10. Por lo antes expuesto se realizó esta investigación para determinar la relación entre las concentraciones séricas de hormona del crecimiento, IGF– I, relación calcio/creatinina en orina y densidad mineral ósea en pacientes acromegálicos.

Materiales y métodos Este es un estudio descriptivo que posee un diseño no experimental y transversal. Población y muestra La muestra se seleccionó en el Hospital Central “Dr. Urquinaona”, adscrito al Ministerio de Salud y Desarrollo Social, ubicado en el Municipio Maracaibo del estado Zulia. Esta se conformó con los pacientes acromegálicos que asistieron a la consulta de medicina interna y endocrinología de dicho centro, en el período de Octubre de 2010 a Octubre de 2011. El muestreo fue probabilístico, se seleccionaran por azar simple 20 pacientes acromegálicos, los cuales cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: · Edad mayor de 18 años. · Sin medicación crónica con glucocorticoides, metrotexate y otros citostáticos, antiepilépticos. · Función gonadal normal.

A cada paciente se le tomo muestra de sangre de vena antecubital con previo ayuno de 10 a 12 horas, obteniéndose 10 ml en un tubo sin anticoagulante, para la determinación de IGF – I y HC; posteriormente se administró una carga oral de 75 gr de glucosa realizándose una segunda toma de muestra 1 hora posterior a dicha carga, para la determinación de HC. Una vez tomada la muestra fue centrifugada a 2.500 RPM por 10 minutos luego de los cuales se separó el suero para la realización de las determinaciones mencionadas; procedimiento que fue efectuado en el laboratorio del Hospital Central Dr. Urquinaona. La determinación cuantitativa de la hormona del crecimiento se realizó mediante el Inmulite/Inmulite 1000 hHC (Siemens), ensayo inmunométrico quimioluminiscente de dos sitios de unión en fase sólida. Para la determinación cuantitativa de IGF -I se utilizó el Inmulite IGF – I (Siemens), prueba inmunométrica quimioluminiscente de fase sólida marcada enzimáticamente. Se determinó en una muestra ocasional de orina calcio y creatinina para calcular su relación (Relación calcio/creatinina), mediante el método cinético colorimétrico. La densidad mineral ósea fue evaluada por absortiometría dual de rayos X (ADX). Tecnica de recolecciòn de datos Para tal fin se elaboró un instrumento de recolección de datos el cual fue implementado en la consulta de medicina in-

Técnicas de análisis de datos Se utilizó estadística descriptiva e inferencial para el análisis de los datos. Los resultados se presentaron en tablas y figuras. Se utilizaron medidas absolutas y relativas. Las correlaciones entre las variables cuantitativas se realizaron mediante el cálculo del coeficiente de correlación de Pearson SPSS versión 20. Resultados Características generales de los pacientes con acromegalia El total de los individuos estudiados fue de 20, de los cuales 12 pertenecen al sexo masculino y 8 al femenino, la media de edad fue 55,30±13,41 años siendo mayor para las mujeres con 64,75±10,65 años con respecto al sexo masculino con 49,00±11,41 años p=0,006, de igual manera la edad a la cual se realizó el diagnóstico donde 51,00±6,85 años fue evidenciado en las mujeres y 45,83±11,30 años en los hombres. La media de la hormona del crecimiento 1 hora posterior a la carga de glucosa fue de 1,21±1,38 ng/mL para el sexo femenino y 21,08±34,18 ng/mL para el masculino, de igual manera la IGF-1 en ayunas fue mayor en el sexo masculino con 438,33±113,31 ng/mL vs. 157,13±110,80 ng/mL en las mujeres p=<0,001. La media del T score para columna en las mujeres fue de -2,33 (0,36) y -0,58 (1,58) en los hombres p=0,002. No se evidenciaron diferencias estadísticas al evaluar la edad de diagnóstico, la hormona del crecimiento postprandial, relación calcio-creatinina y el T score para fémur. Tabla 1

Tabla 1. características generales de los pacientes con acromegalia según sexo Femenino

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Los pacientes fueron evaluados de forma integral, aplicando el instrumento de recolección de datos y realizando el examen físico completo.

terna y endocrinología. Se obtuvo la aprobación por escrito de los pacientes para su participación en este estudio.

AVFT

Método

Masculino

Total

Media

Desviación típica

Media

Desviación típica

Media

Desviación típica

T student

Edad (años)

64,75

10,65

49,00

11,41

55,30

13,41

0,006

Edad diagnostico (años)

51,00

6,85

45,83

11,30

47,90

9,90

0,254

GH_1 hora postprandial (ng/mL)

1,21

1,38

21,08

34,18

13,13

27,87

0,069

IGF_1ayunas (ng/mL)

157,13

110,80

438,33

113,31

325,85

178,70

<0,001

Calcio (mg/dL)

13,45

4,68

34,02

32,15

28,14

28,53

0,237

Creatinina (mg/dL)

55,10

28,98

42,70

24,35

46,24

25,26

0,429

Calcio/creatinina

,22

,06

,47

,63

,37

,49

0,202

T score columna

-2,33

,36

-,58

1,50

-1,28

1,45

0,002

T score fémur

-,63

1,87

,38

1,58

-,02

1,73

0,231

Comportamiento de la densidad mineral ósea según sexo Al evaluar la DMO a través del T score de columna se evidencia que el 50% (n=4) de las mujeres se encontraba en la categoría de osteopenia y 50% (n=4) en osteoporosis, en contraste con el sexo masculino en los cuales el 66,7% (n=8) se encontraba en la categoría de densidad ósea normal y el

30% (n=6) en osteopenia cifras similares a la categoría de osteoporosis. X2= 8,889 (p=0,012) Al analizar la variable del T score en fémur se observa que el 75% (n=6) tiene osteopenia y el 25% (n=2) osteoporosis en las mujeres a diferencia de los hombres en los cuales el 66% (n=8) evidencia densidad ósea normal versus el 33% (n=4) osteopenia. X2= 10,000 (p=0,007). Tabla 2

Tabla 2. comportamiento de la densidad ósea según T score de columna y fémur según sexo. Columna normal

osteopenia n

Femur

osteoporosis

Total n

normal

X2 (p)

osteoporosis n

Total

8,889 (0,012)

sexo 0

50,0

100,0

75,0

25,0

100,0

Masculino

66,7

16,7

100,0

66,7

33,3

100,0

Total

40,0

30,0

100,0

40,0

50,0

10,0

100,0

Al evaluar el comportamiento de la densidad ósea según score de columna se evidencia que la media de edad para la categoría de densidad ósea normal fue de 44,0±10,88 años, osteopenia 56,3±1,86 años, osteoporosis 69,3±8,5 años con diferencia entre todos los grupos p=0,001, la media edad de diagnóstico fue para la categoría normal de 41,5±11,17 años, osteopenia de 47,3±4,13 años, osteoporosis de 57,0±3,9 años con diferencias entre el grupo de la categoría normal versus osteoporosis p=0,005. Al estudiar la hormona del cre-

X2 (p) 10,000 (0,007)

Femenino

Características generales y su asociación con el comportamiento de la densidad mineral ósea según T score de columna y fémur.

osteopenia

cimiento en la primera hora postprandial se evidencio que la mayor media fue observada en los sujetos dentro de la categoría de osteoporosis con 30,7±47,2 ng/mL las medias de los pacientes con osteopenia y ninguna alteración fueron 1,7±1,2 ng/mL y 8,4±10,39 ng/mL p=0,166, la IGF-1 en ayunas fue mayor en aquellos en la categoría de normal con respecto a las de osteopenia y osteoporosis exhibiendo las medias 371,0±62,3 ng/mL, 351,0±144,3 ng/mL, 239±286,6 ng/mL p=0,384, al evaluar la relación entre calcio/creatinina no se evidenciaron diferencias estadísticas ni un comportamiento establecido. Los niveles según el score de columna fueron similares a los evidenciados en la población con el score de fémur Tabla 3 y 4.

Tabla 3. características generales de los pacientes con acromegalia y si asociación con el comportamiento de la densidad ósea según score de columna. columna

normal

osteopenia

osteoporosis

Media

Edad (años)

44,00

10,88

56,33

1,86

69,33

8,50

Edad diagnostico (años)

41,50

11,17

47,33

4,13

57,00

GH_1 hora postprandial (ng/mL)

8,43

10,39

1,78

1,24

371,00

62,37

351,57

,60

,74

Creatinina (mg/dL)

48,37

Calcio/creatinina

Anova de un factor

Test Tukey A vs B

A vs C

B vs C

<0,001

0,038

<0,001

0,040

3,90

0,007

0,371

0,005

0,110

30,75

47,29

0,166

144,33

239,93

286,63

0,384

,20

,08

,23

,04

0,251

34,62

7,20

2,54

18,75

1,44

0,045

0,048

0,168

0,769

35,50

26,34

33,50

4,04

75,10

5,89

0,010

0,984

0,016

0,020

T score columna

,35

,68

-2,03

,10

-2,70

,09

<0,001

0,045

T score fémur

1,35

,84

-1,30

,39

-,57

2,22

0,005

0,042

0,616

IGF_1ayunas (ng/mL) Calcio (mg/dL)

Tabla 4. características generales de los pacientes con acromegalia y si asociación con el comportamiento de la densidad ósea según score de femur. Fémur Anova de un factor

Osteoporosis (C)

Media

Desviación típica

A vs C

Edad (años)

44,00

10,88

59,60

5,36

79,00

,00

<0,001

0,038

<0,001 0,040

Edad diagnostico (años)

41,50

11,17

52,20

7,00

52,00

,00

0,052

0,371

0,005

0,110

GH_1 hora postprandial (ng/mL)

8,43

10,39

19,48

38,13

,18

,00

0,580

371,00

62,37

339,18

220,90

78,60

,00

0,107

,60

,74

,22

,07

,21

,00

0,252

Creatinina (mg/dL)

48,37

34,62

12,98

6,46

0,014

Calcio/creatinina

35,50

26,34

54,30

22,72

0,177

T score columna

,35

,68

-2,30

,36

-2,70

,00

<0,001 <0,001 <0,001 0,576

T score fémur

1,35

,84

-,60

1,50

-2,60

,00

0,001

Calcio (mg/dL)

Correlación entre la acromegalia y comportamiento de la densidad ósea según score de columna y fémur. Se evidencio que los niveles de HC en la primera hora postprandial eran directamente proporcionales a la IGF –I en ayuna y es inversamente proporcional a los valores de la relación calcio/creatinina, T score de columna y T score de

Desviación típica

B vs C

A vs B

IGF_1ayunas (ng/mL)

Media Desviación típica Media

Test Tukey

0,010

0,002

0,116

fémur, al evaluar la IGF-1 en ayuna se observó que es inversamente proporcional a la edad, y al T score de fémur. Con respecto al T score de columna es inversamente proporcional a la edad, edad de diagnóstico, HC, con respecto al T score de fémur es inversamente proporcional a la edad, edad de diagnóstico, HC e IGF-1 en ayunas Tabla 5.

Tabla 5. correlación matemática según características generales de los pacientes con acromegalia y comportamiento de la densidad ósea según score de columna y fémur.

IGF_1ayunas

Calcio/ creatinina

T score columna

T score fémur

Calcio

Creatinina

,083

-,401

-,137

-,677(**)

-,544

-,034

,023

,421

-,063

-,115

-,471(*)

-,279

,228

,069

,083

,421

,573(**)

-,074

-,169

-,145

,135

,276

IGF_1ayunas (ng/mL)

-,401

-,063

,573(**)

,273

,203

-,155

,005

-,274

Calcio (mg/dL)

-,137

-,115

-,074

,273

,257

,109

,069

-,454

Creatinina (mg/dL)

-,677

-,471

-,169

,203

,257

,657

,765

-,498

Calcio/creatinina

-,544

-,279

-,145

-,155

,109

,657

,454

,248

T score columna

-,034

,228

,135

,005

,069

,765

,454

-,462

T score fémur

,023

,069

,276

-,274

-,454

-,498

,248

-,462

Edad

Edad diagnostico

GH_1 hora postprandial

,806

Edad diagnostico (años)

,806

GH_1 hora postprandial (ng/mL)

Edad (años)

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Osteopenia (B)

AVFT

Normal (A)

Discusion La acromegalia tiene como principal característica la desfiguración somática adquirida de manera progresiva, que por lo general afecta mayoritariamente la cara y las extremidades, sin embargo influye en diversos órganos y esto genera que sus manifestaciones somáticas sean diversas. Esta patología es consecuencia de una producción excesiva de la HC que por lo general es causada por el aumento de la producción de esta proveniente de un tumor en la hipófisis1. La acromegalia es poco frecuente, su prevalencia oscila entre 40 a 70 casos por cada millón de habitantes y su incidencia anual oscila entre 3 a 4 nuevos casos por cada millón de habitantes14. Sin embargo en un estudio realizado en Bélgica en 2006 plantean que la incidencia de adenomas está en ascenso y refieren que la prevalencia de los casos de acromegalia podrían ser 100 a 130 casos por cada millón de habitantes15. En nuestro estudio la media de la edad de diagnóstico fue de 47,9 por lo general la edad a la que se realiza el diagnóstico es tardía, esto debido a su inicio insidioso teniendo un promedio de edad de inicio de 40 años, similar a lo evidenciado en este análisis, asimismo lo exponen Banerjee y cols. Donde refieren que es una condición que afecta ambos sexos por igual y que su media de diagnóstico oscila entre los 40 a los 45 años16.

La medición de la HC es esencial para realizar el diagnóstico de la acromegalia por lo general esta se debe realizar usando los estándares calibrados y recomendados por la OMS, la HC se mide durante el periodo de supresión, esta se genera mediante la administración de una sobrecarga de glucosa17, en nuestro análisis la media de la HC en la primera hora postprandial fue de 1,21±1,38 para el sexo femenino y 21,0±34,1 en el masculino, los niveles de HC plasmática basal se elevan en la acromegalia como parte de su fisiopatología, estos se pueden obtener en ayuna o al azar, sin embargo en los sujetos sanos estos se pueden ver aumentados, así como se propone en el consenso del 2000 sobre acromegalia, la medición basal de HC e IGF-1 se debe hacer cuando se sospecha acromegalia, un nivel de HC por debajo de 0,4 mg / l (1,2 mUI / l), además de una nivel normal de IGF-1 descarta el diagnostico de acromegalia. Si la HC está por encima de 0,4 g / l (1,2 mUI / l) y / o si el IGF-1 es elevado (en comparación con el rango ajustado por la edad), se debe realizar la prueba de tolerancia a la glucosa con una carga oral de glucosa de 75gr, si la PTG está por debajo de 1 g / l (3 mUI / l) la acromegalia se puede descartar. Si se mantiene por encima de 1 g / l (3 mUI / l), se confirma la acromegalia. Ha sido recientemente considerado que este punto de corte debe ser disminuido a 0,3 mg / l (0,9 mUI / l)18. En nuestro análisis se reportó que según la T score de columna el 30% de los sujetos presentaba osteopenia y 30% osteoporosis, al evaluar la T score de fémur el 50% presento osteopenia y el 10% osteoporosis, en un análisis realizado a 19 individuos con diagnóstico de acromegalia se evidencio

que según el T score de columna el 32% presentaba osteopenia y el 26% osteoporosis, asimismo al evaluar el T score de fémur el 42% presento osteopenia y 32% osteoporosis con diferencias mínimas con nuestro estudio19. La afección más frecuente de la acromegalia es la de las articulaciones esta afecta aproximadamente un 70% de los individuos en el momento en el que se realiza el diagnostico. Las alteraciones articulares son una de las principales causas de morbilidad y discapacidad en estos pacientes, existen diversas teorías descritas para explicar el papel de la acromegalia en la patogénesis de esta enfermedad, entre estas se encuentran el componente endocrino representado primariamente por los niveles de HC e IGF-1, estos promueven el crecimiento del cartílago articular y de los ligamentos periarticulares, que posteriormente conducen a cambios mecánicos dentro de la articulación. La artralgia es una de las manifestaciones clínicas más frecuentes de los pacientes con acromegalia. La artropatía articular es una característica común de la enfermedad, que se produce en aproximadamente el 70% de los pacientes, esta resulta del engrosamiento del tejido fibroso cartilaginoso y periarticular, causando inflamación en las articulaciones, el dolor y la hipomovilidad seguido por el estrechamiento de los espacios articulares, osteofitosis, y características de la osteoartritis como enfermedad crónica. Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen artropatía axial (ampliación de espacio en disco, la ampliación vertebral, y la formación de osteofitos) que afecta principalmente a la zona lumbar. La afectación de la zona lumbar puede causar gama restringida de movimiento, inestabilidad de la articulación, y la deformidad de las articulaciones20. La HC y IGF-1 son hormonas anabólicas importantes para las estructuras óseas, ya que refuerzan la función diferenciada de los osteoblastos y estimulan la formación de hueso3. La evaluación de la densidad ósea en los pacientes con acromegalia ha sido controversial a lo largo de los años, debido a que no depende solo de la actividad de la enfermedad sino de factores como la edad, sexo, edad de inicio de la enfermedad, estado gonadal, comorbilidades, entre otros21. En un estudio realizado por Bolanowski y cols. Se evaluaron a 62 pacientes y el objetivo fue examinar la DMO en diversos sitios del esqueleto y el recambio óseo y evaluar la función gonadal y la actividad de la acromegalia en estos individuos, en este concluyeron que un efecto desventajoso de la acromegalia sobre la DMO se asoció con hipogonadismo en el radio distal (en las mujeres), el fémur proximal (en hombres), y el cuerpo total (ambos sexos). Un efecto anabólico de la HC durante la acromegalia activa estuvo presente en el fémur proximal sólo en los hombres. Se confirmó aumento del recambio óseo en presencia de la acromegalia, y estos cambios fueron similares en cuanto a la actividad de la enfermedad y el estado gonadal4. De igual manera Lesse y cols. Evaluaron la DMO en pacientes con acromegalia buscando identificar la causa de los resultados previamente obtenidos que han discrepado los unos

El esqueleto es un tejido muy dinámico con un continuo proceso de remodelación guiado por los osteoblastos formadores de hueso y osteoclastos de resorción ósea4. El balance entre la resorción ósea y formación ósea es esencial para garantizar la homeostasis del esqueleto, mientras que la osteoporosis se desarrolla cuando la resorción ósea supera la formación ósea. HC y IGF-1 juegan un papel importante en la regulación de la remodelación ósea durante toda la vida3. La mayoría de los efectos de la HC sobre el metabolismo óseo están mediados por la producción de IGF-1 local y sistémico, que actúa como una hormona anabólica mejorando la función diferenciada de los osteoblastos3. De hecho, los pacientes con deficiencia de la HC han disminuido el recambio óseo y la masa ósea teniendo un alto riesgo de fracturas vertebrales y fracturas no vertebrales, que puede ser con éxito contrarrestado por reemplazo hormonal3,13,42. Sin embargo, la HC y el IGF-1 también pueden estimular la resorción ósea por la implicación de las citoquinas tales como IL-6, receptor activador del factor nuclear kappa beta ligando B y TNF alfa43,44. La promoción de la osteoclastogénesis y la resorción ósea parece ser particularmente relevante en pacientes con acromegalia en los que el recambio óseo se incrementa como un efecto de exceso de HC3.

