Revista avft 2 2015 by felipe espino

Contenido Control de estróngilos mediante terapéutica combinada a base de Ivermectina y Fenbendazol en equinos de pura sangre de carrera Strongyles control through therapy combined strongyle based ivermectin and fenbendazole in horses of thoroughbred racing Sneiry Pérez-Álvarez, Keysamir Rojas-Mujica, Héctor Bello, Diana Villoria, Abelardo Morales-Briceño

21 Digoxine reduces thermal pain threshold and neuromuscular coordination in rats Digoxina reduce el umbral de dolor térmico y la coordinación neuromuscular en ratas Jessika Castellanos and Antonio Eblen-Zajjur

27 Tratamiento apropiado en hipoparatiroidismo post-quirúrgico: bases fisiopatológicas para la terapia Appropriate treatment of post-surgical hypoparathyroidism: pathophysiological basis for therapy Valmore Bermúdez, Mervin Chávez Castillo, Robys González, Juan Salazar, Marjorie Villalobos, Miguel Aguirre, Mayela Cabrera, Joselyn Rojas.

Volumen 34, Número 2, 2015 ISSN 0798-0264

Depósito Legal pp. 198202DF62

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Control de estróngilos

mediante terapéutica combinada a base de Ivermectina y Fenbendazol en equinos de pura sangre de carrera

Recibido: 20/10/2015

Aceptado: 21/11/2015

Resumen Se plantea como objetivo el control de estrongilos mediante una terapia farmacológica combinada a base de Ivermectina y Fenbendazol en equinos de Pura Sangre de Carrera. La población estudiada fue constituida por equinos de Pura Sangre de Carrera (Equuscaballus), ubicados en el hipódromo “La Rinconada” Caracas Venezuela, donde de manera aleatoria se escogieron 110 potros, con un peso promedio de 400kg), todos de 2 años de edad (55 machos y 55 hembras).Se recolectaron e identificaron muestras de heces mediante la palpación transrectal acondicionadas de forma individual en unas bolsas adecuadas y transportadas de inmediato para su evaluación. Se realizaron exámenes coprológicos mediante el método de Willis a todos los equinos previo al tratamiento. A cada ejemplar se le administró Ivermectina (0,2mg/kg) (IvermecTopp, solución inyectable) 7ml al 1%, por vía I.M. y se le administro Fenbendazol (5mg/ kg) (Gold*PLUS CALOX) 18,8% en pasta oral 12g.conreevaluación coprológica a los 7 días). Los resultados obtenidos evidencian una notable disminución de la carga parasitaria con la terapia combinada Ivermectina-Fenbendazol. No se eliminaron en su totalidad pero si en un 95% a los 7 días post tratamiento. En conclusión la terapia farmacológica a base de Ivermectina y Fenbendazol es mucho más efectiva contra la estrongilosis intestinal equinos Pura Sangre de Carrera. Palabras Claves: Ivermectina, Fenbendazol, estróngilos, equinos, Pura Sangre de Carrera.

Abstract The aim of this study was to a study strongyle control by combination drug therapy based on Ivermectin and Fenbendazole in Thoroughbred horse’s race. The study population consisted of equine Thoroughbreds (Equuscaballus), located at the track “La Rinconada” Caracas Venezuela, which were chosen randomly from 110 foals, with an average weight of 400 kg), every 2 years of age (55 males and 55 females). We collected fecal samples and identified by transrectal palpation individually packaged in bags and transported immediately suitable for evaluation. Stool examinations were performed by the method of Willis to all horses prior to treatment. Each specimen was given Ivermectin (0.2 mg / kg) (ivermectinTopp, injection) 7ml 1% intramuscularly and was administered Fenbendazole (5mg/kg) (Gold * PLUS Calox) 18.8% oral paste 12g. with reassessment coprológica at 7 days). The results show a marked decrease in parasite load combination therapy with ivermectin, fenbendazole. Not removed in its entirety but by 95% at 7 days post treatment. In conclusion, drug therapy based on ivermectin and fenbendazole is much more effective against equine intestinal estrongilosis Thoroughbreds. Key Word: Ivermectina, Fenbendazol, strongylus, equine. Thoroughbread horses.

