Revista avft 1 2011

2011

II Congreso

la S de Di ociedad I n a anua betes, oto terameric l a la ana rga e tra lP en el área yectoria c REMIO de Di ientífi ab co c Ver b mplicacio etes y sus a ases n e s. de www .sidia l premio en betes .com

27 al 29de Julio

Transplante de Células Madres Autologas / Stem Cells Transplantation Drogas hipolipemiantes en Diabéticos/Lipid-Lowering drugs in Diabetics Drogas antihipertensivas en Diabéticos / Blood Pressure-lowering drugs in Diabetics Productos Naturales con acción antidiabética/ Natural products with antidiabetic action Corrección quirúrgica de la Diabetes / Surgical correction of Diabetes

INVITADOS INTERNACIONALES / NACIONALES Bolli Peter (Canadá) Cubeddu Luigi (USA) Díaz Margarita (Uruguay) Feldstein Carlos (USA) Humpierrez Guillermo (USA)

Fernández Roberto (Argentina) Israili Zafar (USA) López Jaramillo P. (Colombia) Voltarelli Julio (Brasil) Bermúdez Valmore

Costo de inscripción:

Chacín Luis Contreras Freddy Gonz;alez Miriam Lares Mary Lechin Fuad

Estudiantes Bs. 200,00

López Yubisaly Magaldi Luis Marques Juan Marsiglia Italo Morales Eduardo

Residentes Bs. 300,00

Obregón Oswaldo Octavio José Andrés Rivero Alami Rodríguez de Roa Elsy Sanabria Tomás

Simonovis Nelson Soltero Iván Urbina Douglas Velasco Manuel Velazco Emmanuel

Médicos en general Bs. 600,00

Depósito o Transferencia a nombre de COOPERATIVA SERVICIOS Y SUMINISTROS 212518 BANESCO cuenta corriente Nº 0134-0070-93-0701024737 BANCO DE VENEzUElA cuenta corriente Nº 0102-0124-14-0000059242 Media Advertising Marketing Av. Ppal del Bosque. Edf. Barna. Piso 3. Ofc. 12. Telf. 881.1907 / 952.3042 / 0416.8116195 / 0414.1291148 / 0412.3634540.

Fax: 952.30.42 E-mail: sidiabetes2009@gmail.com

Diseño: Mayra Espino

Tratamientos / Therapies Nuevos antidiabéticos orales / New oral antidiabetic drugs Liberadores de insulina / Insulin secretagoges Metformin Glytazonas / Glytazones Incretinas / Incretins Nuevas Insulinas / New Insulins Preservación y regeneración de celulas β / Preservation and regeneration of β cells

TÓPICOS

Epidemiología / Epidemiology Patogenia / Mechanisms of Disease Papel del intestino / Role of the gut Aspectos Clínicos / Clinical aspects Criterios Diagnósticos / Diagnostic criteria Diabetes Gestacional / Gestational diabetes Diabetes Juvenil / Juvenile Diabetes Diabetes Tipo 1 / Type 1 Diabetes Diabetes Tipo 2 / Type 2 Diabetes Diabetes Latente Autoinmune / Latent Autoimmune Diabetes Coma Diabético / Diabetic Coma Retinopatía Diabética / Diabetic Retinopathy Nefropatía Diabética / Diabetic Nephropathy Cardiopatía Diabética / Diabetic Cardiopathy Pie Diabético / Diabetic Foot Disfunción Sexual en Diabéticos / Sexual Dysfunction in Diabetics

e-mail: mayraespino@gmail.com

Hotel Maremares - Puerto La Cruz

La Sociedad Latinoamericana de Síndrome Cardiometabólico otorga el PREMIO anual a la trayectoria científica en el área de Síndrome Cardiometabólico y sus patologías asociadas.

Ver bases del premio en www.sindromecardiometabolico.com

Invitados Nacionales

Acosta Julio (Caracas) Antepara Norka (Caracas) Baptista Trino (Mérida) Bello Alexis (Caracas) Bermúdez Valmore (Maracaibo) Briceño Soledad (Maracaibo) Chacín Luis (Caracas) Colan Juan (Caracas) De Sanctis Juan (Caracas) Gaslonde Luis (Caracas) Giacopini María Isabel (Caracas) Gómez M. José Ramón (Caracas) Lares Mary (Caracas) Lechín Fuad (Caracas) López Yubizaly (Caracas) Magaldi Luis (Caracas) Marulanda María Inés (Valencia) Morales Briceño Eduardo (Caracas) Obregón Oswaldo (Caracas) Octavio José Andrés (Caracas) Rodríguez de Roa Elsy (Caracas) Sanabria Tomás (Caracas) Simonovis Nelson (Caracas) Soltero Iván (Caracas) Sukerman Efraín (Valencia) Urbina Douglas (Caracas) Velasco Manuel (Caracas)

9 septiembre 8 7, y

de

Hotel del Lago Venetur Maracaibo, edo Zulia Venezuela Costo de inscripción: Invitados Estudiantes Bs. 200,00 Residentes Bs. 300,00 Médicos en general Bs. 600,00

Extranjeros

Depósito o Transferencia a nombre de COOPERATIVA SERVICIOS Y SUMINISTROS 212518 Banco de Venezuela cuenta corriente Nº 0102-0124-14-0000059242 BANESCO cuenta corriente

Nº 0134-0070-93-0701024737

Alcocer Luis (México) Ferrario Carlos (USA) Bolli Peter (Canadá) Crippa Giuseppe (Italia) Cubeddu Luigi (USA) Díaz Margarita (Uruguay) Gamboa Raúl (Perú) Juncos Luis (Argentina) Pare Jocelyn (Canadá) López J. Patricio (Colombia) Zarate Hernán (Chile)

Tópicos

Prevalencia de Hipertensión en América Latina Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial en 24 Horas Hipertrofia Ventricular Hipertensiva: Patogenia y Regresión Proteinuria como Factor de Riesgo Cardiovascular Marcadores Endoteliales y Disfunción Endotelial Nefropatía Hipertensiva: Patogenia y Regresión Inflamación, Diabetes y Aterosclerosis Aterosclerosis y Drogas Antihipertensivas

Inhibidores de Renina en Hipertensión Arterial Aras 2 Vs Iecas en Hipertensión Arterial Calcioantagonistas y Regresión de Aterosclerosis Síndrome Metabólico: Diagnostico y Manejo Riesgo Cardiometabólico Global Nuevas Terapias en Diabetes Tipo 2 Bases Moleculares de la Insulinorresistencia Drogas Agonistas PPAR-Υ: Riesgos Y Beneficios Nuevos Hipoglicemientes Orales Rol de las Incretinas en Diabetes Mellitus Tipo 2 Trastornos Metabólicos Inducidos por Psicofármacos Síndrome de Ovario Poliquístico Leptina: Rol en Obesidad Inhibidores del Apetito en el Tratamiento de la Obesidad Inhibidores de Absorción de Grasas en Intestino en Obesidad Tratamiento Quirúrgico de la Obesidad: Mitos y Realidades Influencia de la Dieta en Obesidad

www.sindromecardiometabolico.com

Media Advertising Marketing. Av. Ppal del Bosque. Edf. Barna. Piso 3. Ofc. 12. Telf. 881.1907 / 952.3042 / 0416.8116195 / 0414.1291148 / 0412.3634540. Fax: 952.30.42 E-mail: slsindrome@gmail.com

Contenido

Primer Consenso Venezolano de Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

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Venezuelan consensus on gastroesophageal reflux diseases González JC, Louis CE, Piñero RE, Rangel R, Aldana L, Angelosante S, Aponte R, Aure C, Bandres D, Bethelmy A, Bronstein M, Castillo J, Castro D, Dib J, Dolfo W, Fernandez S, Folkmanas W, Fonseca A, Galvis E, Garcia JG, Gumina C, Guzmán A, Latuff Z, Lindado CE, López O, Mago V, Marichal J, Marín B, Mora N, Parra C, Parra L, Ruiz ME, Saavedra M, Salas Z, Salazar P, Silva O, Sosa L, Tenia JC, Useche E, Urbina B, Urquiola G, Uzcategui A, Valenciano M, Velasco V, Yasin G. Rojas G, Sánchez N, Soles R, Castellano C, Medina G, Sacca F, Santamaría L, Betancourt Ch, Cova J, Tepedino D.

Estudio farmacocinético de la asociación Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas

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Olaya Ramírez F, Medina Arango A, Navas Lenis M, Tilano Acevedo A, Monsalve I, González Bustamente A, Rincón P.

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Institución publicadora Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3, Esquina Pirineos, San José.

Caracas - Venezuela.

Telfs.:(0212)5619871 - (0414)1361811 (0414) 3805405 Fax: (0212)3214385 www.revistaavft.com e-mail: revista.avft@gmail.com Objetivos de la revista Promover la productividad científica tanto de la comunidad nacional como internacional en los campos de farmacología en general, fisiología, fisiopatología e inmunología; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial. Áreas de interés de la revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica pública artículos originales y de revisión, dedicados a los estudios de las drogas en el hombre así como de algunos estudios relacionados con las drogas en los animales, las evaluaciones de drogas nuevas, métodos de investigación, efectos tóxicos en los animales y en el hombre. Igualmente, publica trabajos originales y de revisión en el área de la Farmacología Clínica y Terapéutica, Fisiología y Fisiopatología.

Historia de la revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica nació en 1982 como una necesidad de tener en Venezuela y Latinoamérica de una revista científica que publique la investigación farmacológica básica y clínica de nuestro país y América Latina, así como la investigación en otras ciencias básicas como Bioquímica, Fisiología, Fisiopatología e Inmunología.

Simultáneamente con su creación, también se fundo la Sociedad Interamericana de Farmacología Clínica y Terapéutica y la Sociedad Venezolana de Farmacología y Terapéutica, inmediatamente AVFT se convirtió en el Órgano Oficial de las Sociedades Venezolanas de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica.

Se solicito la indización en el Index Médico Latinoamericano y luego AVFT fue seleccionada en los Índices Extramed de la Organización Mundial de la Salud y en el Latinoamericano de Revistas Científicas de la Universidad Autónoma de México. Desde hace una década el FONACIT y el CDCH la apoyan económicamente y la han seleccionada en el Núcleo de Revistas del FONACIT. El FONACIT considera a AVFT como una de las revistas científicas venezolanas arbitradas con contenido más original y de mayor interés. Algunos investigadores connotados como Marcelo Alfonzo, ltala Lippo de Becemberg, Alicia Ponte Sucre, Anita Israel, Luigi Cubeddu, etc. han escogido a AVFT para publicar sus hallazgos básicos

y clínicos por su arbitraje, difusión e indización. Actualmente se ha remozado el Comité Editorial y los formatos adecuándolos a las exigencias de índices internacionales como el SCI, Excerpta Medica y Current Contents. A partir de 2002 AVFT se publicará cuatrimestralmente dado la mayor demanda científica. AVFT tradicionalmente ha publicado las reuniones anuales de Farmacología, ASOVAC, Facultad de Farmacia, del Instituto de Medicina Experimental y de Congresos de Farmacología organizados en nuestro país.

Periodicidad Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica es una publicación semestral con 2 números al año.

Título abreviado: AVFT INDIZADA EN: 1) LIVECS (Literatura Venezolana de Ciencias de la Salud) 2) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) 3) Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias (Universidad Nacional Autónoma de México) 4) BIREME 5) LATINDEX 6) SCIELO 7) REDALYC 8) Scopus de Excerpta Medica Copyright Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica.

Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe.

Patrocinadores Esta revista se financia gracias a los aportes que ofrecen el Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONACIT), y Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la UCV (CDCH).

Editor en Jefe Dr. Manuel Velasco Editor Ejecutivo Dr. Freddy Contreras Editor Emeritus Dr. Augusto Campos Editores Asociados Dr. Alfonzo Marcelo Dr. Bermúdez Valmore Dr. Cano Clímaco Dr. Cubeddu Luigi Dr. Magaldi Luís Dra. Mathison Yaira Lic. Ortiz Holger Dra. Salazar Mariselis Dra. Sosa Amparo Dra. Stern de Israel, Anita Comité Editorial Abadi Isaac (Venezuela) Acquatella Harry (Venezuela) Alcocer Luís (Méjico) Alfieri Anita (Venezuela)

Arciniegas Enrique (Venezuela) Bermúdez Fernando (Venezuela) Bianco Nicolás (Venezuela) Bravo Laura (Cuba) Bonilla Jairo (Colombia) Cabezas Gloria A. (Venezuela) Carmona Oswaldo (Venezuela) Carvajal Ana (Venezuela) Correa Maria Fernanda (Venezuela) Crippa Giuseppe (Italia) De Santis Juan (Venezuela) Di Prisco María C. (Venezuela) Dujovne Carlos A. (Estados Unidos) Fouillioux Christian (Venezuela) Fuenmayor Luis (Venezuela) Gómez Héctor J. (Estados Unidos) Gómez Juanita (Venezuela) Hernández Pieretti Otto (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Lechin Fuad (Venezuela) Levenson Jaime (Francia) Lynch Neil (Australia) Manfredi Roberto (Italia) Malka Samuel (Venezuela) Martínez Antonio Dalessandro (Venezuela) Mc Lean A.E.M. (Inglaterra) McNay John L. (Estados Unidos) Mederos Lilian (Cuba) Mejías Enrique J. (Venezuela) Meza Carolina (Venezuela) Moncada Salvador (Reino Unido) Moreno Alejandra (Mexico) Naranjo Claudio A. (Canadá) Ponte-Sucre Alicia (Venezuela) Prichard B.N.C. (Inglaterra) Ram Venkata (Estados Unidos) Ramos Alexis (Venezuela) Rivera María (Venezuela) Rodríguez R. Miguel A. (Venezuela) Salazar Margarita (Venezuela) Souki Aida (Venezuela) Urbina Adalberto (Venezuela)

Publicidad Felipe Alberto Espino A. Telf. 0212.881.1907 / 0416. 8116195 felipeespino7@gmail.com Copias de los artículos: Todo pedido de separatas deberá ser gestionado directamente con el editor en jefe, quien gestionará dicha solicitud ante la editorial encargada de la publicación.