Curiosamente, los efectos anabólicos se demostraban sólo en el hueso cortical, mientras que el trabecular y su microarquitectura se mostraron afectados negativamente por exceso de HC12,29,36,48. La ADX no distingue entre la cortical y el hueso trabecular, y los resultados están influenciados en gran medida por la distribución variable de estos compartimentos en los diferentes sitios del esqueleto24,29. Consistentemente, varios estudios han informado mayor DMO en el cuello femoral (es decir, un sitio enriquecido de hueso cortical) en pacientes con acromegalia, en comparación con los sujetos control. Otro factor potencialmente que puede influir en la DMO en la acromegalia era el estado gonadal29. En diversos análisis se ha demostrado que los pacientes con hipogonadismo tuvieron una menor DMO en la columna lumbar y cuello femoral en comparación a pacientes con la función gonadal normal. Con base en el hallazgo de que la DMO baja se produjo en una minoría de los pacientes, algunos autores argumentaron que el exceso de HC no predispone a la fragilidad del esqueleto32. Esta hipótesis fue apoyada por primera vez por los análisis de bases de datos que no encontraron un aumento de la prevalencia de fracturas clínicas en pacientes con acromegalia33. Sin embargo, este enfoque, incluso así fuera rentable para los estudios epidemiológicos, no era fiable para la investigación de la verdadera prevalencia e incidencia de fracturas vertebrales en pacientes con acromegalia incluso, sólo alrededor de un tercio de las fracturas vertebrales se reconoce clínicamente49 y el enfoque radiológico y morfométrico ha surgido como el método de elección para la evaluación de la verdadera prevalencia e incidencia de fracturas en la población50. Poco trabajos reportan la relación calcio/creatinina en orina y su relación con la HC. En nuestro análisis se evidencio que los niveles de hormona del crecimiento eran inversamente proporcionales a los de la relación calcio/creatinina en orina, en un estudio realizado por Biermasz y cols. Donde se evaluaron a 79 individuos con diagnóstico de acromegalia, en donde se reporta que dicho radio no presenta diferencias entre el grupo con el diagnóstico de osteoporosis y aquellos sin este51. En un estudio realizado a mujeres evaluando la

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Después de la primera evidencia de que la acromegalia puede causar anormalidades en la homeostasis del calcio y la remodelación ósea23, en siguientes investigaciones se confirmó que el exceso de HC puede estimular el recambio óseo, pero las consecuencias en términos de la fragilidad del esqueleto han sido inciertas a lo largo de los años3,24,25. Efectivamente, los datos sobre la DMO fueron discordantes, ya que algunos estudios advirtieron aumento de la DMO en pacientes con acromegalia26-28, Algunos observaron disminución de la DMO29, similar a lo evidenciado en nuestro estudio donde los niveles de HC se encontraban en mayor proporción en los sujetos con osteoporosis y otros no encontraron ninguna discrepancia en la DMO entre los pacientes con acromegalia y sujetos sanos30-32. Incluso algunos autores plantearon la hipótesis de un posible efecto protector del exceso de la HC en el esqueleto (24,33) .Sin embargo, en los últimos años, varios estudios proporcionan evidencia indiscutible de que los pacientes con acromegalia pueden tener fragilidad en el esqueleto con una alta prevalencia e incidencia de fracturas vertebrales12,13,19,34,35,36-40 incluso en pacientes con DMO normal13,36,41. Este último hallazgo fue similar a lo observado en otras formas de osteoporosis secundaria9.

Existen diversos factores que pueden estar implicados en la determinación de la variabilidad de la DMO en la acromegalia. En primer lugar, los pacientes con acromegalia son frecuentemente afectados por la osteoartritis con modificaciones estructurales de la columna vertebral que consiste en la formación de osteofitos y la hipertrofia de la carilla articular, que puede dar lugar a una sobreestimación de la DMO medida en la columna lumbar45 como ya se expuso previamente. Por otra parte la medición de la DMO en la acromegalia puede ser subestimada debido a la ampliación del hueso causada por exceso de HC12. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con acromegalia, la DMO fue normal o aumentada incluso en presencia de los huesos más amplios, consistente con el concepto de que el exceso de HC puede aumentar la DMO en diferentes áreas del hueso11,13,46,47.

AVFT

de los otros, fue un estudio con 18 pacientes, de los cuales 8 pacientes presentaban enfermedad activa y 10 controlada, obtuvieron que pacientes con acromegalia eugonadales aumentaron la DMO de la columna lumbar y cuello femoral en comparación con los pacientes con acromegalia hipogonodal y la población en general, pero se reduce si los pacientes han tenido hipogonadismo22. En nuestro análisis a pesar de no evidenciarse diferencias significativas, se observó un comportamiento en el que la HC es inversamente proporcional al T score de columna y T score de Fémur.

relación calcio/creatinina y la osteoporosis reportan que no hay una correlación entre los niveles y los iones de calcio en suero y la DMO, sin embargo hay una débil correlación negativa entre la relación calcio/creatinina en orina y la DMO52.

Conclusión Se evidencia un comportamiento en el cual la HC es inversamente proporcional a los valores de DMO estimados por la T score de columna y fémur similar a lo evidenciado al evaluar al IGF-1 esté relacionado inversamente al T score de fémur. Este análisis puede servir de estudio piloto para futuras investigaciones en pacientes con acromegalia. En la actualidad se necesitan más estudios donde se investigue la verdadera función biológica de la HC dentro del metabolismo óseo y se busque disminuir la influencia de otros factores asociados y obtener resultados adecuados, de igual manera un diagnóstico temprano de la acromegalia es obligatorio con el fin de reducir la gravedad de las alteraciones óseas, ya que son significativamente más altas en pacientes con mayor duración de la enfermedad. La evaluación integral y vigilancia de la salud ósea es obligatorio el momento del diagnóstico e incluso después de un tratamiento exitoso.

Bibliografia 1. Shlomo, M. (2006) Acromegaly. New England Journal of Medicine, 355:25582573. 2. Giust, D, Scavo, L. y Butler, A. (2001) What is the role of circulating IGF-1?. Trends Endocrinol Metab,12:48-52. 3. Giustina, A., Mazziotti, G. y Canalis, A. (2008) Growth hormone, insulin-like growth factors and the skeleton. Endocrine Reviews 29:535–559.

4. Canalis, E., Giustina, A. y Bilezikian, J. (2007) Medical progress: mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis. New England Journal of Medicine, 357:905–916. 5. Dennison, E., Hindmarsh, P., Kellingray, S., Fall, C. y Cooper, C. (2003) Growth hormone predicts bone density in elderly women. Bone, 32.(4):434–440 6. Patel, M., Arden, N., Masterson, L., Phillips, D., Swaminathan, R. Syddall, H. , Byrne, C. , Wood, P. , Cooper, C. y Holt, R. (2005) Investigating the role of the growth hormone-insulin-like growth factor (HC-IGF) axis as a determinant of male bone mineral density (BMD). Bone 37:833–841 7. Doga, M., Bonadonna, S., Gola, M., Mazziotti, G., Nuzzo, M. y Giustina, A. (2005) HC deficiency in the adult and bone. J Endocrinol Invest, 28.(8):18–23. 8. Ueland, T. , Fougner, S. , Godang, K. , Schreiner, T. y Bollerslev, J. (2006) Serum HC and IGF-1 are significant determinants of bone turnover but not bone mineral density in active acromegaly: a prospective study of more than 70 consecutive patients. European Journal of Endocrinology;155( 5):709-715. 9. Giustina, A., Casanueva, F., Cavagnini, F., Chanson, P., Clemmons, D., Frohman, L., Gaillard, R., Ho, K., Jaquet, P., Kleinberg, D., Lamberts, S., Lombardi, G., Sheppard, M., Strasburger, C., Vance, M., Wass, J. y Melmed, S. (2003) Diagnosis and treatment of acromegaly complications. J Endocrinol Invest, 26:1242–1247. 10. Scillitani, A., Battista, C., Chiodini, I., Carnevale, V., Fusilli, S. Ciccarelli, E., Terzolo, M., Oppizzi, G., Arosio, M. , Gasperi, M., Arnaldi, G., Colao, A., Baldelli, R., HCiggi, M., Gaia, D., Di Somma, C., Trischitta, V. y Liuzzi, A. (2003) Bone mineral density in acromegaly: the effect of gender, disease activity and gonadal status. Clinical Endocrinology, 58.(6):725–731.

11. Bolanowski, M., Wielgus, W., Milewicz, A. y Marciniak, R. (2000) Axial bone mineral density in patients with acromegaly. Academic Radiology, 7: 592–594. 12. Ueland, T., Ebbesen, E., Thomsen, J., Mosekilde, L., Brixen, K., Flyvbjerg, A. y Bollerslev, J. (2002) Decreased trabecular bone biomechanical competence, apparent density, IGF-1I and IGFBP-5 content in acromegaly. European Journal of Clinical Investigation, 32: 122–128. 13. Bonadonna, S., Mazziotti, G., Nuzzo, M., Bianchi, A., Fusco, A., De Marinis, L. y Giustina, A. (2005) Increased prevalence of radiological spinal deformities in active acromegaly: a cross-sectional study in postmenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research, 20: 1837–1844. 14. Philippe, C. y Sylvie, S. (2008) Acromegaly. Orphanet. Journal of Rare Diseases, 3:17-27. 15. Daly, A. F., Rixhon, M., Adam, C., Dempegioti, A., Tichomirowa, M. A., & Beckers, A. (2006). HiHC prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(12), 4769-4775. 16. Banerjee, A., Patel, K., & Wren, A. M. (2006). Acromegaly. Hospital Pharmacist, 50(13), 274. 17. Rosario, P. W. (2010). Measurement of basal HC in the diagnosis of acromegaly. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia,54(7), 668-669. 18. Giustina, A., Barkan, A., Casanueva, F. F., Cavagnini, F., Frohman, L., Ho, K., & Melmed, S. (2000). Criteria for Cure of Acromegaly: A Consensus Statement 1†. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 85(2), 526-529. 19. Padova, G., Borzì, G., Incorvaia, L., Siciliano, G., Migliorino, V., Vetri, M., & Tita, P. (2011). Prevalence of osteoporosis and vertebral fractures in acromegalic patients. Clinical cases in mineral and bone metabolism, 8(3), 37-43. 20. Killinger, Z., Payer, J., Lazúrová, I., Imrich, R., Homerova, Z., Kužma, M., & Rovenský, J. (2010). Arthropathy in acromegaly. Rheumatic Disease Clinics of North America, 36(4), 713-720. 21. Bolanowski, M., Daroszewski, J., Mędraś, M., & Zadrożna-Śliwka, B. (2006). Bone mineral density and turnover in patients with acromegaly in relation to sex, disease activity, and gonadal function. Journal of bone and mineral metabolism, 24(1), 72-78 22. Lesse, G. P., Fraser, W. D., Farquharson, R., Hipkin, L., & Vora, J. P. (1998). Gonadal status is an important determinant of bone density in acromegaly. CLINICAL ENDOCRINOLOGY-OXFORD-, 48, 59-65. 23. AlbriHCt, F., & Reifenstein, E. C. (1948). The Parathyriod Glands and Metabolic Bone Disease. The Parathyriod Glands and Metabolic Bone Disease. 24. Riggs, B. L., Randall, R. V., Wahner, H. W., Jowsey, J., Kelly, P. J., & SinHC, M. (1971). The nature of the metabolic bone disorder in acromegaly. The Journal of laboratory and clinical medicine, 78(5), 822. 25. Halse, J., Melsen, F., & Mosekilde, L. (1981). Iliac crest bone mass and remodelling in acromegaly. Acta endocrinologica, 97(1), 18-22. 26. Seeman, E., Wahner, H. W., Offord, K. P., Kumar, R., Johnson, W. J., & Riggs, B. L. (1982). Differential effects of endocrine dysfunction on the axial and the appendicular skeleton. Journal of Clinical Investigation, 69(6), 1302. 27. Hübsch, P., Kotzmann, H., Svoboda, T., Kainberger, F. M., Bankier, A., & Seidl, G. (1993). [Bone density of the lumbar spine and femur in acromegaly]. Der Radiologe, 33(8), 457-461. 28. Kaji, H., Sugimoto, T., Nakaoka, D., Okimura, Y., Kaji, H., Abe, H., & Chihara, K. (2001). Bone metabolism and body composition in Japanese patients with active acromegaly. Clinical endocrinology,55(2), 175-181. 29. Diamond, T., Nery, L., & Posen, S. (1989). Spinal and peripheral bone mineral densities in acromegaly: the effects of excess growth hormone and hypogonadism. Annals of Internal Medicine, 111(7), 567-573. 30. Ho, P. J., Fig, L. M., Barkan, A. L., & Shapiro, B. (1992). Bone mineral density of the axial skeleton in acromegaly. J Nucl Med, 33(9), 1608-12. 31. Kotzmann, H., Bernecker, P., Hübsch, P., Pietschmann, P., Woloszczuk, W., Svoboda, T., & Luger, A. (1993). Bone mineral density and parameters of bone metabolism in patients with acromegaly. Journal of Bone and Mineral Research, 8(4), 459-465.

34. Mazziotti, G., Bianchi, A., Bonadonna, S., Cimino, V., Patelli, I., Fusco, A., Pontecorvi, A., Marinis, L. y Giustina, A. (2008) Prevalence of Vertebral Fractures in Men with Acromegaly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 12 (93):4649 – 4655. 35. Battista, C., Chiodini, I., Muscarella, S., Guglielmi, G., Mascia, M.,Carnevale, V., Scillitani, A. (2009) Spinal volumetric trabecular bone mass in acromegalic patients: a longitudinal study. Clin Endocrinol, 70(3):378-82. 36. Madeira, M., Neto, L. V., Torres, C. H., de Mendonça, L. M. C., Gadelha, M. R., & de Farias, M. L. F. (2013). Vertebral fracture assessment in acromegaly. Journal of Clinical Densitometry, 16(2), 238-243. 37. Mazziotti, G., Bianchi, A., Porcelli, T., Mormando, M., Maffezzoni, F., Cristiano, A., ... & Giustina, A. (2013). Vertebral fractures in patients with acromegaly: a 3-year prospective study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3402-3410. 38. Claessen, K. M., Kroon, H. M., Pereira, A. M., Appelman-Dijkstra, N. M., Verstegen, M. J., Kloppenburg, M., ... & Biermasz, N. R. (2013). Progression of vertebral fractures despite long-term biochemical control of acromegaly: a prospective follow-up study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(12), 4808-4815. 39. Brzana, J., Yedinak, C. G., Hameed, N., & Fleseriu, M. (2014). FRAX score in acromegaly: does it tell the whole story?. Clinical endocrinology, 80(4), 614616. 40. Mazziotti, G., Gola, M., Bianchi, A., Porcelli, T., Giampietro, A., Cimino, V., ... & Giustina, A. (2011). Influence of diabetes mellitus on vertebral fractures in men with acromegaly. Endocrine, 40(1), 102-108. 41. Mazziotti, G., Bianchi, A., Bonadonna, S., Cimino, V., Patelli, I., Fusco, A., Pontecorvi, A., Marinis, L. y Giustina, A. (2008) Prevalence of Vertebral Fractures in Men with Acromegaly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 12 (93):4649 – 4655. 42. Barake, M., Klibanski, A., & Tritos, N. A. (2014). Effects of recombinant human growth hormone therapy on bone mineral density in adults with growth hormone

43. Renier, G., Clement, I., Desfaits, A. C., & Lambert, A. (1996). Direct stimulatory effect of insulin-like growth factor-I on monocyte and macrophage tumor necrosis factor-alpha production. Endocrinology,137(11), 4611-4618.. 44. Uronen-Hansson, H., Allen, M. L., Lichtarowicz-Krynska, E., Aynsley-Green, A., Cole, T. J., Höidén-Guthenberg, I. & Klein, N. (2003). Growth hormone enhances proinflammatory cytokine production by monocytes in whole blood. Growth hormone & IGF research, 13(5), 282-286. 45. Örük, G., Tarhan, F., Argın, M., & Özmen, M. (2013). Is every joint symptom related to acromegaly?. Endocrine, 43(2), 404-411. 46. Scillitani, A., Chiodini, I., Carnevale, V., Giannatempo, G. M., Frusciante, V., Villella, M., ... & Fusilli, S. (1997). Skeletal involvement in female acromegalic subjects: the effects of growth hormone excess in amenorrheal and menstruating patients. Journal of Bone and Mineral Research, 12(10), 1729-1736. 47. Matsuyama, J., Eshima, N., Fukunaga, T., Hori, S., Kobayashi, H., & Isono, M. (2003). Various risks of osteoporosis in patients with pituitary adenomas. Journal of bone and mineral metabolism, 21(2), 91-97. 48. Jockenhövel, F., Rohrbach, S., Deggerich, S., Reinwein, D., & Reiners, C. (1996). Differential presentation of cortical and trabecular peripheral bone mineral density in acromegaly. European journal of medical research, 1(8), 377382. 49. Cooper, C., Atkinson, E. J., MichaelO’Fallon, W., & Melton, J. L. (1992). Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: A population‐based study in rochester, minnesota, 1985‐1989. Journal of Bone and Mineral Research, 7(2), 221-227. 50. Griffith, J. F., & Genant, H. K. (2012). New advances in imaging osteoporosis and its complications. Endocrine, 42(1), 39-51. 51. Biermasz, N. R., Hamdy, N. A., Pereira, A. M., Romijn, J. A., & Roelfsema, F. (2005). Long-term maintenance of the anabolic effects of HC on the skeleton in successfully treated patients with acromegaly.European Journal of Endocrinology, 152(1), 53-60. 52. Rull, M. A. O.-H., Cano-García, M. del C., Arrabal-Martín, M., & Arrabal-Polo, M. A. (2015). The importance of urinary calcium in postmenopausal women with osteoporotic fracture. Canadian Urological Association Journal, 9(3-4), E183– E186. http://doi.org/10.5489/cuaj.2695.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

33. Vestergaard, P., & Mosekilde, L. (2004). Fracture risk is decreased in acromegaly—a potential beneficial effect of growth hormone.Osteoporosis international, 15(2), 155-159.

deficiency: a meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99(3), 852-860.

AVFT

32. Kayath, M. J., & Vieira, J. G. H. (1997). Osteopenia occurs in a minority of patients with acromegaly and is predominant in the spine.Osteoporosis International, 7(3), 226-230.

Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción Reg Registrada en los siguientes índices y bases de datos:

SCOPUS, EMBASE, Compendex, GEOBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE, FLUIDEX, World Textiles, OPEN JOURNAL SYSTEMS (OJS), REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal), LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) LIVECS (Literatura Venezolana para la Ciencias de la Salud), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias), REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SCIELO (Scientific Electronic Library Online), SABER UCV, DRJI (Directory of Research Journal Indexing) CLaCaLIA (Conocimiento Latinoamericano y Caribeño de Libre Acceso), EBSCO Publishing, PROQUEST.

En busqueda del hipnótico ideal:

tratamiento farmacológico del insomnio Searching for the ideal hypnotic: pharmacological treatment of insomnia Mervin Chávez, MD1,2, Manuel Nava, BCs1, Jim Palmar, BCs1, María Sofía Martínez, MD1*, Modesto Graterol Rivas, MgSc, PhD1,3, Julio Contreras, MgSc3, Juan Diego Hernández, MgSc3, Valmore Bermúdez, MD, MPH, MgSc, PhD1,3 Título Corto: En búsqueda del hipnótico ideal 1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”, Escuela de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. 2 Hospital Psiquiátrico de Maracaibo. Edo Zulia, Venezuela. 3 Grupo de Investigación Altos Estudios de Frontera (ALEF), Universidad Simón Bolívar, Cúcuta, Colombia *Autor de Correspondencia: María Sofía Martínez, MD. Universidad del Zulia. Escuela de Medicina, Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”, Maracaibo, Venezuela. Fax: 58-261-7597279. Email: mmartinez@fmed.luz.edu.ve

Resumen

Abstract

El insomnio es un trastorno del sueño caracterizado por dificultad para la conciliación o mantenimiento del sueño, por disminución del tiempo, fragmentación o mala calidad del sueño, y sensación de cansancio al día siguiente. Se trata de un problema con gran prevalencia en países industrializados y representa uno de los motivos de consulta más frecuente en atención primaria. Su terapéutica incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas. Las drogas hipnóticas incluyen un amplio rango de moléculas, como benzodiacepinas, compuestos Z, antidepresivos, antihistamínicos, entre otros, cada una con propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas particulares. Basada en evidencia clínica-epidemiológica, esta revisión discute la eficacia y seguridad de los fármacos hipnóticos, con el objetivo de establecer el prototipo de hipnótico ideal para cada tipo de insomnio, considerando las necesidades o condiciones del paciente.