AVFT

¹Sneiry Pérez-Álvarez, ¹Keysamir Rojas-Mujica, ³Héctor Bello, ³Diana Villoria, ²,³Abelardo Morales-Briceño ¹Facultad de Farmacia. Universidad Santa María. ² Departamento de Patología. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Central de Venezuela. ³División de Sanidad Animal Hipódromo “La Rinconada” Caracas-Venezuela. Email: aamorales13@gmail.com

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 34, número 2, 2015

Strongyles control through therapy combined strongyle based ivermectin and fenbendazole in horses of thoroughbred racing

Introduccion Los parásitos intestinales de los équidos representan una amenaza potencial para la salud y el bienestar. La familia Strongylida e incluye parásitos gastrointestinales que afectan a los equinos y sus estadios larvales pueden alcanzar un tamaño de 1,5 a 5 cm. Estos parásitos son cosmopolitas y habitan en zonas templadas y húmedas (Bertone & Horspool, 2004). Sus larvas migran perforando el intestino delgado para ingresar luego a las arterias mesentéricas intestinales, ocasionando arteritis acompañado de una trombosis y hemorragias agudas que pueden conllevar a la muerte. La presencia de estróngilos adultos en el intestino puede causar anemia, emaciación, anorexia, debilidad y diarrea (Kornaset al., 2009). El uso de antihelmínticos en caballos a base de ivermectinay fenbendazol es relativamente frecuente (Power, 1990), sin embargo en muchos casos las infestaciones por estrongilos no suelen responder de manera eficaz. En virtud de esta importante área se propone el control de estrongilos mediante una terapia farmacológica combinada a base de Ivermectina y Fenbendazol en equinos de Pura Sangre de Carrera. Materiales y metodos

La población estudiada fue constituida por equinos de Pura Sangre de Carrera (Equuscaballus), ubicados en el hipódromo “La Rinconada” Caracas Venezuela, donde de manera aleatoria se escogieron 110 potros, con un peso promedio de 400 kg), todos de 2 años de edad (55 machos y 55 hembras). Los equinos se encontraban bajo las mismas condiciones de manejo un establo (box) para cada uno, cumpliendo con su periodo de cuarentena. La dieta se baso en agua ad libitum, alimento concentrado marca comercial 5kg diario dividido en dos raciones 2,5 kg en la mañana y 2,5 kg en la tarde y pasto (1 paca de heno diaria). Se recolectaron e identificaron muestras de heces mediante la palpación transrectal acondicionadas de forma individual en unas bolsas adecuadas y transportadas de inmediato para su evaluación. Se realizaron exámenes coprológicos mediante el método de Willis(Segovia et al., 2000), a todos los equinos previo al tratamiento. A cada ejemplar se le administró Ivermectina (0,2mg/kg) (Ivermec Topp, solución inyectable) 7ml al 1%, por vía I.M. y se le administro Fenbendazol (5mg/kg) (Gold*PLUS CALOX) 18,8% en pasta oral 12g.conreevaluación coprológica a los 7 días.)

Grafico 1.- Evaluación coprológica de equinos pre y post tratamiento.

Los resultados obtenidos evidencian una notable disminución de la carga parasitaria con la terapia combinada IvermectinaFenbendazol. No se eliminaron en su totalidad pero si en un 95% a los 7 días post tratamiento. Discusión El control de parásitos gastrointestinales es un gran reto para el clínico ya que múltiples factores extrínsecos e intrínsecos determinan del desarrollo y prevalencia de una parasitosis. Entre los factores extrínsecos tenemos las condiciones ambientales verano/invierno, presión de pastoreo, estatus de los pastizales, condiciones ambientales extremas (calentamiento global), hacinamiento, programa sanitario, rotación de antihelmínticos, entre otros. Las condiciones intrínsecas se asocian a la idiosincrasia propia del animal edad y estatus inmune. La observación y el control de los parásitos internos en los caballos Pura Sangre de Carreras son de importancia ya que acarrea un factor de riesgo para múltiples enfermedades que afectan directa o indirectamente a los equinos. Determinar el tratamiento más efectivo, proporciona estrategias terapéuticas contra parásitos que permitirán disminuir el impacto de los parásitos gastrointestinales en la industria equina. En conclusión la terapia farmacológica a base de Ivermectina y Fenbendazol es mucho más efectiva contra la estrongilosis intestinal equinos Pura Sangre de Carrera. Referencias Bertone J., Horspool J. 2004. EquineclinicalPharmacology. China: el servier. P. 397 Chavez A., Casas G. Evaluación de la eficacia de un antiparasitario en solución conteniendo triclabendazole, Ivermectina y fenbendazol (triverfen 22,2), para el control de la nematodiasis gastrointestinal en equinos, Julio 2007. Disponible:

Resultados

www.ergonomix.com/MA-equinos/sanidad/articulos/evaluacion-eficacia-antiparasitario-soluciont1646/165-pO.htm

Los resultados obtenidos se presentan en la siguiente tabla:

Kornas S, Skalska M, Nowosad B, Gawor J, V Kharchenko& Cabaret J. 2009. Occurrence of strongyles (Strongylidae) in horses from small farms on the basis of necropsy. Polish Journal of Veterinary Sciences, vol. 12, pp. 225-30.