Normas Esta revista cumple con los estándares de “Requerimientos Uniformes para Manuscritos Publicados en Revistas Biomédicas” o normas de Vancouver. NEJM 2006; 336 (4):309-315

Correo electrónico Editor en Jefe: Dr. Manuel Velasco E-Mail: veIoscom@cantv.net www.scielo.org.ve

www.revistaavft.com Diseño de portada y diagramación Mayra Gabriela Espino Blanco Telefono: 0412-922.25.68

E-mail: mayraespino@gmail.com

Instrucciones a los Autores

Alcance y política editorial La Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición semestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en todas las áreas de Ciencias de la Salud y Educación en Salud; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Cómité Editorial.

Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en un Editor-Director, Editores asociados principales y Comisión Editorial y Redactora. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano (con resumen en idioma inglés y castellano) y deben ser remitidos a la Redacción de la Revista. Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. Su aceptación por el comité de redacción implica que no ha sido publicado ni está en proceso de publicación en otra revista, en forma parcial o total. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo.

En caso de ser aceptado, el Comité de Redacción no se hace responsable con el contenido expresado en el trabajo publicado. Aquellos que no se acojan a las condiciones indicadas, que sean rechazados por lo menos por dos árbitros que dictaminen sobre su calidad y contenido, y que no cumplan con las instrucciones a los autores señalados en otro aparte, no serán publicados y devueltos en consecuencia a los autores.

a. Página del título.

Forma de preparación de los manuscritos Para la publicación de trabajos científicos en la Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Annal of Internal Medicine 2006:126(1):36-47). Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación (Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes:

c. El nombre del departamento(s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo.

1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel Bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25 mm, en una sola cara del papel.

Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5).

2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente:

b. Resumen y palabras claves.

Se recomienda a los autores de los artículos al colocar las palabras clave utilicen el DECS (Descriptores en Ciencias de la Salud) que puede ser consultado en la siguiente dirección: http.//decs. bvs.br c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma.

3. La página del título deberá contener: 3.1. Título del artículo, conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del titulo con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores.

d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación.

4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones.

Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores

en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible.

5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y método, resultados y discusión.

6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio.

7. Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Annal of Internal Medicine 2006; 126(1): 36-47. www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas.

8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original.

9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autore(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro.

Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración.

10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del e-mail: revista. avft@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artí-

culo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo a asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas.

11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor.

12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en alguna parte.

13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva.

14. La Revista Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto.

15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista.

16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Editorial En el ámbito médico se utiliza cada vez más, para el establecimiento de pautas que lleven al correcto diagnóstico y tratamiento de las distintas patología, las conclusiones o recomendaciones de la llamada “Medicina Basada en la Evidencia”, o sea, basada en datos obtenidos de ensayos clínicos controlados, estudios epidemiológicos, de farmacovigilancia, que permitan con un gran nivel de certeza, aplicar aquellas medidas que han demostrado ser las más convenientes para los pacientes.

Una de las críticas que se hace a la aplicación de estas conclusiones en un ámbito determinado, es que los estudios científicos utilizados posiblemente se realizaron en ambientes geográficos diferentes, en poblaciones diferentes, bajo condiciones culturales diferentes, por lo cual la precisión y exactitud de las conclusiones pudiera no ser igual en otra población.

Para solventar esta posible discrepancia y ante la falta de estudios clínicos que se realicen en esas poblaciones diferentes, adquieren gran relevancia los llamados consensos.

Los consensos son acuerdos a los que llegan dos o más personas de un mismo grupo en torno a un tema particular.

En estos consensos científicos intervienen personas que son reconocidas en su comunidad como expertas en el tema y, aunque no es un método científico, los argumentos expuestos y utilizados para llegar a los acuerdos, son de índole científica.

La manera utilizada para llegar a estos acuerdos se basa en la discusión o debate científico en los que se busca, utilizando los conocimientos y experiencia de cada uno de los participantes, establecer cuáles son los mejores métodos de diagnóstico y tratamiento para la población bajo la aceptación de la gran mayoría de los participantes.

En Venezuela, en un hecho de gran trascendencia en el ámbito científico nacional, la mayoría de los gastroenterólogos “expertos” en el manejo de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico, se reunieron a comienzos del presente año en el Hospital Universitario de Caracas para debatir acerca de diferentes tópicos que involucran a esta patología y en este número de la revista presentan sus conclusiones, que con toda seguridad, serán de gran utilidad a la comunidad médica venezolana.

Dr. César Contreras Becerra

Primer Consenso Venezolano de Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico Venezuelan consensus on gastroesophageal reflux diseases González JC1, Louis CE1, Piñero RE2, Rangel R3, Aldana L1, Angelosante S1, Aponte R4, Aure C5, Bandres D6, Bethelmy A7, Bronstein M8, Castillo J9, Castro D10, Dib J11, Dolfo W12, Fernandez S1, Folkmanas W13, Fonseca A14, Galvis E1, Garcia JG15, Gumina C8, Guzmán A1, Latuff Z3, Lindado CE16, López O17, Mago V18, Marichal J19, Marín B20, Mora N21, Parra C22, Parra L23, Ruiz ME24, Saavedra M25, Salas Z26, Salazar P27, Silva O10, Sosa L6, Tenia JC1, Useche E7, Urbina B28, Urquiola G29, Uzcategui A30, Valenciano M17, Velasco V31, Yasin G20. Rojas G32, Sánchez N32, Soles R32, Castellano C33, Medina G33, Sacca F33, Santamaría L33, Betancourt Ch33, Cova J33, Tepedino D33.

Servicio y Cátedra de Clínica Gastroenterológica. Hospital Universitario de Caracas. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas. Distrito Capital.

Cátedra de Gastroenterología. Hospital Vargas. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Distrito Capital.

3 Hospital Universitario de Maracaibo. Estado Zulia.

4 Centro Médico Maracay. Estado Aragua.

5 Centro Médico Dr. Rafael Guerra Méndez. Valencia. Estado Carabobo.

6 Centro Médico Docente La Trinidad. Estado Miranda.

7 Hospital Universitario Antonio María Pineda. Barquisimeto. Estado Lara.

8 Hospital Oncológico Padre Machado. Caracas. Distrito Capital.

9 Policlínica Barquisimeto. Barquisimeto. Estado Lara.

10 Centro de Control de Cáncer “Dr. Luis E. Anderson”. San Cristóbal. Estado Táchira.

11 Hospital General Dr. Jesús Yerena. Lídice. Caracas. Distrito Capital.

12 CAMIULA Universidad de los Andes. Mérida. Estado Mérida.

13 Hospital General del Oeste “Dr. José Gregorio Hernández”. Los Magallanes. Caracas. Distrito Capital.

14 Centro Policlínico Valencia (La Viña). Valencia. Estado Carabobo.

15 Clinica San Pablo. Carúpano. Estado Sucre.

16 Policlínica Paraguaná. Punto Fijo. Estado Falcón.

17 Hospital General César Rodríguez IVSS. Grupo Médico Puerto La Cruz. Puerto La Cruz. Estado Anzoátegui.

18 Clínica San Vicente de Paul. Cumaná. Estado Sucre.

19 Policlínica Maturín. Maturín. Estado Monagas.

20 Clínica Centro Médico El Valle. Estado Nueva Esparta.

21 Hospital Central “Pedro Emilio Carrillo”. Valera. Estado Trujillo.

22 Hospital El Rosario. Maracaibo. Estado Zulia.

23 Clínica Chilemex. Puerto Ordaz. Estado Bolívar.

24 Instituto de Anatomía Patológica. “Dr. José Antonio O’Daly”. Universidad Central de Venezuela. Distrito Capital.

25 Cátedra de Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas. Distrito Capital.

26 Centro Médico Paso Real. Charallave. Estado Miranda.

27 Hospital Luis Razetti. Barinas. Estado Barinas.

28 Centro Profesional Costa Verde. San Carlos. Estado Cojedes.

29 Clínica Loira. Caracas. Distrito Capital.

30 Unidad Gastroquirúrgica Vemotilecos. Caracas. Distrito Capital.

31 Centro Médico Paraíso. Maracaibo. Estado Zulia.

32 Gastroenterólogos en curso de ampliación de endoscopia terapéutica. Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario de Caracas.

33 Residentes de Gastroenterología. Servicio y Cátedra de Clínica Gastroenterológica. Hospital Universitario de Caracas. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas. Distrito Capital.

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Recibido: 20/01/2011

Aceptado: 30/03/2011

Resumen El Consenso Venezolano de Enfermedad por Reflujo Gastroesófágico (ERGE) se realizó con el objeto de proveer guías para mejorar la identificación, el diagnóstico y el tratamiento de este trastorno en el país. Los coordinadores establecieron las líneas de consenso, basado en una revisión sistemática de la literatura médica de los últimos 15 años a partir de1995. Participaron 55 miembros con el aval de sus respectivas cátedras y sociedades locales de gastroenterología. Éstos revisaron y presentaron los temas con sus niveles de evidencia y grados de recomendación para discutirlos y votarlos en una reunión plenaria. Tras un informe final de los miembros, los coordinadores prepararon las declaraciones finales. El consenso concluyó que la enfermedad por reflujo gastroesofágico tiene una prevalencia estimada del 11,54% en Venezuela, a predominio del sexo femenino (Grado B). El

diagnóstico es fundamentalmente clínico, basado en la presencia de síntomas típicos y/o atípicos, e incluso síntomas de alarma que sugieren alguna complicación (Grado B). La endoscopia es importante en la investigación de la presencia de esofagitis de reflujo y laringitis de reflujo (Grado B). Las otras pruebas diagnósticas como lo son la pHmetría esofágica de 24 horas con o sin impedancia intraluminal multicanal son importantes en los pacientes que no tienen esofagitis, tienen síntomas atípicos o cuando hay falla en la respuesta al tratamiento médico (Grado B). La radiología, manometría esofágica y el ultrasonido endoscópico no están indicados en el diagnóstico de la ERGE (Grado B). El objetivo del tratamiento es reducir la exposición ácida en el esófago y con esto: aliviar los síntomas, cicatrizar las lesiones en la mucosa esofágica, prevenir la recurrencia y las complicaciones. Los

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 30, número 1, 2011

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inhibidores de bomba de protones deberían ser la primera opción en el tratamiento en el síndrome de ERGE y en la esofagitis por reflujo tanto en la fase aguda como durante el mantenimiento, a dosis estándar o a la mitad de la dosis (Grado A). Los procinéticos actualmente son fármacos con un papel limitado en la ERGE. Estimulan la motilidad esofago - gástrica, aumentan el tono del esfínter esofágico inferior y aceleran el vaciamiento gástrico (Grado B). El tratamiento quirúrgico está indicado en pacientes seleccionados, en donde el abordaje por laparoscopia y las fundoplicaturas parciales tienen menos complicaciones (Grado B). El tratamiento endoscópico es controversial y no es recomendado por este consenso hasta que surjan nuevas técnicas o se perfeccionen las existentes. (Grado B).

Palabras clave: Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico, ERGE, Consenso, inhibidores de bomba de Protones, IBP. Abstract The Venezuelan Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) Consensus was carried out in order to provide guidelines to improve the identification, diagnosis and treatment of this illness in Venezuela. The coordinators established the consensus lines, based on a systematic revision of the medical literature of the last 15 years starting from 1995.

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55 physicians participated with the support of their respective medical schools and local societies. They revised and presented the topics with their respective evidence levels and recommendation grades to discuss and vote them in a plenary meeting. After a final report of the members, the coordinators prepared the definitive declarations. The consensus concluded that GERD prevalence in Venezuela is 11,54%, higher in women than men (Grade B). The diagnosis is mainly clinical, based on the presence of typical and/ or atypical symptoms and alarm symptoms that may suggest the presence of complications (Grade B). Endoscopy is important when reflux esophagitis and laryngitis are present (Grade B). Other diagnostic tests as ambulatory 24 hours pH monitoring with or without multichannel intraluminal impedance are important in patients without esophagitis, with atypical symptoms or when there is flaw in the answer to the medical treatment (Grade B).

Radiology, esophageal manometry and endoscopic ultrasonography are not indicated in the diagnosis of GERD (Grade B). The objective of the treatment is to reduce the presence of acid in the esophagus and consequently: alleviate the symptoms and heal lesions in the esophagus mucosa to prevent recurrence and complications. Proton pump inhibitors should be the first option drug in the treatment of GERD syndrome and in esophagitis during the acute and the maintenance phase using standard or half dose (Grade A). So far, pokinetics are drugs with a limited use in GERD patients; they stimulate the esophagus/gastric motility, increase the tone of the lower esophagic sphincter and accelerate gastric emptying (Grade B). Surgical treatment is indicated in selected patients where

laparoscopy and the partial fundoplication have less complications (Grade B). Endoscopic treatment is controversial and is not recommended by this consensus until new techniques arise or the existent ones are perfected. (Grade B).

Keywords: Gastroesophageal Reflux Disease, GERD, Consensus, Proton Pump Inhibitors, PPI. Introducción El Consenso Venezolano de Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico tuvo su origen en agosto de 2010 con el objeto de mejorar el diagnóstico y el tratamiento en Venezuela y ofrecer recomendaciones para la identificación, el diagnóstico y el tratamiento del problema, basado en una revisión sistemática de la literatura médica por parte de expertos del país. El Consenso no pretende ser un documento obligatorio sino simplemente una guía para los médicos y profesionales de la salud que tienen a su cargo el manejo de pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) en Venezuela.

Metodología El Consenso fue coordinado y desarrollado por las Cátedras de Clínica Gastroenterológica de la Escuela de Medicina Luis Razetti y José María Vargas, de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela y el Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario de Caracas.

Se contó con la colaboración de la Sociedad Venezolana de Endoscopia Digestiva y de la Sociedad Latinoamericana de Neurogastroenterología. Los coordinadores lideraron el proceso y establecieron la metodología, que consistió en los aspectos siguientes: a) determinar los puntos de consenso; b) proponer los representantes (miembros) de cada región, que debían ser gastroenterólogos involucrados principalmente en academia y/o líderes reconocidos en el tema de la ERGE; c) establecer los criterios de votación; d) liderar las reuniones de los miembros; e) participar en las votaciones y f) presentar y publicar los resultados del consenso.

Una vez determinados los candidatos por cada región, se les invitó a participar. De esta forma el consenso obtuvo 55 expertos entre los cuales se encontraban gastroenterólogos, otorrinolaringólogos y anatomopatólogos. A cada miembro del Consenso se le asignó un tema para revisar, con base en la experiencia y el conocimiento previo de cada uno de ellos en los diferentes temas. Fueron distribuidos en 5 comisiones.