Insomnia is a sleep disorder characterized by difficulty for the onset or maintenance of sleep, as well as shortening, fragmentation or bad quality of sleep, and feeling unrested the following day. Insomnia boasts a high prevalence in industrialized countries, and represents one of the most frequent chief complaints in primary care. Treatment involves pharmacologic and non-pharmacologic measures. Hypnotic drugs include a wide range of molecules, such as benzodiazepines, z compounds, antidepressants, antihistamines and several others, each with distinct pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Based on clinical and epidemiologic evidence, this review discusses the efficacy and safety of hypnotic drugs, with the objective of establishing the prototype of the ideal hypnotic for each type of insomnia, according to the specific needs of each kind of patient.

Palabras clave: insomnio, hipnótico ideal, arquitectura del sueño, drogas Z, benzodiacepinas.

Key words: insomnia, ideal hypnotic, sleep architecture, Z drugs, benzodiazepines.

Introducción El insomnio, según la American Psychiatric Association, es un trastorno del sueño que se caracteriza por dificultad en la conciliación y mantenimiento del sueño, por disminución del tiempo, fragmentación o mala calidad del sueño, así como por sensación de cansancio al día siguiente1. Esta entidad constituye un problema de salud pública que afecta a millones de personas en los países industrializados2 y es uno de los motivos de consulta más frecuente en atención primaria3,4. La prevalencia de este trastorno varía según los criterios de diagnóstico (insomnio primario o secundario, síntomas de insomnio, duración, etc.) así como del tipo de cuestionarios empleados para evaluar y definir al insomnio, sin embargo

ésta oscila entre 15-25% a nivel mundial5. En Latinoamérica, el estudio PLATINO6 determinó la prevalencia del insomnio en cuatro grandes ciudades, siendo de un 31% para la población de Caracas y Montevideo, del 36% para la ciudad de México y 42% para la ciudad de Santiago de Chile. El insomnio como problema de salud pública ya era prominente desde mediados del siglo XIX, siendo los fisiólogos William Hammond e Ivan Pavlov los primeros en estudiar y describir formalmente este trastorno del sueño7. Es precisamente para esta época en que se inicia la terapéutica del insomnio, al emplearse los primeros fármacos dotados de

Posteriormente, durante la década de los 80, se introducen a la práctica clínica nuevos fármacos que actúan como agonistas no benzodiacepínicos del receptor benzodiacepinas, conocidos como compuestos o drogas Z (Zolpidem, Zopiclona, Zaleplon)14,18. Estas moléculas parecen ser más eficaces en cuanto la ausencia de somnolencia diurna, duración del sueño y preservación de la arquitectura del sueño4, aunque persisten preocupaciones respecto a sus efectos adversos como deterioro psicomotor, problemas cognitivos y depresión19-21. En vista de la alta prevalencia del insomnio y la carencia actual de un abordaje farmacológico consensuado en la práctica general, esta revisión tiene como objetivo explorar la eficacia y seguridad de los distintos hipnóticos, y determinar así cuál de ellos reúne las características del “hipnótico ideal”. INSOMNIO: ASPECTOS GENERALES. El insomnio es un trastorno del sueño caracterizado por la dificultad para la conciliación o mantenimiento del sueño, frecuentes despertares o imposibilidad para dormir luego de un pronto despertar. Igualmente, se consideran como síntomas de insomnio al sueño no reparador y la insatisfacción en relación al tiempo o calidad del sueño. Adicionalmente, el insomnio sólo toma relevancia bajo criterio clínico cuando tiene implicaciones en el desempeño cotidiano del afectado22,23. El paciente con insomnio suele quejarse de deterioro diurno: fatiga, cefaleas, dificultades cognitivas, irritabilidad, hiperacusia y fotofobia, disfunción social u ocupacional, somnolencia diurna excesiva, propensión a accidentes, entre otros24,25. La clasificación del insomnio varía en función del criterio considerado para su estudio. En este sentido, según su etiología, el insomnio se puede clasificar en primario cuando se

Asimismo el insomnio puede catalogarse según el momento de la noche en que aparece la dificultad para dormir, ya sea al inicio (insomnio de conciliación), durante el periodo de sueño (insomnio de mantenimiento), o un despertar precoz. Finalmente, se le puede clasificar según su duración como insomnio transitorio, cuando dura menos de una semana, insomnio agudo, cuando dura entre una y tres semanas e insomnio crónico, cuando el trastorno prevalece por más de cuatro semanas22. ARQUITECTURA DEL SUEÑO Y EL INSOMNIO. El sueño es un estado fisiológico activo en el que existe una disminución de la consciencia y en donde es posible identificar distintas actividades orgánicas que le son propias, como la disminución de la actividad eléctrica cerebral, el movimiento rápido de los ojos o la hipotonía/atonía muscular27,28. En este sentido, al considerar la progresiva expresión de estas actividades, es posible distinguir distintas etapas o fases durante el sueño, las cuales pueden ser diferenciadas mediante estudios polisomnográficos (electroencefalograma, electrooculograma y electromiograma)29. La descripción global de la organización básica de estas fases en el sueño normal es conocida como arquitectura del sueño30. De forma general, el sueño se divide en dos grandes fases: sueño sin movimientos oculares rápidos o sueño No MOR, que a su vez está estructurado por varias etapas, y sueño con movimientos oculares rápidos o sueño MOR (figura 1)31. Figura 1. Representación esquemática de la arquitectura del sueño. Se muestra la distribución y duración de cada fase del sueño junto con sus ondas cerebrales predominantes.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Durante la primera década del siglo pasado, la introducción de los barbitúricos revolucionó la terapéutica de los trastornos psiquiátricos, siendo utilizados en el tratamiento farmacológico del insomnio y de la ansiedad hasta la década de los 5014, sin embargo, el riesgo de sobredosis, su bajo índice terapéutico y el desarrollo de síndrome de abstinencia15, llevó a los científicos a desarrollar un nuevo fármaco con mayor eficacia y seguridad. Es así como surgen en los años 60 las benzodiacepinas, que al tener menor riesgo de dependencia y de muerte por sobredosis, representó un gran avance en comparación a los barbitúricos14. No obstante, se trataba de un fármaco que igualmente desarrollaba adicción, alteración en la arquitectura del sueño, pérdida de memoria y deterioro de la vigilancia16,17.

han descartado otras patologías que puedan condicionarlo; mientras que el insomnio secundario o comórbido es el que se origina en asociación con otros cuadros clínicos o de diferentes situaciones adaptativas, ya sea por mala higiene del sueño, trastornos psiquiátricos, enfermedades médicas o fármacos22,26.

AVFT

cierta especificidad hipnótica o sedativa, es decir, fármacos o sustancias que inducen un sueño semejante al fisiológico8, entre los cuales resaltan el paraldehído, el uretano, el sulfonal, el bromuro y el hidrato de cloral9,10. Sin embargo, debido a las reacciones secundarias como confusión, irritación estomacal, elevada toxicidad o vida media prolongada, estos fármacos fueron eventualmente sustituidos por otras medidas terapéuticas11-13.

El sueño No MOR se caracteriza por la predominancia de hipotonía muscular, por la disminución de la excitabilidad sensorial y por mantenimiento de los reflejos autonómicos32. Comprende a su vez, tres fases: 1. Fase N1 (sueño superficial): esta fase se caracteriza por la disminución paulatina del tono muscular, por durar poco tiempo (2-5 % del tiempo total de sueño) y por la presencia de ondas con frecuencias mixtas, prevaleciendo las ondas theta (4–7Hz)29. 2. Fase N2 (sueño intermedio): ocupa el 45-50% del tiempo total del sueño en sujetos sanos y se caracteriza por la presencia de los husos del sueño y los complejos k, fenómenos que reflejan la actividad sincronizada entre la corteza cerebral y el tálamo. Durante este sueño predominan las ondas tipo theta aunque esporádicamente ya empiezan a aparecer las ondas delta (<4Hz), el tono muscular suele estar disminuido y no se evidencian movimientos oculares importantes27,33. 3. Fase N3 (sueño de ondas lentas o SOL): etapa en la que predominan las ondas tipo delta (<4 Hz) y la que se asocia con el descanso y recuperación corporal. El SOL se caracteriza por una marcada hipotonía muscular, en donde los movimientos oculares son menos frecuentes y tiene una duración del 15-20% del tiempo total del sueño27,32,33. Por su parte, durante el sueño MOR las frecuencias y amplitudes de las ondas cerebrales aumentan a valores similares Figura 2. Hipnogramas en condiciones normales y patológicas

Figura 4. Conformación estructural del receptor GABA-A.

registrados en la vigilia (ondas alfa >13 Hz), por lo que a esta fase se le conoce también como sueño activo o paradójico. Esta fase tiene una duración aproximadamente del 20-25% del sueño y se caracteriza por eventos fásicos y eventos tónicos; entre los eventos fásicos se puede mencionar los movimientos oculares rápidos y las mioclonías distales, mientras que entre los eventos tónicos destaca la atonía muscular y la desincronización cortico-talámica27,29,32,33. En el trascurso de una noche normal de sueño, el ciclo entre el sueño No MOR y el MOR se presenta 4-6 veces y cada uno de ellos tiene una duración aproximada de 60 a 90 minutos. Durante la primera mitad de la noche suele predominar el sueño No MOR a expensas del sueño de ondas lentas, mientras que en la segunda mitad de la noche predomina el sueño MOR, el cual solo alterna con la fase N2 del sueño No MOR (figura 2)32. Al evaluar la macroestructura del sueño en el insomne, se observan diferencias en varios parámetros polisomnográficos al compararla con la del individuo normal. En este sentido, estudios han demostrado que las personas con insomnio crónico tienen una mayor latencia para la conciliación del sueño (hasta de 60 minutos), y un aumento en la duración de la fases N1 y N2 a expensas de un detrimento del sueño de onda lentas (fase N3), aunque la latencia y densidad del sueño MOR suele estar conservada. Además, el número de ciclos No MOR/ MOR suele disminuir a menos de 4 (figura 2)36,37.

Fármacos Hipnóticos Existe gran variedad de fármacos y sustancias, tanto naturales como sintéticas, capaces de sedar o inducir el sueño en las personas, al actuar sobre distintos grupos nucleares o vías nerviosas responsables del sueño38,39, con distintos mecanismos de acción, efectos secundarios y efectos sobre la arquitectura del sueño. A continuación, se estudian las características más importantes de los hipnóticos disponibles en la actualidad. 1)

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son un grupo heterogéneo de fármacos que actúan como moduladores alostéricos positivos no selectivos de los suptipos ω1 (BZ1) y ω2 (BZ2) del receptor GABA-A, que facilitan su unión al neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobitírico (GABA), lo que incrementa la frecuencia de apertura del canal de cloro. El receptor pentamérico GABA-A está constituido por 5 subnidades proteicas (α,β,γ…) que a su vez poseen distintas isoformas, α1, α2, α3, que le confieren su actividad. El subtipo BZ1 del receptor GABA-A contiene las subunidades α1β1-3γ2, mientras que el suptipo BZ2 está conformado por las subunidades α2,3,5β1-3γ2 (figura 4). Los efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes, sedativos, hipnóticos y miorrelajantes de las benzodiacepinas se deben a su acción sobre el sistema nervioso central, mientras que la vasodilatación coronaria y el bloqueo de la placa neuromuscular se deben a sus efectos a nivel periférico40-42. En función del tiempo de vida media plasmática (t1/2), las benzodiacepinas se pueden clasificar en: las de acción corta, aquellas que poseen una vida media inferior a las 6 horas (triazolam, midazolam), las de acción intermedia son las que duran entre 6 y 24 horas (alprazolam) y las de acción lar-

Cuadro 1. Características farmacocinéticas de las benzodiacepinas Nombre Inicio de Dosis (mg/dìa) Vida Media (hr) Genérico Acción Triazolam 0,125-0,25 2-6 Rápida Midazolam

7,5-15

2-6

Rápida

Lorazepam

1-7,5

Intermedia

Temazepam

7,5-30

9 (4-18)

Lenta

Oxazepam

15-30

8 (6-11)

Intermedia

Alprazolam

0,75-1,5

11 (6-16)

Intermedia

Clonazepam

0,5-2

30-40

Intermedia

Diazepam

5-15

24-48

Rápida

Modificado de: Preskorn SH. A way of conceptualizing benzodiazepins to guide. Journal of Psychiatric Practice. 2015; 21(6):436-441. López F, Fernández O, Maraque MA, Fernández L. Abordaje terapéutico del insomnio. Semergen. 2012;38(4):233-240.

Distintos estudios han demostrado la eficacia a corto plazo de las benzodiacepinas para el tratamiento del insomnio. Estos hipnóticos disminuyen la latencia para el inicio del sueño, reducen el número de despertares nocturnos e incrementan el tiempo total de sueño, sin embargo, tienden a alterar la arquitectura del sueño aumentando la fase N2 del sueño No REM, disminuyendo el sueño de ondas lentas y el sueño REM a largo plazo (ver figura 2)4,22,38,44. Cuadro 2. Características farmacocinéticas de los compuesto Z Nombre Genérico

Dosis (mg/día)

Vida Media (horas)

Inicio de Acción

Zaleplon

5-20

Rápido

Zolpidem

5-10

2,5-2,6

Rápido

Zopiclona

3,75-7,5

3,5-6

Rápido

Eszopiclona

1-3

Rápido

Modificado de: López F, Fernández O, Maraque MA, Fernández L. Abordaje terapéutico del insomnio. Semergen. 2012;38(4):233-240. Contreras A. Insomnio: generalidades y alternativas terapéuticas de última generación. Rev. Med. Clin. CONDES. 2013; 24(3) 433-441

Por otra parte, el uso de este tipo de hipnóticos está relacionado con somnolencia diurna, vértigo, dolor de cabeza, retardo motor y cognitivo, desarrollo de tolerancia, dependencia física y psíquica, pérdida de la memoria (amnesia anterógrada)44,47, e inclusive a miocardiopatía de Takotsubo y catatonia, últimos efectos que pueden aparecer como consecuencia del síndrome de abstinencia que se produce con la interrupción brusca del tratamiento48. 2)

Compuestos Z

La búsqueda de nuevos fármacos igualmente efectivos que las benzodiacepinas pero con menos efectos colaterales en-

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Las medidas no farmacológicas del insomnio contribuyen a mejorar las condiciones ambientales y conductuales del paciente, como eliminar los elementos distractores o evitar la ingesta de alimentos y bebidas estimulantes. En este grupo se incluyen técnicas que forman parte de las terapias cognitivo-conductuales, dirigidas a resolver el factor predisponente al insomnio, siendo la higiene del sueño, la técnica de restricción del sueño, meditación, hipnosis, técnicas de relajación y la técnica conductual, solo algunas de las medidas más empleadas4,37.

ga son aquellas con una vida media superior a las 24 horas (Cuadro 1)4,43.

AVFT

MANEJO DEL INSOMNIO El tratamiento del insomnio está orientado a mejorar la calidad del sueño del paciente, disminuyendo la latencia, el número de despertares nocturnos y proporcionando un sueño reparador de por lo menos 6 horas, lo que favorece un óptimo desempeño psicomotor diurno. En forma general, el tratamiento varía según la causa, tipo de insomnio y grado de afectación de la vida cotidiana. Es importante enfatizar que, antes de recurrir a las medidas farmacológicas, siempre se debe emplear el tratamiento no farmacológico, identificando los factores desencadenantes, tratando las enfermedades subyacentes y mejorando la higiene del sueño37.

caminó el desarrollo de una nueva generación de hipnóticos denominados compuestos Z: zaleplon, zolpidem, zoplicona, y el más reciente integrante del grupo, eszoplicona (enantiómero activo de zopiclona). Inicialmente, los compuestos Z se presentaron como hipnóticos prometedores que revolucionarían el tratamiento del insomnio, debido a su efectividad, baja incidencia de efectos adversos y su potencial reducido para dependencia y abuso. No obstante, con el auge de su uso a nivel mundial incrementaron los reportes de efectos adversos, llevando a la restricción de su uso, prescripción y disposición41. En efecto, algunos estudios aseguran que estos hipnóticos son eficaces contra el insomnio y que poseen un perfil clínico más seguro al compararlo con sus predecesores5,39,49-51, mientras que otros estudios demuestran que no existe suficientes niveles de evidencias como para aseverar su seguridad21,52-56. Al igual que las benzodiacepinas, estos compuesto poseen diferentes perfiles farmacológicos, teniendo solo en común su acción sobre el subtipo BZ1 de receptor GABA-A. En este sentido, los efectos sedativos de los compuestos Z se deben a su mayor afinidad por la subunidad α1, mientras que los escasos efectos ansiolíticos y relajantes se deben a su poca afinidad por las subunidades α2, α3 y α5 41.

En un sentido amplio, las drogas Z se caracterizan por ser absorbidas rápidamente por vía oral y por tener una vida media plasmática corta, lo que las hace ideales por reducir la latencia del sueño y disminuir los efectos residuales. Del grupo, la Zopiclona es la que tiene mayor latencia y vida media con potencial a efectos residuales, solo siendo superada por la Eszopiclona que tiene un metabolito activo que prolonga su vida media. Luego, le sigue el Zolpidem con una vida media de 2,5 horas aproximadamente y su inicio de acción es más rápido que la de Zopiclona. Finalmente, el Zaleplon es el compuesto Z con la latencia y vida media más corta, lo que hace de ella un hipnótico sin efecto residuales (ver cuadro 2)41,50,57. Por otra parte, estudios polisomnográficos reflejan que las drogas Z muestran un mínimo impacto sobre las distintas fases del sueño y que, contrario a lo que se esperaría, tienden a mejorar la arquitectura del sueño en los insomnes22,46,49, aunque, algunos autores afirman que la fase N2 del sueño No MOR se ve alargada con el uso de estos compuestos4. Si bien en general los compuestos Z son mejor tolerados que las BZD, los efectos adversos incluyen cefalea, mareos, vértigos, náuseas, astenia, trastornos de la percepción, diplopía, temblor y ataxia. Igualmente, tienden a causar efectos residuales relacionados con la memoria, cognición y parasomnias, pueden afectar el rendimiento psicomotor y causar depresión, alucinaciones y psicosis. Al igual que las BZD, se han reportado casos de tolerancia, dependencia y abusos a las drogas Z, especialmente con Zolpidem y Zopiclona22,41. 3)

Antidepresivos

Algunos antidepresivos con acción hipnótica y sedativa pueden ser una segunda línea de tratamiento para el insomnio,

particularmente, para aquellos pacientes insomnes crónicos y depresivos57. Entre los utilizados con mayor frecuencia están los tricíclicos, los agonistas e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los agentes atípicos (cuadro 3). Cuadro Nº3. Características farmacocinéticas de los antidepresivos de uso hipnótico Nombre Genérico

Dosis (mg/día)

Vida Media (horas)

Inicio de Acción

Amitriptilina y Doxepina

10-50 (dosis lo más bajas posibles)

17-40

2-4 h

Trazodona

50-150 (dosis más bajas que las antidepresivas)

0,5-2

Mirtazapina

15-45

20-40

1,2-1,6

Modificado de: Ferre F, Vilches Y. Diagnóstico y tratamiento del insomnio. Medicine. 2012;11(23):1406-11.