Tabla 1.- Evaluación coprológica de equinos pre y post tratamiento Coprológico Pre-tratamiento HPG

Tratamiento Ivermectina/ Fenbendazol

Coprológico (07 días) Post-tratamiento HPG

±870 n = 110

0,2mg/kg 5mg/kg

±150 n = 110

Power, L. 1990. Parasitismo por nemátodos en animales domésticos en Venezuela. Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Central de Venezuela. pp.132-135. Ploog J., Rodríguez A. 2006. Evaluación de tolerancia y eficacia antinematodica de una suspensión oral sobre la base de Fenbendazol al 12,5% (FBZ12,5% con minerales) en equinos naturalmente infestados. Trabajo especial de grado, Universidad Nacional mayor de San Marcos, Perú. AGRADECIMIENTOS: A la Junta Directiva de UNICRIA Hipódromo La Rinconada y a la Dirección de los Servicios Veterinarios y Fomento Equino de la Junta Liquidadora Instituto Nacional de Hipódromos. Caracas-Venezuela.

Digoxine reduces thermal

pain threshold and neuromuscular coordination in rats Digoxina reduce el umbral de dolor térmico y la coordinación neuromuscular en ratas

Aceptado: 21/11/2015

Abstract

Resumen

It is well known that inhibition of Na,K-ATPase by digoxine induces an increased [Na+]i and [Ca++]i with consequent increased cell depolarization. This effect has a potential implication on nociception. To analyze this digoxine effect on pain threshold and neuromuscular activity, 20 male Sprague-Dawley rats (~300gr) were treated with NaCl 1mL, 0.9% (Controls, n=10) or digoxine 1mL, 40 µg.Kg-1.day-1 (Digoxine, n=10) i.p. for a week. Daily test was performed for pain threshold by hot plate test (50±0.1ºC, mean±SEM) and neuromuscular motor coordination by rotarod test (at 17 rpm). Digoxine reduced 28% the hot plate latency (17.16±2.05s) when compared to controls (23.83±2.32s; P<0,001) and reduces neuromuscular activity in 95.4% (1.02±5.42s digoxine vs 22.22±5.50s; P<0.001). Both effects were observed from the first doses. There was no correlation neither between hotplate and rotarod tests latencies nor between these values and the accumulative doses of digoxine. These results strongly suggest the pronociceptive effect of digoxine by decrease of the thermal pain threshold and that this could be more intense than reported due to the masking effect of a reduced motor activity during behavioral tests. The present report contributes to explain recent report of increased pain in digoxine treated human patients.

Es bien conocido que la inhibición de la Na,K-ATPasa por la digoxina induce un incremento en el [Na+]i y [Ca++]i con la consecuente depolarización celular. Este efecto posee una potencial acción en nocicepción. Para analizar este efecto sobre el umbral del dolor y sobre la actividad neuromuscular, se trataron 20 ratas macho adultas Sprague-Dawley rats (~300g) con NaCl 1mL, 0,9% i.p. (Controles, n=10) o digoxina 1mL, 40 µg.Kg-1.dia-1 i.p. (Digoxina, n=10) por una semana. Diariamente se determinaron el umbral del dolor (hot plate test 50±0,1ºC; media±EEM) y coordinación neuromuscular (rotarod test a 17rpm). La digoxina redujo 28% la latencia del test hot plate (17,16±2,05s) al compararlo con los controles (23,83±2,32s; P<0,001) y redujo la actividad neuromuscular en 95,4% (1,02±5,42s digoxina vs 22,22±5,50s; P<0,001). Ambos efectos se observaron a partir de la primera dosis de digoxina. No se detectó correlación ni entre las latencias del hot plate test y rotarod test ni entre estos valores y la dosis acumulativa de digoxina. Estos resultados sugieren un efecto pronociceptivo de la digoxina al reducir el umbral al dolor térmico, efecto que puede ser aún más intenso que el reportado debido a la acción enmascaradora de la reducción de la actividad motora durante las pruebas conductuales. El presente estudio contribuye a explicar recientes reportes de dolor incrementado en pacientes tratados con digoxina.

Key Words: Digoxine, Na,K-ATPase, Pain threshold, Hot plate test, Rotarod test.

Palabras Clave: Digoxina, Na,K-ATPasa, Umbral del dolor, Hot plate test, Rotarod test.