Posteriormente, se realizó la reunión principal del Consenso en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario de Caracas el 29 de Enero de 2011, donde cada comisión liderada por un presidente y secretario, se reunieron presentando su revisión con los niveles de evidencia y grados de recomendación y se desarrolló la discusión y votación de cada punto.

Tres semanas más tarde enviaron su informe final a los coordinadores generales, quienes prepararon el manuscrito final.

Niveles de evidencia y grados de recomendación Se establecieron niveles de evidencia y grados de recomendación de acuerdo a la clasificación de los niveles de evidencia del Centro de Oxford para Medicina Basada en la Evidencia (Tabla 1). Grado A es “altamente recomendado” y corresponde a estudios de evidencia de nivel 1 (revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios o ensayos controlados aleatorios grandes con baja probabilidad de sesgo o sin sesgo).

Las recomendaciones grado A recibieron la aceptación unánime de los delegados del Consenso y no fueron sometidas a un proceso de votación formal.

Las recomendaciones grados B, C o D fueron aceptadas por consenso con votación.

Patrocinio Galeno fue el laboratorio que brindó el soporte financiero para el Consenso. Ninguno de los representantes de este laboratorio farmacéutico tuvo injerencia directa o indirecta en el programa, en las discusiones, en las reuniones o en el desarrollo del Consenso, como tampoco en la elaboración de las guías de manejo de la ERGE. Se presentan a continuación cada uno de los temas revisados por el Consenso con las conclusiones y el grado de recomendación en letra itálica y un breve resumen de la literatura

médica. Finalmente, se presenta un algoritmo de diagnóstico y un tratamiento basado en las conclusiones.

Comisión 1: Definiciones, Epidemiologia y Fisiopatología Definiciones Las preguntas que vamos a responder en este capítulo son: • ¿Cuál es la definición operativa de ERGE? • ¿Cuál es la definición de Pirosis, Regurgitación y Dolor torácico no cardíaco (DTNC)?

• ¿Cuál es la historia natural de la ERGE? • ¿Cuáles son sus complicaciones: estenosis, esófago de Barrett?

El grupo consideró que no puede haber un criterio de definición estándar para la enfermedad por reflujo gastroesofágico, porque la distinción entre el umbral del reflujo fisiológico y el reflujo patológico son arbitrarias, según los diferentes estudios realizados.

Los integrantes de la mesa, decidieron acoger como marco de definición de enfermedad por reflujo gastroesofágico, la establecida en el Consenso Latinoamericano basado en la evidencia sobre enfermedad por reflujo (publicado en European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2006), donde participaron 16 países y realizaron una amplia revisión usando Medline, Cochrane y Lilacs. Para el diagnóstico se identifican 221 estudios y de éstos se consideran 92 que cumplieron con criterios establecidos (ninguno latinoamericano). Los resultados se sintetizan en un meta-análisis expresado con intervalos de confianza de 95%. Se establecieron niveles de evidencia y grados de recomendación de acuerdo a la clasificación de Oxford. Dicho Consenso definió la ERGE de la siguiente manera1.

ERGE: es una enfermedad recurrente relacionada con el reflujo retrógrado del contenido gástrico (con o sin contenido duodenal) al esófago o a los órganos adyacentes. Presenta un espectro variado de síntomas que deterioran la calidad de vida del paciente, con daño tisular macroscópico o microscópico (votación: 88,8% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

Pirosis: Según el taller realizado en Genval en 1999 sobre la ERGE, la pirosis es el síntoma primario de ERGE ocurriendo aproximadamente en un 75% de los pacientes14. EL término pirosis describe la sensación de ardor retroesternal, que va desde el apéndice Xifoides hasta la base del cuello2,3,4. Según Genval, este síntoma se presenta en el 40% de la población general; 7% de los adultos presentan pirosis 2 ó más veces a la semana y tiene un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes. Para el diagnóstico de ERGE debe estar presente dos ó más veces por semana, durante más de tres meses en el último año, no necesariamente de manera continua. (votación: 77.7% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2a).

Regurgitación: es la sensación de retorno de contenido gástrico y/o esofágico hacia la boca o hipofaringe en forma espon-

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 30, número 1, 2011

Búsqueda bibliográfica Se realizó la búsqueda bibliográfica de los últimos 10 años desde 2000. Se consideraron los ensayos clínicos, las revisiones sistemáticas y generales, los meta análisis y cada uno de los estudios incluidos en éstos, sin restricción de idioma y correspondientes a adultos mayores de 18 años de ambos sexos. Una primera búsqueda se realizó en la página Cochrane, seguida de una búsqueda en MEDLINE, Cochrane Library, Lilacs, SCIelo, Bireme/BVS, considerando los estudios latinoamericanos y nacionales. Los términos de búsqueda fueron: Enfermedad de reflujo gastroesofágico, epidemiología, diagnóstico, síntomas, radiología, endoscopia, cromoscopia, magnificación, alta resolución, pHmetría, manometría, ultrasonido endoscópico, tratamiento médico, inhibidores de la bomba de protones, antihistamínicos H2, antiácidos, sucralfato, tratamiento quirúrgico, combinaciones de cada uno de éstos. Los artículos fueron clasificados por los coordinadores, según el tema correspondiente, Asimismo se les solicitó complementar la búsqueda con los datos disponibles en Latinoamérica desde 1995, con el objeto de realizar una evaluación crítica de las recomendaciones actuales para la ERGE y tratar de compararlas con recomendaciones de diferentes países de Latinoamérica y el mundo–en caso de que dispusieran de ellas– utilizando publicaciones en revista médicas locales, así como en los libros de resumen de los congresos de gastroenterología, medicina interna, cirugía general y libros de texto. Finalmente, los coordinadores enviaron a cada miembro los criterios para la revisión de la literatura médica, que se enumeran a continuación.

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tánea2,3,4 (votación: 77,7% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

Dolor torácico no cardíaco: es el dolor recurrente en el tórax sin relación con enfermedad coronaria3,5 (votación: 88,8% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

Historia natural En la historia natural de la ERGE existen dos virtuales modelos. En el primer modelo la ERGE es vista como una enfermedad progresiva, de manera que el paciente que hoy tiene enfermedad no erosiva y no recibe tratamiento, mañana puede llegar a ser un paciente con enfermedad erosiva y candidato para el desarrollo de esófago de Barrett.

Este espectro de la enfermedad ha sido contrastado con el segundo punto de vista de que la ERGE puede ser una enfermedad con diferentes categorías fenotípicas como la enfermedad no erosiva, la esofagitis erosiva y el esófago de Barrett. Desde este punto de vista fenotípico, la conversión de una manifestación de la enfermedad a otra es claramente excepcional y los sujetos permanecen generalmente en su categoría inicial. Datos disponibles, aunque limitados, sugieren que mientras los sujetos con ERGE pueden progresar a veces de la enfermedad no erosiva a la esofagitis erosiva (haciéndola una enfermedad no estrictamente categórica), las tasas informadas de progresión son relativamente bajas en un período de 20 años33.

La ERGE es una enfermedad crónica con síntomas episódicos variables y períodos de remisión. Hay pocos datos acerca de este tópico; los escasos estudios disponibles son difíciles de interpretar por la heterogeneidad de la población y falta de acuerdo en la definición.

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Es una enfermedad benigna, sin embargo, existe un impacto importante sobre la calidad de vida del paciente, con potenciales complicaciones. La gravedad y duración de los síntomas de la ERGE no se relacionan con la presencia y gravedad de las lesiones del esófago1,6,7. (Acuerdo 100%. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

Complicaciones Las complicaciones esofágicas reportadas son: hemorragia (menos de 2%), úlceras (5%), estenosis (1-20%), Esófago de Barrett (10-20%) y adenocarcinoma (menos de 1%)2,6,8,13. (votación: 100% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

Las manifestaciones extra-esofágicas son faringitis, laringitis, asma bronquial, erosiones dentales. (votación: 100% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

Estenosis esofágica: disminución del calibre de la luz del esófago. (votación: 100% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

Esófago de Barrett: sustitución parcial de las células del epitelio normal escamoso por células columnares en el esófago (metaplasia intestinal) de cualquier longitud que puede ser

reconocido por endoscopia y confirmado por histología2,8-12.

(Acuerdo 100%. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b) Epidemiología La pregunta que vamos a responder en este capítulo es: • ¿Cuál es la prevalencia de la ERGE en diferentes países y en nuestro entorno venezolano?

La ERGE es uno de los trastornos más frecuentes de la consulta médica. Según el Consenso de GENVAL la pirosis está presente en el 75% de los pacientes con ERGE. Este consenso muestra una gran variabilidad global de la prevalencia de la enfermedad, entre otras por causas metodológicas en los trabajos realizados14.

Según un estudio europeo multicéntrico realizado en 6 países en el 2009, que evaluó 373.610 pacientes que acudieron a consulta médica de atención primaria, encontró que 12.815 pacientes (3.4%) presentaron síntomas de ERGE. En los Estados Unidos el 7% de la población adulta refiere pirosis diaria, el 45% tiene diagnóstico endoscópico de esofagitis, el 10-20% presenta complicaciones, predominantemente Esófago de Barrett15.

En la búsqueda realizada por el Consenso Latinoamericano sobre la epidemiologia de ERGE, no se pudo hallar ningún otro dato confiable fuera de los provenientes de los estudios realizados en Brasil y Argentina1.

Moraes-Filho y col. realizaron un trabajo que incluyó 22 ciudades de Brasil con una muestra de 13.959 individuos. Sus resultados fueron los siguientes: la pirosis estuvo presente en el 11,9% y la prevalencia de ERGE fue del 7,3%, siendo las mujeres y los adultos mayores de 55 años los más afectados. Los síntomas estaban relacionados con la ingesta de alimentos grasos y condimentados16.

Chiocca y cols evaluaron en Argentina a 1.000 individuos de 17 áreas del país, observando una prevalencia de síntomas de ERGE frecuentes (pirosis y regurgitación) en 23% de la población y una prevalencia de la enfermedad de 11,9%17.

En Venezuela, de los estudios relevantes encontramos el realizado por Faría y col, presentado como resumen de trabajos libres en el XXVII Congreso Panamericano de Enfermedades Digestivas Lima-Perú 2001. Evaluó 388 pacientes mediante una encuesta telefónica realizada en el área metropolitana de Caracas. La prevalencia de la pirosis fue del 35,3%, su presentación fue diaria en 4,8%, semanal en 8,7%, quincenal en 4,6%, mensual en 3,8% y ocasional en 13,1%. Los autores encontraron una relación importante de la ERGE y el hábito tabáquico y en menor cuantía con el hábito alcohólico18.

También en Venezuela, Veitía y col realizaron un trabajo publicado en GEN 2009 sobre la prevalencia de ERGE en la población venezolana; el método utilizado fue una encuesta elaborada en la consulta de esófago del servicio de gastroenterología del Hospital Vargas y aplicado en estudios de

Fisiopatología: Las preguntas que vamos a responder en este capítulo son: • ¿Cuáles son los principales mecanismos involucrados en la patogenia de la ERGE? ¿Qué es el esfínter esofágico inferior? ¿Qué papel juegan las Relajaciones Transitorias del EEI? ¿Cuáles son los factores defensivos? ¿Qué es el aclaramiento esofágico? ¿Cuáles son los factores agresivos? ¿Cuál es el rol de la Hernia del Hiato? ¿Qué factores de riesgo/protección se asocian a la ERGE? La patogenia de la Enfermedad por Reflujo Gastro-Esofágico (ERGE) es multifactorial. El reflujo gastro-esofágico es una condición fisiológica, pero bajo determinadas circunstancias puede hacerse patológica, ocasionando una de las afecciones digestivas más frecuentes, la ERGE. La barrera anti-reflujo en la unión esófago-gástrica (UEG) es anatómica y funcionalmente compleja, pudiendo ser alterada por diferentes mecanismos24,25.

Los principales mecanismos involucrados en la patogenia de la ERGE son: 1. Relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (RTEEI).

2. Alteraciones en la presión del EEI. 3. Alteración anatómica de la UEG, muchas veces vinculada a la existencia de hernia hiatal (HH).

4. Alteraciones en el aclaramiento esofágico (clearance).

5. Vaciamiento gástrico retardado 6. Factores defensivos de la mucosa esofágica alterados.

7. Incremento de los factores agresivos en la mucosa esofágica.

• Esfínter esofágico inferior (EEI) El EEI está constituido por 3 a 4 cm de músculo liso ubicado en extremo distal del esófago. Su presión normal en reposo varía entre 10 y 30 mmHg. Sólo una minoría de pacientes con ERGE tienen un EEI hipotensivo, con una presión menor a 10 mmHg. Cuanto más baja la presión del EEI, más severa es la ERGE. Múltiples factores pueden reducir dicha presión: distensión gástrica; alimentos tales como grasa, chocolate, cafeína, alcohol, cigarrillo; colecistoquinina; medicamentos.

Los factores que pueden aumentar la presión son: gastrina, estimulación colinérgica, hipoglucemia. Junto al EEI, el diafragma y en particular las fibras estriadas situadas alrededor

de la UEG, representan un elemento importante en la barrera anti-reflujo26.

• Relajaciones transitorias del EEI (RTEEI) Son las responsables de prácticamente todos los episodios de RGE en sujetos con EEI normotenso. Se diferencian de las relajaciones deglutorias normales por no estar asociadas a contracciones faríngeas, no se acompañan de peristalsis esofágica y duran más de 10 segundos. No todas las RTEEI se acompañarán de RGE. Son desencadenadas frecuentemente por distensión gástrica. Algunos alimentos pueden favorecerlas como las grasas, chocolate, alcohol, así como el cigarrillo. En su desencadenamiento participa un reflejo vasovagal iniciado por la distensión gástrica, lo que explica que los episodios de RGE sean más frecuentes en períodos post-prandiales. Se ha demostrado que es posible inhibirlas mediante la administración de agonistas de receptores tipo B del ácido gamma aminobutírico (baclofen). Esto podría constituirse en un nuevo tratamiento de la ERGE. En la mayor parte de los pacientes, el proceso fisiopatológico resulta de un desbalance entre los factores defensivos y los factores agresivos.

• Factores defensivos: La primera línea de defensa está representada por la barrera antireflujo, la cual está constituida por: - El esfínter esofágico inferior (EII), el cual en condiciones normales solamente se relaja con la deglución.