En el grupo de los tricíclicos, la amitriptilina, nortriptilina, doxepina y clomipramina, son las más efectivas para el tratamiento del insomnio, al mejorar la continuidad del sueño, acortar la latencia del sueño, disminuir los despertares nocturnos y al incrementar el tiempo total del sueño, no obstante, tienden a suprimir el sueño MOR58. Actualmente, este grupo de fármacos se indica con menor frecuencia debido a los efectos anticolinérgicos, riesgo de sobredosis, ganancia de peso, cardiotoxicidad a altas dosis y la tendencia a desarrollar tolerancia e insomnio de rebote59. En relación a los ISRS, se ha comprobado que tienen un efecto negativo sobre la arquitectura del sueño, disminuyen la eficacia del sueño, incrementan los despertares nocturnos y exacerba los problemas asociados al insomnio, siendo el escitalopram la excepción del grupo58,60. Por su parte, los antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina, tienen un efecto regulador en el sueño. Así, la trazodona ha demostrado mejorar la calidad del sueño, incrementar el tiempo del sueño y la fase N3 del sueño No MOR, ofreciendo de esta forma un sueño restaurativo a los insomnes. Es importante destacar, que los efectos hipnóticos de la trazodona se consiguen a dosis menores que las necesarias para sus efectos como antidepresivo (Hipnótico: 50-150mg/ día vs. Antidepresivo: 300-600 mg/día). Entre sus efectos adversos cabe mencionar la hipotensión ortostática, somnolencia diurna, riesgo de arritmias, taquicardias, bradicardias y priapismo. Igualmente, la nefazodona mejora la eficacia del sueño, disminuye los despertares nocturnos y mejora la arquitectura del sueño con mínima somnolencia diurna y sin evidencia de efectos sobre el desempeño cotidiano59,61. Finalmente, dentro del grupo de los antidepresivos atípicos, la mirtazapina es la que mayor importancia clínica tiene, debido a que es capaz de disminuir la latencia del sueño, mejorar la eficacia y promover el sueño continuo, además de incrementar el sueño de ondas lentas y la latencia del primer

Agonistas del receptor de melatonina

En este grupo se encuentran los fármacos con afinidad por los distintos receptores de melatonina (MT1, MT2 y MT3), como es el caso de la melatonina exógena, el ramelteón y la agomelatina. Los receptores melatoninérgicos se encuentra distribuidos en el núcleo suprequiasmático del hipotálamo, siendo el receptor MT1 el responsable de la inducción del sueño, mientras que el receptor MT2 está involucrado en la regulación del ritmo circadiano del ciclo vigilia-sueño62. La melatonina ha demostrado inducir el sueño al atenuar los impulsos promotores del despertar en el núcleo suprequiasmático, no obstante, su eficacia es debatible. En este sentido, algunos estudios arrojan que la melatonina tiene buena eficacia al reducir la latencia e incrementar el tiempo del sueño63,64, mientras que otros ensayos no encuentra diferencias estadísticamente significativas al compararla con el placebo65,66. De ahí que, el uso de la melatonina como hipnótico está limitado a altercaciones del ritmo circadiano, en los casos de ancianos con insuficiencia de la glándula pineal y en personas ciegas sin percepción de la luz67,68. El ramelteón es un potente agonista selectivo de los receptores MT1 y MT2, sin afinidad por los receptores benzodiazepinicos, dopaminérgicos o serotoninérgicos. Su uso está asociado con disminución de la latencia y aumento del tiempo total de sueño, incremento de la fase N3 del sueño No MOR y del sueño MOR, no muestra riesgo de abuso ni efectos motores o cognitivos. Dolores de cabeza, somnolencia, fatiga, nausea y vómitos son alguno de los efectos adversos más comunes. Durante su uso es recomendado el control de los niveles séricos de prolactina y testosterona, debido a que tiene potencial de incrementar los niveles de estas hormonas38,69,70. Otro potente agonista de los receptores MT1 y MT2, la agomelatina, que adicionalmente es antagonista del receptor serotoninégico 5-HT2c, es un compuesto relacionado estructuralmente a la melatonina. Ha demostrado mejorar la calidad del sueño influyendo positivamente sobre las fases del sueño, favoreciendo el sueño reparador y la alerta diurna, y a diferencia de otros antidepresivos inhibidores de la recaptación de monoaminas, la agomelatina no reduce el sueño MOR en pacientes depresivos ni en personas sanas (cuadro 4)71,72.

Nombre Genérico

Dosis (mg/día)

Vida Media (horas)

Inicio de Acción

Melatonina

1-3

1-2

Rápido

Ramalteón

5-30

1,2

Ràpido

Agomelatina

Difenhidramina

25-50

2-9

Intermedia

Valeriana*

400-900

1-2

A las 2-4 semanas

*Efecto hipnótico no comprobado Modificado de: Tariq S, Pulisetty S. Pharmacotherapy for insomnia. Clin Geriatr Med. 2008; 24:93-105.

5) Antihistamínicos Actualmente, se conocen tres subtipos de receptores histaminérgicos: H1, H2 y H3. En el sistema nervioso central, la histamina actúa como un neurotransmisor excitador al unirse al receptor H1, sustrato sobre el que actúan los fármacos antihistamínicos como la difenhidramina y la doxilamina, produciendo así su efecto sedativo. Evidencia acerca de su eficacia sobre el insomnio y seguridad es escasa, aunque se conoce el riesgo potencial de efectos adversos en ancianos (cuadro 4). Su uso está asociado a somnolencia diurna, alteraciones psicomotoras, delirium, tolerancia con uso repetido, mareos, mucosas resecas, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento entre otros efectos anticolinérgicos38,57,73. 6) Valeriana La valeriana (Valeriana officinalis) es una planta perenne nativa de Europa y Asia, a la que se le ha atribuido efectos sedativos desde los tiempos de Hipócrates. El mecanismo de acción aún sigue siendo desconocido, aunque se ha propuesto su acción como agonista gabaérgico o su posible efecto a través de la actividad agonista sobre el receptor de adenosina (A1) y receptores 5-HT5a 74-76. Su uso no es recomendado para el insomnio agudo debido a que tarda de 2 a 4 semanas en ejercer su efecto hipnótico57 (cuadro 4). Un meta-análisis de ensayos clínicos que evaluaban los efectos de la valeriana sobre la calidad y latencia del sueño, demostró que este fitofármaco puede ser efectivo para el mejoramiento subjetivo del insomnio, aunque esta eficacia no fue demostrada cuantitativamente o a través medidas objetivas77. En contraposición, una reciente revisión sistemática de estudios sobre el empleo de hierbas medicinales como hipnóticos, arrojó que la valeriana no era más eficaz que el placebo para el mejoramiento del insomnio, además, asoció algunos efectos secundarios indeseados a su uso78. Nuevos fármacos hipnóticos

1) Moduladores del receptor GABA-A. El lorediplon se trata de un nuevo hipnótico no benzodiacepínico de acción prolongada que actúa como modulador del receptor GABA-A. En un estudio de Fase I realizado con 34 hombres sanos, demostró beneficios clínicos dosis-dependientes, buena tolerancia y ningún efecto adverso luego de

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Cuadro 4. Características farmacocinéticas de otros hipnóticos

AVFT

episodio MOR, sin embargo, este antidepresivo está asociado a somnolencia diurna excesiva y a ganancia de peso, lo que dificulta la adherencia al tratamiento. Los efectos hipnóticos y ansiolíticos de la mirtazapina se deben a su actividad como antagonista de los receptores pre-sinápticos α2 y de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, aunque su relativa actividad antihistaminérgica (H1) podría explicar mejor sus efectos sedativos59,61.

13 horas de la administración. A dosis de 5 y 10 mg de lorediplon se incrementa el tiempo total de sueño y disminuyen significativamente los despertares nocturnos, además, incrementa la fase N2 y N3 del sueño No MOR en la segunda mitad de la noche79. El EVT-201 (Evotec) es un modulador alostérico positivo parcial del receptor GABA-A que ha sido evaluado en dos estudios concluidos de Fase II, demostrando a dosis de 1,5 y 2,5 mg un incremento del tiempo total del sueño, reducción de despertares nocturnos y de latencia del sueño, buena tolerancia y sin ningún efecto adverso serio o inesperado. Asimismo, ambas dosis demostraron mejorar la calidad y eficacia del sueño medidas subjetivamente, lo que hace de este hipnótico una buena medida para el insomnio primario en adultos y ancianos80,81.

2) Antagonistas del receptor de orexina En marco de la teoría de que al disminuir la actividad de la orexina debería promoverse efectos hipnóticos, es desarrollado el primer antagonista dual de los receptores 1 y 2 de la orexina, Almorexant (ACT-078573), para el tratamiento del insomnio primario. Distintos estudios preclínicos y ensayos clínicos en Fase I han demostrado que este compuesto disminuye el estado de alerta y aumenta la somnolencia en animales y humanos al administrarlos durante la fase activa del ciclo circadiano. Dosis matutinas de almorexant fueron bien toleradas, sin efectos en el estado de ánimo, tranquilidad, percepción subjetiva interna y externa o sensación de flotar, sin embargo, somnolencia diurna, fatiga, náuseas y dolores de cabezas fueron frecuentemente reportadas, al igual que debilidad muscular a altas dosis82-84.

En un estudio de Fase II, el filorexant (MK-6096), antagonista del receptor de orexina, demostró mejorar la eficacia del sueño y tener buena tolerancia en pacientes adultos con insomnio. Al compararse con el placebo, todas las dosis de filorexant (2,5/5/10/20 mg) mejoraron el sueño de los sujetos al medir la eficacia del sueño y el estado de vigilia luego de un sueño persistente85.

3) Agonista del receptor de melatonina/serotonina 5-HT1A La piromelatina (Neu-P11) es nuevo hipnótico desarrollado para el insomnio primario y secundario. Se trata de un agonista multimodal del receptor de melatonina y de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT1D. Estudios en Fase I y II han demostrado que la piromelatina tiene buena absorción, distribución y buena tolerabilidad. En este sentido, dosis de 20 y 50 mg de piromelatina mejoran la eficacia del sueño, el tiempo total de sueño y disminuye el número de despertares nocturnos, mientras que la ausencia de efectos psicomotor y de detrimentos en la arquitectura del sueño, le confiere un perfil clínico seguro86.

¿EXISTE EL HIPNÓTICO IDEAL? En general, el insomnio es un trastorno del sueño que debe ser tratado en función de su origen etiológico, siempre considerando como primera opción a las medidas no farmacológicas, y en caso de cronicidad o presencia de comorbilidades, se recurrirá a la indicación de hipnóticos. Debido a sus efectos secundarios y a los problemas de seguridad clínica que conlleva su uso, nunca deben utilizarse como terapia única en el tratamiento del insomnio67. El concepto de hipnótico ideal ha sido la base sobre la cual se han desarrollo nuevos fármacos somníferos con mayor seguridad y eficacia, hecho que se puede comprobar al comparar las propiedades y efectos de los hipnóticos de primera generación (barbitúricos) y de segunda generación (benzodiacepinas) con los de tercera generación (compuestos Z)87. Ahora bien, ¿cuáles son las características del hipnótico ideal? En un sentido amplio, es aquel fármaco hipnótico de acción rápida, que promueve un sueño de calidad durante toda la noche y sin efectos residuales al día siguiente, entre otras características descritas en el cuadro 5 67. Cuadro 5. Características del Hipnótico Ideal Características del Hipnótico Ideal Induce rápidamente y de forma segura el sueño Preserva la arquitectura del sueño Mantiene el sueño y previene los despertares repetidos por un período de 7 a 8 horas No induce efectos residuales a la mañana siguiente Tiene pocas interacciones con otras drogas No produce dependencia, ni tolerancia o abstinencia No produce insomnio de rebote Seguro en caso de sobredosis Tiene bajo costo Modificado de Escobar F, Echeverry J, Lorenzana P. Tratamiento farmacológico del insomnio 2ª parte. Rev Fac Med UN Col. 2001; 49(3): 147-154.

A pesar de que la idea de un hipnótico ideal es realmente atractiva y su existencia implicaría un avance extraordinario en la terapéutica del insomnio, de acuerdo a lo analizado en los apartados anteriores, resulta evidente que todavía no se ha diseñado el fármaco que cumpla con todas las características descritas (cuadro 6). Por tal razón, al momento de indicar un hipnótico se debe tener en cuenta las necesidades del paciente y las características del fármaco, para perfilar así la terapéutica farmacológica ideal en esa persona. Independientemente del agente a utilizar, siempre se debe comenzar con la dosis mínima eficaz, se debe administrar máximo media hora antes de acostarse a dormir, se recomienda utilizarlos durante 3 o 4 semanas como máximo y es trascendental tener prudencia al momento de indicarlos en niños, adolescentes, ancianos, embarazadas y pacientes con comorbilidades como ansiedad, depresión, adicción y daño hepático22,23.

Antihistamínicos

Valeriana

Preserva la arquitectura del sueño

Mantiene el sueño y previene los despertares repetidos por un período de 7 a 8 horas

No induce efectos residuales a la mañana siguiente

Tiene pocas interacciones con otras drogas

No produce dependencia, ni tolerancia o abstinencia

No produce insomnio de rebote

Seguro en caso de sobredosis

Tiene bajo costo

UN HIPNÓTICO IDEAL PARA CADA INSOMNIO. En función de las propiedades farmacológicas y de las características principales del hipnótico ideal, se describen los hipnóticos empleados en cada tipo de insomnio, ya sea según su duración, según el momento de la noche en que aparece, o según las situaciones especiales en que puede surgir este trastorno (Cuadro 7). A pesar de que la nueva generación de hipnóticos resulta prometedora en los ensa-

Compuestos Z

yos clínicos iniciales, no son considerados en este apartado, debido a la falta de estudios a gran escala que demuestren su eficacia y seguridad. Una vez más, se advierte la importancia de tratar al insomnio con medidas no farmacológicas, que usualmente resuelven los casos agudos o transitorios. De hecho, se ha comprobado que la combinación de medidas farmacológicas y no farmacológicas, produce resultados beneficiosos y duraderos55.

Cuadro 7.- Tratamiento farmacológico del insomnio TIPO DE INSOMNIO

Según su duración

HIPNÓTICO Transitorio (por tres noches) o agudo (por dos semanas): · Lormetazepam (1-2 mg/día) · Midazolam (7,5-15mg/día) · Triazolam (0,125-0,25mg/día)

REFERENCIA

47, 100-103, 119,120

Crónico: · Alprazolam (0,75-1,5 mg/día) · Lorazepam (1-2 mg/día) · Temazepam (7,5-30 mg/día)

Según el momento de la noche en que aparece

Condiciones especiales

De conciliación o inicio: · Zaleplon (10 mg/día) · BZD de corta duración

102,107,109

De mantenimiento o despertar precoz: · Zolpidem (10 mg/día) · BZD de intermedia o larga duración

110-112

Ancianos: · Lorazepam (0,5-1 mg/día) · Temazepam (7,5 mg/día) · Zolpidem – Zaleplom (5 mg/día) · Eszoplicona (2 mg/día) · Ramalteón (8mg/día)

42, 113-118

Depresivos: · Mirtazapina (7,5-30 mg/día) · Trazadona (25-15 mg/día)

104-107

Niños, adolescentes y embarazadas: Se emplean las terapéuticas no farmacológicas, dejando las medidas farmacológicas para casos estrictamente necesarios.

91, 94

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Agonistas del receptor de melatonina

AVFT

Benzodiazepinas

Induce rápidamente y de forma segura el sueño

Características

Antidepresivos

Barbitúricos

Cuadro 6. Características del hipnótico ideal en cada grupo farmacológico

Tratamiento para el insomnio según su duración En el caso del insomnio transitorio y en el agudo, se puede indicar benzodiacepinas de acción corta como lormetazepam, midazolam o triazolam, a dosis bajas durante unas tres noches (transitorio) hasta máximo dos semanas (agudo), siempre y cuando las medidas no farmacológicas no resuelven la situación. Por su parte, en el insomnio crónico se indican benzodiacepinas de acción más larga como alprazolam, lorazepam o temazepam si está asociado a ansiedad diurna o despertar precoz, mientras que si hay somnolencia diurna se recomienda el uso de BZD de acción corta. Igualmente, se recomienda administrarlo en periodos cortos de tiempo como tratamiento complementario a las medidas no farmacológicas37,45,47. Tratamiento para el insomnio según el momento de la noche en que aparece Básicamente, en estos tipos de insomnios se suelen utilizar los compuestos Z debido a su rápida acción, siempre y cuando la sintomatología no tenga una duración mayor de 3 semanas. Así, Zaleplon está indicada para el insomnio de conciliación debido a su ultra rápida acción y corta vida media, mientras que el Zolpidem está indicado en pacientes con insomnio de mantenimiento o de despertar precoz, ya que ejerce su acción rápidamente y su vida media ronda las 6 horas. En caso de insomnio de conciliación o de mantenimiento que tienden a la cronicidad, se prefiere el empleo de BZD, siguiendo el protocolo anteriormente explicado88,89. Tratamiento del insomnio en casos especiales • En niños y adolescentes

El insomnio en niños y adolescentes, usualmente está relacionado con deficiencias de higiene del sueño o trastornos del ritmo circadiano, aunque en ocasiones puede presentarse como comorbilidad de desórdenes psiquiátricos o neurológicos como ansiedad, depresión, trastorno de déficit de atención, autismo o epilepsia, por lo que resulta imperante la determinación de agente causal del insomnio antes de indicar cualquier medida farmacológica. En este sentido, la terapéutica en estos grupos etarios está orientada a la implementación de rutina de higiene del sueño y técnicas conductuales, y solo en caso particulares, se indicará tratamiento farmacológico90. El uso de hipnótico en niños y adolescentes, está basado más en la experiencia clínica y empírica que en evidencias científicas, de hecho, ningún somnífero ha sido aprobado para su uso en niños. Las benzodiacepinas, son el principal hipnótico indicado en niños con problemas neuropsiquiátricos, con efectos beneficioso y adversos similares a los observado en el adulto, solo que se administra a dosis dependientes de la edad. Del grupo de las drogas Z, el Zolpidem y Zaleplon son las más indicadas en individuos mayores de 12 años, a dosis de 5-10mg antes de irse a dormir. Igualmente, se ha reportado el uso de antidepresivos tricíclicos, de melatonina y agentes antihistaminérgicos91.

• En ancianos En general, los casos crónicos son el tipo de insomnio más común en este grupo etario. En ellos, los efectos adversos se potencian debido a la disminución de la tasa de eliminación y aumento de distribución corporal del fármaco, por lo que es importante evaluar las dosis a utilizar, además de las comorbilidades para elegir el tipo de hipnótico. Se recomienda el uso de benzodiacepinas de acción intermedia como lorazepam, a dosis de 0,5-1mg/día, o bien se pueden indicar alguna de las drogas Z (zolpidem, Zaleplon) o Ramelteon, siempre teniendo en cuenta empezar el tratamiento con la menor dosis efectiva posible37,92,93. • En depresivos Frecuentemente, el insomnio se presenta como una comorbilidad en pacientes depresivos, o bien, la depresión puede presentarse como consecuencia del insomnio. En cualquier de los casos, el uso de antidepresivos con efectos sedativos está indicado en estos pacientes, siendo mirtazapina la de elección, administrándose entre 7,5-30 mg/noche. A pesar de sus potenciales efectos adversos, la trazodona es el antidepresivo más usado en el tratamiento del insomnio, en dosis que van desde los 25 hasta los 150 mg/noche4,58,59. • En embarazadas Es común que pacientes embarazadas presenten dificultades para iniciar o mantener el sueño, sobre todo durante las últimas semanas de gestación. Usualmente, para tratar estos problemas se recomienda el uso de medida no farmacológicas como la terapia cognitivo conductual, el ejercicio y la meditación94. Una revisión realizada sobre 16 estudios en el 201495, arroja que no fueron observado malformaciones congénitas o riesgo significativo de malformaciones con el uso de hipnóticos. No obstante, si se evidenció un aumento en el riesgo de partos prematuros, cesáreas e infantes con bajo peso/talla al nacer con el uso de benzodiacepinas y de agonistas del receptor benzodiacepínico96,97. Igualmente, arrojó que antidepresivos y antihistamínicos utilizados durante el embarazo, no produjeron efectos adverso significativos en la madre o en el niño98,99. Estudios epidemiológicos y ensayos clínicos de mayor envergadura son necesarios para corroborar tales observaciones, por lo que no se recomienda el uso de estos fármacos en mujeres gestantes.