Introduction Membrane ATPases are widely expressed at pain processing areas of the spinal cord1 and have been associated to pain and inflammation processes with a potential antinociceptive effect. Acute peripheral inflammation increases not only Na,K-ATPase but also Na-ATPase2 and fluoride resistant acid phosphatase3 in the ipsilateral spinal dorsal horn. The conse-

quences of this increased activity is to restore the Na+ and K+ gradients associated to continued neuronal discharges2,3 and to reduce the glutamate release4. These factors are strongly associated with hyperalgesia and allodynia5,6. Digoxine, a potent Na,K-ATPase inhibitor, increases the intracellular concentration of sodium inducing neuronal depolarization and

AVFT

Recibido: 20/10/2015

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 34, número 2, 2015

Jessika Castellanos and Antonio Eblen-Zajjur Jessika Castellanos Licenciada en Biología, Dpto. Biología, Facultad de Ciencias y Tecnología, Universidad de Carabobo. Antonio Eblen-Zajjur, Médico Cirujano, Doctor en Ciencias Médicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo. Correspondence: Prof. Dr. Antonio Eblen, Lab. de Neurofisiología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo. P.O. Box 3798, El Trigal, Valencia 2001, Venezuela. Email: aeblen@uc.edu.ve

consequently the voltage dependent calcium influx2,7 thus, promoting neuronal excitability which was associated to inflammation2 and even postulated such as a potential cause of increased pain in humans8. In mice, digoxine was able to antagonize the antinociceptive effect of morphine in mice9. Different antinociceptive mechanisms have been described in the central nervous system such as diffuse nociceptive inhibitory control (DNIC), propriospinal antinociceptive responses and descending modulatory system5,6,10. Each of these mechanisms includes both excitatory and inhibitory neurons within their circuits, but in all of them the ATPase activity is present. This fact makes difficult to estimate the resulting response after the ATPase inhibitory action of digoxine. Despite of a profuse cardiovascular clinical use and detailed studies about basic mechanisms of action of digoxine, less attention has been paid to the potential pain sensation changes induced by this ATPase inhibitor. Spinally-applied ouabain, another Na,K-ATPase inhibitor, showed contradictory results, i.e., antinociception11, no effect12 in rat tail flick test or antiinflammatory effect in mice13. These controversies require more investigation under different controlled laboratory conditions to analyze an integrative behavioral response, i.e., sensory and motor aspects, to noxious stimuli.

sponses like jumping, licking a paw or vocalizing18. The cutoff latency was set at 30s. Immediately previous to the hot plate test, each rat was let to stabilize their foot temperature putting them on an electric blanket at 35°C for 3 minutes; this achieves the same foot thermal gradient for all rats at the moment of the hotplate test20. Both groups of rats were tested the day before the beginning of the treatment. Rotarod test The rotarod test set at a fixed rotational speed of 17 rpm, was applied to assess sensorimotor coordination21. The latency to fall off of the rotarod was measured by a stopwatch. A cutoff latency of 200 s was used for all rotarod assessments. Both groups of rats were tested the day before the beginning of the treatment. Every rat was tested 4 times a day for both hot plate and rotarod tests during 7 days and from the 09:00 to14:00 hours. Statistics Latencies from hot plate and rotarod tests were expressed as mean ± SEM, non parametrical Wilcoxon test was applied for group comparison, Pearson correlation analysis was used to find association between hot plate and rotarod values. Statistical significance was set at P<0.05. PAST v2.04 statistical software22 was used.

Materials and methods

Results

The experimental procedures were carried out according to the guide for the care and use of laboratory animals of the National Institute of Health and the U.S. Public Health Office on the use of experimentation animals14 (NIH 1996) and the protocol was approved by the Dirección de Investigación y Producción Intelectual, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo. Male Sprague-Dawley rats (~300gr.) housed in 5 animals per cage were maintained with food and water ad libitum in a light:dark, 12:12 hours (lights on at 06:00h) schedule in a temperature-controlled (26±2°C, mean±SEM) environment. Rats were daily habituated to the testing room and to test devices, i.e., to hot plate at environment temperature and trained to walk on the rotating rotarod device for at least one week before any test commenced.

Hot Plate test Hot plate latency (280 readings for each group) of digoxine group (17.16±2.05s) were significantly shorter (27.98%) than those from the control group (23.83±2.32s; z=5.51; P<0.001). Figure 1 presents the daily time course of the mean hot plate latency for each group of rats during the 7 days of treatment, it is noted that differences between groups were statistical significant since the first day i.e., 24 hour after the beginning of digoxine treatment.