- El diafragma crural o crura que es una estructura muscular que ayuda al EII a mantener la presión cuando se produce un aumento de la presión intraabdominal.

- El ángulo de His, producido por la entrada del esófago en el estómago y estructuras ligamentarias que ejercen efectos de sostén en la región esofago-gástrica.

Los tres mecanismos fundamentales por los cuales falla la función de barrera son los siguientes: - Relajaciones transitorias del EEI (RTEEI), que es una caída abrupta de la presión del esfínter que lo vuelve hipotensivo por un lapso mayor de 5 minutos. Dicho mecanismo es producido por distensión del fundus gástrico y liberación subsiguiente de sustancias tales como el VIP y óxido nítrico. Este mecanismo está involucrado en el 40% de los casos de reflujo.

- El reflujo por stress, el cual coincide con incrementos transitorios de la presión intragástrica y esta dado por una falla del diafragma crural. Este mecanismo es responsable del 20% de los casos.

- Por último el reflujo libre el cual se produce en el 20% de los casos y está representado por un EEI sumamente hipotensivo (presión menor de 4 mmHg).

La segunda línea de defensa está representada por el aclaramiento esofágico, significa limpiar el esófago del contenido refluido. En este punto es fundamental el rol de la motilidad esofágica representada por la peristalsis primaria y

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prevalencia regional en el área metropolitana de Caracas y 7 estados del país en el año 2008. La muestra consistió en 1.318 individuos que presentaron una frecuencia de ERGE del 11,54%. Los síntomas cardinales fueron la pirosis y regurgitación; el sexo más afectado fue el femenino19. (votación: 77,7% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c)

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secundaria para producir este aclaramiento. Sin embargo, actualmente se sabe que una peristalsis adecuada solamente produce el aclaramiento volumétrico, pero no el residual.

De hecho la motilidad si bien produce un aclaramiento del volumen del acido refluido, parte de él queda adherido al epitelio, siendo las glicoproteínas de la saliva las que tienen el rol de producir la aclaración del ácido adherido al epitelio.

En resumen la capacidad del esófago para eliminar el material refluido tiene dos fases: el aclaración del volumen y la aclaración del acido residual.

La tercera línea de defensa está dada por la resistencia epitelial, la cual está representada por la empalizada epitelial y por el rol protector de la capa de mucus. Se divide en factores preepiteliales, epiteliales y postepiteliales.

- Factores preepiteliales son de poca importancia defensiva y entre estos están: la capa de moco, el bicarbonato y la capa acuosa.

- Factores epiteliales se subdividen en: estructurales y funcionales. Dentro de los estructurales están las membranas celulares y los complejos intercelulares y dentro de los funcionales: el transporte epitelial, los tampones intra e intercelulares y la proliferación de la capa basal29.

- Factores postepiteliales son: el flujo sanguíneo, el bicarbonato, el oxigeno, los nutrientes de arrastre y la dilución de los hidrogeniones.

• Factores agresivos.

Están dados fundamentalmente por la calidad y cantidad del contenido refluido. Se sabe actualmente que el reflujo de acido y bilis, juntos, es más nocivo que el de cualquiera de ellos solos.

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El retardo en el vaciamiento gástrico juega un papel ofensivo importante. Existen dos mecanismos fundamentales para ello: la disfunción peristáltica y el “re-reflujo” asociado a la Hernia Hiatal (HH). El retardo del vaciamiento gástrico provocaría un aumento del gradiente de presión gastro-esofágica, del contenido gástrico disponible para refluir y distensión gástrica prolongada que pueden desencadenar RTEEI28. (votación: 100% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b) Hernia hiatal (HH): actualmente es considerada un factor agravante cuando coexiste con ERGE. De hecho, la hernia hiatal que tiene una prevalencia aproximadamente de 50% en sujetos mayores de 50 años, puede no estar asociada al reflujo, pero si lo está, se considera agravante ya que modifica la anatomía y fisiología del mecanismo antireflujo. En ocasiones, una hernia hiatal puede actuar como reservorio de material con contenido ácido que refluirá al relajarse el EEI (“re-reflujo”). La HH también facilitaría las RTEEI23,27 (votación: 100 % de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

• Factores de riesgo y protección Tabaquismo: Disminuye la presión del EEI y el efecto neutra-

lizante del ácido de la saliva21. (votación: 100 % de acuerdo.

Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 3a) Alcohol: Aunque algunos estudios presentan asociación entre el consumo de alcohol y los síntomas de la ERGE, los estudios prospectivos de mayor tamaño y multicéntricos realizados en diversos países no confirman esta asociación6,30. (votación: 88,8% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

Medicamentos: Existe un grupo heterogéneo de medicamentos que se asocian a ERGE7,31. Algunos medicamentos disminuyen la presión del EEI como son los bloqueadores de los canales del calcio, anticolinérgicos, aminofilinas, nitratos, Beta adrenérgicos, barbitúricos, diazepam, dopamina, teofilina. Otros aumentan la presión como los alfa-adrenérgicos, antiácidos, metoclopramida, domperidona y la prostaglandina F2. Otros disminuyen el tránsito gastrointestinal (opiáceos y esteroides). El consumo de ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) está relacionado con erosiones esofágicas o con el desarrollo de estenosis, aunque su contribución en la patogenia de la ERGE no está clara32. (votación: 100% de acuerdo. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

Hormonas: En este grupo existen unas que aumenta la presión como son la gastrina y la motilina y otras que la disminuyen como son: colecistoquinina, estrógenos/progesterona, glucagon, somatostatina y secretina. (votación: 100% de acuerdo.

Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

Comisión 2: Diagnóstico: Clínico, radiológico, endoscópico, histológico.

La Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) se caracteriza por regurgitación y pirosis asociadas con reflujo proveniente del estómago, sumado a las posibles complicaciones, como esofagitis erosiva, estenosis esofágica, Esófago de Barrett y adenocarcinoma, así como alteración de la calidad de vida, que exigen que la ERGE tenga diagnóstico preciso.

Diagnóstico clínico: El diagnóstico de ERGE es fundamentalmente clínico, dado por la presencia de los síntomas típicos de pirosis y regurgitación34, independientemente de la frecuencia (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b, 2c, 3a, 3b). Los síntomas son típicos y atípicos.

Los síntomas típicos están dados por pirosis y regurgitación, independientemente de su presentación (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación D).

En relación a la frecuencia de los síntomas típicos, la literatura internacional revisada reporta que la pirosis se presenta con una frecuencia promedio del 70%34,35 (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B, nivel de evidencia 2a – 2b). Durante el desarrollo de la discusión se encontró acuerdo del 100%, en base a la experiencia clínica de los expertos del consenso que en Venezuela, el síntoma más frecuente es la regurgitación (Grado de recomendación D).

Las manifestaciones atípicas por consenso de mesa se definieron como manifestaciones extra-esofágicas, considerando el consenso de Montreal36. Estas manifestaciones extraesofágicas son: dolor torácico, disfonía, tos nocturna y potencialmente en base a la literatura apnea del sueño, laringitis, erosiones dentales. (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación D).

La endoscopia suele realizarse como parte de la evaluación prequirúrgica en pacientes que serán sometidos a cirugía antirreflujo, para la colocación de un sistema de evaluación de ph inalámbrico.

Diagnostico radiológico La radiología en base a los datos disponibles en publicaciones internacionales, no tiene evidencia que justifique su uso diagnóstico en la práctica clínica de rutina37,38 (evidencia tipo 2 c). En la literatura nacional, no hay estudios que determinen la sensibilidad y especificidad de la radiología en el diagnóstico de ERGE. En la discusión los expertos no utilizan la radiología como método diagnóstico (consenso de mesa 100%).

• Falta de respuesta al tratamiento médico40;

Diagnóstico endoscópico La endoscopia tiene su indicación en pacientes con diagnóstico de ERGE cuando hay síntomas persistentes o progresivos de la enfermedad a pesar del tratamiento adecuado, disfagia u odinofagia, pérdida de peso involuntaria > 5%, hemorragia gastrointestinal o anemia, estenosis o úlcera en estudios radiológicos, cuando existen síntomas extraesofágicas de ERGE o sospecha de Esófago de Barrett.

La endoscopia digestiva superior es el procedimiento de elección para determinar el compromiso de la mucosa esofágica y de la hipofaringe (como complicación local) en la ERGE y determinar el pronóstico de la enfermedad una vez establecido el daño mucosal.

Se deben considerar los puntos en contra de la endoscopia digestiva como los riesgos físicos potenciales, los costos y el acceso limitado al procedimiento. Además, existen escasos resultados de investigación que sugieran que la realización temprana de la EGD ejerza un efecto favorable sobre el tratamiento, la evolución o la calidad de vida de los pacientes con síntomas característicos de ERGE sin signos de alarma.

Existen diversas formas de clasificación para la gravedad de la esofagitis erosiva por reflujo y las complicaciones asociadas, como la de Los Angeles y la de Savary-Miller modificada (esta última se emplea predominantemente en Europa). Estas clasificaciones se utilizaron en primera instancia en estudios clínicos para evaluar la eficacia de la terapia médica como tratamiento de la esofagitis por reflujo. No obstante, resultan útiles en la práctica clínica para documentar la gravedad de la enfermedad.

La clasificación de Los Angeles muestra varias ventajas. Es confiable y cuando se emplea, la gravedad de la esofagitis se correlaciona con el grado de exposición esofágica al ácido determinada por la evaluación del pH de 24 horas.

En caso de diagnóstico de esofagitis por medio del estudio endoscópico, deben obtenerse muestras de la mucosa en caso de compromiso inmunitario, úlceras irregulares o profundas, esofagitis de distribución proximal, presencia de masas o nódulos y estenosis irregular o de apariencia maligna.

• Síntomas de alarma (disfagia progresiva; pérdida de peso; hematemesis; melena)35,40.

Grado de recomendación A, nivel de evidencia 1a.

En la discusión de los expertos se concluye dar relevancia a la frecuencia y duración de síntomas para realizar la endoscopia digestiva superior.

La endoscopia digestiva superior estándar sin hallazgos endoscópicos de esofagitis no excluye la ERGE. 60% de pacientes con síntomas de reflujo gastroesofágico no tienen hallazgos endoscópicos40 (recomendación A / evidencia 1a).

Los hallazgos endoscópicos de esofagitis erosiva se establecen de forma objetiva con la clasificación de los Ángeles41; los expertos del consenso consideran que esta clasificación no incluye las complicaciones de la ERGE como son estenosis y esófago de Barrett.

En el consenso se discute que para el diagnóstico de esófago de Barrett, la endoscopia de alta definición, magnificación y cromoscopia con colorantes vitales o cromoscopia electrónica permite la evaluación del patrón mucosal y toma de biopsia.

La endoscopia de alta definición, magnificación e imagen espectral FICE y la imagen de banda estrecha NBI, permiten la visualización de hallazgos mínimos en la ERGE, como la alteración de los plexos capilares subepiteliales, que plantea una posibilidad diagnóstica de esofagitis de cambios mínimos42,43.

Diagnóstico histológico Los pacientes con síntomas de ERGE y diagnóstico endoscópico de esofagitis mediante la clasificación de los Ángeles, no tienen indicación de estudio morfológico. No hay trabajos publicados en la literatura nacional. Los trabajos internacionales44 publicados tienen un acuerdo de 100%, grado de recomendación B con nivel de evidencia 2c.

La biopsia se realiza para documentar las complicaciones (esófago de Barrett o tumor), además de identificar la coexistencia de infección45,46.

Comisión 3: Diagnostico: pHmetría, impedancia, manometría, ultrasonido endoscópico, extraesofágico.

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 30, número 1, 2011

En algunas publicaciones se ha planteado la realización de la endoscopia en pacientes con ERGE que requieren IBP en forma continua, en especial luego de la recurrencia de síntomas al interrumpirse el tratamiento.

Indicaciones de la endoscopia digestiva superior estándar • Síntomas frecuentes (más de 3 veces por semana) y/o de duración prolongada39;

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PHMETRIA: Allison47 introdujo el término “esofagitis de reflujo” en 1946, reconociendo que los jugos gástrico irritativos eran refluidos desde el estómago al esófago. Los médicos se fueron familiarizando con el espectro de la ERGE, encontrando que muchos pacientes con síntomas de reflujo no tenían evidencia patológica o endoscópica de esofagitis por lo que era necesario otro abordaje diagnóstico.

Spencer48 fue el primero que describió la técnica de monitoreo continuo del pH intraesofágico usando un electrodo de cristal. Luego Johnson y DeMeester fueron los primeros en estudiar voluntarios sanos y pacientes sintomáticos y analizar la exposición al acido cuantitativamente.

Con el tiempo la pHmetría esofágica se ha hecho técnicamente amigable con los pacientes y médicos con múltiples aplicaciones en la evaluación y manejo de pacientes con ERGE49-55.

La pHmetría ambulatoria debe ser considerada en la evaluación de pacientes con: 1.- Síntomas típicos de ERGE (pirosis y regurgitación) con endoscopia normal quienes no han respondido a la terapia antisecretora.

2.- Sintomas atípicos de ERGE (para diagnóstico inicial o después de un ensayo terapéutico).

- Dolor torácico no cardiogénico - Síntomas pulmonares (tos, asma, neumonía recurrente por broncoaspiración) - Síntomas otorrinolaringológicos (ronquera, laringitis).

- Otros síntomas atípicos en los cuales la ERGE es considerada (dispepsia funcional, eructos, hipo, dolor epigástrico).

3.-Falla en la respuesta a la terapia médica.

4.-Evaluacion preoperatoria para confirmar ERGE. 8

5.-Seguimiento: - Terapia médica (aseverar la eficacia de un tratamiento dado, particularmente en esófago de Barrett).

- Terapia quirúrgica (evaluación pre y postoperatoria).

(Acuerdo 100%. Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

El consenso consideró que pHmetría esofágica durante 24 horas daba la medición más objetiva del reflujo gastroesofágico anormal, considerando que el índice de DeMesteer sigue siendo de utilidad para el diagnóstico de enfermedad de reflujo.

