Revista avft 1 2010 by felipe espino

Contenido Severe form of psoriasis occurring after peginterferon plus ribavirin treatment, and frequent resort to filgrastim rescue, in a woman treated for a chronic HCV infection Diffuse psoriasis during peginterferon-ribavirin-filgrastim treatment of HCV infection Roberto Manfredi

Evaluación del Diklason® ampollas en el dolor agudo González Yibirín M., Barreto Seachoque, B.

Evaluación del Diclofenac Potásico Diklason®, ampollas en el dolor agudo postoperatorio González YibirÍn M; Barreto Seachoque B.

Ensayo clínico sobre la bioequivalencia clínica de una dosis de CLOPIDOGREL LETI CRAVID® (CLOP-L) 75 mg. comprimidos frente a CLOPIDOGREL SANOFI PLAVIX® (CLOP-S) 75 mg. tabletas administradas en una dosis diaria por 7 días en voluntarios sanos Müller A., Octavio J; González Yibirín M., Contreras J., Méndez G.; Portillo M.; Valero Z.

Institución publicadora Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3, Esquina Pirineos, San José. Caracas - Venezuela. Telfs.:(0212)5619871 - (0414)1361811 (0414) 3805405 Fax: (0212)3214385 www.archivosvenezolanosdefarmacolgiayterapeutica.com revista.avft@gmail.com Objetivos de la revista Promover la productividad científica tanto de la comunidad nacional como internacional en los campos de farmacología en general, fisiología, fisiopatología e inmunología; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial. Áreas de interés de la revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica pública artículos originales y de revisión, dedicados a los estudios de las drogas en el hombre así como de algunos estudios relacionados con las drogas en los animales, las evaluaciones de drogas nuevas, métodos de investigación, efectos tóxicos en los animales y en el hombre. Igualmente, publica trabajos originales y de revisión en el área de la Farmacología Clínica y Terapéutica, Fisiología y Fisiopatología. Historia de la revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica nació en 1982 como una necesidad de tener en Venezuela y Latinoamérica de una revista científica que publique la investigación farmacológica básica y clínica de nuestro país y América Latina, así como la investigación en otras ciencias básicas como Bioquímica, Fisiología, Fisiopatología e Inmunología. Simultáneamente con su creación, también se fundo la Sociedad Interamericana de Farmacología Clínica y Terapéutica y la Sociedad Venezolana de Farmacología y Terapéutica, inmediatamente AVFT se convirtió en el Órgano Oficial de las Sociedades Venezolanas de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Se solicito la indización en el Index Médico Latinoamericano y luego AVFT fue seleccionada en los Índices Extramed de la Organización Mundial de la Salud y en el Latinoamericano de Revistas Científicas de la Universidad Autónoma de México. Desde hace una década el FONACIT y el CDCH la apoyan económicamente y la han seleccionada en el Núcleo de Revistas del FONACIT. El FONACIT considera a AVFT como una de las revistas científicas venezolanas arbitradas con contenido más original y de mayor interés. Algunos investigadores connotados como Marcelo Alfonzo, ltala Lippo de Becemberg, AliciaPonte Sucre, Anita Israel, Luigi Cubeddu, Rafael Hernández, etc. han escogido a AVFT para publicar sus hallazgos básicos y clínicos por su arbitra-

je, difusión e indización. Actualmente se ha remozado el Comité Editorial y los formatos adecuándolos a las exigencias de índices internacionales como el SCI, Excerpta Medica y Current Contents. A partir de 2002 AVFT se publicará cuatrimestralmente dado la mayor demanda científica. AVFT tradicionalmente ha publicado las reuniones anuales de Farmacología, ASOVAC, Facultad de Farmacia, del Instituto de Medicina Experimental y de Congresos de Farmacología organizados en nuestro país. Periodicidad Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica es una publicación semestral con 2 números al año. Título abreviado: AVFT INDIZADA EN: 1)LIVECS(LiteraturaVenezolanadeCienciasdelaSalud) 2)LILACS(LiteraturaLatinoamericanaydelCaribeen Ciencias de la Salud) 3) Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias(UniversidadNacionalAutónomadeMéxico) 4)BIREME(CentroLatinoamericanoydelCaribede Información en Ciencias de la Salud) 5)LATINDEX(SistemaRegionaldeInformaciónen LíneaparaRevistasCientíficasdeAméricaLatina,elCaribe, España y Portugal) 6) SCIELO (ScientificElectronicLibraryOnline) 7)REDALYC(ReddeRevistasCientíficasdeAmérica Latina y El Caribe) Copyright Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe. Patrocinadores Esta revista se financia gracias a los aportes que ofrecen el Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONACIT), y Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la UCV (CDCH). Editor en Jefe Dr. Manuel Velasco Editor Ejecutivo Dr. Freddy Contreras Editor Emeritus Dr. Augusto Campos Editores Asociados Dr. Alfonzo Marcelo Dra. Armas de Hernández, María José Dr. Bermúdez Valmore

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Alcance y política editorial La Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición semestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en todas las áreas de Ciencias de la Salud y Educación en Salud; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Cómité Editorial. Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en un Editor-Director, Editores asociados principales y Comisión Editorial y Redactora. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano (con resumen en idioma inglés y castellano) y deben ser remitidos a la Redacción de la Revista. Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. Su aceptación por el comité de redacción implica que no ha sido publicado ni está en proceso de publicación en otra revista, en forma parcial o total. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. En caso de ser aceptado, el Comité de Redacción no se hace responsable con el contenido expresado en el trabajo publicado. Aquellos que no se acojan a las condiciones indicadas, que sean rechazados por lo menos por dos árbitros que dictaminen sobre su calidad y contenido, y que no cumplan con las instrucciones a los autores señalados en otro aparte, no serán publicados y devueltos en consecuencia a los autores.

a. Página del título.

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1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel Bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25 mm, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5). 2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente:

b. Resumen y palabras claves. Se recomienda a los autores de los artículos al colocar las palabras clave utilicen el DECS (Descriptores en Ciencias de la Salud) que puede ser consultado en la siguiente dirección: http.//decs. bvs.br c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. 3. La página del título deberá contener: 3.1. Título del artículo, conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del titulo con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores.

d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación. 4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores

en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible. 5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y método, resultados y discusión. 6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. 7. Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Annal of Internal Medicine 2006; 126(1): 36-47. www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. 8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original. 9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autore(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. 10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del e-mail: revista. avft@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artí-

culo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo a asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. 11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor. 12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en alguna parte. 13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. 14. La Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. 15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista. 16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Editorial Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica publica su primer número del año 2010. El primer artículo se refiere a un caso de psoriasis severa ocurrida durante el tratamiento de una mujer con infección hiv. En otro artículo se demuestra la bioequivalencia del antiagregante plaquetario Clopidogrel de dos marcas en el mercado venezolano estudio realizado en voluntarios sanos. Dos trabajos son publicados mostrando la eficacia clínica del Diclofenac en diferentes casos de procesos inflamatorios. En los tres últimos artículos se demuestra la investigación clínica realizada por un laboratorio nacional.

Dr. Manuel Velasco Editor en Jefe

Severe form of psoriasis occurring after peginterferon plus ribavirin treatment, and frequent resort to filgrastim rescue, in a woman treated for a chronic HCV infection Correspondence: Roberto Manfredi, MD Associate Professor of Infectious Diseases, University of Bologna c/o Infectious Diseases, S. Orsola Hospital. Via Massarenti 11. I-40138 Bologna, Italy Telephone: +39-051-6363355 Telefax: +39-051-343500 E-mail: roberto.manfredi@unibo.it

Recibido: 10/03/2010

Aceptado: 27/03/2010

Abstract

Introduction

Associated treatment with pegylated interferon plus specific antiviral compounds significantly improved the prognosis of chronic hepatitis C and B, although antiviral drugs (especially interferon and its derivatives) tend to be myelotoxic and also some rescue treatments, like human recombinant granulocyte colony-stimulating factors (which are extensively administered in order to correct neutropenia induced by antiviral therapy), may alsobe involved in prompting or exacerbating cutaneous psoriasis and its systemic complications. A representative case report of a woman with a chronic, progressive, hepatitis C, who underwent long-term treatment with combined pegylated interferon plus ribavirin, and resorted to multiple cycles of filgrastim to recover a severe, recurring granuloytopenia caused by antiviral therapy itself, and to maintain an effective dosage of anti-HCV antivirals, developed an extensive and severe cutaneous psoriasis, which improved only after specific cyclosporin treatment. From a pathogenetic point of view, in our case it remains extremely difficult to distinguish the role of pegylated interferon from that of the accompanying ribavirin, from that of the frequently administered granulocyte growth factor (filgrastim), since all mentioned drugs were administered concurrently during many months, and according to the existing literature evidences, all of them have a potential to induce psoriasis as a potential untoward effect in subjects suffering from chronic hepatitis. Cyclosporin treatment obtained a stable remission of this last severe cutaneous complication, but the efforts to contain the progression of the underlying evolutive hepatitis C were blunted by the difficult-to-treat genotype 1 HCV infection, and the frequent need to lower drug dosages and/or to interrupt antiviral therapy, because of myelotoxic and later cutaneous complications prompted by anti-HCV therapy itself.

As known since many years, chronic hepatitis C is often a progressive disease, leading to serious hepatic damage (including liver cirrhosis and decompensation, hepatocarcinoma, and multiform HCV-related immune-mediated abnormalities). The novel formulations of interferons (pegylated interferons) plus the administration of a specific antiviral for this RNA virus (ribavirin), significantly changed the natural history of chronic HCV infection, leading to elevated rates of complete cure, or at least to a reduced and slower rate of disease progression towards end-stage liver disease, as well as a to reduced frequency of frank liver cirrhosis and neoplastic complications1,2. However, although increasing the proportion of patients with sustained virological and clinical response, pegylated interferons and established ribavirin dosages remarkably contribute to raise more frequent and intense adverse effects1,3 . In a special population like that composed by patients co-infected by HIV, the main predictors of hematological toxicity following pegylated interferon-ribavirin therapy for HCV treatment seemed to be represented by concurrent zidovudine administration, an underlying cirrhosis, a low body weight, and baseline hemoglobin levels <14 g/dL4, but these data need confirmation by larger experiences involving hepatitis-monoinfected individuals.