Drug treatment Rats were treated daily at 8:00 am to avoid circadian changes in ATPase activity15. A 1mL NaCl 0.9% was administered via i.p. (Controls, n=10) or digoxine (Novartis™) 1mL at 40 µg.Kg-1.day-1 (n=10) in random order within groups, for 7 days. Used dose is between reported ranges applied to rats (10 to 200 μg.Kg-1.day-1)16,17. Daily test started 1 hour after drug administration with a random selection of the rats and serial and random hot plate and rotarod tests. Hot plate test Pain threshold was tested by hot plate test18 at 50±0.1ºC to test mainly supraspinal generated response19. Once placed on the device, the latency was measured by a stopwatch until the animal displays a total of 3 of any nocifencive re-

Correlation analysis did not detects association between daily hot plate latency and day of the treatment neither for control (r =-0.14; P>0.05) nor digoxine group (r =-0.15; P>0.05). Rotarod test Digoxine induced a reduction of the motor activity of the rats within their cages. This was also observed with the rotarod test latency since the first test day, i.e., 24 hours after the beginning of treatment, Dx group latency (1.02±5.42s) were 95.36% shorter than those from the control group (22.22±5.50s; z=5.43; P<0.001). Figure 2 presents the daily rotarod latency for each group, where differences between both groups take place for every test day. Correlation analysis did not detects association between daily rotarod latency and day of the treatment neither for control (r=-0.18; P>0.05) nor digoxine group (r=0.29; P>0.05). Hot plate and rotarod latency did not show statistical significant association neither in control (r=0.57; P>0.05) nor in digoxine group (r=-0.36; P>0.05).

In the present study, it was found in rats that digoxine reduces 28% the pain threshold and 95% the sensorimotor coordination since the application of the first doses of 40 µg.Kg-1.day-1. Recent report has shown an increase in the subjective pain sensation taking place in patients receiving digoxine as a part of their cardiovascular treatment8, however, due to their cardiovascular disease, i.e., heart failure, these patients should receive combinations of another drugs, i.e., β-blockers and diuretics that generate doubts about the actual effects of digoxine on nociception. Laboratory controlled conditions of the present study strongly support the notion that digoxine really increases the pain sensation by lowering the thermal pain threshold.

Pain Threshold expressed by the mean±SEM of hot plate latency(s) for every day of the control (saline; open squares) and digoxine (40 µg.Kg-1.day-1) treated rat groups (solid squares).

Figure 2

The β3 subunit of the Na,K-ATPase mediates variable nociceptive sensitivity in the acute phase of the formalin test23 which evaluates direct stimulation and early nociceptor responses, and further predicted that manipulations that decrease the gene Atp1b3 expression for this subunit, and/ or pump functioning would increase pain sensitivity. These facts agree with our results in the way that inhibition of the ATPase activity did increases thermal pain sensibility by lowering threshold. The intense reduction in neuromuscular motor coordination detected since the first day of digoxine treatment, suggests that the induced lowering in pain threshold could be greater than herein reported 28% because this value was obtained during and despite the strong reduction in the sensorimotor coordination which is part of the behavioral response of the hot plate test. Ataxia inducing effect measured on the rotarod test, was also reported in mice experiments with ouabain, another Na,K-ATPase inhibitor, at doses that modify early phase of the formalin test23. Intrathecal administration of digoxine in humans24 and rabbits25 have been reported to induce paraesthesias, paralysis and lower limbs reflexes due to a dose dependent Na+ pump inhibition. Direct involvements of ATPases activities in nociceptive centers have been reported in the last years, Czaplinsky et al.,2 demonstrated that a nociceptive stimuli like heat-induced inflammation led to an increase of the Na,K- and Na-ATPase activity in spinal dorsal horn, supporting the notion that the increased neuronal excitability increases sodium and calcium influxes and thus, stimulating ATPase activity aimed to reduce these influxes and to achieve neuronal repolarization.

Sensorimotor coordination expressed by the mean±SEM of rotarod latency(s) for every day of the control (open squares, saline) and digoxine (solid squares, 40µg. Kg-1.day-1) treated rat groups.

Consistently, well known analgesic substances like morphine and encephaline analogues significantly increase Na,KATPase activity, on the other hand, the opiate antagonist, naloxone, decreased the activity of Na,K-ATPase26. Additionally, intracerebroventricular application of ouabain antagonizes opioid analgesia which suggests its effect on supraspinal Na,K-ATPase9. The digoxine induced inhibition of the Na,K-ATPase in neurons, leads to an increase of the intracellular sodium con-