Conclusión A pesar de los avances que la terapéutica del insomnio ha tenido durante los últimos años, todavía no se ha logrado diseñar el hipnótico ideal, que si bien es cierto, las drogas de tercera generación son lo más cercana al “gold estándar”, todavía no cumplen con el 100% de las características que debe reunir el hipnótico idóneo. Los nuevos fármacos en de-

19.- Harrison N. Mechanisms of sleep induction by GABAA receptor agonists. J Clin Psychiatry. 2007; 68(suppl 5):6-12 20.- Jufe GS. Nuevos hipnóticos: perspectivas desde la fisiología del sueño. Rev. Arg. de Psiquiat. 2007;18:294-299. 21.- Siriwardena AN, Qureshi MZ, Dyas JV, Middleton H, Orner R. Magic bullets for insomnia? Patients’ use and experiences of newer (Z drugs) versus older (benzodiazepine) hypnotics for sleep problems in primary care. Br J Gen Pract 2008; 58: 417–422. 22.- López F, Fernández O, Maraque MA, Fernández L. Abordaje terapéutico del insomnio. Semergen. 2012;38(4):233-240. 23.- Buysse D. Insomnia. JAMA. 2013; 309(7): 706-716. 24.- Morin Charles M., Benca Ruth. Chronic insomnia. Seminar. Lancet 2012; 379:1129–41. 25.- Durand –Arias So, Rojas-Avila Cynthia, Jimenez-Genchi Alejandro. Evaluación clínica de los síntomas relacionados con el dormir. Psiquis. (Mexico), 2011; 20 (1):17-22 26.- M. Singh, CL Drake. Insomnio comorbido con condiciones medicas. Assessment, Methodology, Training, and Policies of Sleep. Encyclopedia of Sleep.2013:1;236-238.

Referencias

27.- Contreras A. Sueño a lo largo de la vida y sus implicaciones en salud. Rev. Med. Clin. CONDES. 2013; 24(3) 341-349.

1.- American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. 5.a ed. Washington: American Psychiatric Association; 2013.

28.- Aguirre-Navarrete R. Bases anatómicas y fisiológicas del sueño. Rev. Ecuat. Neurol. 2007;15 (2).

2.- State of the Sciencie Conference Statetment NIH. On manifestations and management of chronic insomnia in adults. NIH Consens State Sci Statements. 2005; 22:1-30. 3.- Morin Charles M., Denise C. Jarrin. Epidemiology of Insomnia Prevalence, Course, Risk Factors, and Public Health Burden. Sleep Med Clin. 2013; 8:281–297 4.- Contreras A. Insomnio: generalidades y alternativas terapéuticas de última generación. Rev. Med. Clin. CONDES. 2013; 24(3) 433-441. 5.- Fernández O, López F, Villarín A, Tena J, Morales M, Rodriguez C. Tratamiento del insomnio. Boletin Farmacoterapeutico de Castilla La Mancha. 2010; 11(1) 6.- Ka-Fai C, Wing-Fai Y, Fiona Yan-Yee H, Kam-Ping Y, Yee-Man Y, Chi-Wa K. Cross-cultural and comparative epidemiology of insomnia: the Diagnostic and Statistical Manual (DSM), International Classification of Diseases (ICD) and International Classification of Sleep Disorders (ICSD). Sleep Medicine 16 (2015) 477–482 7.- Ohayon M. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev 2002;6:97–111. 8.- Menezes AM, Perez-Padilla R, Jardim JR, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin Americancities (the PLATINO study): a prevalence study. Lancet. 2005;366:1875-1881. 9.- Kryger, M. History of sleep medicine and physiology. In: Kruger M, Avidan A. Berry R. Atlas of Clinical Sleep Medicine: Expert Consult-Online. 2 ed. Elsevier Health Sciences; 2013. p. 8-19 10.- Mosby’s medical, nursing, and allied health dictionary. 9th ed. St. Louis: Mosby; 2011. Hipnótico; p. 706.

29.- Wickboldt AT, Bowca AF, Kaye AI, Kaye AM, Rivera F, Kaye AD. Sleep physiology, abnormal states and therapeutic interventions. The Ochsner Journal . 2012; 12(2): 122-134. 30.- Colten H, Altevogt B (2006) Sleep Disorders and Sleep Deprivation: An Unmet Public Health Problem. Institute of Medicine (US) Committee on Sleep Medicine and Research. Washington (DC): National Academies Press (US). 31.- American Academy of Sleep Medicine. The AASM manual 2007 for the scoring of sleep and associated events rules, terminology and technical specifications. Westchester, IL. American Academy of Sleep Medicine; 2007 32.- Ocampo-Garcés A, Castro J, Espinoza D. Mecanismos neuronales en el control del dormir. Rev Hosp Clin Univ Chile. 2012; 23: 5-12. 33.- Talero-Gutiérrez C, Durán-Torres F, Pérez I. Sueño: características generales. Patrones fisiológicos y fisiopatológicos en la adolescencia. Rev Cienc Salud. 2013;11(3):333-48 34.- Reynolds C, Taska L, Sewitch D, Restifo K, Coble P, Kupfer D. Persistent psychophysiologic insomnia: Preliminary research diagnostic criteria and EEG sleep data. Am J Psychiurry. 1984; 141(6):804-805. 35.- Hudson J, Pope H, Sullivan L, Waternaux C, Keck P, Broughton R. Good Sleep, ad Sleep: A Meta-Analysis of Polysomnographic Measures in Insomnia, Depression, and Narcolepsy. BIOL PSYCHIATRY. 1992;32:958-975. 36.- Hoffmann R, Paterok B, Müller T, Becker-Carus C. Patients of an ambulatory sleep center--critical variables of insomniacs. Wien Med Wochenschr. 1995;145(17-18):478-80.

11.- Barros J. Tranquilizantes benzodiazepínicos: ¿instrumento de cura o de medicalización?. AIS-Bol. 1999; 14(16): 33-37

37.- Rius R, Gironella D. Tratamiento Farmacológico del Insomnio. Butlletí d’informació terapèutica del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. 2009; 21(2): 7-12.

12.- Sourkes TL. Early clinical neurochemistry of CNS-active drugs. Chloral hydrate. Mol Chem Neurophath 1992;17:21-30.

38.- Tariq S. Pulisetty S. Pharmacotherapy for insomnia. Clin Geriartr med. 2008; 24: 93-105.

13.- Balme R. Early medicinal uses of bromides. J R Coll Phys 1976;10:205-8.

39.- Sanger D. The Pharmacology and Mechanisms of Action of New Generation, Non-Benzodiazepine Hypnotic Agents. CNS Drugs. 2004; 18 (1): 9–15.

14.- Willis G, Arendt E. Relative efficacy of sodium amytal, chloral hydrate and dichloralphenazone. Canad. M. A. J. 1954;71:126-128. 15.- Campo M, Albiñama M, Ferrari J, Herreros A. Utilización del hidrato de cloral en pediatría. Usos clínicos, preparaciones calénicas y experiencia en un hospital. Farm Hosp. 1999; 23(3):170-175. 16.- Sierra JC, Martín J, Poveda J. Efectos de una dosis de diazepam sobre el estado emocional en una muestra no clínica. Psicología y Salud. 2003; 13(1):103-110. 17.- Doghramji PP. Trends in the pharmacological management of insomnia. J Clin Psychiatry. 2006;67( 13):5-8

40.- Diaz MA, Pareja J. Tratamiento del insomnio. Inf Ter Sist Nac Salud. 2008; 32(4): 116-122. 41.- Gunja N. The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs. J. Med. Toxicol. 2013; 9(2):155-162. 42.- Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER (2004) Residual effects of sleep medication on driving ability. Sleep Med Rev 8(4)309–325. 43.- Preskorn SH. A way of conceptualizing benzodiazepins to guide. Journal of Psychiatric Practice. 2015; 21(6):436-441.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Finalmente, la selección de un hipnótico dependerá de los distintos factores implicados en la terapéutica, ya sean los propios del fármaco o los del paciente, es decir, se puede afirmar que existe un hipnótico ideal para cada insomne, que según su sintomatología (latencia de sueño aumentada, despertares nocturnos frecuentes, somnolencia diurna excesiva, etc) y las características farmacocinéticas del hipnótico (tiempo de acción, vida media, efectos adversos, etc.), abre el camino para la indicación de una terapéutica farmacológica personalizada, recordando acompañarla con las medidas no farmacológicas.

18.- Ebert B, Wafford KA, Deacon S. Treating insomnia: current and investigational parmacological approaches. Pharmaco Ther. 2006;112(3):612-629.

AVFT

sarrollo resultan prometedores, ya sea por su acción sobre distintos circuitos neurales o por su mayor especificidad a determinados receptores (disminuyendo el abanico de efectos secundarios), por lo que es necesario el diseño de ensayos clínicos a mayor escala que comparen su eficacia con los hipnóticos de referencia actual.

44.- Cano J, Garcìa J. Insomnio: enfoque diagnòstico y terapéutico. IATREIA. 2005;18(1): 60-70.

melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s disease. Sleep 2003;26(7)893– 901.

45.- Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ. 2000;162(2):225–33.

67.- Escobar F, Echeverry J, Lorenzana P. Tratamiento farmacológico del insomnio 2ª parte. Rev Fac Med UN Col. 2001; 49(3): 147-154.

46.- Grupo de Trabajo de la Guía de Práctica Clínica para el Manejode Pacientes con Insomnio en Atención Primaria. Guía de Prác-tica Clínica para el Manejo de Pacientes con Insomnio enAtención Primaria. Plan de Calidad para el Sistema Nacionalde Salud del Ministerio de Sanidad y Política Social. Unidadde Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Agencia Laín Entralgo.Comunidad de Madrid. Ed. Ministerio de Ciencia e Innovación,Ciempozuelos (Madrid) 2009. Guías de Práctica Clínica en el SNS:UETS N.◦2007/5-1.

68.- Ioachimescu O, El-Solh A. Pharmacotherapy of insomnia. Expert Opin. Pharmacother. 2012; 13(9):1243-1260¨.

47.- Rienmann D, Perliz M. The treatments of chronic insomnia: A review of benzodiazepine receptor agonists and psychological and behavioral therapies. Sleep Medicine Reviews. 2009; 13: 205–214 48.- Peng T, Patchett N, Bernard S. Takotsubo Cardiomyopathy and Catatonia in the Setting of Benzodiazepine Withdrawal. Case Reports in Cardiology. Volume 2016, Article ID 8153487, 3 pages. dx.doi.org/10.1155/2016/8153487. 49.- Hausken A, Furu K, Skurtveit S, Engeland A, Bramness J. Starting insomnia treatment: the use of benzodiazepines versus z-hypnotics. A prescription database study of predictors. Eur J Clin Pharmacol (2009) 65:295–301.

70.- Pandi-Perumal S, Warren D, Verster J, Srinivasan V, Brown G, Cardinali D et al. Pharmacotherapy of Insomnia with Ramelteon: Safety, Efficacy and Clinical Applications. Journal of Central Nervous System Disease 2011;3:51–65. 71.- Demyttenaere K. Agomelatine a narrative review. Eur Neuropsychopharmacol. 2011;21(4) S703-9. 72.- Leproult R, Van Onderbergen A, L’Hermite-Baleriaux M, et al. Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body temperatura following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol 2005;63:298-304. 73.- Zisapel N. Drugs for insomnia. Expert Opin. Emerging Drugs [Early Online]. DOI: 10.1517/14728214.2012.690735.

50.- Quera-Salva M, McCann C, Boudet J, Frisk M, Borderies P, Meyer P. Effects of zolpidem on sleep architecture, night time ventilation, daytime vigilance and performance in heavy snorers. Br J clin Pharmac 1994; 37: 539-543.

74.- Santos MS, Ferreira F, Cunha AP, et al. Synaptosomal GABA release as influenced by valerian root extract-involvement of the GABA carrier. Arch Int Pharmacodyn Ther 1994;327:220–31.

51.- Cirignotta F, Mondini S, Zucconi M, Gerardi R, Farolfi A, Lugaresi E. Zolpidempolysomnographic study of the effect of a new hypnotic drug in sleep apnea syndrome. Pharmac Biochem Behav 1988; 29: 807-809.

75.- Dietz BM, Mahady GB, Pauli GF, et al. Valerian extract and valerenic acid are partial agonist of the 5 HT [5a] receptors in vitro. Brain Res 2005;138:191–7.

52. Mahoney JE,WebbMJ,Gray SL. Zolpidem prescribing and adverse drug reactions in hospitalized general medicine patients at a Veterans Affairs hospital. Am J Geriatr Pharmacother 2004; 2(1): 66-74. 53.- Hoffmann F. Benefits and risks of benzodiazepines and Z-drugs: comparison of perceptions of GPs and community pharmacists in Germany. GMS Ger Med Sci. 2013;11:Doc10. DOI: 10.3205/000178, URN: urn:nbn:de:0183-0001780. 54.- Kripke DF.Greater incidence of depression with hypnotic use than with placebo. BMC Psychiatry 2007; 7: 42.

69.- Liu J, Wang L. Ramelteon in the treatment of chronic insomnia: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012; 66(9): 867–873.

76.- Schumacher B, Scholle S, Holzl J, et al. Lignans isolated from valerian: identification and characterization of a new olivil derivative with partial agonistic activity at A [1] adenosine receptors. J Nat Prod 2002;65:1479–85. 77.- Fernández M, Masa R, Palacios L, Sancho P, Calbó C, Flores G. Effectiveness of Valerian on insomnia: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine. 2010; 11: 505–511. 78.- Leach M, Page A. Herbal medicine for insomnia: A systematic review and metaanalysis. Sleep Medicine Reviews. 2015; 24: 1-12.

55.- Qaseem A, Kansagara D, Forciea M, Cooke M, Denberg T. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016;165(2):1-9. doi:10.7326/ M15-2175.

79.- Horoszok L, Baleeiro T, D’Aniello F, Gropper S, Santos B, Guglietta A et al. A single-dose, randomized, double-blind, double dummy, placebo and positivecontrolled, five-way cross-over study to assess the pharmacodynamic effects of lorediplon in a phase advance model of insomnia in healthy Caucasian adult male subjects. Hum. Psychopharmacol Clin Exp. 2014; 29: 266–273.

56.- Pompeia S, Lucchesi LM, Bueno OF, et al. Zolpidem and memory: a study using the process-dissociation procedure. Psychopharmacology (Berl). 2004; 174(3): 327–333.

80.- Walsh J, Thacker S, Knowles L, Tasker T, Hunneyball I. The partial positive allosteric GABAA receptor modulator EVT 201 is efficacious and safe in the treatment of adult primary insomnia patients. Sleep Medicine. 2009; 10: 859–864.

57.- Goa KL, Heel RC (1986) Zopiclone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs 32:48–65.

81.- Walsh J, Salkeld L, Knowles L, Tasker T, Hunneyball I. Treatment of elderly primary insomnia patients with EVT 201 improves sleep initiation, sleep maintenance, and daytime sleepiness. Sleep Medicine. 2010;11:23–30.

58.- Gursky J, Krahn L. The Effects of Antidepressants on Sleep: A Review. Harvard Rev Psychiatry. 2000; 8(6): 298-306.

82.- Sukys L, dos Santos W, Tufik S, Poyares D. Novos sedativos hipnóticos. Revista Brasileira de Psiquiatria. 2010;32(3): 288-293.

59.- Holshoe J. Antidepressants and Sleep: A Review. Perspectives in Psychiatric Care 2009; 45(3): 191-197.

83.- Hoever P, Hay J, Rad M, Cavallaro M, Van Gerven J, Dingemanse J. Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Single-Dose Almorexant, an Orexin Receptor Antagonist, in Healthy Elderly Subjects. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(3): 363-370 .

60.- Winokur A, Gary K, Rodner S, Rae-Red C, Fernando A, Szuba M. Depression, Sleep Physiology, and Antidepressant Drugs. Depression and Anxiety. 2001; 14:19–28. 61.- McCall C, McCall W. What Is the Role of Sedating Antidepressants, Antipsychotics, and Anticonvulsants in the Management of Insomnia?. Curr Psychiatry Rep. 2012; 14:494–502. 62.- Hirai K, Kita M, Ohta H, et al. Ramelteon (TAK-375) accelerates reentrainment of circadian rhythm after a phase advance of the light-dark cycle in rats. J Biol Rhythms 2005;2027-37. 63.- Zhdanova IV,WurtmanRJ, ReganMM, et al.Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin EndocrinolMetab 2001;86(10)4727–30. 64.- Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005;941-50 65.- Montes LGA, Ontiveros Uribe MP, Cortes Sotres J. Treatment of primary insomnia with melatonin a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Psychiatry Neurosci 2003;286 66.- Singer C, Tractenberg RE, Kaye J, et al.Amulticenter, placebo-controlled trial of

84.- Neubauer D. Almorexant, a dual orexin receptor antagonist for the treatment of insomnia. Curr Opin Investig Drugs. 2010 Jan;11(1):101-10. 85.- Connor K, Mahoney E, Jackson S, Hutzelmann J, Zhao X, Jia N et al. A Phase II Dose-Ranging Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Orexin Receptor Antagonist Filorexant (MK-6096) in Patients with Primary Insomnia. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2016; 1–10. 86.- Zisapel N. Current Phase II investigational therapies for insomnia. Expert Opin. Investig. Drugs. 2014; 24(4): 1-11. 87.- Ma Y, Dong M, Mita C, Sun S, Peng CK, Yang A. Publication analysis on insomnia: how much has been done in the past two decades?. Sleep Medicine. 2015;16:820–826. 88.- Nissen C, Frase L, Hajak G, Wetter TC. Hypnotika – Stand der Forschung. Nervenarzt. 2014; 85(1):67–76. 89.- Lie J, Tu K, Shen D, Wong B. Pharmacological Treatment of Insomnia. P&T. 2015; 40 (11):759-771.

107.- Ruigt GS, Kemp B, Groenhout CM, Kamphuisen HA. Effect of the antidepressant Org 3770 on human sleep. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38:551-4.

92.- Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ. 2005;331:1169-73.

108.- Elie R, Ruther E, Farr I, Emilien G, Salinas E. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. Zaleplon Clinical Study Group. J Clin Psychiatry 1999;60(8):536–44.

93.- Krystal AD. A compendium of placebo-controlled trials of the risks/benefits of pharmacological treatments for insomnia: The empirical basis for U.S. clinical practice. Sleep Medicine Reviews. 2009;13: 265–274.

109.- Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Erman M, William Erwin C, Schweitzer PK, et al. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia. Sleep Med 2000;1(1):41–9.

94.- Stremler R, Hodnett E, Lee K, et al. A behavioral-educational intervention to promote maternal and infant sleep: a pilot randomized, controlled trial. Sleep 2006;29:1609-15.