Se considera que esta prueba es la mejor disponible, aunque con algunas reservas, dada la variabilidad inter e intra individual de sus hallazgos considerando también que sólo evalúa los reflujos ácidos49-55. (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

La pHmetría permite la determinación de un subgrupo de pacientes con enfermedad de reflujo denominados pacientes

con esófago hipersensible, ya que permite correlacionar la presencia de síntomas con los episodios de reflujo. (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b) IMPEDANCIA: La pHmétría con impedancia intraluminal multicanal es el patrón de oro para la evaluación de pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico56 (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

La pHmetría con impedancia permite determinar otras variables como: tipo de reflujo (ácidos y no ácidos), estado físico del reflujo (líquido, gas o mixtos), presencia de reflujos proximales y el aclaramiento esofágico57 (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2b).

MANOMETRIA: Los datos de Richter58 sugieren que, si se utiliza la manometría como prueba diagnóstica de ERGE, 42% de los individuos con patología permanecerían sin diagnóstico y 16% de los individuos sanos serían diagnosticados como presentando ERGE. La manometría no tiene indicación para el diagnóstico de enfermedad de reflujo gastroesofágico (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

La manometría esofágica tiene indicaciones limitadas en ERGE: Investigar la motilidad esofágica en pacientes seleccionados que se consideran candidatos a cirugía antirreflujo, con la finalidad de ayudar al cirujano a definir el plan óptimo de tratamiento. Puede necesitarse manometría esofágica para identificar acalasia o escleroderma; en presencia de alguna de esas dos patologías la cirugía podría ser inapropiada o podría estar indicado un procedimiento alternativo para determinar la ubicación precisa del esfínter esofágico inferior y así permitir una colocación exacta del electrodo de pH.59-61 (votación: 100 % de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia: 2c).

La manometría con impedancia permite la evaluación del aclaramiento esofágico59,60 (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación D. Nivel de evidencia: 4).

EXTRAESOFÁGICA: La evaluación de los pacientes con signos y síntomas extraesofágicos se realiza a través de la historia clínica, videolaringoscopia, pHmetría de mínimo dos electrodos y videoendoscopia con test de sensibilidad62-73 (Grado A/Nivel 1c).

El pasaje del contenido gástrico hacia el segmento laringofaríngeo implica un tráfico retrógrado a través del esófago, el reflujo laringofaríngeo es considerado como una variación o forma atípica de la enfermedad de reflujo gastroesofágico presentando sintomatología exclusivamente extraesofágica, laringofaringea y/o traqueobronquial.

Los síntomas extraesofágicos de reflujo descritos son disfonía, globus faríngeo, exceso de secreción mucosa en faringe o goteo postnasal, tos crónica, carraspeo y disfagia.

Los signos de reflujo faringolaríngeo observados a través de la videolaringoscopia son: edema subglótico, hiperemia y edema laríngeo difuso, secreción mucosa viscosa en glotis posterior, leucoplasia, pseudosulco de cuerdas vocales, estenosis subglótica, granuloma del proceso vocal, carcinoma laríngeo, laringoespasmo paroxístico, degeneración polipoidea de cuerdas vocales, hiperemia y edema interaritenoideo y paquidermia interaritenoidea.

La videoendoscopia con test de sensibilidad nos permite evaluar el umbral de respuesta laríngea al estímulo de presión aéreo62-73 (Grado A/ Nivel 1c).

Los sujetos con reflujo faringolaríngeo presentan un mayor umbral de respuesta laríngea al estímulo con el test de sensibilidad (estimulador sensorial de pulso de aire) que los sujetos normales.

Existe una correlación positiva y significativa entre la presencia de disfonía e inflamación orofaríngea en pacientes con reflujo y el test de sensibilidad.

ULTRASONIDO ENDOSCOPICO El ultrasonido endoscópico es una herramienta diagnóstica muy importante en el manejo de muchas enfermedades gastrointestinales, por eso se quiso incluir en el caso del diagnóstico y manejo de ERGE74-76 : El Ultrasonido endoscópico en el diagnóstico de ERGE no tiene ninguna utilidad demostrada hasta el momento.

Estilo de vida Con la evidencia disponible sabemos que un paciente con ERGE puede beneficiarse de ciertas modificaciones de su estilo de vida aunque por sí solas no son capaces de controlar los síntomas en la mayoría de los pacientes77.

Recomendaciones: B) Se deberían interrogar los diferentes factores de riesgo que desencadenan o agravan los síntomas.

B) Hay que aconsejar a los individuos con sobrepeso, obesidad y/o fumadores, para modificar estos factores de riesgo de Reflujo Gastroesofágico.

B) Sustituir los medicamentos que empeoran la ERGE. C) Aconsejar evitar alimentos, bebidas, comidas copiosas y/o ricas en grasas que puedan exacerbar los síntomas de ERGE. C) Deberían practicar ejercicio físico con regularidad, por lo menos durante 30 minutos al día, evitando ejercicio físico intenso.

C) Recomendar evitar acostarse antes de dos horas después de la última ingesta de comida, dormir acostados sobre su lado izquierdo y elevar la cabecera de la cama no menos de 30cm.

Antiácidos (AA) Han demostrado aliviar los síntomas de reflujo gastroesofágico (RGE) por la neutralización de la secreción ácida y por otros mecanismos desconocidos.

El ultrasonido endoscópico ha demostrado ser útil en el manejo de algunas de las complicaciones de la ERGE entre esas tenemos:

En dos estudios los AA demostraron ser más eficaces que el Placebo en pacientes con ERGE y/o Esofagitis. Comparados con los antagonistas de los Receptores H2 (ARH2) éstos son más rápidos y más eficaces que los AA en aliviar los síntomas de RGE y en cicatrizar la esofagitis78,79.

Estadificación T y N de tumores del tercio inferior del esófago y de la unión esofago - gástrica en casos de pacientes con ERGE. (Grado de recomendación A. Nivel de evidencia 1a).

Tienen como efectos adversos o colaterales: estreñimiento, diarrea, vómitos y/o flatulencia, además disminuyen la absorción de algunos fármacos.

Evaluación de pacientes con diagnóstico de Esófago de Barrett con displasia de alto grado y presencia de nódulos con la posibilidad de ser candidatos a resección endoscópica (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación B. Nivel de evidencia 2a).

Se pueden utilizar a demanda solos o combinados, para controlar los episodios leves de pirosis.

Evaluación de pacientes con ERGE que a la endoscopia presenten estenosis. (votación: 100% de acuerdo; Grado de recomendación D . Nivel de evidencia 5).

Comisión 4: Tratamiento médico: Estilo de vida, antiácidos, antagonistas receptores H2, inhibidores de la bomba de protones, procinéticos.

El objetivo del tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) es reducir la exposición ácida en el esófago y con esto: aliviar los síntomas, cicatrizar las lesiones en la mucosa esofágica, prevenir la recurrencia y las complicaciones.

(votación: 100% de acuerdo, Recomendación B, Evidencia 2c).

Antagonistas de los Receptores H2 (ARH2) Son anti secretores del ácido gástrico que actúan bloqueando el receptor de la Histamina en la célula parietal. Los ARH2 que se conocen y se utilizan frecuentemente son: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina y Roxatidina.

En el tratamiento empírico de la ERGE han demostrado ser más eficaces que el placebo, en la remisión de la pirosis y en la mejoría general de los síntomas no son mejores que los inhibidores de la bomba de protones. El tratamiento de mantenimiento continuo por 24-48 semanas a la mitad de la dosis demostró ser superior a los AA en mantener curada la esofagitis y en prevenirla80. En el tratamiento intermitente y a demanda demostraron ser eficaces en el control de los síntomas de la

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 30, número 1, 2011

La videolaringoscopia nos permite evaluar los signos del reflujo faringolaríngeo62-73(Grado A/Nivel 1c).

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ERGE81. Son fármacos bien tolerados pero en raras ocasiones tienen como efectos adversos o colaterales ginecomastia, citopenias, alteración de la función hepática y reacciones de hipersensibilidad. (Recomendación A, Estudios 1b).

Los ARH2 han demostrado que en el tratamiento agudo del síndrome típico de ERGE y la esofagitis por reflujo son más eficaces que el placebo.

Los ARH2 en el tratamiento a corto plazo del síndrome típico de ERGE en doble dosis son de similar eficacia que a la dosis estándar.

Los ARH2 en el tratamiento continuo a largo plazo con la dosis estándar o con la mitad son de similar eficacia en prevenir las recidivas de la esofagitis.

Los ARH2 en el tratamiento a demanda o intermitente son eficaces en prevenir las recidivas de la ERGE típica. (votación: 100% de acuerdo, Recomendación B, evidencia 2c) En la fase aguda del síndrome típico de la ERGE y de la esofagitis por reflujo son una opción en el tratamiento con dosis estándar y en el mantenimiento con dosis estándar o a la mitad de ésta.

Para el control de los síntomas crónicos de reflujo se pueden emplear pautados en demanda o intermitentes.

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) Son antisecretores de la secreción de ácido gástrico que actúan en la bomba de protones de la célula parietal bloqueando la enzima H+P+ATPasa. Se utilizan y se encuentran disponibles: Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol y Esomeprazol. Se recomiendan en ayunas antes del desayuno para mejor efecto. Se consideran dosis estándar: Omeprazol 20mg, Lansoprazol 30mg, Rabeprazol 20mg, Pantoprazol 40mg y Esomeprazol 40mg.

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En el tratamiento empírico de la ERGE demostraron ser más eficaces que el placebo en la remisión de la pirosis y en la mejoría general de los síntomas, así como también en la enfermedad de reflujo no erosiva82. En disminuir persistencia de la esofagitis fueron superiores al placebo con el tratamiento a las 4 y 8 semanas. En el control de la pirosis, la curación de las lesiones o en su recidiva no hay diferencias significativas entre: Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol y Pantoprazol83,84.

En esofagitis severa por reflujo el Esomeprazol ha demostrado mejor eficacia que Omeprazol, Lansoprazol y Pantoprazol a dosis convencionales85-89 aunque algunas evidencias recientes señalan iguales ventajas del Pantoprazol Magnésico.

En las esofagitis curadas, el tratamiento de mantenimiento es mejor que el placebo en prevenir tanto las recidivas sintomáticas como la esofagitis. A la mitad de las dosis estándar también son más eficaces que el placebo pero no mejor que la dosis estándar.

En el manejo crónico de los pacientes con ERGE y esofagitis leve el tratamiento en demanda o intermitente no es igual de

eficaz que el continuado pero es una alternativa81,90. Desde el punto de vista de coste-efectividad parecen ser razonables91 pero no para la esofagitis severa.

Son fármacos bien tolerados pero tienen como efectos adversos o colaterales: náuseas, diarrea, cefalea y muy rara vez alteración de la función hepática, reacciones de hipersensibilidad, citopenias, déficit de vitamina B12 y a largo plazo se han asociado a gastritis atrófica y un mayor riesgo de fracturas con dosis altas y por períodos prolongados.

Estudios 1a En el tratamiento a corto plazo del síndrome típico de ERGE y de la esofagitis por reflujo son más eficaces que el placebo.

Desde el punto de vista clínico no parece haber diferencias entre los diferentes IBP. En el tratamiento continuo a largo plazo para prevenir las recidivas de la esofagitis, las dosis estándar y a la mitad son eficaces pero la dosis estándar es superior.

En el control de los síntomas típicos de ERGE en demanda o intermitentes son eficaces.

En el control de la esofagitis severa en demanda o intermitentes no son eficaces aunque podrían serlo en las leves.

Recomendaciones A) En el síndrome típico de ERGE y de la esofagitis por reflujo el tratamiento debería ser con dosis estándar y mantenimiento con dosis estándar o a la mitad.

B) Para controlar los síntomas típicos de reflujo y de esofagitis leve, el tratamiento a largo plazo en demanda o intermitente se puede utilizar.

A) En esofagitis severa el tratamiento debe ser en forma continua.

Comparación de IBP contra ARH2 En la remisión de la pirosis y en la mejoría general de los síntomas el tratamiento empírico a corto plazo de ERGE, los IBP son más eficaces que los ARH2.

Para prevenir la esofagitis o sus síntomas, el tratamiento continuo de mantenimiento a dosis estándar y reducida a la mitad los IBP son más eficaces que los ARH2.

Evidencias según estudios 1a) El tratamiento a corto plazo del síndrome típico de ERGE y de esofagitis por reflujo, los IBP son más eficaces que ARH2.

1a) Para prevenir recaídas de la esofagitis, el tratamiento continuo a largo plazo es más eficaz IBP a dosis estándar y a la mitad.

1b) En el control de los síntomas del síndrome típico de ERGE el tratamiento con IBP en demanda o intermitente es más eficaz.

Recomendaciones de IBP vs ARH2 A) Los IBP deberían ser la primera opción en el tratamiento en el síndrome de ERGE y en la esofagitis por reflujo,

B) Los ARH2 pueden ser una opción en el tratamiento de mantenimiento en el síndrome de ERGE y síntomas leves o infrecuentes.

PROCINÉTICOS: Actualmente son fármacos con un papel limitado en la ERGE. Estimulan la motilidad esofago - gástrica, aumentan el tono del esfínter esofágico inferior y aceleran el vaciamiento gástrico.

En Síndrome de Reflujo Extra Esofágico: En el tratamiento a corto plazo los IBP son más eficaces que el placebo para el dolor torácico inducido por el Reflujo Gastroesofágico.

En adultos no hay evidencias suficientes para concluir que el tratamiento de la ERGE con IBP a largo plazo sea eficaz para aliviar la tos asociada con ERGE (1a).

En adultos no hay evidencias suficientes para concluir que el tratamiento de la ERGE con IBP a largo plazo sea eficaz para aliviar los síntomas en el reflujo laríngeofaríngeo92-93 (1a).

En adultos no hay evidencias suficientes para concluir que el tratamiento de la ERGE con IBP a largo plazo sea eficaz para aliviar los síntomas de asma (1a).

Recomendaciones A) En el dolor torácico, tanto en la fase aguda como en la de mantenimiento, los IBP deberían ser la primera opción de tratamiento.

B) Los pacientes con síndromes extraesofágicos establecidos, se deberían tratar con IBP con doble dosis durante un tiempo prolongado.

Comisión 5: Tratamiento endoscópico, quirúrgico abierto, laparoscópico y cirugía robótica.