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Discussion

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Figure 1

centrations which depolarizes the neuron, increases their excitability2,4,7 and opens voltage sensitive calcium and sodium channels with a strong neuronal depolarization5,6,10. However, GABA/Glycine containing interneurons in the spinal dorsal horn tonically inhibit nociceptive transmission10. These neurons could also be excitated by Na/K-ATPase inhibition exerting antinociception rather than pronociception. Ionic pump membrane densities, inhibitor selectivity, inhibition time course, dose, spinal or extra spinal neuronal location differences must be considerated to explain the imbalance toward pronociception reported here for a clinical like administered digoxine which effect was similar than those reported for a human study8. The results obtained by the hotplate test at 50oC used in the present study must be linked to low intensity pain sensation due to reports that at different test temperature difference channels could be activated such as the case for Acid-sensing ion channels (ASICs) for 52.5 and 55 vs. 50°C18. The present report supports the interesting antinociceptive role of ATPases by evaluation of their inhibition; further studies of effects of its stimulation, pointing out a potential analgesic effect are needed.

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Acknowledgements Authors express their thanks to M Pinto and A Arveláez for their technical help and to Dr. V Vivas-O`Connor for the critical reading of the manuscript. This project was partially supported by the Dirección de Investigación y Producción Intelectual, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo, Venezuela.

Tratamiento apropiado

en hipoparatiroidismo post-quirúrgico: bases fisiopatológicas para la terapia

Recibido: 20/10/2015

Aceptado: 21/11/2015

Resumen

Abstract

Introducción: El Hipoparatiroidismo postquirúrgico e hipocalcemia asociada son eventos particulares debido a su importancia clínica y epidemiológica.

Introduction: Post-surgical hypoparathryoidism and hypocalcemia are particularly relevant events due to paramount epidemiological and clinical importance.

Caso Clínico: Se trata de paciente de 65 años, la cual refiere que 2 días después de tiroidectomía total, refiere disnea, disfagia, parestesia periorbital, perioral, en manos, y miembros inferiores, asociado a espasmos en manos y labios que incrementaron en severidad. Se administra gluconato de calcio endovenoso con mejoría de los síntomas. PTH: 3.00 pg/mL, calcio sérico: 7.69 mg/dL. Episodios similares se repitieron 4 veces, antes de comenzar con 6g de citrato de calcio y 15µg de calciferol diario. Este plan se mantuvo por meses, sin mejoría por lo cual es referida a nuestro instituto, donde se modificó el tratamiento a 5g de citrato de calcio y 0.25µg de calcitriol dos veces al día. La dosis de calcio diario se ajustó a 2g día en un lapso de 2 semanas. Los síntomas desaparecieron al final de la segunda semana de tratamiento.

Case Report: Female, 65-year old patient who 2 days after undergoing total thyroidectomy presents progressive dyspnea, dysphagia and parestesia in hands, legs, periorbitary and perioral regions; as well as muscular spams in hands and lips with increasing severity. After clinical evaluation, she is administered intravenous calcium gluconate, improving symptomatology. PTH: 3.00 pg/mL, Serum calcium: 7.69 mg/ dL. This episode repeated in 4 subsequent occasions before she was started on 6 g calcium citrate and 15µg of calciferol daily. This scheme was followed during 9 months without satisfactory improvement, prompting referral to our institution, where indications are changed to 5g of calcium citrate and 0.25µg calcitriol twice a day. Calcium dosage was adjusted to 2g throughout 2 weeks. Symptoms were attenuated during the first week on this plan and totally disappeared by the second week.

Discusión: Este caso realza la importancia de conocer la fisiología y farmacología de la Vitamina D en el tratamiento de hipoparatiroidismo e hipocalcemia. Palabras Clave: Hipocalcemia, Hipoparatiroidismo, análogos de Vitamina D, metabolismo de calcio

Discussion: This case highlighted the importance of accurate knowledge of Vitamin D analogue physiology and pharmacology in order to offer adequate care to HPT patients. Key Words: Hypocalcemia, Hypoparathyroidism, Vitamin D analogues, Calcium metabolism.

Introducción El hipoparatiroidismo (HPT) es un trastorno endocrino caracterizado por niveles disminuidos de hormona paratiroidea (PTH), con hipocalcemia e hiperfosfatemia, lo cual condiciona un cuadro clínico dominado por manifestaciones de hiperexcitabilidad neuromuscular1. La causa más frecuente de HPT es la lesión

transoperatoria de las glándulas paratiroideas al practicar procedimientos quirúrgicos en la región cervical anterior, especialmente durante la tiroidectomía; además, aunque la disfunción paratiroidea transitoria es común en este escenario, puede tornarse permanente, requiriendo tratamiento a largo plazo2.

AVFT

Valmore Bermúdez, MD, MSc, MPH, PhD1*, Mervin Chávez Castillo, Bsc1, Robys González, Bsc1, Juan Salazar, MD1, Marjorie Villalobos, MD1, Miguel Aguirre, MD, MSc1, Mayela Cabrera Joselyn Rojas, MD, MSc1, 1Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina. Universidad Del Zulia. *Autor de Correspondencia: Valmore J. Bermúdez, MD, MgS, MPH, PhD. Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Email: valmore@gmail.com

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Appropriate treatment of post-surgical hypoparathyroidism: pathophysiological basis for therapy

Caso Clínico El caso hace referencia a una paciente femenina de 64 años de edad, quien dos días posterior a la realización de tiroidectomía total debido a bocio multinodular adenomatoso refiere disnea progresiva, parestesia (descrita por la paciente como una sensación de “hormigueo” persistente), espasmos musculares dolorosos en ambas manos y piernas, y espasmos musculares no dolorosos en las regiones periorbitaria y peribucal (Tabla 1). Debido al empeoramiento de las manifestaciones clínicas antes mencionadas e instalación de diaforesis, palpitaciones y mareo, acude a un servicio de Emergencias privado, donde bajo el diagnóstico clínico de hipocalcemia de etiología a precisar, se trata con gluconato de calcio al 10% 10 mL EV –tras lo cual remite el cuadro clínico–, sin prescripción de tratamiento de mantenimiento. En el transcurso del mes siguiente, estos episodios se repitieron en cuatro oportunidades subsecuentes, todos tratados con la misma dosis de gluconato de calcio al 10%. Tras la cuarta reincidencia, el médico de emergencias prescribe citrato de calcio 6 g VO OD y calciferol 600 UI VO OD. Tras 4 meses siguiendo este esquema, aunque la paciente refiere acalmia de los espasmos y parestesia en miembros superiores e inferiores, también describe persistencia de los

espasmos faciales (si bien con menor frecuencia que previo a la iniciación del tratamiento de mantenimiento antes mencionado), motivo por el cual acudió a la consulta de Endocrinología de nuestro centro. Allí, se precisa la cronología de sus manifestaciones clínicas y se correlacionan con sus parámetros bioquímicos (Tabla 1). Para la primera consulta, los resultados de laboratorio revelaron una PTH Sérica de 6,6 pg/mL, Calcio sérico Total 5,2 mg/dL, Calcio Iónico sérico de 2,5 mg/dL, Fosfato sérico 6,3 mg/dL; compatibles con el diagnóstico de hipoparatiroidismo de probable origen post-quirúrgico. Su plan terapéutico fue modificado a calcitriol 0,25 µg VO dos veces al día –en lugar de calciferol– y citrato de calcio 5 g divido VO en tres dosis diarias, que fue reducido progresivamente en los 14 días siguientes hasta 2 g dividido en tres dosis diarias. De igual manera, indicaron modificaciones dietéticas, consistentes en inclusión de pescado (sardinas), huevos completos, leche completa, quesos, hígado de res, frutas (naranjas), y vegetales (espinacas), acompañado de meriendas en base a frutos secos. Con este régimen, la paciente refirió mejoría significativa de su cuadro clínico durante la primera semana y resolución completa de su sintomatología a partir de la segunda, acompañada de normalización de sus parámetros bioquímicos.

Tabla 1

Evolución clínica y bioquímica de paciente con hipoparatiroidismo post-quirúrgico en tratamiento.

Discusión El HPT posterior a tiroidectomía es un trastorno bien conocido y de incidencia considerable, apareciendo de manera transitoria en aproximadamente 40,8% de estos pacientes, y siendo permanente en 4,2% de los casos3. Si bien los principales factores de riesgo relacionados con esta complicación se limitan

a aspectos propios del acto quirúrgico, como la extensión de la resección tiroidea, tiroidectomía como tratamiento de trastornos con hipertiroidismo, disección ganglionar del grupo VI, ligadura central de la arteria tiroidea inferior, número de paratiroides identificadas y preservadas, y experiencia del ciruja-

A diferencia de la mayoría de los trastornos de deficiencia endocrina, el reemplazo hormonal no es la primera opción terapéutica en el HPT. La naturaleza proteica y corta vida media de los análogos de PTH no permiten que la vía oral sea una opción viable, mientras que la vía parenteral requiere varias administraciones diarias para asemejar el patrón de secreción pulsátil fisiológico de PTH, lo cual compromete la adherencia de los pacientes a este esquema8. Por lo tanto, el reemplazo hormonal con análogos de PTH se reserva para raros casos refractarios al tratamiento con sales de calcio y análogos de vitamina D, que representan la alternativa preferida8. En cuanto a los análogos de vitamina D utilizados en el HPT, la primera opción a ser empleada es el calcitriol, en dosis de 0,25 a 2 µg/día, que puede ajustarse cada 4-8 semanas en incrementos de 0,25 µg9. En este contexto, el calcitriol es superior a otros metabolitos como el calciferol y calcidiol, ya que –a diferencia de los anteriores– no requiere 1α-hidroxilación, llevada a cabo en el riñón por la enzima 25-hidroxivitamina D3 1α-hidroxilasa (CYP27B1), para adquirir su actividad biológica10. En el riñón, CYP27B1 es expresada en células tubulares proximales, inducida por la PTH y reprimida por la vitamina D, lo que autolimita su biotransformación11. Por lo tanto, la deficiencia absoluta o relativa de PTH disminuye la expresión de CYP27B1 en tejido renal, y en consecuencia reduce la activación de metabolitos de vitamina D no 1α-hidroxilados –colecalciferol, ergocalciferol y calcidiol– hacia calcitriol. Esto podría explicar la persistencia tanto de los niveles bajos de calcio sérico y de la sintomatología de nuestra paciente durante la terapia con calciferol, y el subsecuente mejoramiento clínico tras la sustitución con calcitriol. El calcitriol debe ser acompañado con la administración de sales de calcio en dosis equivalentes a 1-3 g/día de calcio elemental; en este grupo, el citrato de calcio parece ser menos lesivo en el tracto gastrointestinal12. Estos agentes pueden ser complementados con suplementación de magnesio, esencial en el metabolismo del calcio en virtud de su papel como agonista ortostérico del receptor sensor de calcio, el cual interviene en el tráfico de este ión en sitios clave como

Asimismo, la terapia farmacológica debe ir acompañada de las modificaciones en la dieta diaria, por lo que se recomienda el consumo de alimentos ricos en calcio y vitamina D, como lo son diversos tipos de pescado, en este caso, bagre, salmón, robalo, sardinas, entre otros; al igual que vegetales verdes, lácteos, cereales, y frutas como las naranjas, fresas y limón15. El esquema terapéutico debe ajustarse a los requerimientos de cada paciente, ya que éstos pueden variar en estados hipermetabólicos como el embarazo, infecciones, quemaduras extensas o trauma, y que en consecuencia exigen adecuación del régimen16. La falta de reajuste en el plan terapéutico en función de las necesidades particulares de cada individuo es una causa frecuente de fracaso del mismo, manifestándose como episodios recurrentes de hipocalcemia17, de manera similar al uso inapropiado de análogos de vitamina D, como fue documentado en este caso clínico. Es importante señalar que esta modalidad terapéutica implica un elevado tráfico de calcio debido a un aumento en la absorción intestinal mediante dosis suprafisiológicas del mismo y vitamina D, lo cual a su vez incrementa la filtración glomerular de este electrolito, llevando a grados variables de hipercalciuria crónica, un componente fisiopatológico clave en el desarrollo a posteriori de nefrolitiasis, nefrocalcinosis, y enfermedad renal crónica, complicaciones importantes a largo plazo en este escenario18; lo cual justifica el mantenimiento de los valores calcio sérico total en el rango normal bajo o incluso levemente por debajo del rango normal19. Este caso resalta la importancia del conocimiento de la fisiología y farmacología de los análogos de vitamina D y los suplementos de calcio, a fin de extrapolarlo a la práctica clínica diaria y ofrecer un tratamiento efectivo a los pacientes con HPT, un trastorno común, particularmente posterior a intervenciones quirúrgicas de cuello.

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Más allá de esto, la administración profiláctica de sales de calcio y calcitriol posterior a tiroidectomía es una recomendación ampliamente apoyada debido a su costo-efectividad6, sugiriéndose la administración de 3 g/día de calcio elemental VO (dividido en tres dosis) y 0,5-1 µg/día de calcitriol VO en dos dosis diarias, cada 12 horas7. La implementación de estas medidas representa una valiosa intervención que fue omitida en el abordaje inicial de este caso, y que podría haber disminuido la severidad de la sintomatología y su prolongada evolución clínica.

las células principales paratiroideas, células C tiroideas, y tejido renal, intestinal y óseo13. También pueden añadirse la administración de diuréticos tiazídicos, ya que potencian la reabsorción tubular renal de calcio14.

AVFT

no4; varios métodos han sido propuestos para la predicción de este trastorno en base a variables endocrino-metabólicas, entre los cuales destaca el sugerido por Le y col.5, quienes describieron que la concentración sérica de PTH <12 pg/mL a la primera hora del postoperatorio puede predecir de manera confiable el desarrollo de hipocalcemia.

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