110. Perlis ML, McCall WV, Krystal AD, Walsh JK. Long-term, non-nightly administration of zolpidem in the treatment of patients with primary insomnia. J Clin Psychiatry 2004;65(8):1128–37.

95.- Okun M, Ebert R, Saini B. A review of sleep-promoting medications used in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2015; 428-441.

111.- Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 1994;55(5):192–9.

96.- Wikner BN, Kallen B. Are hypnotic benzodiazepine receptor agonists teratogenic in humans? J Clin Psychopharmacol 2011;31:356-9. 97.- Eros E, Czeizel AE, Rockenbauer M, Sorensen HT, Olsen J. A populationbased case-control teratologic study of nitrazepam, medazepam, tofisopam, alprazolum and clonazepamtreatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;101147-54. 98.- Reis M, Kallen B. Combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and sedativehypnotics during pregnancy risk of relatively severe congenital malformations or cardiac defects a register study. BMJ Open 2013;3.

112.- Walsh JK, Roth T, Randazzo A, Erman M, Jamieson A, Scharf M, et al. Eight weeks of non-nightly use of zolpidem for primary insomnia. Sleep 2000;23(8):1087–96. 113.- Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;331:1169-73. 114.- Scharf M, Erman M, Rosenberg R, et al. A 2-week efficacy and safety study of eszopiclone in elderly patients with primary insomnia. Sleep 2005;28(6): 720–7.

99.- Gilboa SM, Strickland MJ, Olshan AF, Werler MM, Correa A. Use of antihistamine medications during early pregnancy and isolated major malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85137-50.

115.- Morin CM, Colecchi C, Stone J, Sood R, Brink D. Behavioral and pharmacological therapies for late-life insomnia: a randomized controlled trial. JAMA 1999;281(11):991–9.

100.- Gámez M, Irala C. Selección de benzodiazepinas. Bases para su utilización en el hospital. Farm Hosp 1996; 21 (2): 117-122.

116.- Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic, effectively treats insomnia in elderly patients without causing rebound effects. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 1999;1(4):114–20.

101.- Adán MA, Acín MT, Díaz J, Alejandre G, Pérez J. ¿Cómo utilizamos los hipnóticos en atención primaria?. Semergen. 2010;36(7):372–376. 102.- Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena N. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ 2012;345:e8343 103.- Fabre Jr LF, Brachfeld J, Meyer LR, Slowe IA, Calvo R, Metzler C. Multiclinic double-blind comparison of triazolam (Halcion) and placebo administered for 14 consecutive nights in outpatients with insomnia. J Clin Psychiatry 1978;39(8)679–82. 104.- Scharf MB, Sachais BA. Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients. J Clin Psychiatry. 1990;51 (suppl):7-13. 105.- Ware JC, Pittard JT. Increased Deep sleep after trazodone use: a dobleblind placebo-controlled study in healthy Young adults. J Clin Psychiatry. 1990;51(cuppl):18-22.

117.- Hedner J, Yaeche R, Emilien G, Farr I, Salinas E. Zaleplon shortens subjective sleep latency and improves subjective sleep quality in elderly patients with insomnia. The Zaleplon Clinical Investigator Study Group. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15(8):704–12. 118.- Roth T, Seiden D, Wang-Weigand S, Zhang J. A 2-night, 3-period, crossover study of ramelteon’s efficacy and safety in older adults with chronic insomnia. Curr Med Res Opin 2007;23(5):1005–14. 119.- Dundar Y, Boland A, Strobl J, Dodd S, Haycox A, Bagust A, et al. Newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2004;8(24). 120.- Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M et al. The Efficacy and Safety of Drug Treatments for Chronic Insomnia in Adults: A Metaanalysis of RCTs. Society of General Internal Medicine 2007;22:1335–1350.

Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción Reg Registrada en los siguientes índices y bases de datos:

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

91.- Meltzer L, Mindell J. Systematic Review and Meta-Analysis of Behavioral Interventions for Pediatric Insomnia. Journal of Pediatric Psychology. 2014; 39(8):932–948.

106.- Winokur A, Sateia MJ, Hayes JB, Bayles-Dazet W, MacDonald MM. Effects of mirtazapine on sleep architecture in patients with major depression: a pilot study. Biol Psychiatry. 1998; 43(8):106-7.

AVFT

90.- Nunes ML, Bruni O. Insomnia in childhood and adolescence: clinical aspects, diagnosis, and therapeuticapproach. J Pediatr (Rio J). 2015;91:S26-35.

Factor de necrosis tumoral

como marcador inflamatorio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Tumor necrosis factor as an inflammatory marker in patients with chronic obstructive pulmonary disease

Carlos Silva Paredes, MD1, Luis Miguel Bello, MD2, Valmore Bermúdez, MD, MgSc, MPH, PhD3,4 1 Médico Internista – Neumonólogo y Tisiólogo. -Adjunto del Servicio de Neumonología y Tisiología del Hospital Central “Dr. Urquinaona”. -Profesor Agregado de LUZ, Facultad de Medicina, Cátedra de Fisiología Humana. 2 Médico Cirujano – Residente del Tercer año del postgrado de Medicina Interna del Hospital Central “Dr. Urquinaona”. 3 Universidad del Zulia, Facultad de Medicina. Centro de Investigaciones Endocrino- Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. 4 Universidad Simón Bolívar, Sede Cúcuta - Colombia. Grupo de Investigación de Altos Estudios de Frontera (ALEF).

Resumen

Abstract

La EPOC es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente a los bronquios menores de 2 mm de diámetro. Esta inflamación es un mecanismo activo y progresivo con picos de aumento durante las exacerbaciones, y su desactivación se dificulta a medida que la enfermedad progresa y se establece el daño estructural. La respuesta inflamatoria se caracteriza por un incremento de los valores de mediadores inflamatorios circulantes en sangre como la PCR (Proteína C Reactiva), fibrinógeno, leucocitos, FNT (Factor de Necrosis Tumoral) e Interleukinas 6 y 8. El factor de necrosis tumoral (TNF) es un regulador proinflamatorio central del sistema inmune, y son producidos principalmente por macrófagos activados. El TNFα desempeña un papel importante en muchas enfermedades inflamatorias del pulmón, siendo las más importantes la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma, la lesión pulmonar aguda y el síndrome de dificultad respiratoria aguda severa (SDRA).

COPD is a chronic inflammatory disease that mainly affects bronchi less than 2 mm in diameter. This inflammation is an active and progressive mechanism with peaks of increase during exacerbations, and its deactivation becomes difficult as the disease progresses and structural damage is established. The inflammatory response is characterized by an increase in blood circulating inflammatory mediators such as CRP, fibrinogen, leukocytes, TNF (Tumor Necrosis Factor), and Interleukins 6 and 8. Tumor necrosis factor (TNF) is a central proinflammatory regulator of the immune system, and is produced primarily by activated macrophages. TNFα plays an important role in many inflammatory lung diseases, the most important of which are chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, acute lung injury and severe acute respiratory distress syndrome (ARDS).

Palabras claves: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, factor de necrosis tumoral, inflamación, cigarrillo, mediadores inflamatorios.

Keywords: Chronic obstructive pulmonary disease, tumor necrosis factor, inflammation, cigarette, Inflammatory mediators EPOC.

Esta enfermedad es considerada como una causa importante de mayor morbilidad y mortalidad a nivel mundial ocasionando un alto impacto socioeconómico, constituyendo un problema de salud pública de primer orden5. La EPOC es actualmente considerada como la cuarta causa de muerte en el mundo, y se prevé que pueda ser la tercera causa de muerte para el 2030, en ausencia de intervenciones que disminuyan los riesgos, especialmente el fumar cigarrillos, exposición a productos de combustión de biomasas y la contaminación ambiental6. Según la Organización Mundial de la Salud, se estimó que en el 2015, alrededor de 3 millones de muertes fueron causadas por la EPOC, lo que representó el 5 % de muertes totales a nivel mundial ocurridas en ese año2. PATOGENIA DEL TABACO Y PRODUCTOS DE LA COMBUSTIÓN DE BIOMASA A LA INFLAMACIÓN La EPOC es una enfermedad inflamatoria que afecta a las vía aéreas, los alvéolos y la circulación pulmonar, siendo los bronquios menores de 2 mm de diámetro y las estructuras de colágeno de los pulmones los sitios más afectados7. La inflamación crónica ocasiona engrosamiento de la pared bronquial con disminución del calibre, destrucción de los alvéolos con agrandamiento de los espacios aéreos y pérdida de los anclajes bronquiales. Desde el punto de vista funcional provoca obstrucción al flujo de aire, colapso espiratorio del árbol bronquial y pérdida del retroceso elástico5. La inflamación es un mecanismo activo y progresivo con picos de aumento durante las exacerbaciones. La desactivación de esta cascada inflamatoria se dificulta a medida que la enfermedad progresa y se establece el daño estructural8. Tabaco El humo de cigarrillo contiene un conjunto de compuestos químicos que incluyen altas concentraciones de oxidantes y

El humo de cigarrillo conduce al desarrollo de la EPOC por múltiples, complejos y en buena parte, desconocidos mecanismos. Con el humo de cigarrillo se desencadena una cascada de eventos en la que se tienen identificados: daño oxidativo, respuesta inflamatoria con liberación de mediadores como citocinas inflamatorias, proteasas y de apoptosis, que conducen a un daño pulmonar10. Productos de la combustión de Biomasa Se ha demostrado que la inhalación de humo de biomasa causa infiltración de neutrófilos, expresión de genes para metaloproteinasas e incremento de su actividad, desactivación del surfactante pulmonar, disfunción fagocítica de los macrófagos, alteración de la actividad mucociliar y reducción de la eliminación de bacterias3. Estrés oxidativo Un componente clave en la patogenia de la EPOC es el estrés oxidativo. Éste surge del aumento en las concentraciones de moléculas oxidantes tales como radicales libres de oxígeno, en relación con los antioxidantes (moléculas que se encargan de eliminar a los radicales). El incremento de radicales libres de oxígeno se debe por la presencia de macrófagos y neutrófilos que poseen la capacidad de liberar estos radicales y moléculas oxidativas11. Los radicales libres de oxígeno no sólo afectan al aparato respiratorio, sino que tiene consecuencias en distintos órganos, por lo que esta enfermedad tiene un comportamiento de naturaleza sistémica11. Entre las moléculas oxidantes más dañinas se encuentran los radicales libres derivados del oxígeno, que incluyen al superóxido, peróxido de hidrógeno y el hidroxilo12. Células y Mediadores inflamatorios En la EPOC, la respuesta inflamatoria se caracteriza por un aumento del infiltrado celular compuesto por neutrófilos, macrófagos y linfocitos T, y un aumento de citocinas proinflamatorias9. En esta enfermedad hay un incremento de los valores de mediadores inflamatorios circulantes en sangre como la PCR (Proteína C Reactiva), fibrinógeno, leucocitos, TNF (Factor de Necrosis Tumoral) e Interleukinas 6 y 813. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL Desde hace unos 30 años, se identificó una citocina soluble denominada factor de necrosis tumoral (TNF) que se produce tras la activación por el sistema inmunológico; esta capaz de ejercer una citotoxicidad significativa en muchas líneas celulares tumorales y causar necrosis tumoral en ciertos sistemas de modelos animales. En 1984, se clonó el ADNc del TNF, se realizó la homología estructural y funcional con la linfotoxina (LT) alfa, y varios años más tarde, se identificaron

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

A pesar que el hábito tabáquico es la primera causa y el más importante factor de riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la presencia de EPOC en no fumadores, hace recordar de otros factores de riesgo relacionados con esta enfermedad3, tales como el hábito tabáquico pasivo, la exposición ocupacional a polvo, gases nocivos y vapores, la contaminación del aire del medio ambiente, predisposición genética, daño de la vía aérea debido a la exposición de cigarrillo en la etapa prenatal o infecciones durante la infancia4.

de radicales libres, y a pesar de existir en el organismo un gran sistema antioxidante, el humo del tabaco altera el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes conduciendo al Estrés oxidativo9.

AVFT

Definición y prevalencia La enfermedad pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por la persistencia de síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo. Esta enfermedad es debida a la presencia de anormalidades en la vía aérea y/o en los alvéolos1. La EPOC no es curable, pero los síntomas se pueden aliviar con tratamiento, proporcionando calidad de vida y disminuyendo el riesgo de muerte2.

dos receptores de membrana, cada uno capaz de unirse a ambas citoquinas. Posteriormente, se reconoció que el TNF es el miembro prototipo de una gran familia de citoquinas, la familia de ligandos de TNF14. El TNF se produce principalmente como una proteína transmembrana de tipo II dispuesta en homotrímeros estables. A partir de esta forma integrada a membrana, la citoquina homotrimérica soluble (sTNF) se libera a través de la escisión proteolítica por la metaloproteasa TNF alfa14,15. El factor de necrosis tumoral (TNF) es un regulador proinflamatorio central del sistema inmune. El TNF es un importante modulador de la función celular y participa de manera crítica en la homeostasis inmunológica, la carcinogénesis y el desarrollo de células madre. Esta citocina también está asociada con la fisiopatología de varias enfermedades agudas y crónicas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, fibróticas y autoinmunes14. El factor de necrosis tumoral es producido significativamente por células B y T, sin embargo es primordialmente producido por monocitos/ macrófagos, siendo los macrófagos activados la principal fuente celular. La cantidad de citocina producida depende del estado de activación de la célula y del tipo de estímulo que la induce16. El TNF es causante de una gran variedad de respuestas celulares y orgánicas incluyendo fiebre, choque, daño tisular, necrosis tumoral, anorexia, inducción de otras citocinas y moléculas inmunorreguladoras, proliferación y diferenciación celular, así como apoptosis17.

Esta citocina genera una gran variedad de respuestas. Esto probablemente sea debido a la amplia distribución de los receptores de la citocina en diferentes tipos celulares. El gen del TNF se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, formando parte del complejo principal de histocompatibilidad16. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA El TNFα desempeña un papel importante en muchas enfermedades inflamatorias del pulmón. Las enfermedades pulmonares más importantes afectadas por el TNF-α incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma, la lesión pulmonar aguda y el síndrome de dificultad respiratoria aguda severa (SDRA). Las diversas funciones del TNFα dependen significativamente de la duración y cantidad de la expresión del TNFα18.

Se han encontrado concentraciones incrementadas de TNF-α en esputo inducido, líquido de lavado broncoalveolar y biopsias bronquiales de pacientes con EPOC en comparación con fumadores sanos. El TNF está involucrado en fase temprana de la broncoconstricción20. El comportamiento inflamatorio en la EPOC ocasiona efectos sistémicos que contribuyen a limitar la capacidad al ejercicio de estos pacientes, favorecen el deterioro de su estado de salud y su presencia se traduce en un peor pronostico21. Se ha asociado que el TNF forma parte de la fisiopatología de la pérdida de peso en pacientes con EPOC. Otro efecto sistémico es la disfunción muscular esquelética. Este es un trastorno relativamente frecuente cuyo mecanismo aún no es bien conocido, posiblemente el más conocido es el TNF- alfa, ya que se ha descrito su efecto directo en la diferenciación celular del músculo esquelético, disminución en el contenido total de proteínas y pérdida en el contenido de cadenas pesadas de miosina21. La inflamación sistémica asociada con EPOC, puede contribuir al desarrollo de otras enfermedades que incluyen: enfermedades cardiovasculares, cáncer pulmonar, osteoporosis y diabetes22. Diez Piña, 2012, realizó un estudio en 51 pacientes (60,8% de estos fumadores) con la finalidad de demostrar que las personas fumadoras tienen valores más elevados de factor de necrosis tumoral en suero y en condensado de aire exhalado. En este estudio demostró que los fumadores tienen valores de FNT más elevados en suero, y que la cantidad de años de consumo de tabaco influye en los valores de FNT. Así mismo demostró que existe una discreta relación con respecto a la función pulmonar y los valores de FNT23. Kersul, 2011, realizó un estudio para evaluar los cambios inflamatorios y posibles mecanismos durante la exacerbación de EPOC. Este estudio se realizó en 17 pacientes con EPOC exacerbado y en fase estable y en 17 personas fumadoras y 11 controles, determinando la concentración de células inflamatorias en sangre y en esputo, oxido nítrico en aire exhalado, proteína C reactiva en plasma, y citocinas (IL 6, 8 10, 12, 1β y FNT alfa). Concluyendo que fueron observados diferentes cambios en los marcadores inflamatorios pulmonares y sistémicos, las cuales no se resolvieron completamente durante la fase estable24.

Amer, 2010, realizó un estudio en 90 personas que fueron divididos en tres grupos, un primer grupo control, un segunEn modelos animales se ha demostrado que la sobreexpre- do grupo representado por pacientes con EPOC y un tercer sión de TNFα induce cambios patológicos similares al enfi- grupo con pacientes con EPOC y complicaciones cardiovassema y fibrosis pulmonar. Por ejemplo, en los ratones, la am- culares, a quienes se les midió los niveles séricos de FNT, pliación del espacio aéreo, pérdida de espacios aéreos pe- PCR e IL 1β, como también se le realizó pruebas de funqueños, aumento del colágeno, septos pleurales espesados cionalismo pulmonar y ecocardiograma. En este estudio se y aumento del volumen de la cavidad torácica y pulmonar concluyó que los casos complicados de EPOC tienen niveles son algunos de los cambios mediados por la sobreexpresión elevados de IL 1β y PCR, y que los casos más severos de de TNFα19. EPOC tienen niveles elevados de FNT y PCR25.

2.-World Health Organizatión .WHO (2016) Media Centre, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD).Disponible en 3.- López, M. Mongilardi, N. Checkley, W. (2014). Enfermedad pulmonar obstructiva crónica por exposición al humo de biomasa. Rev. Perú. Med. Exp. Salud pública vol.31.no1 4.- Postma, DS. Bush, A. Van Den Berge, M. (2015). Risk factors and early origins of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet; 385: 899-909. 5.- Guia Latinoamericana de EPOC-2014. LatinEPOC. (2014). ALAT_ COPD Guideline: an evidence- based assesment. Asociación latinoamericana del tórax, ALAT. 6.- Adeloye, D. Chua, S. Lee, CH. Basquill, C. Papana, A. Theodoratou, E. Nair, H. Gasevic, D. Sridhar, D. Campbell, H. Yee, K. Sheukh, A, Rudan, I. (2015). Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and meta-analysis. doi:10.7189/jogh.05.020415 7.- Asociación Latinoamericana del Tórax, ALAT. (2011). Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Disponible en: www.alatorax.org 8.- Scanlon, PD. Connett, J. Waller, LA. Altose, MD. Bailey, WC. Buist, AS. et al.(2000). Smoking cessation and lung function in mild –to- moderate chronic obstructive pulmonary disease. The Lung health study. Am J Respir Crit Care Med; 161:281-90 9.- Puerto-Nevado, L. Pérez-Rial, S. Girón, A. Peces-Barba, G. (2010). Papel de la inflamación en la etiopatogenia de la EPOC. Arch Bronconeumol; 46(Supl 11): 2-7. 10.- Zamarro, C. Bernabé, M. Santamaría, B. Rodríguez, J. (2011) Tabaquismo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol;47(Supl8): 3-9. 11.- Montaño, M. Cisneros, J. Pedraza, J. Becerril, C. Mendoza C. Ramos, C. (2009). Presencia de estrés oxidativo en un modelo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica inducido con exposición a humo de leña en cobayos. Rev Inst Nal Enf Resp Mex. Volumen 22- Número 4: 272-279. 12.- Sies, H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. Exp Physiol; 82: 291-295.