1. QUIENES SON LOS PACIENTES QUE AMERITAN CIRUGIA ANTIRREFLUJO O PROCEDIMIENTO ENDOSCOPICO PARA ERGE? El tratamiento endoscópico y quirúrgico en ERGE es controversial; consideramos que estas recomendaciones van orientadas a la selección adecuada del paciente basado en la literatura revisada. a. Pacientes que responden adecuadamente al tratamiento médico con manifestaciones esofágicas y que presentan efectos adversos a la terapéutica (Grado de recomendación A, Evidencia 1a). Se ha demostrado que los pacientes que no responden satisfactoriamente al tratamiento médico con IBP tienen mayor probabilidad de falla al tratamiento quirúrgico (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 2a). b. Pacientes adecuadamente informados con poca adherencia al tratamiento farmacológico y que manifiestan deseo de otra opción terapéutica94. (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 2a).

c. Pacientes jóvenes que manifiesten no estar dispuestos a mantener tratamiento farmacológico a largo plazo94. (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 2a). d. Pacientes jóvenes que presenten estenosis péptica recurrente94. (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 2a). e. Pacientes con ERGE que no mejoran con el tratamiento médico y que lo condicionan a enfermedades asociadas (asma bronquial, disfonía, infecciones respiratorias, regurgitaciones nocturnas) las cuales empeoran su calidad de vida94 (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 2a). f. Paciente con ERGE y hernia hiatal (> 2cm ) en las que el tratamiento médico fracasa. g. Paciente con síntomas severos de ERGE con dependencia de dosis elevadas y ascenso de IBP. (votación: 70% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 2c). h. En pacientes con obesidad mórbida con indicación quirúrgica para ERGE, se sugiere como tratamiento quirúrgico definitivo cirugía bariátrica (By pass gástrico)95 (Grado de recomendación A, Evidencia 1a).

2. Procedimientos Endoscopicos en ERGE La medicina basada en evidencia sugiere que tanto la respuesta clínica como las complicaciones que se presentan en los procedimientos endoluminales terapéuticos para ERGE (Endocinh®, Plicator®, Biopolimeros, Stretta®, Esophyxtif® y otros) no aportan datos que nos permitan recomendarlos y su indicación debe estar restringida para ser realizados por médicos entrenados y centros especializados o como parte de ensayos controlados.

Se esperará hasta la aparición de nuevas técnicas endoscópicas terapéuticas o perfeccionamiento de las existentes95. (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 3a).

3. Procedimientos Quirurgicos en ERGE a. Cirugía Abierta vs Cirugía laparoscópica Basado en las evidencias disponibles, la funduplicatura laparoscópica debe ser preferida sobre la técnica abierta. La funduplicatura laparoscópica está asociada a una menor estadía hospitalaria y a un reintegro precoz a las actividades cotidianas del paciente, igualmente a un menor número de complicaciones postoperatorias inmediatas, sin embargo no hay diferencias significativas a largo plazo en términos de la mejoría de los síntomas de la ERGE, nuevamente uso de IBP, calidad de vida y control objetivo del reflujo95. (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 3a). b. Funduplicatura Parcial vs Total.

La funduplicatura parcial está asociada a menos disfagia postoperatoria y menor número de reintervenciones. Sin embargo, la satisfacción para el paciente y el control de los sín-

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 30, número 1, 2011

tanto en la fase aguda como durante el mantenimiento, a dosis estándar o a la mitad de la dosis.

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tomas de ERGE es similar comparado con la funduplicatura total95 (votación: 100% de acuerdo, Grado de recomendación B, Evidencia 3a).

Existen controversias en cuanto a la técnica de la funduplicatura, sea total o parcial, debido a escasos trabajos de seguimiento a largo plazo; sin embargo la funduplicatura total es la técnica más utilizada por los cirujanos95. (Acuerdo 100%, Grado de recomendación B, Evidencia 3a).

La revisión sistemática de la literatura indica que la cirugía robótica es una alternativa factible y segura al tratamiento quirúrgico de la ERGE. Sin embargo, ya que carece de ventajas obvias con respecto al tiempo operatorio o estancia hospitalaria, tiene sus limitaciones para su aplicación en la ERGE96.

(Grado de recomendación A, Evidencia 1a).

Tabla 1 Grado de recomendación y niveles de evidencia Grado de Nivel de Tipos de estudio recomendación evidencia

12

A

1

1a

1b

1c

B

2

2a

2b

2c

Revisión Sistemática de ECA de buena calidad metodológica y con homogeneidad ECA individuales con intervalos de confianza estrechos Estudios no controlados (hallazgos dramáticos) Revisión sistemática de estudios de cohorte (con homogeneidad) Estudio de cohorte individual (incluyendo ECA de baja calidad, ej. < 80% de seguimiento) Estudios de cohorte no controlados/ estudios ecológicos Revisión sistemática de estudios de control de casos (con homogeneidad)

3a

3b

Estudios de control de casos individuales

C

4

Series de casos/estudios de cohorte o de control de casos de mala calidad

D

5

Opinión de expertos sin una evaluación crítica explícita o basada en fisiología;

Investigación de laboratorio o de los “primeros principios”

ECA, Ensayo Clínico Aleatorio.

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13

Estudio farmacocinético de la asociación Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas Olaya Ramírez F1, Medina Arango A2, Navas Lenis M3, Tilano Acevedo A4, Monsalve I5, González Bustamente A5, Rincón P6.

1 Q.F. Asp. MBA Director de Delivery Technologies. 2Q.F. Asp. M.Sc, Directora de Estudios Clínicos Delivery Technologies. 3Director Médico Delivery Technologies 4Estadística Delivery Technologies. 5Auxiliar de enfermería Delivery Technologies. 6Auxiliar de Estudios Clínicos Delivery Technologies.

Comunicaciones: Dr. Francisco Javier Olaya Ramìrez, Oficina Carrera 48 No. 48 sur –75 Interior 163, Centro Múltiple Las Vegas, Envigado, Colombia. PBX +57 (4) 448 79 35 francisco.olaya@deliverytechnologies.com.co

Recibido: 13/02/2011

Aceptado: 15/03/2011

Resumen OBJETIVO: Determinar la Biodisponibilidad en una dosis única, de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas, con evaluación de los parámetros farmacocinéticos de concentración máxima en el organismo (C Máx), área bajo la curva de los niveles en el organismo (AUC0→t y AUC0 →∞)tiempo en alcanzar la concentración máxima (T Máx), tiempo de vida media (t 1/ 2) y constante de eliminación (Ke). El estudio de Biodisponibilidad se desarrolló mediante la determinación de la magnitud y la velocidad de la absorción “in vivo” de la asociación Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas, fabricado por Laboratorios La Santé S.A, en voluntarios sanos.

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METODOLOGÍA: 12 voluntarios sanos, hombres y mujeres, con edades comprendidas entre los 18 y 55 años, con un peso de ± 15% del apropiado según la edad y la talla, que cumplieron a cabalidad con todos los exámenes clínicos efectuados antes del estudio para su selección y que no presentaron alguna anomalía en su historia médica, recibieron una dosis única de la asociación 40 mg de Atorvastatina + 10 mg de Ezetimibe tabletas, fabricado por Laboratorios La Santé S.A. vía oral con administración de 240 mL de agua.

Después de su administración se tomaron muestras de sangre de cada voluntario a los siguientes tiempos: 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 24.0, 36.0, 48.0 y 72.0 horas. El análisis de las muestras se realizó por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) con detección UV, previa extracción de los analitos (extracción líquido/líquido), en el Laboratorio bioanalítico de Delivery Technologies. La determinación de la magnitud y la velocidad de la absorción “in vivo” de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas, se evaluó comparando con los parámetros farmacocinéticos ya reportados en estudios previos de estos principios activos por separado.

Resultados

ATORVASTATINA PARAMETROS

MEDIA ± SD

T Max (h)

1.9 ± 1.0

C Max (ng/mL)

27.2 ± 17.2

AUC 0→t (ng*h/mL)

50.5 ± 37.7

AUC 0 →∞ (ng*h/mL)

92.5 ± 56.0

Ke (1/h)

0.5 ± 0.6

t 1/ 2 (h)

6.2 ± 8.7 EZETIMIBE

PARAMETROS

MEDIA ± SD

T Max (h)

1.1 ± 0.5

C Max (ng/mL)

40.1 ± 23.0

AUC 0→t (ng*h/mL)

48.3 ± 33.0

AUC 0 →∞ (ng*h/mL)

101.3 ± 102.8

Ke (1/h)

0.7 ± 1.0

t 1/ 2 (h)

6.2 ± 9.2

15

Reporte de Reacciones Adversas: En general, no se observó ningún evento adverso grave durante el desarrollo de este estudio.

Conclusiones: De acuerdo con los resultados obtenidos y considerando aquellos parámetros farmacocinéticos que reflejan la cantidad de Atorvastatina y de Ezetimibe absorbidos por el organismo y la velocidad a la cual se realiza este proceso, la formulación de la asociación de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas fabricadas por Laboratorios La Santé S.A presenta una farmacocinética similar a lo reportado en estudios previos.

Introducción La Atorvastatina [[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)- ß,δ-dihidroxi-5(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino) carbonil]- 1H-pirrol-1-ácido heptanoico es un compuesto completamente sintético de la familia de las estatinas, inhibidor selectivo y competitivo de la Hidroxi – Metil – Glutaril Coenzima A reductasa (HMG-CoA), y que ha demostrado ser eficaz en la reducción de colesterol y triglicéridos1,2. Se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando niveles máximos en sangre de una a dos horas después de la administración3.

16

El Ezetimibe [1 - (4-fluorofenil) -3 (R) - [3 - (4-fluorofenil) - 3 (S)-hidroxipropil] -4 (S) -] (4-hidroxifenil)-2-azetidinona es un inhibidor selectivo de la absorción del colesterol así como los Abstract fitoesteroles en el intestino delgado. Tras la administración To determine the bioavailability in a single dose of Atorvas- oral se absorbe fácilmente y es glucuronizado (EZM-G) en tatin 40 mg + Ezetimibe 10 mg tablets, with assessment of el epitelio intestinal a un glucurónido fenólico farmacológicapharmacokinetic parameters of maximum concentra- mente activo. El EZM-G entra en una recirculación enterohetion body (C max), area under the curve of the levels in the pática alcanzando dos picos sanguíneos, a las 4-6 y 10-12 organism (AUC 0 → t and AUC 0 → ∞), time to reach maxi- h. La droga y su metabolito se eliminan lentamente, con una mum concentration (T max), half-life (t 1 / 2) and elimination vida media de eliminación de 20 a 30 h4. constant (Ke). The bioavailability study was conducted by deLa administración de Atorvastatina con Ezetimibe está intermining the magnitude and rate of absorption in vivo of the dicada para reducir los niveles elevados de colesterol total, association Atorvastatin 40 mg + Ezetimibe 10 mg tablets mancolesterol LDL, apoproteína B y triglicéridos y para aumentar ufactured by Laboratorios La Sante SA, in healthy volunteers. el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia priMethods: 12 healthy volunteers, men and women, aged be- maria heterocigota familiar y no familiar y dislipidemia mixta. tween 18 and 55, with a weight of ± 15% according to the age Los resultados obtenidos en varios estudios han demostrado and size, which fully met with all the clinical examinations que la coadministración de EZETIMIBE con ATORVASTATIperformed prior to study and not presenting any anomaly in NA logró una reducción de la concentración de Colesterol these tests, received a single dose of the association Ator- LDL significativamente mayor que duplicar la dosis de Atorvastatin 40 mg + Ezetimibe 10 mg tablets, manufactured by vastatina. La administración de Ezetimibe con Atorvastatina Laboratorios La Santé SA, with oral administration of 240 mL fue generalmente bien tolerada. Los efectos adversos fueron of water. After administration of the drug. blood samples were habitualmente leves y similares, en cuanto al tipo y la fretaken from each volunteer at the following times: 0.25, 0.5, cuencia, a los observados en pacientes tratados con Ator0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 24.0, 36.0, vastatina sola.

48.0 and 72.0 hours. The sample analysis was performed by High Resolution liquid chromatography (HPLC) with UV de- Atorvastatina tection after extraction of analytes (liquid-liquid extraction) in Farmacología: La Atorvastatina es un inhibidor selectivo y the bioanalytical laboratory of Delivery Technologies. The de- competitivo de la HMG-CoA reductasa, se utiliza para reducir termination of the magnitude and absorption rate in vivo of los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos en pacienAtorvastatin 40 mg + Ezetimibe 10 mg tablets, was evaluated tes con hipercolesterolemia y dislipidemia mixta y en la hiby comparing with the Pharmacokinetic parameters reported percolesterolemia familiar homocigota. Tiene una estructura única, vida media larga y selectividad hepática, lo que explica in previous studies of these drug by separate. su mayor potencia para disminuir el LDL en comparación con Adverse Events Report: In general, there were no serious ad- otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Como la HMGverse events during the course of this study.

CoA reductasa es responsable de la conversión de la HMGConclusions: According to the results and considering CoA a mevalonato, esto se traduce en una disminución del the pharmacokinetic parameters reflecting the amount of Ator- mevalonato, un precursor del colesterol y una posterior disvastatin and Ezetimibe absorbed by the body and the speed minución en los niveles de colesterol hepático y aumento en at which this process takes place, the association of Atorvas- la captación de colesterol LDL7,8. tatin 40 mg + Ezetimibe 10 mg tablets manufactured by LabFarmacocinética - Absorción y biodisponibilidad: Se absorbe oratorios La Sante,S.A. has similar pharmacokinetic properrápidamente por vía oral, alcanzando niveles máximos en ties to those reported in previous studies. sangre de 1 a 2 horas después de su administración. El grado Keywords: Pharmacokinetics, atorvastatin, ezetimibe, dys- de absorción aumenta en proporción con la dosis de Atorvaslipidemia, hipercholesterolemia tatina. La presencia de alimentos en el estómago puede llegar

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Volumen 30, número 1, 2011

Palabras clave: Farmacocinética. Atorvastatina. Ezetimibe.

Dislipidemia.

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a disminuir la absorción hasta en un 25%. La biodisponibilidad es de un 14% aproximadamente debido a un aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y metabolismo por el citocromo P450 3A4 en el hígado5,7,8,9,10.

Distribución: el volumen medio de distribución de la Atorvastatina es de aproximadamente 565 L. Se une a las proteínas plasmá-ticas en un 98% o más5,7,8,9,10.

Metabolismo: Como el resto de estatinas sufre efecto de primer paso hepático. Es metabolizado por el citocromo P-450 3A4 a sus derivados orto y parahidroxilados los cuales tienen actividad farmacológica similar a la Atorvastatina5,7,8,9,10.