Key words: adverse event, chronic HCV infection, filgrastim, neutropenia, pegylated interferon, psoriasis, ribavirin

In fact, both compounds largely employed in the management of chronic HCV hepatitis (until now, the different interferon formulations, and ribavirin), are burdened by a broad range of untoward effects3,5, atthough myelotoxicity represents the most frequent cause of drug dosage reduction and/or resort to combined treatments aimed at maintaining a sufficient leukocyte, erythrocyte, and platelet count, to avoid interruption of antiviral therapy or prolonged lowering of drug dosages, which may seriously affect the final outcome of antiviral management of chronic hepatitis C. In fact, since 2005 consensus guidelines were developed on how to manage the most fre-

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

Short title: Diffuse psoriasis during peginterferon-ribavirin-filgrastim treatment of HCV infection Roberto Manfredi, MD Department of Clinical and Experimental Medicine, Division of Infectious Diseases, “Alma Mater Studiorum” University of Bologna, S. Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italy Conflict of interest, sponsorship, fundings, financial support, acknowledgements: none

quent hematologic complications of hepatitis C treatment6: a more prompt and “aggressive” use of specific growth factors (i.e. erythropoietin for anemia, and granulocyte colonystimulating factors for neutropenia), as well as antidepressants and anxiolytics for some central nervous system disturbances3, together with continued antiviral therapy possibly maintained at adequate dose regimens, was strongly recommended since several years3,7,8, in order to maximize adherence, prevent dose reductions, improve the quality of life, and increase the number of subjects completing the established cycle of peginterferon-ribavirin therapy at the most effective dosages. A number of implications, including regulatory and pharmacoeconomic ones, are of relevant importance, since no randomized studies are available until now, and especially the use of growth factors in patients without a far advanced hepatic disease (i.e. frank liver cirrhosis), continue to receive these costly support medications, mostly delivered on on “off-label” basis3,9.

Notwithstanding the potent activity of present therapeutic associations against HCV infection, selected patients (such as those with multiple liver co-infections, those co-infected by HIV, and those infected by selected HCV genotypes like HCV genotype 1), are at increased risk of a reduced response rate, and a greater frequency of relapses after treatment, so that re-treatment with existing drugs, or waiting for further therapeutic resources2, are the present solutions for non-responders or relapsers. Finally, an optimized physician-patient relationship may add significantly to such a demanding treatment like that for chronic hepatitis, and it is expected to play a crucial role in overcoming the majority of psychosomatic untoward events and the need of frequent clinical-laboratory controls, as well as the frequent administration of oral and parenteral drugs, including those implicated in the correction and control of adverse events stemming from antiviral protocols themselves9,10. Aim of our present report is to describe an infrequent case of appearance of a severe, extensive form of psoriasis in a woman mono-infected with HCV, who developed for the first time this relevant complication during concurrent treatment with pegylated interferon, ribavirin, and her frequent resort to granulocyte colony-stimulating factor to recover neutropenia and maintain effective antiviral dosages, after failures of prior anti-HCV therapeutic attempts, and a concurrent evolution of her chronic hepatitis towards a liver cirrhosis. Our case report is discussed on the ground of the available literature evidences, which report infrequent cases of psoriasis which occurred or were re-exacerbated among patient affected by chronic viral hepatitis (either HCV or HBV hepatitis), and received specific antivirals with or wuthout recombinant granulocyte growth factors, although in our case the concurrent administration of two anti-HCV antivirals (pegyinterferon plus ribavirin), and the prolonged, repeated resort to filgrastim to recover neutropenia, does not allow us to target the specific responsibility of one single drug versus the remaining others.

Case report A 54-year-old female patient who received in the past multiple blood transfusions, had a diagnosis of chronic HCV infection since the age of 47, after an occasional retrieval of persistently altered serum transaminases, and a first positive anti-HCV serology. Two years later, the combination of a liver biopsy examination which showed a histopathologic picture of aggressive chronic hepatitis, and elevated plasma HCV-RNA levels, prompted a first therapeutic course with associated interferon-alpha and ribavirin, interrupted after four months, predominantly due to severe, relapsing leukopenia. One year later, despite proportionally low serum cytolisis levels (GOT 42, GPT 45 U/L), an elevated quantitative HCV-RNA was detected again (1,620x103 copies/mL, branched-DNA technique), but genotypic testing revealed an unfavorable 1b HCV genotype, so that our patient refrained from a novel treatment, and preferred a periodical clinicallaboratory-ultrasonographic monitoring. Twenty months later, the availability of pegylated interferons allowed us to try a novel anti-HCV course performed with pegylated interferonalpha 2a (at 180 mcg/week s.c.), plus ribavirin (at 800 mg/ day orally). Despite multiple, repeated episodes of relevant neutropenia and thrombocytopenia, already occurring during the first month of treatment (with a nadir of the absolute neutrophil count repeatedly <750 cells/µL), which accompanied our patient during the entire anti-HCV treatment course and led to frequent drug dosage adjustements and especially to repeated 2-5-day cycles of s.c. filgrastim (rHuG-CSF) to recover granulocytopenia, a virological success was obtained, as expressed by HCV-RNA undetectability reached after three months and maintained thereafter, and serum liver enzymes reaching and maintaining normal limits, although after the sixth month the peginterferon dosage was reduced to 135 mcg/week, and the ribavirin dose was steadily reduced to 600 mg/day, due to persistimg myelotoxicity. Notwithstanding the above-mentioned drug dosage reduction, further, multiple filgrastim cycles of 2-3-day duration became often necessary to correct neutropenia (i.e. absolute neutrophil levels <750 cells/µL). Although the 12-month course of peginterferonribavirin was completed successfully, only three months later our patient experienced a breakthrough of both HCV replication (2,475x103 copies/m0L), associated with newly elevated serum liver enzymes (GOT 70, GPT 86 U/L), while blood cell count tested within normal limits. Our “relapser” patient continued her periodic clinical-laboratory monitoring, which 15 months after the end of the previous treatment course disclosed a persistingly elevated HCV replication (plasma HCV-RNA 1,950x103 copies/mL), and permanently altered cytolisis indexes (GOT 63, GPT 63 U/L). Seven months later, a novel histopathologic examination was performed through liver biopsy: a progressive, moderate to severe liver cirrhosis was found (with an overall Knodell score of 11), which was judged as frankly worsened in comparison with the previous liver histopathological examination obtained nearly four years before. Because of this unfavorable disease course, and despite the presence of a genotype 1 HCV disease which fa-

Discussion During the past two decades, interferons became widely prescribed for systemic therapy of chronic hepatitis, malignancies, and other pathologic conditions. Well-known cutaneous side effects of interferons and their derivatives are represented by dry skin, pruritus, and especially temporary hair loss. The first, anecdotal literature reports of a possibly induced or worsened psoriasis come to our attention in early-mid nineties (1993-1997)11-19, when just non-pegylated interferonalpha was the most used compound compared with other inteferons, widely administered especially for the treatment of both chronic hepatitis B and hepatitis C, thus confirming that the underlying type of liver infection (hepatitis B or C)1119 , does not seem to play a role in prompting or exacerbating this untoward complication, and the role of interferon itself was largely preponderant compared with that of ribavirine (which was extensively used in HCV-infected patients, during subsequent years: in fact, as far as we know no reports of psoriasis apparently induced by ribavirin alone are retrievable). During mid-nineties, some authors claimed an autoimmune reaction as the potential supporting pathogenesis of these events in subjects with a chronic hepatitis treated with interferon preparations14, while some forms of psoriasis complicated by arthritis (psoriasis arthropathy), were attributed to a direct association between interferon-alpha therapy and the development of a seronegative arthritis15-18, and in a particular case a seronegative and a HLA-antigen-negative oligoarthritis-sacroiliitis was also complicated by a spinal involvement18. During subsequent years (2000-2007) some other reports came from the international literature20-26; all of them involved patients treated for chronic hepatitis C with both (peg)interferon plus ribavirin, with a different described outcome upon treatment interruption and rechallenge (i.e. resolution or not of psoriasis after discontinuation of anti-HCV therapy, and more frequent re-exacerbation upon eventual rechallenge with the same drugs). Some authors of this last reports recognized a similar potential for the pegylated derivatives of interferon, too, co-administered with ribavirin22,24-26, and in the majority of episodes psoriasis ameliorated or disappeared after antiHCV treatment interruption, although the outcome of chronic viral hepatitis was often unfavorable save in one case25, mostly due to the early appearance of psoriatic skin lesions, and the need to stop interferon-ribavirin treatment well before the completion of therapeutic course. From a pathogenetic point of view, differently from other authors who advocated some immune-mediated mechanisms (even when a pyoderma gangrenosum occurred together with a psoriasis exarcerbation)26, Yamamoto and coworkers already in 1995 raised the hypothesis that HCV infection itself still not treated with antivirals, might trigger the appearance and/or the exacerbation of psoriasis via some hypothesized HCV-immune-mediated pathogenetic mechanisms27, thus diminishing the potential role of interferon and other antivirals in prompting psoriasis in hepatitis C patients, while on the other hand in the same year and in the same Journal, Rahamimov et al. claimed that pso-

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

vored a relapse after 12 months of an apparently satisfactory treatment, another therapeutic attempt with the same drugs (pegylated interferon alpha-2a at 180 mcg/week, plus ribavirin at 1,000 mg/day), was carried out seven months later. Once again, both thrombocytopenia (never associated with bleeding), and especially granulocytopenia complicated the treatment course since the first weeks of therapy, so that s.c. filgrastim cycles were repeated with increased frequency (starting from filgrastim 300 mcg 2-3 days every two weeks during the first three months, up to filgrastim 300 mcg twice weekly, elivered from the fourth month of anti-HCV therapy, in order to maintain as far as possible the full dosage of both peginterferon and ribavirin, which in the meantime allowed and sustained some ameliorement of both HCV-RNA levels (until 675-956 copies/mL), and serum transaminases (until GOT 56-61, and GPT 43-76 U/L), although virus undectability and normal liver enzymes were never detected during this last therapeutic course. At the start of the fifth month of combined peginterferon-ribavirin treatment frequently supported by s.c. filgrastim, numerous, itching and desquamating, plaque lesions first appeared on the scalp hair, and were treated with local betamethasone, with limited benefit. Entering the sixth month of combined anti-HCV treatment, and still in absence of a complete virological and liver enzyme response, an overwhelming worsening of the cutaneous lesions and plaques appeared in a scattered form involving the 75% of body, so that numerous dermatological consultations were recommended, and skin biopsies confirmed a diagnosis of frank psoriasis. One month later, despite the interruption of anti-HCV therapy at its seventh month, s.c. filgrastim was still needed (at 3000 mcg, three times weekly), in order to prepare our patient to a systemic cyclosporine treatment, since granulocytopenia tended to persist despite peginterferon-ribavirin interruption (the absolute neutrophil count still tested <750 cells/µL). Waiting for cyclosporine administration, and during filgrastim rescue therapy a significant worsening of the psoriasis picture occurred, and also a temporary, systemic steroideal treatment performed for two weeks, achieved only a limited and very transient benefit (acting better on the itching symptoms), while a significant worsening of the diffuse skin psoriasis (involving extensively face and head, trunk, elbows and limbs, for an overall 75% of the patient’s body), occurred after steroid suspension, until systemic cyclosporin was finally delivered at full dosage (400 mg/day, later reduced to 250 mg/day, six days a week). This last cyclosporine treatment obtained for the first time a partial remission of the systemic psoriasis, which after a three-month follow-up was still characterized by a severe, systemic cuteneous involvement, in absence of further complications. In the meantime, unfortunately the underlying chronic HCV disease did not stop its unfavorable evolution towards a frank liver cirrhosis.