14.- Wajant, H. Pfizenmaier, K. Scheurich, P. (2003). Tumor necrosis factor signaling. Cell Death and Differentiation 10, 45-65. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/ 15.- Wu, H. Hymowitz, S. (2009). Structure and Function of Tumor Necrosis Factor (TNF) at the Cell Surface. Handbook of Cell Signaling. Chapter 40. Volume 1. 16.- Valencia, R. (2002). Factor de necrosis tumoral: Actividad biológica en neumopatías intersticiales. Rev Inst Nal Enf Resp Mex, Vol 15, No 1:48-53. 17.- Liu, Z. Hsu, H. Goeddel, DV. Karin, M.(1996). Dissection of TNF receptor 1 effector functions: NK activations is not linked to apoptosis while NF-KB activations cell death. Cell;87:565-576. 18.- Mukhopadhyay, S. Hoidal, J. Mukherjee, T. (2006). Role of TNF in pulmonary pathophysiology. Respiratory Research; 7:125. 19.- Huang, S. Su, Ch. Chang, SC. (1997). Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med;156:1436-1439. 20.- Keating, V. Collins, P. Scott, D. Differences in IL-8 and TNF in induced sputum from patients with COPD or asthma. Am J Respir Crti Care Med;152:1646-1652. 21.- Izquierdo, J. (2005). La EPOC. Una enfermedad con manifestaciones sistémicas. Rev Patol Respir; 8(Supl.2):232-238. 22.- Mannino, D. Thorn, D. Swensen, A. Holguin, F. (2008). Prevalence and outcomes of diabetes, hipertensión and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J; 32(4):962-9. 23.- Diez Piña, J. Fernández Aceñero, M. Llorente Alonso, M. Diaz Lobato, S. Mayoralas Alises, S. y col (2012). Factor de necrosis tumoral como marcador de inflamación precoz en fumadores sanos. Med Clin; 139:47-53. Vol.139. num 2. 24.- Kersul, Al. Iglesias, A. Rios, A. Noquera, A. Forteza, A. Serra, E. Agusti, A. Cosio, BG (2011). Molecular mecanism of inflamation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Arch Bronconeumol. Apr;47(4):176-83. 25.- Amer, MS. Wahba, HM. Ashmawi, SS. Mabrouk, RR. Sharaf Eldeen, AA. Hamza, S. (2010). Proinflammatory cytokines in Egyptian elderly with chronic obstructive pulmonary disease. Lung india. Oct;27(4):225-9.

Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción Reg Registrada en los siguientes índices y bases de datos:

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

1.- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. GOLD (2017). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Available from: http://goldcopd.org

13.- Gan, WQ. Man, SF. Senthilselvan, A. Sin, DD. (2204). Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metanalysis. Thorax: 59:574-80.

AVFT

Bibliografía

Evidencias para el uso

combinado de meloxicam – esomeprazol Evidence for the combined use of meloxicam – esomeprazole Dra. Omaira Velázquez de Campos Profesor agregado. Cátedra de Farmacología. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Escuela Luis Razetti. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Dirección de correspondencia: oma.campos@gmail.com

Resumen

Abstract

Los AINES (antiinflamatorios no esteroideos) son una clase de compuestos con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Son algunos de los medicamentos más utilizados en todos los grupos etarios y para múltiples indicaciones, fundamentalmente trastornos musculoesqueléticos y otros procesos que involucran dolor, tanto en forma aguda como en forma crónica. A pesar de su reconocida eficacia, los AINES tienen el potencial para causar reacciones adversas, especialmente relacionadas con el sistema digestivo (GI) y renal. Para minimizar la posibilidad de efectos adversos GI con el uso de los AINES, se ha sugerido la utilización concomitante de fármacos protectores de la mucosa gástrica. Entre dichos fármacos, los más utilizados son los inhibidores de bomba de protones (IBP). Recientemente se ha preconizado el uso de las llamadas Tabletas de Combinación Fija (TCF), las cuales tienen una serie de ventajas, entre ellas, el facilitar el cumplimiento de la terapia. En esta revisión se discute el uso de una TCF para esomeprazol y meloxicam.

The nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) are a class of compounds with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties. They are some of the most used drugs in all age groups and for multiple indications, mainly musculoskeletal disorders and other painful processes in both acute form as in chronic form. In spite of its recognized effectiveness, NSAIDS have the potential to cause adverse reactions, especially related to the digestive system (GI) and kidney. To minimize the possibility of adverse GI effects with the use of NSAIDS, has suggested the concomitant use of drugs protectors of the gastric mucosa. Among these drugs, the most used are the proton pump inhibitors (PPI). Recently it has advocated the use of the fixed combination tablets (TCF), which have a number of advantages, including improved compliance with the therapy. In this review, we discuss the use of a TCF for esomeprazole and meloxicam.

Palabras clave: Meloxicam. Esomeprazol. Tabletas de combinación fija.

Key words: Meloxicam, esomeprazole, fixed combination tablets

Las acciones de los AINES se explican fundamentalmente por la inhibición de la ciclooxigenasa (COX), enzima encargada de la producción de prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico1-4. A comienzos de 1990 se identificaron dos isoenzimas COX, denominadas COX-1 y COX2. Estudios posteriores mostraron que COX-1 es constitutiva y cataliza la producción de prostaglandinas involucradas en la protección de la mucosa GI y otras actividades fisiológicas (agregación plaquetaria, neurotransmisión, proliferación y diferenciación celular entre otras funciones), mientras COX2, que es fundamentalmente inducible, es responsable de la producción de prostaglandinas que median la inflamación, dolor y fiebre. Algunos autores han postulado, de manera simplista, que las acciones terapéuticas de los AINES se relacionan con la inhibición COX-2, mientras que las reacciones adversas tienen que ver fundamentalmente con la inhibición de la COX-1 1-5. Hoy se conoce también que COX-2 es una enzima constitutiva en el SNC, riñones, folículos ováricos y testículos, donde regula funciones fisiológicas importantes. En los síndromes de activación plaquetaria, COX-2 parece incrementar la producción de prostaciclina (PGI2), un mediador vasodilatador y antiagregante, opuesto a los efectos del tromboxano A2. La utilización fundamental de los AINES en general es en el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos. En estos

A nivel gástrico la prostaglandina E2 constituye uno de los factores de protección de la mucosa8 ante la agresión representada por el ácido gástrico y la bilis, factores determinantes en la producción de la úlcera péptica. La ingesta de AINES constituye uno de los principales desencadenantes de la úlcera péptica. Además de la úlcera, la ingesta de AINES se asocia con altísima frecuencia con manifestaciones de dispepsia e intolerancia gástrica, lo que obliga a muchos pacientes a abandonar la terapia, disminuyendo así la efectividad de estos agentes en los procesos inflamatorios para los cuales están indicados. Los AINES pueden estar relacionados con efectos gastrolesivos por dos mecanismos, un mecanismo directo y un mecanismo indirecto. El mecanismo directo depende de la acción misma de la molécula de AINE en la mucosa. Por tanto, los AINES administrados por v.o. serían los más implicados en este tipo de lesión. Pero la inhibición de las prostaglandinas se produce aun cuando los AINES sean administrados por otras vías (tópica, IV, rectal), aunque en menor magnitud1,4-6,8. Al surgir los inhibidores selectivos COX-2 (COXIBS) se pensó que, al respetar la vía de la COX-1, los efectos gastrolesivos serían inexistentes. Hoy se conoce que estos efectos no son eliminados completamente y la tasa residual de eventos es elevada en pacientes a riesgo de desarrollar complicaciones GI. Además, los COXIBS trajeron a la luz la importancia de tomar en consideración la interrelación COX-1/ COX-2 y la acción sobre el tromboxano A2 y la prostaciclina, ya que la inhibición selectiva COX-2 se vio complicada por el incremento del riesgo cardiovascular (CV), lo que llevó a la descontinuación del fármaco rofecoxib y a que el uso de este grupo de fármacos estuviera supeditado a advertencias, precauciones y contraindicaciones estrictas9-12. Meloxicam es un AINE del grupo de los oxicamos con una actividad inhibitoria preferencial (aunque no selectiva) COX2 13. Diversos estudios han confirmado la elevada afinidad

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Los AINES (antiinflamatorios no esteroideos) son compuestos caracterizados por un perfil farmacológico similar y con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Son algunos de los medicamentos más utilizados en todos los grupos etarios y para múltiples indicaciones, fundamentalmente trastornos musculoesqueléticos y otros procesos que involucran dolor, tanto en forma aguda como en forma crónica. A pesar de su reconocida eficacia, los AINES tienen el potencial para causar reacciones adversas, especialmente relacionadas con el sistema digestivo y renal. Los eventos adversos más comunes relacionados con el uso de AINES involucran al tracto gastrointestinal (GI) e incluyen un rango de alteraciones que van desde problemas funcionales con pocos o ningún síntoma (dispepsia, pirosis y malestar abdominal) hasta problemas muy severos con gran repercusión en morbilidad y mortalidad, como la úlcera péptica con hemorragia GI y perforación1-4. Para minimizar la posibilidad de efectos adversos GI con el uso de los AINES, se ha sugerido la utilización concomitante de fármacos protectores de la mucosa gástrica. Entre dichos fármacos, los más utilizados son los inhibidores de bomba de protones (IBP). Estudios han mostrado que aproximadamente 30-50% de los pacientes usuarios de AINES tienen lesiones endoscópicas, y hasta 40% tienen síntomas gastrointestinales diversos; estos síntomas no predicen el daño a la mucosa. Aproximadamente el 50% de los pacientes con síntomas no tienen lesiones mucosas; más preocupante aún, más del 50% de los usuarios con complicaciones GI serias no manifiestan síntomas de advertencia5,6.

procesos se produce una gran liberación de prostaglandinas y otros mediadores por la activación de la vía del acido araquidónico. Al inhibir las prostaglandinas, los AINES disminuyen este efecto perjudicial para el organismo. Pero como hemos mencionado, al inhibir la COX-1 también obstaculizan las funciones de protección que expresa esta enzima, fundamentalmente a nivel gástrico y a nivel renal. Los efectos secundarios de los AINES a nivel digestivo son una causa muy importante de hospitalizaciones, morbilidad y mortalidad. Los factores de riesgo que incrementan la probabilidad de una complicación gastrointestinal (GI) por AINE están bien definidos: edad mayor de 60 años, historia de úlcera péptica o complicación ulcerosa, dosis altas de AINE, uso concomitante de dos AINES, o uso de otros fármacos gastrolesivos además del AINE, como ácido acetil salicílico (AAS), anticoagulantes o esteroides. Los pacientes ancianos, además frecuentemente aquejados de osteoporosis, reciben frecuentemente bifosfonatos, conocidos por ser irritantes de la mucosa, incrementando así la posibilidad de causar lesiones digestivas7.

AVFT

Introducción

de meloxicam por COX-2, por lo que se considera un AINE COX-2 preferencial. Ha sido aprobado en más de 80 países para el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. Su perfil farmacocinético sugiere una buena biodisponibilidad con dosis una vez al día. Las concentraciones en estado estable luego de administración de 7,5 y 15 mg/d se alcanzan después de 3 a 5 días, con una vida media de eliminación de 20 horas. Meloxicam se une extensamente a proteínas séricas (99%) y es metabolizado en el hígado. La eficacia y tolerabilidad de meloxicam en el tratamiento de dolor e inflamación asociado con trastornos reumáticos y musculoesqueléticos ha sido evaluada en numerosos estudios13-17, en los que ha evidenciado ser al menos tan efectivo como los AINES no selectivos, con un perfil similar o mejor de tolerabilidad gastrointestinal, y sin los riesgos CV demostrados por los COXIBS. Creemos entonces que meloxicam puede demostrar las ventajas de los AINES no selectivos inhibidores COX-1 sin la toxicidad GI tan manifiesta de estos últimos, y también la ventaja de los COXIBS por su mejor tolerancia GI, sin la desventaja de incrementar el riesgo CV.

En el estudio MELISSA14 4.635 pacientes fueron asignados aleatoriamente, bajo condiciones de doble ciego, a recibir meloxicam 7,5 mg/ día y 4.688 fueron asignados a diclofenac 100 mg/ día; se comparó la tolerabilidad de ambas drogas durante un período de 28 días. Meloxicam se asoció con significativamente menos eventos adversos GI comparado con diclofenac (13% vs 19%, p< 0,001). En particular, meloxicam fue significativamente mejor tolerado en términos de dispepsia, nausea y vómitos, dolor abdominal y diarrea. Así mismo, menos pacientes en meloxicam requirieron hospitalización (3 pacientes en meloxicam tuvieron 5 días hospitalizados por eventos adversos GI vs 10 pacientes en diclofenac, quienes tuvieron un total de 121 días de estada hospitalaria por eventos adversos GI) y 3,02% de los pacientes en el grupo meloxicam vs 6,14% en el grupo diclofenac se retiraron del estudio debido a eventos adversos GI (p< 0,001). Ambos tratamientos redujeron el dolor a los movimientos activos de las articulaciones afectadas por osteoartritis (OA) y el dolor en reposo. En este estudio se aprecia la gran diferencia en la duración de la permanencia en el hospital motivada por eventos adversos GI relacionados con el tratamiento (5 días vs 121 días). En SELECT15, otro gran estudio aleatorio de 28 días de duración, se comparó la tolerabilidad y eficacia de meloxicam 7,5 mg/ día (n = 4.320) frente a piroxicam 20 mg/ día (n = 4.336). Los resultados fueron similares a los encontrados en MELISSA, con una menor proporción de pacientes en meloxicam experimentando eventos adversos GI (10,3 vs 15,4%, p< 0,001) o descontinuando el estudio debido a eventos adversos (3,79% vs 5,26%; p< 0,001). La reducción del dolor fue similar con ambos tratamientos. La evaluación global del médico y el paciente acerca de la condición artrítica del paciente fue similar para ambos medicamentos.

En un estudio doble ciego16 774 pacientes con OA confirmada de rodilla o cadera y en exacerbación aguda de su cuadro fueron asignados al azar y tratados con dosis diarias orales de meloxicam (3,75; 7,5 ó 15 mg/d), diclofenac (100 mg/día: 50 mg bid) o placebo. El tratamiento continuó por 12 semanas, con evaluaciones regulares de seguridad y eficacia. La incidencia de todos los eventos adversos fue menor para cada dosis de meloxicam que para diclofenac, pero mayor que para placebo. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos GI y la tasa de abandono a causa de tales eventos fue igual para meloxicam y placebo y menor que para diclofenac. Meloxicam a 7,5 y 15 mg/d y diclofenac fueron significativamente más eficaces que placebo para todos los puntos finales de evaluación. La eficacia de meloxicam fue evidente a las 2 semanas de tratamiento, mejoró al aumentar la dosis y se mantuvo hasta el final del estudio. Los autores concluyen que meloxicam es una medicación segura y efectiva para el tratamiento sintomático de OA. Los datos soportan la consideración de 7,5 a 15 mg de meloxicam una vez al día para tratar el dolor y la rigidez articular de OA, con una tolerabilidad GI similar a placebo. En un estudio realizado en Turquía17 se incluyeron 3.755 pacientes con osteoartritis bajo tratamiento con AINES. Los fármacos más utilizados para el momento de la investigación fueron diclofenac, meloxicam, naproxen, celecoxib y rofecoxib. Los inhibidores COX-2 selectivos y específicos tuvieron una incidencia significativamente menor de molestias dispépticas comparado con los AINES no selectivos, mientras que no hubo mayor diferencia en cuanto a la medición de eficacia. La eficacia y seguridad de meloxicam también ha sido evaluada en niños con artritis idiopática juvenil (AIJ)18. En este estudio se incluyeron 232 niños (2-16 años) con AIJ a recibir meloxicam en suspensión (2 dosis evaluadas: 0,125 mg/kg o 0,25 mg/kg una vez al día) o naproxen 10 mg/kg en 2 dosis diarias por 12 meses. De los 232 pacientes enrolados 225 recibieron tratamiento y 182 pacientes completaron el período de tratamiento de 12 meses. La seguridad y eficacia de meloxicam en suspensión oral fue comparable a la seguridad y eficacia de naproxen suspensión oral en el tratamiento de AIJ. La administración una vez al día de meloxicam puede representar una ventaja en el tratamiento de AIJ. Otro aspecto sumamente importante es el relativo a la intolerancia (manifestada por reacciones de tipo alérgico) demostrada a los AINES. En efecto, los pacientes con hipersensibilidad cutánea o respiratoria a la aspirina presentan reacciones cruzadas con todos los AINES19. En estudios previos se ha comprobado que los COXIBS son una alternativa eficaz en pacientes con intolerancia a antiinflamatorios no esteroideos. Pero se debe tener precaucion al utilizar COXIBS en pacientes con riesgo CV20. En la práctica clínica se hace imperativo identificar una alternativa que sea segura, efectiva y fácil de administrar. En un estudio realizado en la Unidad de Alergia del Hospital Dos de Maig, Barcelona, España21 se investigó la tolerancia al meloxicam en pacientes con intolerancia a

Además de todo lo mencionado, se está investigando el posible papel de meloxicam como cardioprotector en pacientes con síndrome coronario agudo23,24. Los autores plantean que el efecto beneficioso del meloxicam en estos pacientes posiblemente se explica por una reducción en la inflamación vascular. En estos estudios meloxicam fue bien tolerado. En un estudio piloto publicado en 2.00223 abierto, aleatorio, prospectivo, simple ciego, pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST fueron asignados al azar a recibir tratamiento con aspirina y heparina (n = 60) o aspirina, heparina y meloxicam (n = 60) durante su estada en la unidad de cuidados coronarios. Luego los pacientes recibieron aspirina o aspirina + meloxicam por 30 días. Durante la estadía en la unidad de cuidados coronarios la variable de desenlaces primarios de angina recurrente, infarto al miocardio o muerte fue significativamente menor en el grupo meloxicam (15,0% versus 38,3%, P = 0,007). La variable secundaria (procedimientos de revascularización coronaria, infarto al miocardio y muerte) también fue significativamente menor en los pacientes tratados con meloxicam (10,0% versus 26,7%, P = 0,034). A los 90 días los puntos finales primario y secundario permanecieron significativamente más bajos en el grupo meloxicam. No se observaron complicaciones asociadas con el tratamiento con meloxicam. Los autores concluyen que meloxicam, asociado con aspirina y heparina se asoció con reducciones significativas en desenlaces adversos en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación ST. El Dr. Altman, uno de los autores, postula en un estudio posterior en 2.00824 que la disminución de la inflamación en la pared vascular por acción del meloxicam pudo

Sobre la base de todos los estudios mencionados se ha demostrado que el tratamiento con meloxicam se asocia con una menor incidencia de eventos adversos GI que otros AINES usados comúnmente, siendo su efectividad comparable. Además, su buena tolerancia CV, que ha llevado a considerarlo como con potencial cardioprotector, permite ubicarlo en una posición ventajosa para el tratamiento de pacientes con múltiples riesgos, ancianos o niños. Aún en pacientes intolerantes a AINES, ha demostrado ser una excelente opción terapéutica. Sin embargo, a pesar de tener una mejor tolerabilidad GI, aún el meloxicam puede incrementar el riesgo GI de estos padecimientos en pacientes predispuestos a úlceras o cuya tolerancia digestiva sea poca. Estando así en la disyuntiva de ofrecer un tratamiento antiinflamatorio para pacientes con padecimientos agudos o crónicos pero que disminuya la toxicidad gastrointestinal, han surgido muchas aproximaciones. El uso de COXIBS como ya se mencionó no elimina completamente el riesgo de complicaciones GI, y puede incrementar el riesgo CV. El Colegio Americano de Reumatología, en una reunión de consenso cuyos resultados se publicaron en 200825 recomendó que, ante pacientes que requieren tratamiento crónico con AINES y que tengan riesgo GI elevado, se indique gastroprotección adicional al tratamiento con inhibidores COX, selectivos o no, y analiza el papel de los análogos de prostaglandina, bloqueadores H2 o los inhibidores de bomba de protones (IBP). Los agentes más útiles en este sentido serían el misoprostol o los IBP. El uso de análogos de prostaglandina (misoprostol), indicados para incrementar el efecto protector de las prostaglandinas sobre la mucosa GI ha demostrado efectividad en la disminución del riesgo de úlceras gastroduodenales, pero va acompañado de múltiples efectos secundarios (diarrea severa, dolor abdominal, teratogénesis, interrupción del embarazo). En un estudio doble ciego, cruzado, de diclofenac más misoprostol comparado con acetaminofén en pacientes con OA de la rodilla se demostró mejor efectividad de la combinación, pero acompañado de mayor número de efectos adversos que con acetaminofén26.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

En otro estudio similar22 en el Servicio de Alergia del Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España, estudiaron 38 pacientes con intolerancia a AINES desde septiembre 2004 a junio 2005. El diagnóstico de intolerancia a AINES se había hecho por provocación oral simple ciego controlada con placebo (POSCCP) con AAS. En los pacientes del estudio se llevaron a cabo POSCCP con celecoxib hasta una dosis acumulada de 400 mg y meloxicam hasta una dosis acumulada de 15 mg. Sólo se presentó una reacción de urticaria generalizada con celecoxib a la dosis de 400 mg acumulados; este paciente había tolerado previamente una dosis de 200 mg. Con respecto a meloxicam encontraron una tolerancia del 100%, incluyendo el paciente que presentó reacción al celecoxib.

llevar a la reducción de los acontecimientos aterotrombóticos. Meloxicam redujo los acontecimientos coronarios (infarto al miocardio + maniobras de revascularización miocárdica + muerte) tanto durante el período hospitalario como a los 90 días de seguimiento. Meloxicam inhibe más poderosamente la síntesis de prostaglandinas en los sitios de inflamación que en la mucosa gástrica, por lo que produce efectos adversos digestivos menos frecuentemente. Los autores consideran que hay suficiente evidencia fisiopatológica y una base clínica para continuar investigando las posibilidades terapéuticas de AINE’s que inhiben de manera preferencial COX-2 en síndromes coronarios agudos. Su uso en enfermedades coronarias crónicas es otra posibilidad a ser investigada.