Eliminación: La Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan de forma preferente a través de la bilis, aunque no parece estar afectada por mecanismos de recirculación enterohepática. Un mínimo 2% puede encontrarse en orina. La vida media de eliminación es de unas 14 horas, aunque la semivida de la actividad se mantiene hasta casi 30 horas, probablemente debido a la actividad de los metabolitos5,7,8,9,10.

Indicaciones: Reducción de los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, Apoproteína B y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Prevención de la enfermedad cardiovascular8,9,10.

16

Eventos Adversos: La Atorvastatina usualmente se tolera bien y los efectos adversos reportados son leves y transitorios. Con una frecuencia mayor se ha reportado cefalea, astenia, insomnio, mareo, diarrea, náuseas, dolor abdominal, dispepsia, mialgia, artralgia, dolor de espalda, erupción cutánea, prurito e infecciones respiratorias. Con menor frecuencia se ha reportado parestesias, hipoestesia, urticaria, vómito, estreñimiento, flatulencia, dolor de extremidades, artritis, amnesia. Otros trastornos menos comunes son trombocitopenia, acúfenos, impotencia, edema angioneurótico, anorexia, calambres, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica, alopecia, impotencia, hipo o hiperglicemia, aumento de peso. Muy raros: insuficiencia hepática, alteraciones visuales o auditivas, ginecomastia, disgeusia, edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Jonhson y necrólisis epidérmica tóxica). La miopatía (miositis, rabdomiolisis, rotura tendinosa) tendría una incidencia menor al 0.1% 8,9,10.

Contraindicaciones y advertencias: La Atorvastatina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento, en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad, miopatía; se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo; lactancia y en mujeres en edad fértil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas. Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica y en aquellos pacientes que presenten cualquier signo o síntoma que sugiera lesión

hepática. Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta(s) anomalía(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo normal, se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de la Atorvastatina.

Precauciones: En pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o que posean antecedentes de enfermedad hepática. Se han comunicado casos de mialgia en pacientes tratados con Atorvastatina, incluyendo calambres musculares. El tratamiento debe interrumpirse si se observan unos niveles muy elevados de creatinfosfokinasa (CPK) o si se diagnostica o sospecha una miopatía. Deben determinarse los niveles de CPK en aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera una miopatía. Si persiste un aumento significativo de la CPK (valores diez veces superiores al máximo de normalidad), se recomienda la disminución de la dosis o la retirada de la Atorvastatina En los estudios en animales se ha evidenciado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden influir en el desarrollo de los embriones o fetos. Durante la exposición de las madres a dosis de Atorvastatina superiores a 20 mg/kg/ día (exposición clínica sistémica) se retrasó el desarrollo de las camadas y se redujo la supervivencia post-natal en ratas.

En ratas, las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche. Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche humana8,9,10.

Interacciones: Una gran parte de las interacciones de la atorvastatina, como del resto de las estatinas, vendrá determinada por el hecho de ser sustrato de la CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la actividad de la atorvastatina y sus efectos secundarios. Por el contrario, los inductores lo disminuirán y por tanto reducirán la eficacia de la misma. Así, en relación con el metabolismo hepático nos podemos encontrar: Durante el tratamiento con otros fármacos de este grupo terapéutico el riesgo de miopatía aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, fibratos, antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos o niacina y, en raras ocasiones, se ha producido rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria. Se desconoce la posible interacción con otros sustratos de esta isoenzima, pero debe considerarse para otros fármacos de estrecho margen terapéutico, como por ejemplo los fármacos antiarrítmicos de clase III incluyendo la amiodarona.

En aquellos estudios clínicos en que se administró atorvastatina junto con antihipertensivos o hipoglucemiantes no se observaron interacciones clínicamente significativas. La administración conjunta de dosis múltiples de Atorvastatina y digoxina, aumenta aproximadamente un 20% la concentración plasmática de digoxina en el estado de equilibrio. Debe controlarse adecuadamente a los pacientes que tomen digoxina. La administración conjunta de Atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentracio-

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La coadministración de Atorvastatina con una suspensión oral de antiácidos que contenía hidróxidos de magnesio y de aluminio, redujo en aproximadamente un 35% las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina y sus metabolitos activos; sin embargo, no se alteró la reducción del colesterolLDL. La coadministración de Atorvastatina y warfarina produjo una pequeña reducción del tiempo de protrombina durante los primeros días de tratamiento, que volvió a la normalidad a los 15 días. No obstante, los pacientes que reciban warfarina deben ser estrechamente controlados cuando se añada la Atorvastatina a su tratamiento. El verapamil y el diltiazem pueden aumentar las concentraciones séricas de simvastatina, lovastatina, Atorvastatina, y cerivastatina, que son sustratos de la CYP3A4. Esta interacción se debe presumiblemente a un aumento de la biodisponibilidad de la estatina por inhibición del metabolismo vía CYP3A4 y reducción del metabolismo de primer paso. La nefazodona puede reducir el metabolismo de las estatinas mediante la inhibición de la isoenzima CYP3A4. Se han comunicado casos de rabdomiolisis y miositis en pacientes tratados con nefazodona y lovastatina o simvastatina. Dado que todas las estatinas son sustratos para esta isoenzima, la nefazodona deberá ser evitada en la medida de lo posible.

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Los antiretrovirales pueden bloquear el metabolismo de algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyendo la Atorvastatina. La coadministración de estos antivíricos con Atorvastatina puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiolisis. La mifepristona (RU-486) inhibe in vitro la CYP3A4 por lo que puede haber un riesgo de un aumento de los niveles plasmáticos de las estatinas. Además, dado que la mifepristona se elimina muy lentamente, esta interacción puede ser observada mucho después de la administración del fármaco. La fenitoína, un inductor de la CYP3A4 puede reducir la eficacia de los inhibidores de la HMG –CoA reductasa que son sustratos de esta isoenzima (Atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina). En un estudio se observó reducción de los niveles de colesterol y de la gamma-glutamil transpeptidasa (que retornaron a la normalidad) cuando se descontinuó el tratamiento con fenitoína en pacientes que estaban tratados al mismo tiempo con Atorvastatina. El zumo de toronja contiene una sustancia desconocida que inhibe la isoenzima CYP3A4 de la pared intestinal. La coadministración de zumo de toronja con lovastatina ha mostrado aumentar las concentraciones plasmáticas de este fármaco y el área bajo la curva, pudiendo tener efectos similares sobre la simvastatina, Atorvastatina, y cerivastatina, que son sus-

tratos de la CYP3A4. Los pacientes tratados con estatinas deberán evitar el consumo de zumo de toronja que podría ocasionar su acumulación con el consiguiente riesgo de toxicidad (miopatía y rabdomiolisis)8,9,10.

Ezetimibe Farmacología: El Ezetimibe es un medicamento anti-hiperlipidémico que se utiliza para bajar los niveles de colesterol.

Específicamente, parece que se une a un mediador crítico de la absorción del colesterol, la proteína Niemann-Pick C1like 1 (NPC1L1) en las células de la mucosa gastrointestinal, así como en los hepatocitos. El Ezetimibe pertenece a una clase de compuestos hipolipemiantes que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles relacionados. Sólo está indicado como terapia adyuvante a la dieta para la reducción de niveles elevados de C-total, LDLC y Apo B en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar). También se utiliza en terapia combinada con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

El Ezetimibe tiene un mecanismo de acción diferente de las otras clases de compuestos reductores de colesterol (inhibidores de la HMG –CoA reductasa, secuestradores de ácidos biliares, derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). El Ezetimibe se localiza y parece actuar en el borde del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo que lleva a una disminución en la entrega de colesterol intestinal al hígado. Esto provoca una reducción de depósitos de colesterol hepático y un incremento en el aclaramiento del colesterol de la sangre, este mecanismo distinto es complementario al de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa11.

Farmacocinética - Absorción y biodisponibilidad: Tras la administración oral, es absorbido y extensamente conjugado a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimibe-glucurónido). Después de una dosis única de 10 mg de Ezetimibe a adultos en ayunas, sus concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) de 3,4 a 5,5 ng/ml se alcanzan a las 4 a 12 horas (Tmáx). Los valores de la Cmax media de Ezetimibe-glucurónido de 45 a 71 ng/ml se han logrado entre 1 y 2 horas (Tmáx). La biodisponibilidad absoluta del Ezetimibe no se puede determinar, ya que el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para la inyección. La Cmax de Ezetimibe en comprimidos de 10 mg se incrementó en un 38% con el consumo de comidas ricas en grasas; puede administrarse con o sin alimentos9.

Distribución: el Ezetimibe y el ezetimibe-glucurónido se unen altamente (> 90%) a las proteínas plasmáticas humanas9.

Metabolismo: Se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación glucurónido (una reacción fase II) con la posterior excreción biliar y renal.

Un metabolismo mínimo oxidativo (una reacción de fase I) se ha observado en todas las especies evaluadas. En los seres humanos, el Ezetimibe se metaboliza rápidamente a Ezetimibe-glucurónido. El Ezetimibe y Ezetimibe-glucurónido son los principales compuestos derivados de drogas detectados

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nes de noretindrona y etinil estradiol. Al seleccionar la dosis de un anticonceptivo oral, debe considerarse este aumento de las concentraciones. Colestipol: las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando se administró conjuntamente con colestipol. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente Atorvastatina y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado.

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en el plasma, lo que constituye aproximadamente el 10-20% y 80-90% del fármaco total en plasma, respectivamente9.

Eliminación: Tanto Ezetimibe como Ezetimibe-glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas. Los perfiles plasmáticos de concentracióntiempo muestran múltiples picos, lo que sugiere ciclo enterohepático. Tras la administración oral de 14C-ezetimibe (20 mg) a sujetos humanos, el Ezetimibe total (Ezetimibe + Ezetimibe-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no había niveles detectables de radiactividad en el plasma.

Aproximadamente el 78% y 11% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina, respectivamente, durante un período de recolección de 10 días. El Ezetimibe fue el principal componente en las heces y el 69% de la dosis administrada, mientras que el Ezetimibe-glucurónido fue el principal componente en la orina y representó el 9% de la dosis administrada9.

Indicaciones: Hipercolesterolemia, Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia)9,10,11.

Eventos Adversos: Reacciones adversas comunes en ensayos clínicos: Ezetimibe co-administrado con estatinas (incidencia > 2% y mayor que la estatina sola): Nasofaringitis, mialgia, infección del tracto respiratorio superior, artralgia y diarrea. Ezetimibe administrado solo (incidencia > 2% y mayor que placebo): Infección del tracto respiratorio superior, diarrea, artralgia, sinusitis y dolor en las extremidades9,10,11.

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Contraindicaciones y advertencias: La seguridad en mujeres embarazadas no se ha establecido. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este producto.

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea y urticaria se han reportado con Ezetimibe9,10,11.

Interacciones: Se debe tener precaución al utilizar concomitantemente Ezetimibe y ciclosporina debido a una mayor exposición a ambos medicamentos. Deben ser controladas las concentraciones de ciclosporina en pacientes tratados con Ezetimibe y ciclosporina. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, Ezetimibe aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo Ezetimibe y fenofibrato, se deben considerar estudios de la vesícula biliar y la terapia alternativa de reducción de lípidos. La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) de Ezetimibe total aproximadamente en un 55%. Anticoagulantes cumarínicos: Si Ezetimibe se agrega a la warfarina, debe ser vigilado apropiadamente9,10,11.

Objetivo Determinar la Biodisponibilidad en una dosis única, de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas, con evaluación de los parámetros farmacocinéticos de concentración máxi-

ma en el organismo (C Máx), área bajo la curva de los niveles en el organismo (AUC0→t y AUC0 →∞)tiempo en alcanzar la concentración máxima (T Máx), tiempo de vida media (t 1/ 2) y constante de eliminación (Ke).

Material y Metodos Plan y Diseño del Estudio. Se administró una dosis única de una formulación de la asociación Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas para determinar la Biodisponibilidad a 12 voluntarios sanos en una sola secuencia unilateral. Siendo éste un estudio de biodisponibilidad, 12 voluntarios es un tamaño adecuado basados en la resolución número 01400 de 2001 .

Población: A los voluntarios pre-seleccionados (de acuerdo con las medidas antropométricas) se les realizó una evaluación médica completa (anamnesis y examen físico), además se les efectuaron una serie de exámenes clínicos, con los cuales se evaluó función hepática, renal, hemática, entre otras. Los voluntarios fueron adultos sanos de ambos sexos con una edad comprendida entre 18 y 55 años, una relación peso/talla con un coeficiente de variación no mayor al 15% de los valores ideales; además firmaron un acta de compromiso y un consentimiento informado.

Criterios de Inclusión: • Edad entre 18 – 55 años, inclusive.

• Peso corporal dentro del 15% del peso ideal para la talla y el peso específico.

• Historia médica sin antecedentes de enfermedad hepática, cardiaca, renal, sanguínea o del sistema nervioso central.

• Signos vitales y presión sanguínea normal (en adultos la presión sistólica debe ser menor de 120 mmHg y la presión diastólica de 80 mmHg) y frecuencia cardiaca adecuada (la frecuencia cardíaca en reposo es de 60 a 100 pulsaciones por minuto).

• Resultados de laboratorio dentro del rango normal o dentro de una desviación que sea considerada no significativa clínicamente por el Director Médico y el investigador principal de Delivery Technologies. (las pruebas de laboratorio se realizaron menos de un mes antes de la iniciación del estudio).

• Voluntarios dispuestos a tener una buena comunicación con los investigadores del estudio.

• Voluntarios dispuestos a cumplir con los requerimientos del estudio.

• Sin alergia a los fármacos en investigación.

Criterios de Exclusión: a. Hipersensibilidad al medicamento bajo estudio (Atorvastatina + Ezetimibe)

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c. Resultados de las pruebas de laboratorio clínicamente significativas (hepatopatías, embarazo, lactancia, pacientes con historia familiar de lesión hepática severa inducida por medicamentos, pacientes con alteraciones en el metabolismo de la urea, pacientes VIH positivos ). d. Infección aguda una semana antes a la primera administración de fármaco en estudio. e. Historia de abuso de drogas o alcohol. f. Mujeres que consuman anticonceptivos (cualquier tipo) g. Voluntario fumador (más de 10 cigarrillos por día). h. Voluntario que no está de acuerdo en no tomar cualquier otro medicamento prescrito o no prescrito dentro de dos semanas antes de la primera administración del fármaco hasta el final del estudio. i. Voluntario que no está de acuerdo en no tomar vitaminas dentro de los dos días antes de la primera administración del fármaco hasta el final del estudio. j. Voluntarios con una dieta especial (ej. Voluntarios vegetarianos). k. Voluntarios que consumen grandes cantidades de alcohol o bebidas que contienen metilxantinas (cafeína, té, cola, coca-cola, chocolate).

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l. Voluntarios que no se comprometan a abstenerse de consumir cualquier bebida o alimento que contengan alcohol 48 horas antes de la administración del fármaco hasta la donación de la última muestra en cada periodo. m. Voluntario que no esté de acuerdo en abstenerse de consumir cualquier bebida o alimento que contenga metilxantinas, ej. (cafeína, té, cola, coca-cola, chocolate) 48 horas antes de la administración del fármaco hasta la donación de la última muestra en cada periodo. n. Voluntario que no esté de acuerdo en abstenerse de consumir cualquier bebida o alimento que contenga toronja (pomelo) 7 días antes de la administración del fármaco hasta la donación de la última muestra en cada periodo. o. Voluntario con una historia de graves enfermedades que tengan un impacto directo sobre el estudio. p. Participación en un estudio de bioequivalencia o en un estudio clínico en los últimos tres meses antes de la primera administración del fármaco del estudio. q. Voluntario con la intención de ser hospitalizado en el plazo de tres meses después de la primera administración del fármaco en estudio.

r. Voluntario que, en el transcurso de este estudio, ha donado más de 500 mL de sangre en 14 días, 750 ml en 30 días, 1000 mL en 90 días, 1250 mL en 120 días, 1500 ml en 180 días, 2000 mL en 270 días y 2500 ml en 1 año.

Retirada de los Voluntarios: El Investigador Principal y el Director Médico de Delivery Technologies tienen la autoridad de retirar cualquier voluntario, si a su juicio es necesario, por cualquier motivo incluyendo AEs (Eventos Adversos) o problemas para cumplir con el protocolo del estudio. Cuando un voluntario se retira del estudio, se explican las razones en el Reporte de Eventos Adversos CRF y en la evaluación final.

Un voluntario será retirado del estudio en cualquiera de las siguientes circunstancias; a. Un evento adverso complicado. b. Violación al protocolo. c. Retirada del consentimiento. d. Terminación del estudio por el patrocinante. e. Cualquier enfermedad sistémica ocurrida durante el periodo del estudio que requiera de la ingesta de otros fármacos.

El voluntario que sea retirado por presentar algún tipo de efecto adverso complicado será monitoreado y tratado, brindándole la atención médica adecuada, con la notificación de acontecimiento adverso respectiva.

Restricciones dietéticas, estandarización de la dieta e ingesta de líquidos: Los voluntarios no consumieron alcohol, bebidas o alimentos que contuvieran metilxantinas (cafeína, té, infusión de hierba mate, cola, coca-cola, chocolate) desde las 48 horas previas a la administración del fármaco hasta las 24 horas posteriores a la última toma de muestra. Adicionalmente, no pudieron ingerir bebidas o alimentos que tuvieran toronja (pomelo) desde una semana antes de la administración del fármaco hasta el final del estudio. La ingesta de alimentos y bebidas se estandarizaron. Los sujetos permanecieron en ayunas por un periodo de 10 a 12 horas antes de recibir el medicamento. El desayuno, el almuerzo y la cena respectivamente fueron suministradas a las 4 hrs, 6 hrs y 12 hrs después de la ingestión del fármaco. Durante la fase clínica del estudio se controló la postura y la actividad física de cada uno de los voluntarios.

Administración del medicamento bajo estudio: Una tableta de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg, fue dada con 240 mL de agua a temperatura ambiente.

Reporte de Eventos Adversos: Todos los datos de la parte clínica del estudio fueron registrados en los formatos de notificación de reacciones adversas (CRFs) por los profesionales que participaron en el estudio. Durante la ejecución y desarrollo de este estudio de Biodisponibilidad, en general, no se observó ningún evento adverso grave.

Recolección de las muestras sanguíneas: Todos los voluntarios fueron internados 12 horas antes del estudio con lo que

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b. Historia médica y/o examen físico con evidencia de desviaciones clínicamente significativas de la condición médica normal.

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garantizamos un ayuno de 12 horas. La fase clínica se realizó el día previsto a las 6.00 AM. A los voluntarios se les introdujo un catéter intravenoso con precaución de tener una estricta asepsia. Un total de 18 muestras de sangre fueron colectadas a las 0 hr (antes de la administración de la formulación), 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 24.0, 36.0, 48.0 y 72,0 hrs en tubos heparinizados, los cuales se almacenaron en un congelador a -20°C. El bioanálisis de Atorvastatina y Ezetimibe se realizó en plasma sanguíneo Aspectos éticos: El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las recomendaciones para ensayos clínicos y evaluación de fármacos en humanos, que figuran en la declaración de Helsinki, revisada en las sucesivas asambleas mundiales y la actual legislación Colombiana en materia de ensayos clínicos (Resolución 2378 de 2008, Resolución 008430 de 1993 del Ministerio de Salud). El Protocolo del estudio obtuvo la aprobación por parte del Comité de Bioética el 10 de Enero de 2011.

Todos los voluntarios antes de iniciar su participación en el estudio, fueron informados y firmaron un acta de compromiso y un consentimiento informado, los cuales se encuentran en los archivos de la Empresa Delivery Technologies.

Método Bioanalítico empleado: El bioanálisis de las muestras se realizó por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) con detección ultravioleta en un Cromatógrafo Agilent 1200. La preparación de las muestra se realizó por Extracción Líquido-Líquido (ELL), según el método Bioanalítico desarrollado y validado por Delivery Technologies. (Ver informe de validación).

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Análisis de las muestras de plasma sanguíneo: Las muestras de sangre se rotularon muy bien con los códigos de identificación de cada voluntario y se almacenaron en tubos vacutainer heparinizados; luego se centrifugaron a 3500 rpm para obtener el plasma sanguíneo; de nuevo en tubos estériles bien rotulados se almacenó el plasma y se llevó inmediatamente a -20ºC hasta el momento de su análisis. Las muestras de plasma de cada voluntario desde el tiempo cero (T0) hasta el último tiempo (T17), se sometieron a su análisis cromatográfico y al mismo tiempo durante cada secuencia de análisis se realizó la validación durante el estudio, la cual comprende una curva de calibración y muestras de control de calidad a tres concentraciones diferentes (baja, media y alta). Las curvas analizadas sirvieron como patrones de calibración del sistema cromatográfico y permitieron, además de aceptar o rechazar una corrida o secuencia determinada, cuantificar el principio activo en plasma para cada uno de los voluntarios a los diferentes tiempos teniendo en cuenta el porcentaje de recuperación en plasma evaluado en la validación del método. Los resultados obtenidos en la validación durante el estudio cumplieron con los criterios de aceptación.

Parámetros Farmacocinéticos: C Max: Concentración máxima del fármaco que corresponde al pico de la gráfica concentración máx plasmática vs tiempo.

T Máx: Tiempo en el cual se alcanza la concentración plasmática máxima. Se obtiene a partir de datos sin interpolar.

AUC 0 –t: Área bajo la curva de concentración en plasma en función del tiempo desde tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo t, calculada por el método de los trapecios.

AUC t -∞: Área bajo la curva de concentración en plasma en función del tiempo desde el último tiempo de muestreo t hasta infinito, calculada mediante la siguiente ecuación AUC t -∞= Ct/Ke AUC 0 - ∞: Área bajo la curva de concentración en plasma en función del tiempo desde tiempo cero hasta tiempo infinito calculada mediante la ecuación: AUC t -∞= AUC 0 –t + AUC t -∞: Ke: Constante aparente de eliminación calculada de la pendiente de la fase final de eliminación de la curva de concentración en plasma vs. tiempo.

T 1/ 2: Tiempo en el cual la concentración máxima se reduce a la mitad Resultados La administración de la asociación Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas fabricado por Laboratorio La Santé S.A., como una dosis única, produce una concentración máxima en plasma (Cmax) de 27.2 ng/mL en un tiempo (tmax) de 1.9 horas para Atorvastatina y una concentración máxima en plasma (Cmax) de 40.1 ng/mL en un tiempo (tmax) de 1.1 horas para Ezetimibe total (Ezetimibe libre + Ezetimibe glucurónido).

La administración de la formulación de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas, produce un área bajo la curva de concentración en plasma hasta el tiempo t de muestreo (AUC0-t) de 50.5±37.7 (ng*h /mL) para Atorvastatina y 48.3±33.0 (ng*h /mL) para Ezetimibe total, y produce un área bajo la curva – concentración tiempo desde el momento de administración de dosis hasta infinito (AUC0-∞) de 92.5 ± 56.0 (ng*h /mL) en el caso de la Atorvastatina y de 101.3 ± 102.8 (ng*h /mL) en el caso del Ezetimibe total.

Los perfiles de concentración plasmátic a promedio (ng/mL) versus tiempo después de la administración de Atorvastatina y Ezetimibe total se ilustran en los gráficos 2 y 3, respectivamente, y a partir de estos, se ilustran los perfiles para cada voluntario.

DISCUSIÓN El objetivo de este estudio fue evaluar el perfil Farmacocinético de la asociación Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas fabricadas por Laboratorio La Santé S.A, el cual se llevó a cabo satisfactoriamente en 12 voluntarios sanos, a los cuales se les administró una dosis única de 40 mg de Atorvastatina + 10 mg de Ezetimibe.

Dado que la Atorvastatina sufre un metabolismo de primer paso, principalmente por la CYP3A4, la gran variabilidad interindividual en el nivel de expresión y la actividad de esta enzima puede influir en su farmacocinética3,5,14,15,20.

El Ezetimibe y su glucurónido experimentan recirculación entero-hepática, resultando en picos múltiples en el perfil de

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En este estudio Farmacocinético se encontró que la administración de la asociación Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas fabricadas por Laboratorio La Santé S.A, como una dosis única produce una concentración máxima (C Max) en plasma de 27.2 ng/mL (%CV= 63%) para Atorvastatina y de 40.1 ng/mL (%CV= 57%) para Ezetimibe total, en un tmax de 1.9 horas (%CV= 51%) para Atorvastatina y de 1.1 horas (%CV= 51%) para Ezetimibe total.

En cuanto a los parámetros Farmacocinéticos de constante de eliminación (Ke) y tiempo de vida media (t1/2), se encontraron valores de 0.5 h-1 y 6.2 horas, respectivamente, en el caso de la Atorvastatina y valores de 0.7 h-1 y 6.2 horas, respectivamente, en el caso del Ezetimibe.

Se han encontrado reportes de tiempos de vida media para Atorvastatina que van desde 7.0 hasta 39.9 horas, lo que muestra una alta variabilidad en este parámetro3,5,14,15,20.

Ahora bien, son pocos los estudios bioanalíticos reportados que se han realizado al Ezetimibe, sin embargo, el tiempo de vida media reportado para este activo está entre 22 y 30 horas8.

Los parámetros de constante de eliminación y tiempo de vida media para el Ezetimibe en nuestro estudio fueron un poco diferentes a los reportados en la literatura, los cuales también dejan ver cierta variabilidad. Cabe anotar que estos dos parámetros (Ke y t1/2) son complementarios a los parámetros de concentración máxima, el tiempo en alcanzarse la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC).

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Como se puede observar en los perfiles plasmáticos promedio, las concentraciones a las 10 horas post- dosificación tanto de Atorvastatina como de Ezetimibe no fueron ni detectables ni cuantificables, por lo que el número de datos en la fase de eliminación del perfil farmacocinético fue un poco reducido, sin tener esto un efecto significativo en la fase estadística de este estudio.

Los resultados de parámetros farmacocinéticos que definen la cantidad absorbida de cada activo en la formulación y la velocidad a la cual se realiza este proceso, tales como concentración máxima (Cmax), tiempo en alcanzarse la concentración máxima (Tmax) y área bajo la curva (AUC) obtenidos en este estudio concuerdan con lo reportado y publicado previamente para ambas moléculas. La alta variabilidad interindividual observada en el comportamiento farmacocinético en nuestro estudio fue consistente con los resultados obtenidos en estudios previos .

Se pudo determinar que la coadministración de Atorvastatina con Ezetimibe no afecta la farmacocinética de ninguno de los activos, puesto que, aunque son supremamente limitados los estudios bioanalíticos realizados a la Atorvastatina y el Ezetimibe, los resultados obtenidos son bastante cercanos

a los parámetros farmacocinéticos reportados para cada una de las moléculas individualmente.

La seguridad y tolerabilidad de la formulación de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas fue asegurada por observación de efectos adversos reportados y control de signos vitales (pulso, presión sistólica y diastólica), para este caso la formulación mostró ser bastante segura, ya que no hubo reporte de efectos secundarios, ni cambios en signos vitales.

Conclusión De acuerdo con los resultados obtenidos y considerando aquellos parámetros farmacocinéticos que reflejan la cantidad de Atorvastatina y cantidad de Ezetimibe total absorbidos por el organismo y la velocidad a la cual se realiza este proceso, la asociación de Atorvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg tabletas fabricadas por Laboratorios La Santé S.A presenta una farmacocinética similar a lo reportado en estudios previos.

Resumen de Parámetros Farmacocinéticos.

ATORVASTATINA PARAMETROS MEDIA ± SD T Max (h) 1.9 ± 1.0 C Max (ng/mL) 27.2 ± 17.2 AUC 0→t (ng*h/mL) 50.5 ± 37.7 AUC 0 →∞ (ng*h/mL) 92.5 ± 56.0 Ke (1/h) 0.5 ± 0.6 t 1/ 2 (h) 6.2 ± 8.7 EZETIMIBE PARAMETROS T Max (h) C Max (ng/mL) AUC 0→t (ng*h/mL) AUC 0 →∞ (ng*h/mL) Ke (1/h) t 1/ 2 (h)

MEDIA ± SD 1.1 ± 0.5 40.1 ± 23.0 48.3 ± 33.0 101.3 ± 102.8 0.7 ± 1.0 6.2 ± 9.2

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concentración en plasma vs tiempo. Al igual que la Atorvastatina, el Ezetimibe experimenta alta variabilidad intersujeto en la velocidad y cantidad absorbida22,23,29,31,32.

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