riasis should not considered a contraindication for interferon therapy during chronic hepatitis C28, thus contributing to make even less clear the epidemiological, pathogenetic, and clinical links among these occurrences in clinical practice, and making strongly needed further investigations in this field, which retains relevant scientific and clinical-practical, unanswered features. On the other hand, another 2005 single case report underlined the role of pegylated interferon alpha-2b in inducing a novel-onset extensive psoriasis after the first four weeks of treatment of a chronic hepatitis B (not due to HCV), which disappeared after treatment interruption29, so that the role of (peg) interferon itself seemed to overcome that of chronic hepatitis in conditioning this serious skin complication. One year before, a 10-year-old girl who received interferon alpha2a for a chronic hepatitis B too, experienced the concurrent appearance of psoriasis and vitiligo, which remained even after stopping interferon therapy30. To further complicate these cumbersome ethiologic and pathogenetic issues, the role of granulocyte growth factors, and in particular that of the mostly used recombinant human growth factor in this field (i.e., rHuG-CSF), deserve major attention. In fact, although two literature reports described anecdotal cancer patients who suffered from extensive, complicated psoriasis or an exacerbation of palmoplantar pustolosis after filgrastim and lenograstim (rHuG-CSF) treatment31,32, there is a contrasting evidence published by Hino et al., who observed a favorable activity of filgrastim on a long-lasting case of pustolosis palmaris and plantaris, probably attributable to the concurrently increased leukocyte/neutrophil count33. Coming to patients with an underlying chronic hepatitis, the apparent worsening of clinical picture of psoriasis in our patient chronically infected with HCV and concurrenty treated with peginterferon-ribavirin remains of very difficult pathogenetic interpretation, on our opinion. 4

Our infrequent case report raises some intriguing and still unanswered questions in this field: the role of (peg)interferon and that of ribavirin in the appearance or exacerbation of psoriasis, the role of underlying hepatitis C, hepatitis B, or other potential indications for (peg) interferon treatment in developing or exacerbating psoriasis, the time of onset and the intensity, duration, and tendency to resolve of this cutaneous-systemic complication upon anti-hepatitis treatment withdraval, the weighted ameliorement or cure of chronic liver disease compared with the exacerbation of mild-to-moderate cutaneous psoriasis lesions, the eventual role played by the adjunct of a recombinant human growth factors (i.e. fligratsim) in the pathogenetic and clinical disease course, and the overall dermatologic and hepatologic management of these special patients. On the ground of the existing literature, which is presently founded on anecdotal, retrospective, often single case reports, further, in-depth studies appear strongly needed to clarify the frequency, the clinical features, the duration and the outcome of psoriasis, with partiuclar regard focused on the consequences on the concurrent treatment of chronic

liver disorders. Major pathogenetic advances are expected to greatly help both prevention and management of these invalidating complications, which are expected to become more and more frequent in the meantime, paralleling the expansion of (peg) interferon therapeutic indications, and the number of patients with chronic viral hepatitis exposed to (peg) interferon, other antivirals, and granulocyte growth factors. With regard to the management of psoriasis in these special hosts, the Dermatologist needs to be involved as soon as possible in order to obtain an early diagnosis (possibly confirmed by histopathology), to take into account differential diagnoses of HCV-infected patients receiving multiple pharmacological treatments and with non-infrequent co-morbidities (i.e. HIV disease), and to monitorize patients over treatment and over time34. According to existing evidences, also in HCV-infected patients with a newly recognized psoriasis or with an exacerbating psoriasic disease, cyclosporin seems a suitable treatment, with times and modes of delivery tailored on every single patient and disease presentation and evolution, as recently commented by Imafuku and coworkers35: the cyclosporin treatment, as in our case, is usually effective and well tolerated, compared with that with systemic steroids. However, also novel-generation compounds (like etanercept) are expected to play a significant role in the next future, since they act on the activated component of TNF-alpha which may have a remarkable part in the pathogenesis and treatment of HCV disease itself, complicated by psoriasis36. Recently, a HIV-HCV co-infected man had his psoriatic arthropathy refractory to cyclosporine A and methotrexate successfully treated with etanercept, which is gaining a strong rationale for an effective management of these associated disorders36. References 1.

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Evaluación del Diklason® ampollas en el dolor agudo Médicos participantes: Ver listado

Recibido: 05/03/2010

Aceptado:27/03/2010

Médicos Participantes: Salome M. García M. Quijada H. Cabrera J. Díaz K. Aponte V. Pérez L. García C. González A. García J. Torres M. Arenas Z. Gallardo V. Dávila S. Sánchez E. Del Giaccio A.

Ravelo C. Morales M. Parroja A. Zambrano H. Capriles Y. Ortiz P. Bravo A. Serres J.

López B. Silva J. Velásquez R. Gil M. Bolívar S. Gómez S. Pérez Y. Guarapana A.

Santana M. La Cruz J. Baruta J. Ibarra N. Padilla R. Herrera Y. Diujnensky I. Ayala P.

Resumen

Abstract

Antecedentes: El dolor agudo es definido como dolor de reciente comienzo y probablemente de duración limitada que se relaciona de manera causal y temporal con un daño o enfermedad.

Background: Acute pain is defined as a pain of recent onset and probably limited duration which is associated with a causal and temporal damage or disease.

Los antiinflamatorios no esteroideos modulan el dolor periférico por reducción de la producción de prostaglandinas y de los neuropéptidos. Ejemplos típicos de dolor agudo son: el dolor post-operatorio, lumbago, dolor por injuria de partes blandas o hueso y cólico nefrítico. Este tipo de dolor es incrementado por la ansiedad, el catastrofismo, neuroticismo y la depresión. El diclofenac potásico ha demostrado ser un fármaco seguro y efectivo en el manejo del dolor agudo. Material y Método: Se realizó un estudio abierto, prospectivo y multicéntrico en 220 pacientes con diagnóstico de dolor agudo, de intensidad severa y moderada a los cuales se les suministró una dosis IM o IV de diclofenac potásico (Diklason®) de 75 mg y se midió la intensidad del dolor mediante las siguientes escalas: VAS 0-100, PID, SPID, Pain Relief y TOTPAR, medicación de rescate y escala clínica de cambio. La inocuidad se evaluó por interrogatorio directo de efectos adversos. Las evaluaciones se realizaron al inicio, a las 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 12 h de la administración de la dosis. Resultados: Se produjo un descenso importante en los niveles de VAS desde los 30 min. de tratamiento y este descenso fue significativo entre los períodos de evaluación hasta las 8 horas, el efecto persistió hasta las 12 horas. El 90,45% de los pacientes comenzaron a sentir alivio del dolor a los 30 min. Todas las escalas evaluadas mostraron cambios significativos en los períodos evaluados desde los primeros 30 min. hasta las 8 horas (SPID), 12 h (SPID, PR, y TOTPAR). En el 92,72% de los pacientes los resultados fueron adecuados: excelentes (56,3%) y buenos (36,36%). Se presentaron 6 efectos adversos leves. Conclusiones: El diclofenac potásico (Diklason®) resulta rápido, efectivo y duradero en el manejo del dolor agudo de diferentes etiologías. Palabras claves: Diclofenac, dolor agudo, VAS.

NSAIDs modulate peripheral pain by reducing prostaglandin and neuropeptides production. Typical examples of acute pain include post operatory, lumbago, bone or soft tissue injuries and, renal colic. This type of pain is increased by anxiety, catastropic events, neuroticism and depression. Diclofenac potassium is proved to be safe and effective in management acute pain. Materials and methods: We conducted a multicenter; prospective, open study in 220 patients with acute pain (moderate to severe intensity) which supply with IM or IV dose of diclofenac potassium (Diklason®) 75 mg, the pain intensity was measured by the following scales: VAS 0-100, PID, SPID, Pain Relief and TOTPAR, rescue medication and clinical scale changes. The safety was assessed by direct questioning side effects. Evaluations were performed at baseline at 30 minutes, 1, 2, 4, 6, 8, and 12 hours after dosage. Results: There was a significant decrease in VAS levels from 30 minutes of treatment and this decrease was significant between the evaluation periods up to 8 hours, the effect persisted for 12 hours. In 90.45% of patients began to feel pain relief within 30 minutes. All scales evaluated showed significant changes in the periods evaluated from the first 30 minutes up to 8 hours (SPID), 12 h (SPID, PR, and TOTPAR). In 92.72% of results were suitable: excellent (56.3%) and good (36.36%). We found 6 mild adverse effects. Conclusions: Diclofenac potassium (Diklason®) is quick, effective and durable in the management of acute pain of various etiologies. Keywords: Diclofenac, acute pain, VAS.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

Coordinadores: González Yibirín M., Barreto Seachoque, B.

Introducción El dolor es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como una experiencia emocional o sensación no placentera asociada con daño actual o potencial, o descrito como peligroso. Es una experiencia multifactorial influenciada por la cultura, eventos previos de dolor, humor y capacidad de tolerancia. El dolor agudo es definido como dolor de reciente comienzo y probablemente de duración limitada (Ready y Edwards, 1992), usualmente tiene una relación causal y temporal con un daño o enfermedad. Los antiinflamatorios no esteroideos modulan el dolor periférico por reducción de la producción de prostaglandinas, de los neuropéptidos como la sustancia P y la calcitonina liberada de los terminales periféricos, contribuye al incremento de los factores séricos y células inflamatorias en el sitio del daño, este incremento de la sensibilidad en el sitio del daño se denomina hiperalgesia primaria1,2,3. Ejemplos típicos de dolor agudo son: el dolor post-operatorio, lumbago, dolor por injurias de partes blandas o hueso y cólico nefrítico. Este tipo de dolor es incrementado por la ansiedad, el catastrofismo, neuroticismo y la depresión4,5,6. En un estudio realizado en 20 hospitales de Estados Unidos y Canadá que evaluó 842 pacientes que ingresaron con dolor severo (VAS 80-100) solo el 60% de los pacientes recibieron analgésicos y lo recibieron tarde (media de 90 minutos), de estos el dolor no cambió en el 34% o se incrementó (7%) y la mayoría tenían dolor al alta (Todd, 2007)7.

Las consultas más frecuentes fueron heridas, abrasión o contusión (11%), torceduras (11%), dolor de espalda o cuello (10%), dolor abdominal (9%), fracturas o luxaciones (6%), cefalea (6%), dolor de tórax no cardíaco (5%), infecciones respiratorias superiores (4%), accesos o celulitis (3%), dolor dental (2%), infección urinaria (2%), cólico renal (2%); estos incluyeron el 70% de los diagnósticos.

Material y método: Se realizó un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico, en el cual se incluyeron 220 pacientes adultos que consultaron por dolor, de inicio menor a 48 horas con intensidad moderada VAS (50 – 80) o severa (80 – 100) localizado en: cuello, región lumbosacra, dolor torácico no cardíaco, cefalea y pacientes con lesiones de tejidos blandos o duros, los cuales una vez informados sobre el estudio aceptaron participar en el mismo y firmaron el consentimiento informado. No se ingresaron: pacientes politraumatizados, alérgicos a los AINEs, con antecedentes o presencia de úlcera gástrica o duodenal, con trastornos de la coagulación, con trastornos hepáticos o alteraciones de las pruebas hepáticas dos veces por encima de sus valores normales, con patología renal creatinina > 1,2 mg/d, diabéticos no controlados (Glicemia en ayunas > 100 mg/dL) e hipertensos no controlados: PAS ≥ 140 mmHg y/o PAD ≥ 80 mmHg. Una vez cumplidos los criterios de inclusión y exclusión se ingresaron pacientes con dolor agudo de moderado a severo medido mediante VAS 0-100, es decir, VAS 50-100 mm, se le suministró el diclofenac ampollas de 75 mg (Diklason®) y se repitió la medición del dolor y el Pain Relief a los tiempos de 30 minutos y 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas después del suministro de la dosis. Si el paciente presentaba dolor superior a 30 mm en la escala de VAS, se permitía el suministro de medicación analgésica de rescate, y ésta quedó perfectamente registrada en tipo, dosis y horas de suministro. Variables evaluadas: Efectividad: • PI (Pain Intensivity) medida en los tiempos 30 minutos, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 16h y 24h. Mediante la Escala Visual Análoga • PID (Pain Intensivity difference) Diferencia entre la base y el tiempo de medición, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 16h y 24h. • SPID (Summatory Pain Intensivity difference), 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 16h y 24h.

El diclofenac es un fármaco que se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa. Después de la administración oral es rápida y completamente absorbido a los 10 minutos de su administración, alcanza niveles pico plasmático a la hora (0.33 a 2 horas), se distribuye por todo el organismo incluso en el líquido sinovial: su metabolismo es hepático y su excreción es biliar y renal. Los efectos adversos más comunes en pacientes tratados crónicamente (riesgo de úlcera, perforación y sangrado, necrosis papilar renal, alteración de la coagulación) secundarios al bloqueo de la COX 1. Con dosis que oscilan entre 50 y 150 mg puede ser utilizada para alivio del dolor postoperatorio. (Gorka, 1999; Schimdt, 2000).

• Máxima PID.

Objetivo del estudio Evaluar la efectividad del diclofenac potásico (Diklason®) inyectable en el dolor agudo de diferente etiología.

• Se realizó un análisis descriptivo para los datos antropológicos.

• Pain Relief Scale: Su dolor se alivió: Nada=0, Poco=1, Algo=2, Mucho=3, Completo=4, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 16h y 24h. • TOTPAR, Totales de Pain Relief, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 16h y 24h. • Tiempo para inicio del alivio del dolor (cambio en la VAS 10 mm) • Medicación de rescate, se dio medicación de rescate cuando la VAS fue mayor de 30 mm. Inocuidad • Interrogatorio directo de efectos adversos. • Para la VAS intragrupo (antes y después del tratamiento) se utilizó la prueba de T apareada.

• Para el análisis de las escalas PID, SPID, Pain Relief y TOTPAR se realizó la prueba de Rangos de Wilcoxon.

Figura N° 1: Evolución de la VAS 0-100

Resultados Se analizaron 220 pacientes distribuidos de la siguiente manera: Tabla N° 1: Centro Los Andes Caracas Occidente Oriente

Tabla N° 2: Variables antropométricas Edad 41.56 ± 14.85 Extremos 17 – 90 años Sexo 129 (58.64) Femenino 86 Masculino 39.09 NR 5 (2.27%) Talla 166 ± 0.10 Peso 72.85 ± 14.47 PAS 119.76 ± 10.75 PAD 76.35 ± 8.19

Tabla N° 3: Diagnóstico principal Lumbago Cefalea Cervicalgia Hombro doloroso Cólico nefrítico Osteoartrosis Dismenorrea Neuritis Intercostal Dismenorrea Contractura muscular Otros

N° 70 25 21 16 12 10 8 7 4 4

Tabla N° 5: Efecto analgésico según VAS 100 Alivio total

100-90-80 Excelente

70-60-50 Bueno

40-30-20 Regular

29 (13,18%)

124 (56,36%)

60 (36,36%)

14 (6,36%) 2 (0,9%)

Veintinueve (29) pacientes (13.18%) obtuvieron alivio total del dolor, los resultados fueron excelentes en 124 (56.36%) con PID de 100, 90 y 80, buenos en 60 pacientes (36.36%), PID 70, 60 y 50, sumando excelentes y buenos un total de 204 pacientes (92.72%) obtuvieron buen efecto analgésico. Los resultados fueron regulares con un PID 40-30-20 en 14 pacientes (6.36%) y malo en 2 pacientes (0.9%).

% 31.82 11.36 9.55 7.24 5.45 4.55 3.64 3.18 1.81 1.81 80.4

Tabla N° 6: Pain Relief en alivio total (Escore de 4) 30’ 60’ 2h 4h 6h (N° 198)

VAS P PID P SPID P Pain Relief P TOTPAR

30 min.

78.26± 49.81± 15.38 23.3488 <0.000 29.32± 22.24

1 h.

30.99± 23.34 <0.000 49.10± 24.88 <0.000 29.37± 78.42± 22.23 44.34 <0.000 2.01± 2.66± 1.01 1.01 0.344 4.10± 1.79±13 2.19 <0.000

12h

46(23,23%) 45(22.73%) 76(38.38%) 89(44.95%) 77(52,08%) 102(51.51%) 104(52.53%)

Tabla N° 4: Evolución de las variables 0 min.

< 10 Malo

2 h.

4 h.

6 h.

8 h.

12 h.

20.85± 21.59 <0.000 60.95± 24.09 <0.000 139.37± 65.40 <0.000 3.03± 05 0.896 6.47± 3.26 <0.000

13.09± 17.35 <0.000 68.50± 22.43 <0.000 207.05± 82.64 <0.000 3.19± 1.12 <0.000 8.61± 4.50 <0.000

11.06± 17.35 <0.001 70.50± 21.43 <0.000 272.05± 82.64 <0.000 3.31± 1.11 <0.000 10.66± 5.84 <0.000

9.5± 15.48 0.22 71.58± 20.86 0.62 349.64± 114.95 <0.000 3.46± 1.18 <0.000 12.66± 7.26 <0.000

11.62± 18.86 0.30 70.36± 22.87 0.2 419.68± 131.02 <0.000 3.39± 1.05 <0.000 14.64± 8.69 <0.000

P 0-12 h.

<0.000 0 – 12 h <0.000 <0.000

<0.000 <0.000

PID > 10 mm a los 30 minutos: 199 = 90,45% es decir en el 90.45% comenzó el alivio del dolor a los 30’, indicando inicio rápido de la acción analgésica.

El alivio total del dolor para el paciente ocurrió en 30 minutos en el 23.23% de los pacientes y a los 60 minutos en el 22.73%. Para las 12 horas posteriores al suministro del medicamento, el 52.3% de los pacientes no tenían dolor.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

61 24 39 60 37

Gráfico N° 2: Opinión del paciente sobre el efecto analgésico

La efectividad analgésica excelente y buena, fue demostrada en el 92.50% de los pacientes (PID 100, 80 y 70 [56.36%]) (PID 70, 60, 50 [36.36%]). Muy superior a la encontrada en el estudio de Todd (2002), en la cual 34% de los pacientes no tuvieron control del dolor y en un 7% éste, se incremento para una efectividad en alivio del dolor del 59%. A los 30’, el 23,23% de los pacientes no percibían dolor (4 en la escala Pain Relief) y a las 12 horas el 52,3% no reportaban dolor, demostrando que en la percepción de alivio del dolor el inicio es precoz y se mantiene a las 12 horas de la administración del diclofenac potásico. Para el 92% de los pacientes el efecto analgésico fue muy bueno (61%) bueno (31%) así como la tolerancia que fue adecuada.

Gráfico N° 3: Uso de medicación de rescate

El diagnóstico más frecuente en dolor agudo fue el dolor lumbar por lumbalgia mecánica. Estudios comparativos realizados con diclofenac vs ketoprofeno en dolor agudo músculo esquelético, demostración similar efectividad en la reducción del dolor mediante VAS a los 30 y 60 minutos de su administración, presentando una reducción a los 30 minutos en el grupo que recibió ketoprofeno de 1.84 cm y en el grupo que recibió diclofenac de 1,73 cm (VAS de 0-10 cm). Las reducciones alcanzadas en este estudio fueron de 29,3 puntos en escala de 0 – 100 cm, como podemos observar las reducciones parecieron ser más intensas en nuestro estudio.

La medicación de rescate fue de tipo analgésica en el 63.15% de los casos y el promedio de tiempo en ser necesaria fue a las 7 horas después de suministrar el medicamento en estudio.

Efectos adversos: Se presentaron 6 efectos adversos en 166 pacientes que respondieron a este ítem, todos leves y moderados, 48 no respondieron y uno no se especificó el tipo de efecto. Se presentó epigastralgia en 2 pacientes, 1 caso de dolor abdominal, 1 caso de náuseas y 1 hematoma en el sitio de administración. Discusión En este estudio realizado en pacientes con dolor agudo, el alivio del dolor después de la administración de 75 mg de diclofenac potásico por vía parenteral se inició de una manera rápida detectándose un cambio de 100 mm en la VAS en 90,45% de los pacientes en los primeros 30 minutos. Se observa un descenso del dolor, de manera continua en cada período evaluado, es decir, de 0 a 30’, de 30’ a la primera hora y así sucesivamente hasta las 8 horas. A las 12 horas persiste una diferencia de la base 78,26 ± 11,62 (P<0.000) indicando que el efecto analgésico persiste en la mayoría de los pacientes a las 12 horas de suministrada la dosis. Igual observación podemos realizar para la escala PID, SPID, Pain Relief y TOTPAR.

Conclusiones El diclofenac potásico (Diklason®) resulta rápido, efectivo y duradero en el manejo del dolor agudo de diferentes etiologias Referencias 1. Ready LB, Edwards WT. Management of Acute Pain: A Practical Guide. Taskforce on Acute Pain, IASP Publications. 1992. 2. Merkey H. Pain Terms: a list of definitions and notes on usage. Pain. 1979; 6: 249-252. 3. Woolf CJ. Central mechanisms of acute pain. MR Bord, JE Charttan and CJ Woolf (eds). Proc of the IV World Congress of Pain, Elseiver. Amsterdan. 1991: 25-34. 4. Gorka Y, Kilickan L, Buluc L. Effect of diclofenac and intra-articular morphine/bupivacaine on postarthoscopic pain control 65 (10). Minerva Anestesiol. 1999; 10: 741-5. 5. Schmidt A, Bjorkman S, Akeson J. Preoperative diclofenac vs paracetamol in tonsillectomy effects on pain and bleeding. EJA. 2000; 19: 181-185. 6. Cepeda MS and Carr DB. Women Experience More Pain and Require More Morphine Than Men to Achieve a Similar Degree of Analgesia. Anesth. Analg. 2003; 97:1464-8. 7. Todd K, Ducharme J, Choiniere M, et al. Pain in the emergency department: results of the pain and emergency medicine initiative (PEMI) multicenter study. J Pain. 2007; 8:460-466. 8. CW Kan Hyan. A comparison of ketoprofen and diclofenac for acute muscle skeletal pain relief a propective randomised clinical trial Hong Kong. Journal of Emergency Medicine, 2007. Vol. 8 (2):73-78.

Evaluación del Diclofenac Potásico Diklason®, ampollas en el dolor agudo postoperatorio Coordinadores: González YibirÍn M; Barreto Seachoque B. Médicos participantes: ver listado al final del manuscrito.

Aceptado: 27/03/2010

Resumen

Abstract

Tradicionalmente, el dolor postoperatorio no ha sido bien controlado, el dolor es una manifestación externa de la respuesta al estrés de la cirugía, el objetivo del tratamiento del dolor postoperatorio es eliminarlo, reducirlo y aliviar también la sensación de malestar del paciente, con un mínimo de efectos secundarios o adversos y con métodos más económicos. Los AINEs tienen un valor importante como alternativa analgésica no opioide postoperatoria y pueden utilizarse con seguridad si se respetan las contraindicaciones y se administran dosis más apropiadas.

Traditionally, postoperative pain has not been well controlled, pain is an outward manifestation of stress response to surgery, the goal to treat postoperative pain is to eliminate, reduce and relieve and the patient with a minimum of side effects or adverse economic and methods. NSAIDs have significant value as an alternative of non-opioid analgesic in postoperative pain and can be safely used if contraindications are respected and lower doses are appropriate.

Materiales y Métodos: Se realizó estudio abierto, prospectivo, multicéntrico en 165 pacientes con diagnóstico de dolor postoperatorio moderado a severo, es decir, VAS 60 a 100 mm, a los cuales se les administró una dosis IM o IV de diclofenac potásico (Diklason®) de 75 mg y en los cuales, posteriormente, se midió la intensidad del dolor con las escalas VAS 0-100, PID, SPID, máxima PID, Pain Relief y TOTPAR. Las evaluaciones fueron realizadas al inicio, a los 30 min, 1, 2, 4, 6, 8 y 12 h. posteriores a la administración de la dosis evaluada. El interrogatorio directo de los efectos adversos evaluó la inocuidad. Resultados: Se observó una disminución evidente en los niveles de VAS desde los 30 min de administración de diclofenac potásico; este descenso fue significativo en todos los períodos evaluados y el mismo se mantuvo hasta las 12 h post administración del mismo. El 81,21% de los pacientes experimentaron mejoría del dolor desde los 30 min post dosis. Se evidenciaron cambios significativos en la intensidad del dolor en todos los períodos estudiados y en todas las escalas evaluativas del dolor. La opinión de los pacientes acerca del alivio del dolor fue muy buena y buena en el 79.39% (44,24 muy buena y 35,15% buena) El 73% de los pacientes no ameritó terapia analgésica de rescate. Solo se observó una tasa de fracasos en el 1,81% de los pacientes y solo un efecto adverso leve fue reportado. Conclusiones: Para el manejo del paciente con dolor postoperatorio, el uso de diclofenac potásico (Diklason®), resulta seguro, rápido, duradero y efectivo. Palabras claves: Diclofenac, VAS, dolor postoperatorio.

Materials and Methods: This a multicentric, open, prospective study. A 165 patients were colected with diagnosis of moderate to severe postoperative pain to severe or VAS 60 to 100 mm, which were administered either IM or IV dose of diclofenac potassium (Diklason®) 75 mg; the pain intensity was measured by VAS 0-100, PID, SPID, PID, Pain Relief and TOTPAR scales. The reviews were conducted at baseline, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 12 h after administration of doses evaluated. Direct examinations of the side effects, evaluate safety. Results: An evident reduction on pain levels was observed from the early 30 min of diclofenac potassium administration. This reduction were significant in all evaluated periods and persisted until 12 hours post administration dose. The 81,21% of the patients experienced improvement in pain relief from the 30 min post dose. Significant changes on pain intensity in all periods and all evaluative pain scales studied were showed. The patients opinion about pain relief was very good and good in 79.39% (44.24 very good and 35.15% good) of them. No rescue analgesic therapy was used in the 73% of patients. A single failure rate of 1.81% was observed and 1 only slight adverse effect was reported. Conclusions: The use of diclofenac potassium (Diklason®), for handling postoperative pain demostrated was safe, effective, fast, and durable. Key words: Diclofenac, VAS, postoperative pain.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

Recibido: 05/03/2010

Introducción El dolor es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como una experiencia emocional o sensación no placentera asociada con daño actual, potencial o descrito como peligroso. Es una experiencia multifactorial influenciada por la cultura, eventos previos de dolor, humor y capacidad de tolerancia. El dolor agudo a su vez se define como el dolor de reciente comienzo y probablemente de duración limitada, que usualmente tiene una relación causal y temporal con un daño o enfermedad. La definición de dolor postoperatorio resulta complicada debido a la gran cantidad de factores que participan en su producción. Se podría considerar como un dolor de carácter agudo secundario a una agresión directa o indirecta que se produce durante el acto quirúrgico, de modo que incluiríamos no sólo el debido a la técnica quirúrgica, sino también, el originado por la técnica anestésica, las posturas inadecuadas, contracturas musculares, distensión vesical o intestinal, entre otros. El dolor postoperatorio es de carácter agudo, y tiene características propias que le diferencian del dolor agudo y del crónico de otra etiología. El objetivo del tratamiento del dolor postoperatorio es eliminarlo, reducirlo y aliviar también la sensación de malestar del paciente, con un mínimo de efectos secundarios o adversos y con métodos más económicos. El tipo y la localización de la intervención tienen un profundo efecto en la magnitud del dolor postoperatorio; intervenciones en la región torácica y abdomen superior son más dolorosas que las localizadas en el abdomen inferior, que a su vez son más dolorosas que las que afectan a las extremidades.

Actualmente la incidencia del dolor postoperatorio sigue siendo elevada, entre el 46 y 53%1,2 y se sigue tratando de forma inadecuada debido, entre otras razones, al uso deficiente de analgésicos como los opiáceos, por desconocimiento de sus características farmacológicas, miedo a efectos tales como la depresión respiratoria, y empleo de pautas de tratamiento insuficientes como la analgesia “a demanda”, y /o vías de administración inadecuadas. Los avances obtenidos en el tratamiento del dolor postoperatorio y el gran número de publicaciones que tratan este tema en los últimos años, se deben a los importantes beneficios que se obtienen del tratamiento adecuado, reduciendo la incidencia de las complicaciones postoperatorias, tales como, la isquemia y arritmias cardíacas, atelectasias, accidentes tromboembólicos, alteraciones en la cicatrización de heridas y acidosis metabólica, consiguiendo disminuir no sólo la morbilidad sino también la mortalidad3 y evitando estancias prolongadas en las unidades de reanimación4,5. Existen dos mecanismos implicados en la producción del dolor postoperatorio: el primero por una lesión directa sobre las fibras nerviosas de las diferentes estructuras afectadas

por la técnica quirúrgica, y la segunda, por la liberación de sustancias alógenas capaces de activar y/o sensibilizar los nociceptores. El control adecuado del dolor agudo postoperatorio constituye una de las piedras angulares para conseguir una recuperación quirúrgica acelerada, lo que en términos de gestión implica una disminución de la estancia hospitalaria, por tanto, de los costos, que desde el punto de vista médico implica una disminución de la morbimortalidad4. Los AINEs previenen la producción tisular de prostaglandinas mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, que convierte al ácido araquidónico en endoperoxidasas cíclicas inestables, que a continuación forma prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano6. La aparición de AINEs inyectables ofreció el potencial de ofrecer analgesia peri-operatoria libre de las desventajas de los opioides; han demostrado ser altamente eficaces en el tratamiento del dolor postoperatorio tras cirugía ortopédica y ginecológica, así como para determinados tipos de dolor poco sensible a los opioides como el caso del dolor originado por metástasis óseas y dolores por espasmo en vesícula biliar y vías urinarias. Tienen varias ventajas sobre los opioides, ya que no tienen efectos hemodinámicos, no causan depresión respiratoria ni alteraciones en la motilidad gastrointestinal. Los efectos adversos de este grupo de fármacos son: úlcera péptica, disfunción renal, broncoespasmo, efecto antiplaquetario. Los AINEs tienen un valor importante como alternativa analgésica no opioide postoperatoria y pueden utilizarse con seguridad si se respetan las contraindicaciones y se administran dosis más bajas apropiadas6,7,8,9,10,11. Objetivo Evaluar la efectividad del diclofenac potásico (Diklason®) inyectable en el dolor agudo postoperatorio. Materiales y métodos Se realizó un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico. Se incluyeron pacientes en postoperatorio de cirugía blanda, y pacientes con dolor moderado a severo postoperatorio de cirugía ortopédica, con dolor moderado a severo VAS 50-100 mm los cuales fueron suficientemente informados y firmaron el consentimiento para participar en el estudio. No se aceptaron pacientes politraumatizados, alérgicos a AINEs, con antecedentes o presencia de úlcera gástrica o duodenal, con trastornos de coagulación, pacientes con trastornos hepáticos o alteraciones de las pruebas hepáticas, pacientes con patología renal, diabéticos no controlados ni pacientes hipertensos no controlados: PAS ≥ 140 mmHg y/o PAD ≥ 80 mmHg. A los pacientes se les suministró Diclofenac Potásico (Diklason®) ampollas de 75 mg. cada 12 horas si hubiese dolor.

Se evaluó la evolución del dolor mediante las siguientes escalas: • PI (Pain Intensivity) mediante VAS en los tiempos 30 minutos, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas. Se calcularon: • PID (Pain Intensivity Differencie) Diferencia entre base y el tiempo de medición. • SPID (Summatory Pain Intensivity difference). • Máxima PID. • Pain Relief: Su dolor se alivió: Nada=0, Poco=1, Algo=2, Mucho=3, Completo=4.

Tabla N° 2: Tipo de intervención N° %

N° %

TRAUMATOLOGÍA 65 39,39 CIRUGÍA GENERAL

GINECOLOGÍA53 32,12 17 10,3 OBSTETRICIA

Artroscopia rodilla

11 20,75 Cesárea

15 23,07 Apendicetomía

Fractura Fémur 10 15,38 Fractura Tibia

7 41,17

Hernioplastia (Inguinal y 11 20,75 Histerectomía 3 17,64 Umbilical)

8 12,3 Colecistectomía

7 13,2 Miomectomía 2 11,76

NEUROCIRUGÍA 7 4,24 OTORRINOLARINGOLOGÍA 12 7,27 UROLOGÍA

8 4,84

Cura hernia discal

3 37,5

Cura 5 41,66 varicocele

6 85,71 Septoplastia Amigdalectomía

• TOTPAR (Totales de Pain Relief).

5 41,66

Tabla N°3: Evolución de variables

La escala de VAS intragrupo (antes y después del tratamiento) se analizó mediante la prueba de T apareada. Para el análisis de las escalas PID, SPID, Pain Relief y TOTPAR se utilizó la prueba de rangos de Wilcoxon.

Min/H

VAS p

0 min. 30 min.

75,64 51,71 ± 34,01± 21,61 ± 17,36 ± 12,42 ± 12,73 ± 15,39 ± ± 24,96 24,12 20,40 20,76 16,78 17,13 18,79 18,52 <0,000 <0,000 <0,000 <0,000 <0,0002 0,87 0,039 0,001 <0,000

PID

24,24 ± 42,24 ± 55,33 ± 60,91 ± 66,00 ± 66,22 ± 64,82 ± 20,16 22,51 22,29 24,19 22,97 24,55 25,70

La tolerancia se evaluó mediante interrogatorio directo de efectos adversos.

<0,000 <0,000

SPID

24,27 ± 66,60± 122,22 ± 183,21± 249,32± 315,22 ± 380,12 ± 20,22 40,4 59,37 78,75 95,36 113,64 131,54

Resultados

<0,000 <0,000

<0,000

<0,000 <0,000

<0,000

Pain Relief

1,86 ± 1,01

2,39 ± 0,98

2,86 ± 1,01

3,12 ± 1,00

3,31 ± 0,99

3,24 ± 1,11

3,16 ± 1,11

<0,000 <0,000

<0,000

0,085

0,5

0,05

<0,000

TOTPAR

1,86 ± 1,01

3,63 ± 2,16

6,06 ± 3,26

8,66 ± 11,22 ± 13,80 ± 16,12 ± 4,40 5,73 7,05 8,34

<0,000

<0,000 <0,000

Se ingresaron 200 pacientes con dolor postoperatorio moderado a severo, es decir, VAS 50-100 mm, de los cuales solo quedaron elegibles para el presente estudio 165 (los excluidos no tenían mediciones iniciales en la escala del dolor). Los pacientes estuvieron distribuidos de la siguiente manera (Ver gráfico N° 1). Gráfico N° 1

<0,000

0,68

Edad

39,67 ± 2,83

Extremos 14- 82 años

Masculinos

Femeninos 95

Peso

100 ± 14,60 kg

(42,42%)

IMC

25,58 ± 1,05

PAS

125 ± 21,21 mmHg

(57,57%)

Talla 1,74 ± 0,01 m PAD 57,5 ± 14,14 mmHg

Los diagnósticos fueron agrupados a fines prácticos por especialidad quirúrgica y quedaron distribuidos de la siguiente manera (ver tabla N°2).

0,15

<0,000

Del total general de 165 pacientes, 134, es decir 81,21%, refirieron sensación subjetiva de alivio del dolor en más de 10 mm, es decir PID >10 a los 30 minutos, lo cual indica una rápida acción analgésica del fármaco en estudio. El restante número de pacientes se dividieron en: alivio posterior a la 1ª hora de administración 12,12%, alivio a las 2 horas postaplicación 3,03% y una tasa de fracasos de 1,81% (sólo 3 pacientes) (ver Gráfico N° 2). Gráfico N° 2: Evolución VAS (Alivio del dolor)

Tabla N° 1. Variables Antropométricas

P 30 min12H

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

Se evaluó además la necesidad de medicación de rescate y la opinión del paciente acerca de la efectividad del tratamiento.

Según la escala de Pain Relief, a los 30 min post-administración (ver tabla N°4) el 3,03% de los pacientes experimentaron alivio total del dolor; 18,18% (30) presentaron un alivio excelente del dolor para esa primera media hora post-administración de Diclofenac, para el 44,84% (74) el alivio fue bueno, solo el 9,09%, representado por 15 pacientes, el alivio fue imperceptible o malo. Tabla N° 4: Alivio del dolor a los 30 minutos de suminstrada la dosis 100 100-90-80 70-60-50 40-30-20 Alivio total Excelente Bueno Regular 8 (4.87%)

30 (18,29%)

74 (45.12%)

45 (27,27%)

≤ 10 Malo 15 (9,09%)

El 68% de los pacientes mostraron alivio del dolor medido por la VAS (total, excelente y bueno) en los primeros 30 minutos de suministrado el medicamento. Tabla N° 5 : Pain Relief en alivio total (Score de 4 total alivio del dolor) 30’ 1h 2h 4h 6h 8h (N=165) 5.67% 12.58% 29.29% 42.33% 55.81% 58.02% (8/141) (18/143) (41/140) (58/137) (72/129) (74/131)

Gráfico N°4

Efectos adversos Solo se reportó un (1) efecto adverso leve tipo epigastralgia. El 85,45% de los pacientes (141) no refirieron ningún evento y 13,93% (23) no respondieron a ésta pregunta. Discusión

12h 52.63% (70/133)

En la tabla N° 5 se puede ver que para la hora 12, más de la mitad de los pacientes no tenían percepción de dolor indicando una duracción adecuada del efecto analgésico. Gráfico N° 3. Opinión del paciente sobre la efectividad analgésica

En éste estudio realizado en 165 pacientes con dolor agudo postoperatorio encontramos que posterior a la administración de 75 mg de Diclofenac potásico (Diklason®) por vía parenteral, se observó un rápido y sostenido inicio de alivio del dolor evidenciado por la disminución en un 10% de la VAS desde los primeros 30 min en un 81,21% de los pacientes. A las 12 horas de suministrada la dosis persiste una diferencia de VAS desde la base (0 min) de 50,89 ± 35,04 (p < 0,000), lo cual indica que el efecto analgésico se mantiene en la mayoría de los pacientes pasado este tiempo. Se observó el mismo fenómeno desde los 30 min hasta las 12 horas para las escalas PID, SPID, Pain Relief y TOTPAR. Después de los 30 min, 44,84% de los pacientes experimentaron un buen alivio del dolor demostrando que el Diclofenac potásico (Diklason®) posee una buena efectividad analgésica. Según el 79% de los pacientes la eficacia del producto estudiado se califica entre muy buena y buena, lo cual nos indica la percepción del paciente hacia el Diclofenac potásico (Diklason®).

El 79% de los pacientes indicaron que el efecto analgésico había sido bueno y muy bueno. Uso de Medicación de Rescate El 79.61% de los pacientes que respondieron a este ítem no ameritaron terapia de rescate (121). No contestaron el 8% (13) de los pacientes. El uso de medicación adicional (analgesia adicional), solo fue necesaria en el 20.39% de los casos (31 pacientes) (ver gráfico N° 4). La vía de administración más usada fue la intravenosa y la medicación de rescate más utilizada fue AINEs (Diclofenac, Ketoprofeno y Meloxican) en 20 casos, seguidas del uso de opioides sólo en 6 pacientes. No se demostró relación alguna con el tipo ni con la duración de la Intervención quirúrgica practicada y el uso de terapia de rescate.

Los tipos de Intervención quirúrgica por sub-especialidades más frecuentes resultaron ser las Traumatológicas seguidas por las de Cirugía General y en este sentido los AINEs y entre ellos, el Diclofenac ha resultado efectivo para lograr alivio del dolor, tal cual se ha evidenciado en múltiples estudios clínicos. No se presentaron efectos adversos en la mayoría de los pacientes de este estudio (85,45%), solo un caso leve de epigastralgia fue reportado y de acuerdo a la literatura internacional el mismo es un efecto descrito y esperado con el uso de AINEs. No fue necesario el uso de medicación de rescate en el 73% de los pacientes del grupo en estudio, lo cual evidencia un potente y sostenido efecto analgésico. Diclofenac ha demostrado que en dosis única administrado preoperatoriamente, es un analgésico efectivo y de bajo cos-

En los tejidos con lesiones agudas, las concentraciones máximas de prostaglandinas se producen 3-4 horas después de la lesión y esto se correlaciona con la intensidad máxima del dolor postoperatorio12,13. Los AINEs tienen efecto ahorrador de opiáceos , pero tienen efectos adversos como la enfermedad ácido péptica, náuseas y malestar gástrico. 14.15

Durante el seguimiento de los pacientes de estos estudios en la primera parte del período postoperatorio no se observó incidencia significativa de la hemorragia excesiva a través de incisión en la piel o posterior. Diclofenac es un potente inhibidor de la enzima ciclo-oxigenasa presente en las plaquetas, esenciales para la formación de tromboxano A2, que es esencial para la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, lo cual perpetúa la hemorragia16.

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De la breve duración de acción antiagregante plaquetario que puede dar lugar a un ligero aumento en el tiempo de sangrado aunque no tiene significado clínico17,18. Conclusiones

Médicos participantes: Rubio J.

Guerra G.

Silva O.

Armas J.

Hidalgo R.

El Diclofenac potásico (Diklason®) resultó ser un medicamento efectivo, de rápida acción y de mantenido efecto analgésico en el tiempo para el manejo del dolor agudo postoperatorio de diferente etiología.

Rivero Y.

Velásquez A.

Alvarez N.

Sosa A.

Saba J.

Gublielmo G.

Antón R.

Ortega V.

Luis R.

Muñoz R.

León C.

Sanabria J.

Cáceres E.

Silvira P.

Sánchez J.

De Vicente J.

Padrón A.

González Y.

Briceño R.

López P.

Moreau A.

Romero L.

Pinto R.

Guzmán B.

Moya J.

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Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

to, reduciendo la incidencia de dolor en pacientes sometidos a la esterilización laparoscópica. En un estudio similar realizado por Desjardins et al13 encontró que “alcanzó su punto máximo en reducción del dolor en 2-4 horas después de cirugías laparoscópicas”, concluyendo que una dosis de diclofenac el cual tiene una t 1/2 de 2 hrs sería de gran beneficio en la reducción de la intensidad del dolor en el periodo inmediatamente posterior al postoperatorio.

Ensayo clínico sobre la bioequivalencia clínica de una dosis de CLOPIDOGREL LETI CRAVID® (CLOP-L) 75 mg. comprimidos frente a CLOPIDOGREL SANOFI PLAVIX® (CLOP-S) 75 mg. tabletas administradas en una dosis diaria por 7 días en voluntarios sanos Müller A. MD1, Octavio J, MD; González Yibirín M., MD; Contreras J., MD; Méndez G.; Portillo M.; Valero Z. 1 UCV Instituto Nacional de Hematología y Oncología. Caracas Venezuela

Aceptado:10 /04/2010

Resumen

Summary

Antecedentes Los pacientes sometidos a procedimientos de intervención coronaria percutánea, al igual que en pacientes con enfermedad coronaria, deben recibir en forma indefinida tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) y Clopidogrel.

Background The undergoing percutaneous coronary intervention procedures, as in patients with coronary disease should receive treatment indefinitely with acetylsalicylic acid (ASA) and Clopidogrel.

El desarrollo de nuevos productos a base de Clopidogrel a menores costos ayudan a evitar la discontinuación prematura de la terapia antiplaquetaria; entre estos productos desarrollados tenemos la marca Cravid® de Laboratorios LETI S.A.V. y esta debe comparar su efectividad e inocuidad con el patrón internacional de Clopidogrel marca Plavix® de Laboratorios Sanofi Aventis.

Developing new products based on lower costs clopidogrel to help prevent premature discontinuation of antiplatelet therapy, among these products we have developed the brand Cravid® of LETI S,A.V. Laboratories® and this should compare their effectiveness and safety with the international standard Clopidogrel brand Plavix® of Sanofi Aventis Laboratories.

Métodos: Se realizó un estudio: prospectivo, comparativo, cruzado, aleatorizado, en voluntarios sanos. Cada grupo recibió 1 comprimido de Clopidogrel Leti, CLOP-L o Clopidogrel Sanofi, CLOP-S de 75 mg. en una sola dosis al día durante 7 días continuos. Después de un período de lavado de 7 días recibieron el segundo tratamiento. Se midió la agregación plaquetaria al inicio de cada período y a los 7 días de tratamiento mediante agregometría óptica, con un agregómetro Óptico Modelo 490-2D marca Cronolog, con sistema de autocalibración que trabajó con plasma rico en plaquetas. Lectura 0-100% de paso de luz. Resultados: En ambos grupos se produjo un descenso importante en la agregabilidad plaquetaria a los 7 días de tratamiento de más del 50 % independiente del reactivo de ADP (Helena y Cronolog) utilizado para agregar (P < 0.05). Conclusiones: La relación de las medias e IC del porcentaje de agregación obtenida con las dos diferentes marcas comerciales de ADP se encontraron entre el 80 y 125%, por lo cual se concluye que ambas marcas de Clopidrogrel son bioequivalentes y por lo tanto, son perfectamente intercambiables. Palabras claves: Clopidogrel, bioequivalencia farmacodinámica, agregación plaquetaria.

Methods: We conducted a study: a prospective, comparative, cross-randomized, in healthy volunteers. Each group received 1 tablet of Clopidogrel Leti, CLO-L or Clopidogrel Sanofi-LCLOP-S 75 mg. in a single dose daily for 7 days. Followed for 7 day-washout period before administration of second treatment. Platelet aggregation was measured at the beginning of each period and 7 days of treatment by agregometría optics. With a agregómetro Optical Model 490-2D. Results: In both groups there was a decrease in platelets add to the 7 days of treatment for more than 50% independent of the reagent ADP (Helena and cronolog) used to add (P <0.05). Conclusions: The mean and CI at 90%, obtained with two different trademarks of ADP were between 80 and 125%, which was concluded that both brands are bioequivalent and are therefore perfectly interchangeable. Keywords: Clopidogrel, bioequivalence pharmacodynamic, platelet aggregation.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

Recibido: 20/03/2010

Introducción El Clopidogrel como agente antiagregante plaquetario oral, está indicado en la prevención del infarto de miocardio, ictus y de muerte de origen vascular en pacientes con historia reciente de accidente cerebrovascular, cardio o perivascular. Es una droga inactiva in vitro y requiere una activación hepática para ejercer sus efectos. El metabolito activo inhibe selectiva e irreversiblemente la agregación plaquetaria inducida por el ADP, impidiendo la unión de la adenosina difosfato al receptor plaquetario. De esta manera la activación del complejo glicoprotéico GIIb/IIIa resulta alterada. Como este complejo es el receptor más importante para el fibrinógeno, su inactivación impide la unión del fibrinógeno a las plaquetas, lo que finalmente inhibe la agregación plaquetaria. Dado que el metabolito activo del Clopidogrel modifica de forma irreversible el receptor plaquetario, las plaquetas expuestas al fármaco permanecen alteradas el resto de su vida. El metabolito activo del Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas1. Se cree que esta activación plaquetaria se lleva a cabo por el sistema de isoenzimas perteneciente a la subfamilia CYP 1A del citocromo P450. El compuesto activo es muy lábil y no ha podido ser identificado, por lo que el perfil farmacocinético corresponde al de un metabolito primario inactivo, un ácido carboxílico que supone aproximadamente el 85% de los metabolitos circulantes en el plasma1.

La absorción del Clopidogrel es del 50% y no es afectada significativamente por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito primario se consiguen una hora después de la dosis de 75 mg. Dos horas después de una dosis oral, ya no son detectables concentraciones plasmáticas del fármaco sin alterar. El Clopidogrel y su principal metabolito se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas (98 y 94% respectivamente). La vida plasmática es de aproximadamente 8 horas. Dos horas después de una única dosis oral, ya se observa una inhibición de la agregación plaquetaria. Con dosis repetidas de 75 mg por día, el máximo de inhibición de la agregación plaquetaria se consigue a los 3-7 días. En condiciones de equilibrio, la agregación plaquetaria es inhibida en un 40-60%. La prolongación del tiempo de hemorragia no es afectada de forma significativa por la edad, la disfunción renal o el género. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos cinco días después de la discontinuación del tratamiento1. El Clopidogrel 75 mg/día es generalmente un medicamento bien tolerado1. Los pacientes sometidos a procedimientos de intervención coronaria percutánea (ICP), al igual que la generalidad de los pacientes con enfermedad coronaria, reciben habitualmente en forma indefinida tratamiento con ácido acetil salicílico (AAS) a dosis antiagregantes, en ausencia de antecedentes de hipersensibilidad.

Sin embargo, el tratamiento sólo con ácido acetil salicílico no es suficiente para prevenir la trombosis de los “Stent”, y por ello, para minimizar el riesgo de esta trombosis en estos pacientes, en la actualidad el tratamiento aceptado es añadir al AAS una tienopiridina (ticlopidina o clopidogrel) durante un tiempo que varía en función del tipo de “Stent” implantado. Las complicaciones después del procedimiento de Angioplastia con Stent son reducidas. La tasa de éxito inmediato es aproximadamente del 96-97% con una tasa de complicaciones (Infarto, muerte, cirugía de urgencia) entre el 1-2% 2,3,4. En un estudio realizado en una población venezolana, presentado en el Congreso Nacional de Cardiología (Sulbarán. ASCARDIO, 2007) donde se evaluaron los Stent colocados desde 2002 a 2006, se observó que de 246 pacientes, la incidencia de trombosis fue de 5.76%: subaguda definitiva: 7 (2.88%), aguda definitiva: 1 (0.4%), subaguda probable: (1.6%), tardía probable: 4 (1.6%), independiente del tipo del Stent5. De allí la importancia de la terapia antiagregante doble posterior a la colocación de un Stent. Sin embargo, muchos pacientes discontinúan la terapia prematuramente (29%)6. Las razones han sido múltiples, entre las que se reportan; edad avanzada, Stent post infarto, diabetes, baja fracción de eyección del ventrículo izquierdo, falla renal, así como causas económicas debido al elevado costo del Clopidogrel7. Entre las recomendaciones propuestas por el American College of Cardiology8, para la prevención de la discontinuación prematura de la terapia dual antiagregante, se indica que las industrias de la salud, aseguradoras y autoridades, deben intentar asegurar las drogas a un costo que no cause discontinuación prematura. Siguiendo las recomendaciones del American College of Cardiology de asegurar drogas a un costo que no cause discontinuación prematura de la terapia antiagregante, se ha desarrollado una nueva marca de Clopidogrel: Cravid®, y se quiso comparar su efectividad e inocuidad con el patrón internacional Plavix®. Para evaluar la efectividad de estos nuevos genéricos de Clopidrogrel en comparación con el primer Clopidrogrel lanzado al mercado (producto de referencia) se realizó un estudio farmacodinámico comparativo en voluntarios sanos a fin de determinar y comparar el grado de agregabilidad plaquetaria producido por ambos productos. Existen varios métodos para medir la agregación plaquetaria, tradicionalmente esta se realiza por el Método de Born (Light Transmisión Aggregometry), el cual ha sido el método de elección y utilizado en innumerables estudios9,10,11,12. Se realiza utilizando un plasma rico en plaquetas de una muestra de sangre completa. Se fundamenta en el concepto de que la agregación plaquetaria en una solución uniforme está relacionada directamente con la cantidad de luz que es capaz de ser trasmitida a través de la solución expresada en porcentaje de luz en una escala de 0 - 100%. La agregación

es inducida con la adición de agonistas plaquetarios como ADP, ácido araquidónico, colágeno, epinefrina y trombina.

Clopidogrel Leti, CLOP-L de 75 mg. en una sola dosis al día durante 7 días continuos.

El objetivo de este estudio fue comprobar la bioequivalencia farmacodinámica del clopidogrel de Laboratorios Leti SAV, Cravid® (CLOP-L) comprimidos de 75 mg, administrado en una dosis diaria durante 7 días frente al producto de referencia Plavix® tabletas de 75 mg (CLOP-S), administrados de manera similar, en su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria, administradas en una población de voluntarios sanos.

Se midió la agregación plaquetaria al inicio de cada período y a los 7 días de tratamiento, mediante agregometría óptica; con un agregómetro Óptico Modelo 490-2D marca Cronolog, con sistema de autocalibración que trabajó con plasma rico en plaquetas. Lectura 0-100% de paso de luz.

Se realizó un estudio prospectivo, comparativo, cruzado, aleatorizado, en voluntarios sanos, con edades de 18 a 45 años, que hubiesen firmado el consentimiento y en los cuales se comprobó su condición de personas sanas, mediante un examen médico completo (historia clínica, examen físico, antecedentes personales) y pruebas paraclínicas: hematología (PT, PTT, tiempo de sangrado, química sanguínea, transaminasas), orina y heces, inmunología para hepatitis B y C, inmunología para HIV, EKG, Rx de tórax.

Las muestras de sangre fueron extraídas por punción de la vena antecubital sin uso de torniquete, y recogidas en tubos de plástico con citrato de sodio al 3,8%, en relación 9 partes de sangre / 1 parte de anticoagulante. Posteriormente centrifugadas durante 10 minutos a 1.000 rpm a temperatura ambiente para obtener plasma rico en plaquetas (PRP), y el remanente fue centrifugado a 2.000 rpm para obtener el plasma pobre en plaquetas (PPP). Luego se transfirieron a tubos plásticos y se mantuvieron a temperatura ambiente. El tiempo máximo transcurrido entre la toma de la muestra y la determinación de la agregación fue de 45 minutos.

No se aceptaron para ingresar al estudio: Menores de edad, analfabetas, sujetos cuyo índice de Quetelet fuera menor de 18 ó mayor de 30, IQ = Peso (kg)/ (Talla m)2, personas con antecedentes de: nefropatías, hepatopatías (incluyendo procesos virales), trastornos hematológicos, gastritis, úlcera gástrica, rectocolitis, alergia a medicamentos similares AINES: (Nimesulide, Diclofenac Pótasico, etc.), trastornos de la coagulación, enfermedades cardiovasculares, del SNC, metabólicas o cualquier condición que pueda interferir con la absorción, metabolismo y/o excreción del fármaco. Pacientes con infecciones activas, sean virales, bacterianas de cualquier tipo o por hongos, pacientes que se encontrasen bajo algún régimen terapéutico o que haya estado durante los 30 días previos al estudio, incluyendo contraceptivos orales.

La agregación plaquetaria en PRP fue evaluada mediante el método turbidimétrico de Born2. En cubetas de un Agregómetro Dual marca Chrono-Log® (Chrono-Log Corporation, Havertown, Pennsylvania), vertieron 0,45 cc de PRP que contendrá 200.000 a 250.000 plaquetas/mm3, ajustado con PPP autólogo. Después de 3 a 5 min de incubación a 37°C, se anadió 0,05 mL de una solución de ADP (20 µM) de dos marcas comerciales Helena y Cronolog. El cambio en la transmisión de luz se evaluó a través de una muestra recogida por un registrador acoplado al agregómetro. La agregación plaquetaria se cuantificó utilizando la fórmula de Weiss, esta mide la densidad óptica (DO) máxima e inicial para dar un resultado en porcentaje de agregación:

No se aceptaron personas con: alcoholismo, consumo de drogas, enfermedades mentales evidentes o trastornos de conducta que pudiesen interferir con la investigación, hábito al cigarrillo fuerte (mayor a 10 cigarrillos diarios) que le impidiera cumplir con no fumar durante y previo a la investigación, donante de sangre en los 3 últimos meses, haber participado en un estudio similar en los 3 últimos meses, mujeres embarazadas o en período de lactancia.

El estudio tiene un error Alfa de 5% y Beta de 1%

El grupo A recibió 1 comprimido de Clopidogrel Leti, CLOP-L de 75 mg. en una sola dosis al día durante 7 días continuos. Después de un período de lavado de 7 días recibieron una tableta de Clopidogrel Sanofi, CLOP-S en una dosis de 75 mg. diarios por 7 días continuos. El grupo B recibió1 tableta de Clopidogrel Sanofi, CLOP-S en una dosis de 75 mg. diarios por 7 días continuos y después de un período de 7 días de lavado recibió 1 comprimido de

DO Inicial - DO Máxima /do inicial* 100 = % de agregación

Se utilizaron como agregantes dos marcas comerciales diferentes de ADP Helena Platelet Aggregation Reagent y Cronolog Reagents for Platelet Funtion 20 μM. Se realizó estadística descriptiva para todas las variables (antropológicas y de análisis). Se utilizaron pruebas paramétricas T Student y no paramétricas Wilcoxon intra grupo antes y después) y Mann Whitney entre grupos. Para un error de 0.05. Para el cálculo de la biequivalencia se realizó una transformación logarítmica de los resultados a fin de normalizarlos.

Born G.,Cross M. Thew agregation of blood plaletet J. Physiol (1963),168:178-195 2

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

Materiales y métodos

La validación se realizó con plasma autólogo. Se dio al plasma rico en plaquetas un valor de 100% y al plasma pobre en plaquetas el valor de 0%.

Resultados Ingresaron al estudio 20 voluntarios con una edad promedio de 23.3+/-4.91 años, peso de 64.85+/-7.10 Kg, talla 1.7+/-0.08 m, IMC 22.38+/- 2.13. Presión arterial sistólica

de 107.53+/-9.17, Presión arterial diastólica de 71.93+/-4.01 mmHg y pulso 72.73+/-7.81 lpm. Con examen físico y exámenes paraclínicos normales.

Tabla N° 1: Resultados de la agregabilidad plaquetaria

Voluntario

Clopidogrel LETI Helena

7 días Tto

% Descenso

24 37 30 56 24 81 27 38 44 58 44 38 44 23 16 33 29 25 12 43 36,3 16,04 5E-10 0,7085

72,41 56,47 50,00 35,63 45,45 16,49 70,00 35,59 48,24 40,21 36,23 50,00 56,44 70,89 79,75 43,10 68,82 69,88 76,92 55,67 53,91 16,86

Inicio 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Promedio SD P intra Trat P entre Trat Correlación

87 85 60 87 44 97 90 59 85 97 69 76 101 79 79 58 93 83 52 97 78,9 16,63 0,0678

Clopidogrel Sanofi Helena

7 días Tto

% Descenso

24 71 37 43 43 58 38 56 49 25 75 29 25 29 16 23 39 25 17 33 37,75 16,849 4E-10

67,57 17,44 64,76 40,28 42,67 38,30 55,81 38,46 46,15 70,24 17,58 65,48 68,75 73,39 79,75 66,18 64,86 66,22 82,29 67,00 56,66 18,82

Inicio 74 86 105 72 75 94 86 91 91 84 91 84 80 109 79 68 111 74 96 100 87,5 12,41

80 75 64 79 43 71 78 55 76 89 64 85 80 68 80 65 76 72 57 93 72,50 12,05 0,0650 0,847

La Tabla 1 muestra los resultados de la agregación plaquetaria medida en los 20 sujetos voluntarios que fueron sometidos a la administración de CLOP-L y CLOP-S. En ambos grupos se produjo un descenso importante en la agregabilidad plaquetaria a los 7 días de tratamiento de más del 50% independiente del reactivo de ADP (Helena y Cronolog) utilizado para agregar (P < 0.05). No hubo diferencias significativas en la agregabilidad plaquetaria ni al comienzo ni luego de ninguno de los períodos de tratamiento entre ambos medicamentos. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las medidas de agregabilidad plaquetaria obtenidas con los dos reactivos, sin embargo en general se obtuvo una buena correlación entre los resultados de ambos reactivos, lo que indica que para evaluar una población determinada es importante que se utilice siempre la misma marca comercial de agregante (Tabla N° 2). Tabla N° 2 Comparación de los resultados por reactivos

P Correlación

7 días Tto

% Descenso

22 35 39 54 23 70 23 31 39 48 31 33 40 30 13 30 27 22 17 48 33,75 13,64 5E-10 0,8848 0,9392

72,50 53,33 39,06 31,65 46,51 1,41 70,51 43,64 48,68 46,07 51,56 61,18 50,00 55,88 83,75 53,85 64,47 69,44 70,18 48,39 53,10 17,69

Clopidogrel Sanofi Cronolog

Inicio

0,4439

Clopidogrel LETI Inicio 7 día 0.005 0.059 0.85 0.94

Clopidogrel LETI Cronolog

Clopidogrel Sanofi Inicio 7 día 0.004 0.016 0.6 0.94

7 días Tto

% Descenso

64 69 97 68 63 80 91 74 79,0 71 99 67 78 92 89 87 94 68 76 89 79,75 11,66

30 50 37 44 40 50 33 51 47,0 19 61 25 22 26 11 22 41 27 19 30 34,25 13,35 3E-10

53,13 27,54 61,86 35,29 36,51 37,50 63,74 31,08 40,51 73,24 38,38 62,69 71,79 71,74 87,64 74,71 56,38 60,29 75,00 66,29 56,27 17,64

0,60405

0,9485

Inicio

0,4215

Tabla N° 3 Evaluación de la bioequivalencia Reactivo Helena Cronolog

Medias 96% 99%

IC al 90% 93%-100% 96%- 102%

Las medias y los intervalos de confianza al 90%, obtenidas con las dos diferentes marcas comerciales de ADP se encontraron entre el 80 y 125%, por lo cual se concluye que ambas marcas de Clopidrogrel son bioequivalentes, es decir diminuyen la agregabilidad plaquetaria de manera similar y por lo tanto son perfectamente intercambiables. Discusión Heeg y colaboradores13, revisaron las implicaciones económicas de la terapia dual luego de intervencionismo coronario percutáneo (tanto electiva, como por síndrome coronario agudo) en el sistema de salud holandés. Mediante un modelo de Markov se combinaron los datos de CREDO y PCI-CURE en referencia a epidemiología, costos y calidad de vida. Se consideraron costos directos de salud, en euros y tasas vigentes en 2004. Se evaluó el costo-efectividad expresada en costo por año de vida (QALY por sus siglas en inglés). Basados en PCI-CURE, con el pre-tratamiento con

En síntesis, la relación costo-efectividad de la terapia antiplaquetaria prolongada, depende del riesgo inicial en cada paciente, así como del riesgo asociado al tratamiento y los costos derivados dentro del sistema que se estudie. La evidencia acumulada sugiere que la relación costo-efectividad se optimiza al individualizar el tratamiento basado en el nivel de riesgo. Sin embargo muchos pacientes abandonan el tratamiento prematuramente14. De acuerdo con el American College of Cardiology8, en la prevención de la discontinuación prematura de la terapia dual antiagregante, las industrias de la salud, aseguradoras, autoridades, deben intentar asegurar la accesibilidad a las drogas a un costo que no cause discontinuación prematura. Uso de genéricos: efecto de los medicamentos anti-trombóticos «genéricos». Esta es una variable muy importante a considerar. La utilización y disponibilidad de los medicamentos genéricos, es viable siempre y cuando demuestren ser iguales e intercambiables y tengan un adecuado balance costo-efectividad (tengan un costo directo e indirecto más reducido). No es adecuado ni seguro para el paciente (sistema de salud), considerar que todos los genéricos son iguales a la molécula original, que proporcionan igual beneficio y que ahorran costos. Siempre se deben tener las más altas demostraciones de efectividad y control de costos15. Existe una necesidad mundial en disminuir costos en atención de salud a fin de hacerla más accesible al mayor porcentaje de población posible. En países en desarrollo, se han hecho esfuerzos para crear genéricos equivalentes de buena calidad. En Pakistán y Venezuela por ejemplo, se han desarrollado Clopidogrel genéricos equivalentes con seguimiento de agregación plaquetaria16,17. Es necesario asegurarse de que las formulaciones de Clopidogrel que se utilizan, sean tan seguras y efectivas como el medicamento original. Nuestro estudio muestra que este es efectivamente el caso con el uso de CLOP-L. Conclusiones En este estudio quedó perfectamente demostrado que ambas marcas de Clopidogrel disminuyen la agregabilidad plaquetaria en más del 50% de manera similar entre ellos y a los niveles que está descrito en la literatura.

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Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 29, número 1, 2010

300 mg de Clopidogrel y la administración diaria de 75 mg por nueve meses, se ahorrarían 1.119 euros y se ganarían 0,03 años de vida y 0,07 QALY por paciente. Con base en los datos del CREDO, el tratamiento inicial seguido por un año de terapia ininterrumpida, ahorraría 497 euros con una ganancia de 0,10 años de vida y 0,14 QALY por paciente. Los autores concluyen que en el sistema de salud holandés la terapia combinada (prolongada) disminuiría costos y aumentaría la sobrevida (ajustada a calidad) en pacientes con intervencionismo coronario percutáneo (por síndrome coronario agudo o electivo).