AVFT

los AINES. Entre enero 2005 y febrero 2006 se expusieron 108 pacientes (64% mujeres, media de la edad: 45,81 años) intolerantes a AINES a dosis crecientes de meloxicam. Se consideró positiva la prueba (intolerancia) si aparecía urticaria, eritema y/o angioedema. Meloxicam se toleró en 103/108 de los pacientes (95,37%) y 5/108 (4,62%) presentaron una reacción adversa (urticaria). Los autores concluyen que meloxicam puede ser una buena opción para pacientes con intolerancia a AINES: es seguro y más fácil de utilizar que celecoxib o etoricoxib, los cuales tienen restricciones de su uso por estar contraindicados en pacientes con riesgo CV.

Es por eso que habitualmente se indican agentes reductores del ácido para protección gastroduodenal en pacientes que reciben AINES. Entre estos agentes los inhibidores de bomba de protones (IBP) han demostrado la mayor efectividad, mucho más que los anti-H2, para evitar el daño ocasionado por los AINES a la mucosa. Entre los IBP estudiados el esomeprazol ha demostrado ser el más efectivo, por cuanto ha demostrado una mayor supresión de ácido que los IBP de control en una gran cantidad de estudios clínicos. El esomeprazol ha demostrado ser el IBP que produce el mejor control de la acidez gástrica en pacientes que reciben AINES. En un estudio abierto, comparativo, cruzado de tres vías27, 90 pacientes recibiendo drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINES no selectivos, COXIBS y meloxicam) fueron asignados al azar a recibir una de seis secuencias de tratamiento: esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg y pantoprazol 40 mg por 5 días cada uno, con un período de lavado de ≥ 10 días entre cada uno. El día 5 de cada período de dosis se llevó a cabo una medición de pH durante 24 horas. El porcentaje promedio de tiempo durante el período de monitoreo en que el pH gástrico fue >4,0 fue significativamente mayor con esomeprazol (74,2%) comparado con lansoprazol (66,5%, P< 0,001) y pantoprazol (60,8%; P< 0,001), y significativamente mayor con esomeprazol (P< 0,05) que con los comparadores independientemente de si usaban drogas antiinflamatorias selectivas o preferenciales COX-2 o no selectivas. En conclusión, a las dosis estudiadas, el tratamiento con esomeprazol proporcionó una mayor supresión del ácido gástrico que lansoprazol o pantoprazol en pacientes recibiendo AINES selectivos COX-2, inhibidor COX-2 preferencial (meloxicam) o AINES no selectivos.

A pesar de los riesgos comprobados en la esfera GI por el uso de fármacos gastrolesivos como los AINES, recientemente se ha puesto de manifiesto que los pacientes con factores de riesgo GI que precisan estos fármacos no reciben medidas de gastroprotección. En el estudio MEDAL28, que incluyó 23.504 pacientes, con el objetivo de evaluar la incidencia de eventos cardiovasculares y gastrointestinales en pacientes tratados con diclofenac versus celecoxib, se promovió de manera activa la prescripción de ASA y/o IBP a los pacientes que presentaban factores de riesgo CV o GI. A pesar de disponer del IBP de forma gratuita, sólo se prescribió un IBP o misoprostol al 52% de los pacientes con uno o más factores de riesgo GI. A mitad del estudio se les recordó a los investigadores la necesidad de proveer gastroprotección ante cada paciente con al menos un factor de riesgo. Vemos así que las condiciones para haber llevado una adecuada gastroprotección fueron óptimas en el estudio MEDAL y sin embargo no se cumplieron adecuadamente. La solución a este problema no parece fácil, ya que ni aún disponiendo de recordatorios y de fármacos gratuitos se alcanzan los objetivos deseados. De acuerdo con el comentario del Dr. Lanas29, una manera de cubrir este déficit podría venir de los preparados comerciales que combinan un AINE con un IBP, los cuales han demostrado disminuir el daño gastroduode-

nal, con lo que se obviaría la necesidad de prescribir ambos fármacos por separado y el incumplimiento de los pacientes. Bajo esta premisa se aprobó un fármaco con la asociación de naproxen + esomeprazol (PN400)30. En la vida real, los pacientes con procesos inflamatorios crónicos muchas veces deben recibir múltiples medicamentos para tratar su condición, además de las co-morbilidades que muchos de ellos presentan. La ingesta de múltiples fármacos se dificulta por varias razones, lo cual lleva a la falta de cumplimiento. El tener que adquirir diversos medicamentos y establecer complejos horarios de administración, relación con las comidas, etc., dificulta el poder llevar adelante un esquema terapéutico adecuado. ¿Qué son las tabletas de combinación fija? Las tabletas de combinación fija (TCF) son una estrategia para facilitar la adherencia al cumplimiento de la terapia, como se planteó para el tratamiento de una enfermedad de control difícil, como es la tuberculosis31. Existen TCF en áreas terapéuticas tan variadas como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)32,33, enfermedad pulmonar obstructiva crónica34, diabetes35,36 y otras. La autora presenta 2 publicaciones, una en el área de las enfermedades alérgicas en los niños37 y otra en el tratamiento de la dispepsia funcional38. La utilización de estos preparados de combinación fija ha representado ventajas importantes en cuanto a calidad de vida, seguridad en la utilización de los principios medicamentosos respectivos y facilidad de uso. En el área cardiovascular, los medicamentos individuales (aspirina, medicamentos contra la hipertensión, estatinas, etc.) han sido recomendados para utilizar de forma combinada en prevención secundaria39. Sin embargo, ha habido cierta resistencia a utilizar estas tabletas de combinación fija. La información actual precisa sobre farmacocinética (de los componentes individuales y de la combinación de los mismos), factores de riesgo y tolerabilidad, debería ser suficiente para solicitar a los organismos de regulación la aprobación de estas tabletas de combinación fija para individuos de alto riesgo, y diseminar esta información entre los clínicos. La cultura médica tradicional ha planteado siempre la utilización de un fármaco a la vez, haciendo combinaciones diversas basadas en el “ensayo y error”. Es de esperar que la utilización a gran escala de estas TCF, acompañado de las medidas de modificación del estilo de vida reduzcan el riesgo cardiovascular hasta en un 60%39. De acuerdo con el artículo de Huffman y Yusuf40, la terapia a base de combinaciones en dosis fija (o “polipíldora”) ha demostrado mejorar la adherencia en un 33% comparado con la terapia usual en prevención secundaria cardiovascular. En dicho artículo, los autores señalan que la terapia con la polipíldora cumple con los criterios para medicinas esenciales, en una solicitud a la Organización Mundial de la Salud para incluirlas como medicinas esenciales, con el objetivo de facilitar su acceso y el potencial para así reducir algunos millones de muertes prematuras y la morbilidad relacionada por enfermedades cardiovasculares a un costo razonable40.

Por todas las razones antes planteadas, que conllevan a un mayor beneficio de los pacientes que ameritan el uso de AINES y que a su vez requieren el beneficio de un IBP como protector de la mucosa gastrointestinal, proponemos la asociación de un AINE con acción inhibidora preferencial sobre la COX-2, como lo es el meloxicam, y el IBP esomeprazol, para ser utilizado en pacientes que requieren ser tratados con un antiinflamatorio no esteroideo, y que tienen riesgo elevado GI. Las razones que sustentan esta propuesta son las siguientes: - Ambos, meloxicam y esomeprazol, son productos ampliamente conocidos con un perfil de riesgo/ beneficio favorable - Meloxicam es el AINE con el mejor perfil de tolerabilidad gastrointestinal y con un perfil favorable desde el punto de vista cardiovascular - Meloxicam es un AINE preferencial COX-2 que ha demostrado ser útil en casos de intolerancia a la aspirina y los AINES clásicos - Con esta combinación se favorece el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos agudos y crónicos sin abandono de la terapia por gastrolesividad del AINE - Se favorece el cumplimiento de la terapia al ofrecer los dos fármacos en una sola tableta - Se disminuyen los costos asociados con las complicaciones GI producidas por meloxicam sólo.

Referencias 1. Noble L., A. Rev. Gastroenterol. Mex. 2010: 75 (1): 22-25 2. Brune K., Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of Pain Research 2015; 8: 105-118 3. Batlouini M Antiinflamatorios No Esteroides: Efectos Cardiovasculares, Cerebrovasculares y Renales Arq Bras Cardiol 2010; 94 (4): 538-546 4. Gené E., Calvet X., Morón A., Iglesias M. L. Recommendations for the use of antiinflammatory drugs and indications for gastrointestinal protection in emergency department Emergencias 2009; 21: 295-300

6. Sostres C., Gargallo C. J., Lanas Á. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Research & Therapy 2013; 15 (3): S3 7. Oh Mok J., Hee Jung C., Hee Kim C., Beom Ryu C., Joo Kim Y., Jin Kim S., Kyu Park H., Il Suh K., Hi Yoo M., Byun Dong-Won. Endoscopic comparison of alendronate alone and the enteric-coated alendronate with calcitriol combination in postmenopausal Korean females. Korean J Intern Med 2013; 28: 694-700 8. Carretero M. Citoprotección gástrica. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 9. Jüni P., Nartev L., Reichenbach S., Sterchi R., Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis Lancet 2004; 364 (9450): 2021-9 10. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382 (9894): 769-779. 11. Nissen S.E., Yeomans N. D., Solomon D. H., Lüscher T. F., Libby P., Husni M. E., Graham D. Y., Borer J. S. et al, for the PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen or Ibuprofen for Arthritis. NEJM 2016; Downloaded from nejm.org on November 13, 2016. Copia para uso personal. 12. Storino-F. M.A., Rojano Rada J., Delgado Bracho J. G. AINES y riesgo cardiovascular. Desmitificación de los COX2. Avances Cardiol 2015; 35 (1): 42-49 13. Donnelly M.T., Hawkey C.J. Review article: COX-II inhibitors – a new generation of safer NSAIDS? Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 227236

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 36, número 1, 2017

Se ha demostrado también que el prescribir un IBP a pacientes con osteoartritis que están recibiendo un AINE tradicional o un inhibidor COX2 selectivo provoca disminución de los efectos secundarios gastrointestinales, sin incrementar los costos por el tratamiento, mientras que se disminuyen los costos por las complicaciones asociadas41.

5. Marcén B., Sostres C., Lanas Á. AINE y riesgo digestivo Aten Primaria 2016; 48 (2): 73-76

14. Hawkey C., Kahan A., Steinbrück K., Alegre C., Baumelou E, Bégaud B et al. MELISSA: Gastrointestinal Tolerability of Meloxicam Compared to Diclofenac in Osteoarthritis Patients. British Journal of Rheumatology 1998; 37: 937-945

AVFT

El poder contar con medicamentos que combinen dosis fijas de fármacos que hayan demostrado su efectividad al ser administrados por separado ayuda a que los pacientes puedan cumplir adecuadamente su terapia.

15. Dequeker J. Hawkey C., Kahan A., Steinbrûck K., Alegre C., Baumelou E., et al. Improvement in Gastrointestinal Tolerability of the Selective Cyclooxygenase (COX)-2 Inhibitor, Meloxicam, Compared With Piroxicam: Results of the Safety and Efficacy Large-Scale Evaluation of COX-Inhibiting Therapies (SELECT) Trial in Osteoarthritis. British Journal of Rheumatology 1998; 37: 946-951

16. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., Caldwell J., Hall D., Roszko P., por los Investigadores de Meloxicam en Osteoartritis. Safety and Efficacy of Meloxicam in the Treatment of Osteoarthritis. A 12-Week Double Blind, Multiple-Dose, Placebo-Controlled Trial. Arch Intern Med 2000; 160: 2947-2954 17. Yilmaz H., Gûrel S., Ôzdemir O. The use and safety profile of nonsteroidal anti-inflammatory drugs among Turkish patients with osteoarthritis. Turk J Gastroenterol 2005; 16 (3): 138-142 18. Ruperto N., Nikishina I., Pachanov E.D., Shachbazian Y., Prieur A.M., Mouy R. et al. A Randomized, Double-Blind Clinical Trial of Two Doses of Meloxicam Compared With Naproxen in Children With Juvenile idiopathic Arthritis. Short- and Long- Term Efficacy and Safety Results. Arthritis & Rheumatism (2005); 52 (2): 563-572 19. Cardona R., Ramírez R. H., Reina Z., Escobar M. F., Morales E. Alergia e intolerancia a antiinflamatorios no esteroides: desensibilización exitosa en tres casos y revisión de la literatura. Biomédica 2009; 29: 181-90.

20. Katz J. COX-2 Inhibition: What We Learned – A Controversial Update on Safety Data. Pain Medicine 2013; 14: S29-S34 21. Viñas-D. M., Castillo-M. M.J., Dordal-C. M.T., Serra-J. R., Martí-G. E. Meloxicam Tolerance in Hypersensitivity to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16 (6): 364-366 22. Vázquez-C. S., Vázquez-F. M., Rodríguez-A. M., Reig R.-A. I., Martínez-C. C. Tolerancia a celecoxib y meloxicam en pacientes con intolerancia a analgésicos no esteroideos. An. Med. Interna (Madrid) 2008; 25 (4): 163-167 23. Altman R., Luciardi H.L., Muntaner J., Del Rio F., Berman S.G., Lopez R., Gonzalez C. Efficacy Assessment of Meloxicam, a Preferential Cyclooxygenase-2 Inhibitor, in Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation; The Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Unstable Angina Treatment-2 (NUT-2) Pilot Study. Circulation 2002, 106: 191-195

32. Clay PG, Nag S, Graham CM, Narayanan S. Meta-Analysys of Studies Comparing Simple and Multi-Tablet Fixed Dose Combination HIV Treatment Regimens Medicine 2016; 94 (42): e1677 33. Chokephaibulkit K., Cressey T. R., Capparelli E., Sirisanthana V., Muresan P., Hongsiriwon S., et al, the IMPAACT P1069 Team. Pharmacokinetics and safety of a new paediatric fixed-dose combination of zidovudine/ lamivudine/ nevirapine in HIV-infected children Antivir Ther2011; 16 (8): 1287-1295 34. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo JV, Roche N, Ayers T, for the FLAME Investigators. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. NEJM 2016 DOI: 10.1056/NEJMoa1516385

24. Altman R., Scazziota A. Papel de los antiinflamatorios en el tratamiento de los síndromes coronaries agudos. De la ateroinflamación a la aterotrombosis. Rev Esp Cardiol 2003; 56 (1): 9-15

35. Lim PC, Chong CP. What’s next after metformin? Focus on sulphonylurea: add-on or combination therapy. Pharmacy Practice 2015; 13 (3) 606. Doi: 10.18549/PharmPract.2015.03.606

25. American College of Rheumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Non-Selective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Arthritis & Rheumatism 2008; 59 (8): 1058-1073

36. Moses R. Repaglinide/ metformin fixed-dose combination to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes: an update Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2010; 3: 145154

26. Pincus T., Koch G.G., Sokka T., Lefkowith J., Wolfe F., Jordan J.M., et al. A Randomized, Double-Blind, Crossover Clinical Trial of Diclofenac Plus Misoprostol Versus Acetaminophen in Patients With Osteoarthritis of the Hip or Knee. Arthritis & Rheumatism 2001; 44 (7): 1587-1598 27. Goldstein J.L., Miner P.B., Schlesinger P.K., Liu S., Silberg D.G. Intragastric acid control in non-steroidal anti-inflammatory drug users: comparison of esomeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2005; 23: 1189-1196

31. Blomberg B., Spinaci S., Fourie B., Laing R. The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79 (1): 61-68

37. Velázquez de C., O., Combinación montelukast-desloratadina en las enfermedades alérgicas en los niños Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica [en linea] 2013, 32 (Abril-Junio) Disponible en: <http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=55931089004> ISSN 0798-0264 38. Velázquez de C., O., Veitía, G. Una combinación racional en el tratamiento de la Dispepsia Funcional VITAE Academia Biomédica digital 2015 (abril-junio) N° 62 ISSN 1317-987X

28. Combe B., Swergold G., McLay J., McCarthy T., Zerbini C., Emery P. et al. Cardiovascular safety and gastrointestinal tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a randomized controlled clinical trial (The MEDAL study). Rheumatology 2009; 48: 425-432

39. Yusuf S., Working Group on the Summit on Combination Therapy for CVD. Combination pharmacotherapy to prevent cardiovascular disease: present status and challenges. European Heart Journal 2014 (35): 353-364

29. Lanas A. Actualización en enfermedad gastrointestinal relacionada con antiinflamatorios no esteroideos. Gastroenterol Hepatol 2008; 31 (Supl 4): 35-41

40. Huffman MD, Yusuf S. Polypills. Essential Medicines for Cardiovascular Secondary Prevention? J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1368-70

30. Roberts D.N., Miner P.B. Safety aspects of a naproxen + esomeprazole combination in the treatment of rheumatoid disease. Drug, Healthcare and Patient Safety 2011; 3: 1-8

41. Latimer N., Lord J., Grant R.L., O´Mahony R., Dickson J., Conaghan P.G., on behalf of NICE OA Guide Development Group. Cost effectiveness of COX 2 selective inhibitors and traditional NSAIDs alone or in combination with a proton pump inhibitor for people with osteoarthritis BMJ 2009; 339: b2538

Manuel Velasco (Venezuela) Editor en Jefe - Felipe Alberto Espino Comercialización y Producción Reg Registrada en los siguientes índices y bases de datos: